JP2534867B2

JP2534867B2 - ミオグロビン吸着材

Info

Publication number: JP2534867B2
Application number: JP62119001A
Authority: JP
Inventors: 徹黒田
Original assignee: Asahi Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1987-05-18
Filing date: 1987-05-18
Publication date: 1996-09-18
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: JPS63283747A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ある種の急性腎不全と密接な関係を持つと
考えられているミオグロビンを、選択的に吸着するミオ
グロビン吸着材に関する。

筋肉の広範な挫滅により筋肉内のミオグロビンが流出
して腎障害を起こす、いわゆる挫滅症候群、急性動脈閉
塞症の合併症であるMyonephropatic metabolic syndr
ome（MNMS）、電撃症、糖尿病昏睡、日射病など多くの
疾患、傷害で血液中のミオグロビンが増加して腎臓に障
害を起こし、腎不全を起こす事がわかって来ている。そ
こで、血液中からミオグロビンを選択的に除去し、腎障
害を防止する技術が望まれている。

（従来の技術）上記目的に使用可能な既存の技術には、（１）血漿交
換および（２）血漿濾過がある。

血漿交換は、ミオグロビンを含んだ血液から、その液
性成分である血漿を濾過や遠心分離の技術により分離
し、ミオグロビンを含んでいる血漿を廃棄して凍結新鮮
血漿やアルブミン液を補充する方法である。しかしなが
らこの方法では、ミオグロビンと共に血液中の有用成分
であるアルブミン、免疫グロブリン、血液凝固系蛋白、
補体成分、ホルモン等を同時に廃棄してしまう事や、補
充液である凍結新鮮血漿やアルブミン液が生体由来であ
る為、伝染病の感染が起こり易いとう問題、原料血漿の
入手が困難である問題、価格が高いという問題など種々
の問題点を有している。また、血漿濾過は、血液からミ
オグロビンより小さい分子を全て濾過、廃棄し、電解液
を補充する方法である。この方法は、血漿交換に比べれ
ば廃棄する物質は少なくなる。しかしながら、血漿濾過
膜の孔径分布が一定で無い為、ミオグロビンよりも大き
い蛋白の損失も多く低蛋白血症になってしまう事は避け
られず、また、ミオグロビンよりも小さい分子の血中有
用成分は捨てられてしまうという欠点があった。

（発明が解決しようとする問題点）上記した様に、従来の技術では血液中の有用成分の除
去が避けられず、血中のミオグロビンを選択的に除去す
る事は不可能であった。

本発明の目的は、血液中のミオグロビンを選択的に除
去する技術を提供する事にあり、アルブミン、免疫グロ
ブリン等の有用物質を除去する事が少なく、ミオグロビ
ンを選択的に吸着除去できる吸着材を提供する事にあ
る。

（問題点を解決する為の手段）本発明者らは、上記目的に沿って鋭意研究した結果、
活性炭の様に炭化表面を持つ水に不溶な多孔体を用いる
事により、驚くべき程高率に、かつ選択的にミオグロビ
ンを吸着できる事を見出し、本発明を完成したものであ
る。

一般的に活性炭は、分子量が10⁴以下である物質の吸
着性能に優れ、もっぱら分子量が小さい物質の吸着に用
いられて来た。

蛋白質の吸着に関してはアルブミン、免疫グロブリン
等の有用蛋白質は吸着しないという報告があり、活性炭
の蛋白質吸着能力は低いと考えられていた。

ミオグロビンは分子量が約1.7×10⁴の蛋白質であり、
活性炭には一般的に吸着され難いと考えられていたが、
我々の研究によれば、一般的な常識とは逆に活性炭がミ
オグロビンを良く吸着できる事を見出し、本発明をなす
に至ったのである。

すなわち、本発明の要旨は、排除限界分子量２×10⁴
〜２×10⁷の、炭化表面を持つ水不溶性多孔体からなる
事を特徴とするミオグロビン吸着材である。

本発明で吸着の対象とする物質はミオグロビンである
が、より詳細に説明すると、分子量が約1.7×10⁴の単量
体であり、ヘモグロビンと同様、酸素を可逆的に結合す
る蛋白質である。

本発明で言う炭化表面を持つ水不溶性多孔体とは、水
中で固体状であり、活性炭の様に表面が炭化されている
物質を言う。

炭化表面を持つ水不溶性多孔体の形状としては、球
状、粒状、糸状、中空糸状、平膜状等いずれも有効に用
いられるが、体液循環時の体液の流通面より、球状また
は粒状が特に好ましく用いられる。球状または粒状の平
均粒径は、10〜2500μｍのものが使いやすいが、25μｍ
から300μｍの範囲が好ましく用いられる。

