JPS59206045A - 低比重リポ蛋白質吸着材 - Google Patents
低比重リポ蛋白質吸着材Info
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- JPS59206045A JPS59206045A JP58080777A JP8077783A JPS59206045A JP S59206045 A JPS59206045 A JP S59206045A JP 58080777 A JP58080777 A JP 58080777A JP 8077783 A JP8077783 A JP 8077783A JP S59206045 A JPS59206045 A JP S59206045A
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- JP
- Japan
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- adsorbent
- low
- carrier
- adsorption
- lipoprotein
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- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、血漿脂質の増加に起因する各種疾患と密接な
関係を持つと考えられている低比重リボ蛋白質を選択的
に吸着除去する低比重リボ蛋白質吸着材に関する。
関係を持つと考えられている低比重リボ蛋白質を選択的
に吸着除去する低比重リボ蛋白質吸着材に関する。
周知の如く、血液中の脂質、特に低比重リボ蛋白質の増
加は、動脈硬化の原因あるいは進行と密接な関係を持っ
ていると考えられている。動脈硬化が進むと心筋梗塞、
脳梗塞等循環器系の重篤な症状に陥る可能性が非常に高
くなり、死亡率も高い。
加は、動脈硬化の原因あるいは進行と密接な関係を持っ
ていると考えられている。動脈硬化が進むと心筋梗塞、
脳梗塞等循環器系の重篤な症状に陥る可能性が非常に高
くなり、死亡率も高い。
そこで、血液、血漿等の体液成分から低比重リボ蛋白質
を選択的に吸着除去することによって、上記の如き疾患
の進行を防止し、症状を軽減せしめ、さらには治ゆを早
めることが期待されていた。
を選択的に吸着除去することによって、上記の如き疾患
の進行を防止し、症状を軽減せしめ、さらには治ゆを早
めることが期待されていた。
上記目的に使用可能な既存の技術には、アガロースゲル
にヘパリンを固定化した吸着材による吸着（Ｌｕｐｉｅ
ｎ 、 Ｐ−Ｊ 、 ｅｔ、 ａｌ−、： Ａ ｎｅｗ
ａｐｐｒｏａｃｈｔｏ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓ
ｔｅ−ｒｏｌｅｍｉａ 、Ｒｅｍｏｖａｌ ｏｆ ｐｌ
ａｓｍａ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｂａｓｅｄ ｏｎ
ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ａｆｆｉｎｉｔｙ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｌａｎｃｅｔ、 ２
： １２６１〜１２６４ 。
にヘパリンを固定化した吸着材による吸着（Ｌｕｐｉｅ
ｎ 、 Ｐ−Ｊ 、 ｅｔ、 ａｌ−、： Ａ ｎｅｗ
ａｐｐｒｏａｃｈｔｏ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓ
ｔｅ−ｒｏｌｅｍｉａ 、Ｒｅｍｏｖａｌ ｏｆ ｐｌ
ａｓｍａ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｂａｓｅｄ ｏｎ
ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ａｆｆｉｎｉｔｙ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｌａｎｃｅｔ、 ２
： １２６１〜１２６４ 。
１９７６、）および、ガラスパウダーまたはガラスピー
ズ全周いたクロマトグラフィー（Ｃａｒｌｓｏｎ。
ズ全周いたクロマトグラフィー（Ｃａｒｌｓｏｎ。
Ｌ、Ａ、： Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ５ｅ
ｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍｌｉｐｏｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ ｏｎ ｇｌａｓｓ ｐｏｗｄｅｒ ｃ
ｏｌｕｍｓ＋Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｓｏｍｅ ａｐｐｌｉｃａ
ｔｉｏｎｓ。
ｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍｌｉｐｏｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ ｏｎ ｇｌａｓｓ ｐｏｗｄｅｒ ｃ
ｏｌｕｍｓ＋Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｓｏｍｅ ａｐｐｌｉｃａ
ｔｉｏｎｓ。
Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、５ ： ５２８〜
５３８．１９６０．）がある。
５３８．１９６０．）がある。