炭化表面を持つ水不溶性多孔体は、ミオグロビンの吸
着表面積を大きくとれ、実用的な吸着能力を出せるとい
う観点から、多孔体である事が必要である。多孔体の排
除限界分子量（蛋白質）は、ミオグロビンの分子量が1.
7×10⁴である事から、この値以上ある事が必要であり、
２×10⁴から２×10⁷の範囲が好ましい。更に好ましいの
は２×10⁵から２×10⁶である。多孔体の細孔分布は、水
銀圧入法（例えば、触媒工学講座−４、触媒測定法、触
媒学会編、地人書館、69〜73頁）により得られる水銀圧
入曲線から得られるが、細孔直径で50Å以上の細孔が多
い事が好ましく、50Åから2000Åの範囲に細孔が集まっ
ている事がより好ましい。更に好ましいのは60Åから10
00Åの範囲であり、65Åから400Åの範囲が最も望まし
い。

活性炭は、炭化表面を持つ水不溶性多孔体の代表的な
例であるが、その製造方法により粉状、粒状（破砕
体）、球状等の形状のものがあり、また、細孔分布も細
孔の小さい方に分布しているもの、大きい方に分布して
いるもの、小さい所と大きい所の２ケ所に分布している
もの等各種のものがある。活性炭として好ましいのは、
粒状、特に球状の形状をしているものであり、細孔分布
が前記した好ましい孔径範囲に多く分布しているもので
ある。

活性炭の製造方法としては、木材、褐炭、泥炭などを
活性化材としての薬品（塩化亜鉛、リン酸等）で処理し
て乾留する方法、木炭などを水蒸気で活性化する方法、
石油系ピッチを原料として造珠、賦活する方法など一般
的に用いられている方法を用いる事ができる。また粉状
活性炭を造粒して球状にする事もできる。

本発明の炭化表面を持つ水不溶性多孔体には、血液と
の親和性を良くする為に、血小板の付着を抑制する為の
表面処理を行なう事ができる。これは、例えば、炭化表
面を持つ水不溶性多孔体の血球と接触する表面に、血小
板低粘着性材料のコート層を設ける事で達成できる。

血小板低粘着性材料としては、ヒドロキシエチルメタ
クリレート、ヒドロキシエチルアクリレート等のヒドロ
キシル基を有する高分子材料、ビニルアミン、ジメチル
アミノエチル（メタ）アクリレート等の塩基性含窒素官
能基を有する単量体と塩基性含窒素官能基を有さない重
合性単量体との共重合体、スルホン酸基、カルボン酸基
等の負電荷官能基を有する高分子材料、セグメント化ポ
リウレタン、セグメント化ポリエステル等のブロック共
重合体、ポリエチレンオキサイド鎖を有する単量体と他
の重合性単量体との共重合体の様なグラフト共重合体等
が例示できる。

本発明のミオグロビン吸着材は、体液の導出入口を備
えた容器内に充填保持されて使用されるのが、一般的で
ある。添付図面において、１は本発明ミオグロビン吸着
材を充填した吸着装置の１例を示すもので、円筒２の一
端開口部に、内側にフイルター３を張つたパツキング４
を介して体液導入口５を有するキヤツプ６をネジ嵌合
し、円筒２の他端開口部に、内側にフイルター３′を張
ったパツキング４′を介して体液導出口７を有するキヤ
ツプ８をネジ嵌合して容器を形成し、フイルター３およ
び３′の間隙に吸着材を充填保持させて、吸着材層９を
形成してなるものである。

吸着材層９には、本発明のミオグロビン吸着材を単独
で充填してもよく、他の吸着材と混合もしくは積層して
もよい。吸着材層９の容積は、体外循環に用いる場合、
50〜500ml程度が適当である。本発明の装置を体外循環
で用いる場合には、大略次の二通りの方法がある。一つ
には、体内から取り出した血液を遠心分離器もしくは膜
型血漿分離器を使用して、血漿成分と血球成分とに分離
した後、血漿成分を該装置に通過させ、浄化した後、血
球成分と合わせて体内にもどす方法であり、他の一つ
は、体内から取り出した血液を直接該装置に通過させ、
浄化する方法である。

また、血液もしくは血漿の通過速度については、該吸
着材の吸着能率が非常に高いため、吸着材の粒度を粗く
することができ、また、充填度を低くできるので、吸着
材層の形状の如何にかかわりなく、高い通過速度を与え
ることができる。そのため、多量の体液処理をすること
ができる。

体液の通液方法としては、臨床上の必要に応じ、ある
いは設備の装置状況に応じて、連続的に通液してもよい
し、また、断続的に通液してもよい。

（発明の効果）以上述べて来た様に、本発明のミオグロビン吸着材は
体液中のミオグロビンを高率かつ選択的に吸着除去し、
該吸着材を用いた吸着装置は非常にコンパクトであると
共に、簡便かつ安全である。

本発明は、血液、血漿等の体液を浄化、再生する一般
的な用法に適用可能であり、血液中のミオグロビン濃度
の上昇に伴なう疾患の安全で確実な治療に有効である。

また、本発明の吸着材は、装置に充填して治療器とし
て用いられるにとどまらず、ミオグロビンの分離精製用
アフィニティー吸着材としても用いる事ができる。

（実施例）以下実施例により、本発明の実施の態様について、よ
り詳細に説明する。

実施例１石油ピッチ系球状活性炭（MU−AZ、呉羽化学工業社
製）を「炭化表面を持つ水不溶性多孔体」として用い
た。

この「活性炭」を吸着材として用いて、以下の様な吸
着実験を行なった。「活性炭」1mlに対し、ミオグロビ
ン（カッペル社、ヒト・ミオグロビン・ボジティブコン
トロール）の120μg/ml（ヘパリン加ヒト血漿に溶解）
溶液6mlを加え、37℃で１時間振とうしながらインキュ
ベートし、その後、「活性炭」を沈降させ、上澄みのミ
オグロビン濃度を測定した。

吸着実験の結果、吸着後のミオグロビン濃度は9.5μg
/ml（吸着前の８％）まで下がった。

実施例２実施例１に用いたものと同じ活性炭に、ポリ・ヒドロ
キシ・エチル・メタ・アクリレートをコートしたものを
「炭化表面を持つ水不溶性多孔体」として用いた以外
は、実施例１と同様に実験した。ポリ・ヒドロキシ・エ
チル・メタ・アクリレートは、ヒドロキシ・エチル・メ
タ・アクリレート60gとエタノール387gをフラスコに入
れ、57℃にしたのち、アゾビス・イソ・ブチロ・ニトリ
ル0.24gを添加し、7.5時間撹拌しながら重合した。

ポリマーの活性炭へのコーティングは、ポリマーの１
重量％エタノール溶液中に活性炭を15分間浸漬した後、
活性炭を分取し、熱風乾燥した。

吸着実験の結果、吸着後のミオグロビン濃度は吸着前
が120μg/mlであったのに対し、17.5μg/ml（吸着前の1
5％）まで下がった。

また、1mlのカラム（直径8mm、長さ20mm）に本実施例
の吸着材を充填して、このカラムにヘパリン加ヒト新鮮
血液を0.5ml/分の流量で30分間流したが、血液凝固は見
られなかった。また血小板も75％通過した。

実施例３「炭化表面を持つ水不溶性多孔体」として、塩化亜鉛
賦活粉末炭（細孔直径50Å以下の細孔容量0.7ml/g、細
孔直径50〜2000Åの細孔容量0.7ml/g）を用いた事以外
は、実施例１と同様に実験した。

吸着実験の結果、吸着前のミオグロビン濃度が120μg
/mlであったのに対し、吸着後は7.2μg/ml（吸着前の
％）まで下がった。

実施例４「炭化表面を持つ水不溶性多孔体」として、水蒸気賦
活炭（細孔直径50Å以下の細孔容量0.4ml/g、細孔直径5
0〜2000Åの細孔容量0.07ml/g、細孔直径2000〜200000
Åの細孔容量0.25ml/g）を用いた事以外は、実施例１と
同様に実験した。

吸着実験の結果、吸着前のミオグロビン濃度が120μg
/mlであったのに対し、吸着後は65μg/ml（吸着前の54
％）まで下がった。

【図面の簡単な説明】

図は、本発明のミオグロビン吸着材を用いた吸着装置の
形態の１例を示す、断面模式図である。１……吸着装置、２……円筒３、３′……フイルター、４、４′……パツキング、５
……体液導入口６……キヤツプ、７……体液導出口８……キヤツプ、９……吸着材層

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】排除限界分子量２×10⁴〜２×10⁷の、炭化
表面を持つ水不溶性多孔体からなる事を特徴とするミオ
グロビン吸着材。