しかしながら、ヘパリン全アガロースに固定した吸着材
は、低比重リポ蛋白質に選択的吸着能を示すものの吸着
能力が充分でなく、寸だ、担体にアガロースを用いてい
るため、慎械的強度が不充分で取り扱い性、操作性が恋
く、体液を流した場合の目づ壕りが起こり易く、また、
滅菌操作によるポアーの破壊があり、非常に使い難いも
のであった。
は、低比重リポ蛋白質に選択的吸着能を示すものの吸着
能力が充分でなく、寸だ、担体にアガロースを用いてい
るため、慎械的強度が不充分で取り扱い性、操作性が恋
く、体液を流した場合の目づ壕りが起こり易く、また、
滅菌操作によるポアーの破壊があり、非常に使い難いも
のであった。
また、ガラスパウダーやガラスピーズを用いる方法は、
吸着能力が低く、その上、吸着選択性が低いという欠点
があり、実用的でなかった。
吸着能力が低く、その上、吸着選択性が低いという欠点
があり、実用的でなかった。
本発明の目的は、上記の如き従来技術に基づく吸着材の
問題点に鑑み、一般的に普及可能であり、低比重リポ蛋
白質會畠い効率で選択的に吸着し、非選択的な吸着が少
なく、安全性があり、滅菌操作も簡単に行なうことがで
き、体液浄化あるいは再生用に適した吸着材を提供しよ
うとするものである。
問題点に鑑み、一般的に普及可能であり、低比重リポ蛋
白質會畠い効率で選択的に吸着し、非選択的な吸着が少
なく、安全性があり、滅菌操作も簡単に行なうことがで
き、体液浄化あるいは再生用に適した吸着材を提供しよ
うとするものである。
本発明者らは、上記目的に沿って鋭意研究した結果、分
子中に負電荷を有する置換基を多数個持ち、分子量の大
きい高分子ポリアニオン部ヲ表面に有する吸着材が、驚
くべきほど高い効率で低比重リポ蛋白質を吸着し、免疫
グロブリン、アルブミン、補体、フィブリノーゲン等の
非選択的吸着が少ないことを見出し、本発明を完成する
に至った。
子中に負電荷を有する置換基を多数個持ち、分子量の大
きい高分子ポリアニオン部ヲ表面に有する吸着材が、驚
くべきほど高い効率で低比重リポ蛋白質を吸着し、免疫
グロブリン、アルブミン、補体、フィブリノーゲン等の
非選択的吸着が少ないことを見出し、本発明を完成する
に至った。
すなわち、本発明は、表面に分子量が２５０００以上で
ある高分子ポリアニオン部を有することを特徴とする低
比重リポ蛋白質吸着材であり、分子蓋が２５０００以上
である高分子ポリアニオン部が鎖状構造の高分子ポリア
ニオン部であることが好ましく、また分子量が２５００
０以上である高分子ポリアニオン部が、負電荷を示す置
換基を分子量１０００当りに少なくとも１個持った高分
子ポリアニオン部であることが好ましい。
ある高分子ポリアニオン部を有することを特徴とする低
比重リポ蛋白質吸着材であり、分子蓋が２５０００以上
である高分子ポリアニオン部が鎖状構造の高分子ポリア
ニオン部であることが好ましく、また分子量が２５００
０以上である高分子ポリアニオン部が、負電荷を示す置
換基を分子量１０００当りに少なくとも１個持った高分
子ポリアニオン部であることが好ましい。
本発明で対象とする吸着物質は、低比重リポ蛋白である
が、より詳細に説明すると、分子量が２．２×１０６か
らｊ５ Ｘ １０６、水和密度が１．００３から１．０
５４ （ｒ／ｍ／り 、浮上係数（１，０６３）が０か
ら２０ Ｘ １０ ” ｚｌ ・５ｅｃ−’ 、ｃｌｙ
ｎ−＋、ｙ−１、直径が２０．０から３０．Ｏｎｍのリ
ポ蛋白（５ＣＡＮＵ、 Ａ、Ｍ、：ｐｌａｓｍａ １ｉ
ｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ： ａｎ １ｎｔｒｏｄｕｃｔ
ｉｏｎ−” Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ” ｅｄ。
が、より詳細に説明すると、分子量が２．２×１０６か
らｊ５ Ｘ １０６、水和密度が１．００３から１．０
５４ （ｒ／ｍ／り 、浮上係数（１，０６３）が０か
ら２０ Ｘ １０ ” ｚｌ ・５ｅｃ−’ 、ｃｌｙ
ｎ−＋、ｙ−１、直径が２０．０から３０．Ｏｎｍのリ
ポ蛋白（５ＣＡＮＵ、 Ａ、Ｍ、：ｐｌａｓｍａ １ｉ
ｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ： ａｎ １ｎｔｒｏｄｕｃｔ
ｉｏｎ−” Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ” ｅｄ。
ｂｙ ５ＣＡＮＵ ＡｏＭ、、 、１９７９ 、 ｐ
、 ３〜８．による）を言う。これより比重の小さいリ
ポ蛋白、すなわち、浮上係数（１，０６５）が２０ Ｘ
１０−１８ｃｒｒ１・ＳｅＣ’・ｄｙｎ−１、ｆ−１
より太きいリポ蛋白質は吸着されてもよいが、比重の高
い高比重リポ蛋白は吸着されないことが好ましい。
、 ３〜８．による）を言う。これより比重の小さいリ
ポ蛋白、すなわち、浮上係数（１，０６５）が２０ Ｘ
１０−１８ｃｒｒ１・ＳｅＣ’・ｄｙｎ−１、ｆ−１
より太きいリポ蛋白質は吸着されてもよいが、比重の高
い高比重リポ蛋白は吸着されないことが好ましい。
本発明で言う高分子ポリアニオン部とは、１分子の分子
量が２５０００以上であり、１分子中にカルボキシル基
、スルホン酸基、リン酸基などのように、血液、体液等
の中性電解液中で負電荷を示す置換基金多数個持つもの
を言う。例示すると、ポリガラツクロン酸、リン酸化マ
ンナン、コンド ５− ロイチン、コンドロイチン硫酸Ａ１コンドロイチンＣ１
ヒアルロン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、ポリアクリ
ル酸、ポリメタクリル酸、スチレン−マレイン酸共重合
体、ポリスチレンスルホン酸、ポリエチレンスルホン酸
、ポリ−α−メチルスチレンスルホン酸、ポリビニルリ
ン酸、ポリホスフェイトエステル、ポリビニルスルホン
酸、ポリスチレンリン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸等の
合成高分子ポリアニオンのようなものが挙げられる。
量が２５０００以上であり、１分子中にカルボキシル基
、スルホン酸基、リン酸基などのように、血液、体液等
の中性電解液中で負電荷を示す置換基金多数個持つもの
を言う。例示すると、ポリガラツクロン酸、リン酸化マ
ンナン、コンド ５− ロイチン、コンドロイチン硫酸Ａ１コンドロイチンＣ１
ヒアルロン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、ポリアクリ
ル酸、ポリメタクリル酸、スチレン−マレイン酸共重合
体、ポリスチレンスルホン酸、ポリエチレンスルホン酸
、ポリ−α−メチルスチレンスルホン酸、ポリビニルリ
ン酸、ポリホスフェイトエステル、ポリビニルスルホン
酸、ポリスチレンリン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸等の
合成高分子ポリアニオンのようなものが挙げられる。
また、吸着目的物質である低比重リポ蛋白質は、直径が
約２００Ｘと言う巨大なリポ蛋白であるため、高分子ポ
リアニオン部の構造は鎖状構造であることが好ましく、
吸着材表面から長く伸びている方が好ましい。また、高
分子ポリアニオン部中の負電荷全示す置換基の密度は、
分子１１０００の単位に少なくとも１個負電荷を示す置
換基があるのが好ましく、分子量３００の単位に１個以
上がさらに好ましく、分子量７０から２００の単位に１
個あるのが望ましい。ここで言う分子量には、負電荷を
示す置換基の分子量も含む。また、置型 ６− 荷を示す官能基の中では、カルボキシル基が特に良好な
吸着性能を示す。高分子ポリアニオン部の分子量は、小
さくなると低比重リポ蛋白質をあ摩り吸崩しなくなるの
で、少なくとも２５０００ Ｆｉ必要である。好ましい
のけ３００００以上であり、より好１しくは５００００
から２５００００の範囲である。
約２００Ｘと言う巨大なリポ蛋白であるため、高分子ポ
リアニオン部の構造は鎖状構造であることが好ましく、
吸着材表面から長く伸びている方が好ましい。また、高
分子ポリアニオン部中の負電荷全示す置換基の密度は、
分子１１０００の単位に少なくとも１個負電荷を示す置
換基があるのが好ましく、分子量３００の単位に１個以
上がさらに好ましく、分子量７０から２００の単位に１
個あるのが望ましい。ここで言う分子量には、負電荷を
示す置換基の分子量も含む。また、置型 ６− 荷を示す官能基の中では、カルボキシル基が特に良好な
吸着性能を示す。高分子ポリアニオン部の分子量は、小
さくなると低比重リポ蛋白質をあ摩り吸崩しなくなるの
で、少なくとも２５０００ Ｆｉ必要である。好ましい
のけ３００００以上であり、より好１しくは５００００
から２５００００の範囲である。
高分子ポリアニオン部が持つ多数個の負電荷が低比重リ
ポ蛋白質の多数点を認識することにより、強いクーロン
力で１代比１リボ蛋白質全結合すると考えられる。
ポ蛋白質の多数点を認識することにより、強いクーロン
力で１代比１リボ蛋白質全結合すると考えられる。
以下、本発明の吸着材を製造する方法について、担体を
活性化し、リガンドを結合する通常のアフィニティーク
ロマトグラフィー用吸宥体の製造方法にしたがった製造
方法を例に芋けて簡明する。
活性化し、リガンドを結合する通常のアフィニティーク
ロマトグラフィー用吸宥体の製造方法にしたがった製造
方法を例に芋けて簡明する。
担体は分子量が２５０００以上である高分子ポリアニオ
ンが固定できればよく、親水性担体、疎水性担体いずれ
も使用できるが、疎水性担体を用いる場合には、時に担
体へのアルブミンの非特異的吸着が生じるため、親水性
担体の方が好まし、い結果を与える。
ンが固定できればよく、親水性担体、疎水性担体いずれ
も使用できるが、疎水性担体を用いる場合には、時に担
体へのアルブミンの非特異的吸着が生じるため、親水性
担体の方が好まし、い結果を与える。
不溶性担体の形状は、粒子状、繊維状、中空糸状、膜状
等いずれの公知の形状も用いうるが、分子量が２５００
０以上の高分子ポリアニオンの保持量、吸着材としての
取扱い性よりみて、粒子状、繊維状のものが好ましい。
等いずれの公知の形状も用いうるが、分子量が２５００
０以上の高分子ポリアニオンの保持量、吸着材としての
取扱い性よりみて、粒子状、繊維状のものが好ましい。
粒子状担体としては、平均粒径２５μｍないし２５００
μｍの範囲にあることが好ましい。平均粒径はＪＩＳ−
Ｚ−８８０１に規定されるフルイを用いて流水中で分級
した後、各級の上限粒径と下限粒径の中間値を各級の粒
径とし、その重量平均として平均粒径全算出する。また
、粒子形状は球形が好ましいが、特に限定されるもので
はない。平均粒径が２５００μｍ以上では、低比重リポ
蛋白質の吸着量および吸着速度が低下するし、２５μｍ
以下では、凝固系の活性化、血球粘着をおこしやすい。
μｍの範囲にあることが好ましい。平均粒径はＪＩＳ−
Ｚ−８８０１に規定されるフルイを用いて流水中で分級
した後、各級の上限粒径と下限粒径の中間値を各級の粒
径とし、その重量平均として平均粒径全算出する。また
、粒子形状は球形が好ましいが、特に限定されるもので
はない。平均粒径が２５００μｍ以上では、低比重リポ
蛋白質の吸着量および吸着速度が低下するし、２５μｍ
以下では、凝固系の活性化、血球粘着をおこしやすい。
使いうる粒子状担体としては、アガロース系、デキスト
ラン糸、セルロース系、ポリアクリルアミド系、ガラス
系、シリカ系、活性炭系等が挙げられるが、グル構造を
有する親水性担体が良好な結果を与える。〜また、通常
固定化酵素、アフイニテイクロマトグラフイに用いられ
る公知の担体け、特別な限定なく使用することができる
。ここで、担体の蛋白質排除限界分子量は２００万以上
あることが必要であり、２５０万から１０００万が好捷
しく、３００万から７００万の範囲にあるのがさらに好
ましい。
ラン糸、セルロース系、ポリアクリルアミド系、ガラス
系、シリカ系、活性炭系等が挙げられるが、グル構造を
有する親水性担体が良好な結果を与える。〜また、通常
固定化酵素、アフイニテイクロマトグラフイに用いられ
る公知の担体け、特別な限定なく使用することができる
。ここで、担体の蛋白質排除限界分子量は２００万以上
あることが必要であり、２５０万から１０００万が好捷
しく、３００万から７００万の範囲にあるのがさらに好
ましい。
粒子状担体としては、多孔性粒子、特に多孔性重合体を
用いることもできる。本発明で用いられる多孔性重合体
粒子は、その表面に分子＠ ２５０００以上の高分子ポ
リアニオンを固定化しうるものであり、平均孔径２００
Ｘないし３０００久、より好ましくは２５０Ａないし１
０００Ｘの範囲、望ましくは６００から７０ＯＡの範囲
にあるものである。重合体組成は、ポリアミド系、ポリ
エステル系、ボリウレクン糸、ビニル化合物の１合体等
、多孔性構造をとりうる公知の重８体を用いることがで
きるが、特に親水性モノマーにより親水化したビニル化
合物系多孔性重合体粒子が好ましい結果を与える。
用いることもできる。本発明で用いられる多孔性重合体
粒子は、その表面に分子＠ ２５０００以上の高分子ポ
リアニオンを固定化しうるものであり、平均孔径２００
Ｘないし３０００久、より好ましくは２５０Ａないし１
０００Ｘの範囲、望ましくは６００から７０ＯＡの範囲
にあるものである。重合体組成は、ポリアミド系、ポリ
エステル系、ボリウレクン糸、ビニル化合物の１合体等
、多孔性構造をとりうる公知の重８体を用いることがで
きるが、特に親水性モノマーにより親水化したビニル化
合物系多孔性重合体粒子が好ましい結果を与える。
９ 一
本発明の吸着材は、体液の浄化治療用に用いられるので
、体液を流したときに目詰まりが起らないことが必要で
ある。したがって、本発明に用いられる担体は硬質担体
であることが好ましく、合成高分子担体、無機担体等が
好ましく用いられる。
、体液を流したときに目詰まりが起らないことが必要で
ある。したがって、本発明に用いられる担体は硬質担体
であることが好ましく、合成高分子担体、無機担体等が
好ましく用いられる。
ここで言う硬質担体とは、外力を加えたとき、担体の物
性値が一定値以上を保持するものを言うが、具体的には
、ゲルを直径１０龍、長さ５０ｍｍの容器に充填し、通
水するとき、カラムの入口圧力と出口圧力との差が、２
００１１１＋１１（ｇの状態でゲルの体積減少率が１０
チ以下であるのが好ましい。
性値が一定値以上を保持するものを言うが、具体的には
、ゲルを直径１０龍、長さ５０ｍｍの容器に充填し、通
水するとき、カラムの入口圧力と出口圧力との差が、２
００１１１＋１１（ｇの状態でゲルの体積減少率が１０
チ以下であるのが好ましい。
前記多孔性構造は、平均孔径２００Ｘないし３０００Ａ
の範囲にあるのが好ましいが、平均孔径が小さすぎる場
合には、吸着される低比重リポ蛋白質の量が少なく、大
きすぎる場合には、重合体粒子の強度が低下し、かつ表
面積が減少するため実用的ではない。ここで、表面積は
少なくとも１０ゴ／グ以上あることが好ましく、５５ゴ
／を以上であることがさらに好ましい。望ましくは１０
０ゴ／を以上である。
の範囲にあるのが好ましいが、平均孔径が小さすぎる場
合には、吸着される低比重リポ蛋白質の量が少なく、大
きすぎる場合には、重合体粒子の強度が低下し、かつ表
面積が減少するため実用的ではない。ここで、表面積は
少なくとも１０ゴ／グ以上あることが好ましく、５５ゴ
／を以上であることがさらに好ましい。望ましくは１０
０ゴ／を以上である。
−１０−
平均孔径の測定は水銀圧入式ポロシメーターによった。
この方法は、多孔性物質に水＠を圧入してゆき、浸入し
た水銀量から気孔量を、圧入に要する圧力から孔径全求
める方法であ、９．４０Ａ以上の孔を測定することがで
きる。本発明の孔とは、孔径が４０Ｘ以上の表面からの
連通孔と定義する。
た水銀量から気孔量を、圧入に要する圧力から孔径全求
める方法であ、９．４０Ａ以上の孔を測定することがで
きる。本発明の孔とは、孔径が４０Ｘ以上の表面からの
連通孔と定義する。
平均孔径は、孔径ｋｒｓポロシメーターで測定した累積
気孔量をＶとしたとき、ｄＶ／ｄｌｏｇｒの値が最大と
なるときのｒの値とする。
気孔量をＶとしたとき、ｄＶ／ｄｌｏｇｒの値が最大と
なるときのｒの値とする。
繊維状担体を用いる場合には、その繊維径が１μｍない
し５０μｍ、より好ましくは５μｍから２５μｍの範囲
にあるものがよい。繊維径が大きすぎる場合には、低比
重リボ蛋白質の吸着量および吸着速度が低下するし、小
さすぎる場合には、凝固系の活性化、血球粘着、目づ筐
りをおこしやすい。
し５０μｍ、より好ましくは５μｍから２５μｍの範囲
にあるものがよい。繊維径が大きすぎる場合には、低比
重リボ蛋白質の吸着量および吸着速度が低下するし、小
さすぎる場合には、凝固系の活性化、血球粘着、目づ筐
りをおこしやすい。
用いうる繊維状担体としては、再生セルロース系繊維、
ナイロン、アクリル、ポリエステル等公知の繊維を一般
に用いることができる。
ナイロン、アクリル、ポリエステル等公知の繊維を一般
に用いることができる。
高分子ポリアニオンを不溶性担体の表面に固定する方法
は、共有結合、イオン結合、物理吸着、包埋あるいは重
合体表面への沈澱不溶化等あらゆる公知の方法を用いる
ことができるが、高分子ポリアニオンの溶出性から考え
ると、共有結合により、固定、不溶化して用いることが
好ましい。そのため通常固定化酵素、アフイニテイクロ
マトグラフイで用いられる公知の担体の活性化方法およ
びリガンドの結合方法を用いることができる。
は、共有結合、イオン結合、物理吸着、包埋あるいは重
合体表面への沈澱不溶化等あらゆる公知の方法を用いる
ことができるが、高分子ポリアニオンの溶出性から考え
ると、共有結合により、固定、不溶化して用いることが
好ましい。そのため通常固定化酵素、アフイニテイクロ
マトグラフイで用いられる公知の担体の活性化方法およ
びリガンドの結合方法を用いることができる。
活性化方法全例示すると、ハロゲン化シアン法、エピク
ロルヒドリン法、ビスエポキシト法、ハロゲン化トリア
ジン法、ブロモアセチルプロミド法、エチルクロロホル
マート法、１，１′−カルボニルジイミダゾール法等を
あげることができる。本発明の活性化方法は、リガンド
のアミノ基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の
活性水素を有する求核反応基と置換および／または付加
反応できればよく、上記の例示に限定されるものではな
いが、化学的安定性、熱的安定性等を考慮すると、エポ
キシドを用いる方法が好ましく、特にエピクロルヒドリ
ン法が推奨できる。
ロルヒドリン法、ビスエポキシト法、ハロゲン化トリア
ジン法、ブロモアセチルプロミド法、エチルクロロホル
マート法、１，１′−カルボニルジイミダゾール法等を
あげることができる。本発明の活性化方法は、リガンド
のアミノ基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の
活性水素を有する求核反応基と置換および／または付加
反応できればよく、上記の例示に限定されるものではな
いが、化学的安定性、熱的安定性等を考慮すると、エポ
キシドを用いる方法が好ましく、特にエピクロルヒドリ
ン法が推奨できる。
また、シリカ系、ガラス系等のシラノール基金持つ担体
については、各種シランカップリング剤が好ましく用い
られる。
については、各種シランカップリング剤が好ましく用い
られる。
担体に本発明で言う高分子ポリアニオン全２種類以上結
合してもさしつかえない。高分子ポリアニオンの担体に
対する固定量は１０μｍ／−以上必要であり、１００μ
ｆ／−から４０即／−の範囲が好ましく、０．５〜／−
から２０／１１９／ｄ（７）範囲がさらに好ましい。
合してもさしつかえない。高分子ポリアニオンの担体に
対する固定量は１０μｍ／−以上必要であり、１００μ
ｆ／−から４０即／−の範囲が好ましく、０．５〜／−
から２０／１１９／ｄ（７）範囲がさらに好ましい。
以上本発明吸着材の製造方法として、担体全活性化した
後、高分子ポリアニオンを結合する方法について詳細に
説明したが、本発明は、これに限定されるものではない
。
後、高分子ポリアニオンを結合する方法について詳細に
説明したが、本発明は、これに限定されるものではない
。
例えば、本発明で言う高分子ポリアニオン部を有する重
合性上ツマ−や架橋剤を用いて重合（共重合）する方法
、架橋重合体粒子に、さらに後架橋する時点で高分子ポ
リアニオン部を有する架橋剤を用いる方法等も採用する
ことができる。また、高分子ポリアニオンを活性化した
後に担体と結合する方法も採用することができる。
合性上ツマ−や架橋剤を用いて重合（共重合）する方法
、架橋重合体粒子に、さらに後架橋する時点で高分子ポ
リアニオン部を有する架橋剤を用いる方法等も採用する
ことができる。また、高分子ポリアニオンを活性化した
後に担体と結合する方法も採用することができる。
すなわち、本発明は、吸着材表面に高分子ポリ−１３−
アニオン部を有することによシ、その効果を発輝するも
のであシ、製造方法に左右されるものではない。
のであシ、製造方法に左右されるものではない。
本発明低比重リポ蛋白質吸着材は、体液の導出入口を備
えた容器内に充填保持されて使用されるのが一般的であ
る。
えた容器内に充填保持されて使用されるのが一般的であ
る。
図面において、１は本発明低比重リポ蛋白質吸着材を納
めてなる吸着装置の一例を示すものであり、円筒２の一
端開口部に、内側にフィルター３を張ったバッキング４
を介して体液導入口を有するキャップ６をネジ嵌合し、
円筒２の他端開口部に内側にフィルター３′を張ったバ
ッキング４′ヲ介して体液導出ロアを有するキャップ８
をネジ嵌合して容器を形成し、フィルター３および３′
の間隙に吸着材全充填保持させて吸着材層９を形成して
なるものである。
めてなる吸着装置の一例を示すものであり、円筒２の一
端開口部に、内側にフィルター３を張ったバッキング４
を介して体液導入口を有するキャップ６をネジ嵌合し、
円筒２の他端開口部に内側にフィルター３′を張ったバ
ッキング４′ヲ介して体液導出ロアを有するキャップ８
をネジ嵌合して容器を形成し、フィルター３および３′
の間隙に吸着材全充填保持させて吸着材層９を形成して
なるものである。
吸着材層９には、本発明低比重リポ蛋白質吸着材を単独
で充填してもよく、他の吸着材と混合もしくは積層して
もよい。他の吸着材としては、例えば、幅広い吸着能を
有する活性炭のようなもの−１４− を用いることができる。これにより吸着材の相乗効果に
よるより広範な臨床効果が期待できる。吸着材層９の容
積は、体外循環に用いる場合、５０〜４００ ｍｅ程度
が適当である。本発明の装置を体外循環で用いる場合に
は、大路次の二通りの方法がある。一つには、体内から
取り出した血液を遠心分離器もしくＦｉ膜型血漿分離器
を使用して、血漿成分と血球成分とに分離した後、血漿
成分を該装置に通過させ、浄化した後、血球成分と合わ
せて体内にもどす方法であり、他の一つは体内から取り
出した血液を直接核装置に通過させ、浄化する方法であ
る。
で充填してもよく、他の吸着材と混合もしくは積層して
もよい。他の吸着材としては、例えば、幅広い吸着能を
有する活性炭のようなもの−１４− を用いることができる。これにより吸着材の相乗効果に
よるより広範な臨床効果が期待できる。吸着材層９の容
積は、体外循環に用いる場合、５０〜４００ ｍｅ程度
が適当である。本発明の装置を体外循環で用いる場合に
は、大路次の二通りの方法がある。一つには、体内から
取り出した血液を遠心分離器もしくＦｉ膜型血漿分離器
を使用して、血漿成分と血球成分とに分離した後、血漿
成分を該装置に通過させ、浄化した後、血球成分と合わ
せて体内にもどす方法であり、他の一つは体内から取り
出した血液を直接核装置に通過させ、浄化する方法であ
る。
また、血液もしくは血漿の通過速度については、該吸着
材の吸着能率が非常に高いため、吸着材の粒度を粗くす
ることができ、また充填度を低くできるので、吸着材層
の形状の如何にか＼わすなく、高い通過速度を与えるこ
とができる。そのため多量の体液処理をすることができ
る。
材の吸着能率が非常に高いため、吸着材の粒度を粗くす
ることができ、また充填度を低くできるので、吸着材層
の形状の如何にか＼わすなく、高い通過速度を与えるこ
とができる。そのため多量の体液処理をすることができ
る。
体液の通液方法としては、臨床上の必要に応じ、あるい
は設備の装置状況に応じて、連続的に通液してもよいし
、また断続的に通液使用してもよい。
は設備の装置状況に応じて、連続的に通液してもよいし
、また断続的に通液使用してもよい。
本発明の吸着材は、以上述べてきたように、体液中の低
比重リポ蛋白を高率かつ選択的に吸着除去し、該吸着材
を用いた吸着装置は非常にコンパクトであると共に簡便
かつ安全である。そして、血漿蛋白中の免疫グロブリン
フィブリノーゲン、補体等、重要な役割りを持つ成分を
非選択的に吸着することが少なく、高い効率で低比重リ
ポ蛋白質を吸着でき、さらに凝固線溶、補体系を活性化
することが少ない。
比重リポ蛋白を高率かつ選択的に吸着除去し、該吸着材
を用いた吸着装置は非常にコンパクトであると共に簡便
かつ安全である。そして、血漿蛋白中の免疫グロブリン
フィブリノーゲン、補体等、重要な役割りを持つ成分を
非選択的に吸着することが少なく、高い効率で低比重リ
ポ蛋白質を吸着でき、さらに凝固線溶、補体系を活性化
することが少ない。
本発明は、高脂血症等の体液を浄化、再生する一般的な
用法に適用可能であり、高脂血症に起因した疾患の安全
で確実な治療に有効である。
用法に適用可能であり、高脂血症に起因した疾患の安全
で確実な治療に有効である。
以下実施例により、本発明の実施の態様を詳細に説明す
る。
る。
実施例１
担体として、平均細孔径が４００ Ｘ、細孔の表面積が
９０ゴ／グのシリカゲル２，５ ｆ （１０ｍｇ）を３
−グリシドキシプロビルトリメトキシシランの２０重量
％アセトン溶液６２．５ｄ中に入れ、５０℃で振とうし
ながら４０時間反応させた。この後、充分量のアセトン
で洗浄後、蒸留水で洗浄し、０．１Ｍ炭酸バッファー（
ｐＨ９，８）で置換した。
９０ゴ／グのシリカゲル２，５ ｆ （１０ｍｇ）を３
−グリシドキシプロビルトリメトキシシランの２０重量
％アセトン溶液６２．５ｄ中に入れ、５０℃で振とうし
ながら４０時間反応させた。この後、充分量のアセトン
で洗浄後、蒸留水で洗浄し、０．１Ｍ炭酸バッファー（
ｐＨ９，８）で置換した。
次に、この活性化ゲルをアルギン酸ナトリウム（分子量
３２０００〜２４００口０）２００１＋１９を含む０．
１Ｍ炭酸バッファー１０〇−中に懸濁した。５０℃で２
０時間、振とうしながら反応させ、その後、室温で１週
間静置した。この後、充分水洗して低比重リポ蛋白質吸
着材を得た。
３２０００〜２４００口０）２００１＋１９を含む０．
１Ｍ炭酸バッファー１０〇−中に懸濁した。５０℃で２
０時間、振とうしながら反応させ、その後、室温で１週
間静置した。この後、充分水洗して低比重リポ蛋白質吸
着材を得た。
アルギン酸ナトリウムの固定量Ｆｉ６．７ ｍ９ ／
ｍｊ ｇｅｔであった。
ｍｊ ｇｅｔであった。
吸着実験は、ヒト血漿５容と吸着材１容を混合し、３７
℃、５時間インギュペートした。吸着後の低比重リポ蛋
白をヘパリン−カルシウム沈殿法にて、免疫グロブリン
Ｇ（ＩｇＧ）、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）、補体Ｃ３
ｃ ｆシングルラジアルイムノディフュージョン法にて
測定した。
℃、５時間インギュペートした。吸着後の低比重リポ蛋
白をヘパリン−カルシウム沈殿法にて、免疫グロブリン
Ｇ（ＩｇＧ）、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）、補体Ｃ３
ｃ ｆシングルラジアルイムノディフュージョン法にて
測定した。
その結果、吸着前の低比重リポ蛋白質が４００ｍ９７ｄ
ｌ、 ＩｇＧが１１００ｍ９７ｄｌ、 ＩｇＡカ２５０
り／ｄｌ、 Ｃ３ｃが９０η／ｄｉであったのに対し
、吸−１７− 着後の血漿では、低比重リポ蛋白質が吸着前の血漿濃度
の１９チに下ったが、ＩｇＧ 、 ＩｇＡ 、 Ｃ３
ｃは、それぞれ９２チ、８３チ、７８チとあまシ下らな
かった。
ｌ、 ＩｇＧが１１００ｍ９７ｄｌ、 ＩｇＡカ２５０
り／ｄｌ、 Ｃ３ｃが９０η／ｄｉであったのに対し
、吸−１７− 着後の血漿では、低比重リポ蛋白質が吸着前の血漿濃度
の１９チに下ったが、ＩｇＧ 、 ＩｇＡ 、 Ｃ３
ｃは、それぞれ９２チ、８３チ、７８チとあまシ下らな
かった。
比較例１
実施例１と同様圧して得た活性化ゲルをヘパリンナトリ
ウム（分子量７０００〜２００００ ） ２００Ｉｎｇ
ヲ含む０．１Ｍ炭酸バッファー１０〇−中に懸濁し、実
施例１と同様に固定化反応を行なった。ヘパリンナトリ
ウムの固定量は７．１ ｍｙ ／ −ｇｅｌであった。
ウム（分子量７０００〜２００００ ） ２００Ｉｎｇ
ヲ含む０．１Ｍ炭酸バッファー１０〇−中に懸濁し、実
施例１と同様に固定化反応を行なった。ヘパリンナトリ
ウムの固定量は７．１ ｍｙ ／ −ｇｅｌであった。
得られた吸着材を用いて、実施例１と同様に吸着実験を
行なった結果、吸着後の血漿中、低比重リポ蛋白質は吸
着前の７０チにしか下らなかった。
行なった結果、吸着後の血漿中、低比重リポ蛋白質は吸
着前の７０チにしか下らなかった。
”ｇＧｓ ＩｇＡ１Ｃ５ｃは、それぞれ９０％、８９
％。
％。
７６チであった。
実施例２
実施例１と同様にして得た活性化ゲルをポリガラクツロ
ン酸ナトリウム（分子量６００００〜８００００ ）２
００〜を含む０．１Ｍ炭酸バッファー−１８− １００ゴ中に懸濁し、実施例１と同様に固定化反応を行
なった。
ン酸ナトリウム（分子量６００００〜８００００ ）２
００〜を含む０．１Ｍ炭酸バッファー−１８− １００ゴ中に懸濁し、実施例１と同様に固定化反応を行
なった。
ポリガラクツロン酸ナトリウムの固定量は６．８ｍ９
／ ｍｌ ｇｅｌであった。
／ ｍｌ ｇｅｌであった。
得られた吸着材を低比重リポ蛋白質吸着材として桟用し
、実施例１と同様に吸着実験を行なった。
、実施例１と同様に吸着実験を行なった。
その結果、吸着後の血漿中、低比重リポ蛋白質は吸着前
の２５チに下ったのに対し、ＩｇＧ、 ＩｇＡ、Ｃ５
ｃは、それぞれ９０チ、８５チ、８０チとあまり下らな
かった。
の２５チに下ったのに対し、ＩｇＧ、 ＩｇＡ、Ｃ５
ｃは、それぞれ９０チ、８５チ、８０チとあまり下らな
かった。
実施例６
実施例１と同様にして得た活性化ケルをヒアルロン酸ナ
トリウム（分子量１０００００〜１０００００００）２
００１１１９−ｉ含む０．１Ｍ炭酸バッファー１００
ｍｌ中に懸濁し、実施例１と同様に固定化反応を行なっ
た。
トリウム（分子量１０００００〜１０００００００）２
００１１１９−ｉ含む０．１Ｍ炭酸バッファー１００
ｍｌ中に懸濁し、実施例１と同様に固定化反応を行なっ
た。
ヒアルロン酸す） ＩＪウムの固定量は５ 、４ Ｈｉ
／ｍｌ ｇｅｔであった。
／ｍｌ ｇｅｔであった。
得られた吸着材を低比重リポ蛋白質吸着材として使用し
、実施例１と同様に吸着実験を行なった。
、実施例１と同様に吸着実験を行なった。
その結果、吸着後の血漿中、低比重リポ蛋白質は吸着前
の２５％に下ったのに対し、ＩｇＧ、 ＩｇＡ、Ｃ３
ｃｉｌｔｓそれぞれ８５チ、８２％、７６％とあまり下
らなかった。
の２５％に下ったのに対し、ＩｇＧ、 ＩｇＡ、Ｃ３
ｃｉｌｔｓそれぞれ８５チ、８２％、７６％とあまり下
らなかった。
実施例４
酢酸ビニル１００ｒ、）リアグルイソシアヌレート４１
．４９ （Ｘ＝０．４０ ）、酢酸エチル１００２、ヘ
プタン１００ ｊＰ、ポリ酢酸ビニル（重合度５０口）
７．５７および２，２′−アゾビスイソブチロニトリ
ル３．８７よりなる均一混合液と、ポリビニルアルコー
ル１重量％、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．０５
重量係およびリン酸水素二ナトリウム十二水和物１．５
重量％を溶解した水４００ゴと全フラスコに入れ、十分
攪拌したのち、６５℃で１８時間、さらに７５℃で５時
間加熱攪拌して懸濁重合を行ない、粒状共重合体を得た
。ｐ過水洗、ついでアセトン抽出後、カセイソーダ４６
．５１およびメタノール２ｔよシなる溶液中で４０℃で
１８時間、共重合体のエステル交換反応を行なった。
．４９ （Ｘ＝０．４０ ）、酢酸エチル１００２、ヘ
プタン１００ ｊＰ、ポリ酢酸ビニル（重合度５０口）
７．５７および２，２′−アゾビスイソブチロニトリ
ル３．８７よりなる均一混合液と、ポリビニルアルコー
ル１重量％、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．０５
重量係およびリン酸水素二ナトリウム十二水和物１．５
重量％を溶解した水４００ゴと全フラスコに入れ、十分
攪拌したのち、６５℃で１８時間、さらに７５℃で５時
間加熱攪拌して懸濁重合を行ない、粒状共重合体を得た
。ｐ過水洗、ついでアセトン抽出後、カセイソーダ４６
．５１およびメタノール２ｔよシなる溶液中で４０℃で
１８時間、共重合体のエステル交換反応を行なった。
得られたゲルの平均粒径は１５０５ｍ１単位重量あたり
のビニルアルコール単位（ｑ ＯＨ）は９．０ｍｅｑ
／ ？ 、比表面積は６０ｉ／Ｓ’、デキストランによ
る排除限界分子量は６ Ｘ １０５であった。
のビニルアルコール単位（ｑ ＯＨ）は９．０ｍｅｑ
／ ？ 、比表面積は６０ｉ／Ｓ’、デキストランによ
る排除限界分子量は６ Ｘ １０５であった。
次に、得られたグル１０２（乾燥重量）をジメチルスル
ホキシド１２〇−中に懸濁し、これにエピクロルヒドリ
ン７８．５ｍｌ、５０ ％水酸化ナトリウム１０−を加
え、３０℃で５時間攪拌しながら活性化反応を行なった
。反応後ジメチルスルホキシドで洗浄し、水洗し、吸引
脱水した。次に、この活性化ゲルをアルギン酸ナトリウ
ム２．ｏｒｋ含む０．１Ｍ炭酸ナトリウムバッファー（
ｐＨ９，８）１００ロー中に懸濁した。５０℃で２０時
間−攪拌しながら固定化反応全行ない、その後、６０．
６ｍ９／７！のトリス（ヒドロキシエチル）アミノメタ
ン溶液３３ゴを加え、さらに５００５時間、攪拌しなが
らブロッキング反応（残存活性基をブロックする）を行
った。この後、充分水洗して低比重リポ蛋白質吸着材を
得た。この吸着材に固定されたアルギン酸ナトリウムの
量は８．９ｍｆｉ’／ｍｌ ｇｅｔであ−２１一 つた。
ホキシド１２〇−中に懸濁し、これにエピクロルヒドリ
ン７８．５ｍｌ、５０ ％水酸化ナトリウム１０−を加
え、３０℃で５時間攪拌しながら活性化反応を行なった
。反応後ジメチルスルホキシドで洗浄し、水洗し、吸引
脱水した。次に、この活性化ゲルをアルギン酸ナトリウ
ム２．ｏｒｋ含む０．１Ｍ炭酸ナトリウムバッファー（
ｐＨ９，８）１００ロー中に懸濁した。５０℃で２０時
間−攪拌しながら固定化反応全行ない、その後、６０．
６ｍ９／７！のトリス（ヒドロキシエチル）アミノメタ
ン溶液３３ゴを加え、さらに５００５時間、攪拌しなが
らブロッキング反応（残存活性基をブロックする）を行
った。この後、充分水洗して低比重リポ蛋白質吸着材を
得た。この吸着材に固定されたアルギン酸ナトリウムの
量は８．９ｍｆｉ’／ｍｌ ｇｅｔであ−２１一 つた。
該吸着材をもとのゲル粒子と比較して光学顕微鏡で観察
したところ、カケ、クダケ等の破壊はみられなかった。
したところ、カケ、クダケ等の破壊はみられなかった。
この吸着材を内径１０１１１１ａ、長さ５０龍のカラム
２本に充填し、１本にはＡＣＤ加血漿ｆ ０．４ ｍ／
／ｍｉｎの流速で２０ｍ７！、もう１本にはＡＣＤ加血
液を０．７ｒｎｔ／ｍｉｎの流速で３５ｔｄ流した。い
ずれのカラムも充填体積の低下、目詰まり、流量低下は
みられず、カラム前後の圧力差も血漿で１０ｋｌｉａＨ
ｇ以下、血液でも１０〜２０ ｕ＋Ｊ（ｇの範囲であっ
た。
２本に充填し、１本にはＡＣＤ加血漿ｆ ０．４ ｍ／
／ｍｉｎの流速で２０ｍ７！、もう１本にはＡＣＤ加血
液を０．７ｒｎｔ／ｍｉｎの流速で３５ｔｄ流した。い
ずれのカラムも充填体積の低下、目詰まり、流量低下は
みられず、カラム前後の圧力差も血漿で１０ｋｌｉａＨ
ｇ以下、血液でも１０〜２０ ｕ＋Ｊ（ｇの範囲であっ
た。
カラム通過前後の血漿蛋白および血液血球成分の変動を
調べたところ、血漿では、吸着後の低比重リポ蛋白質は
２１チに下ったが、ＩｇＧ、 ＩｇＡ。
調べたところ、血漿では、吸着後の低比重リポ蛋白質は
２１チに下ったが、ＩｇＧ、 ＩｇＡ。
Ｃ３ｃは、それぞれ９３％、８５％、７７チとあまシ下
らなかった。
らなかった。
また、血液では、カラム通過前後の赤血球、白血球、血
小板のａ度に有意な差は認められなかった。
小板のａ度に有意な差は認められなかった。
−２２−
図面は本発明低比重リポ蛋白質吸着材を使用した吸着装
置の１例を示す断面図である。 −２３− ３０５−
置の１例を示す断面図である。 −２３− ３０５−
Claims (3)
- （１）表面に分子量が２５０００以上である高分子ポリ
アニオン部を有すること’ｚ％徴とする低比重リボ蛋白
質吸着材。 - （２）分子量が２５０００以上である高分子ポリアニオ
ン部が、鎖状構造の高分子ポリアニオン部である特許請
求の範囲第１項記載の低比重リボ蛋白質吸着材。 - （３）分子量が２５０００以上である高分子ポリアニオ
ン部が、負電荷を示す置換基を分子量１０００当りに少
なくとも１個持った高分子ポリアニオン部である特許請
求の範囲第１項記載の低比重リボ蛋白質吸着材。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58080777A JPS59206045A (ja) | 1983-05-11 | 1983-05-11 | 低比重リポ蛋白質吸着材 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58080777A JPS59206045A (ja) | 1983-05-11 | 1983-05-11 | 低比重リポ蛋白質吸着材 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59206045A true JPS59206045A (ja) | 1984-11-21 |
| JPS6259975B2 JPS6259975B2 (ja) | 1987-12-14 |
Family
ID=13727864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58080777A Granted JPS59206045A (ja) | 1983-05-11 | 1983-05-11 | 低比重リポ蛋白質吸着材 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59206045A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5434141A (en) * | 1990-04-06 | 1995-07-18 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh | Medicament for the treatment of hyperlipidaemia and/or atherosclerosis |
| JPH11180996A (ja) * | 1997-12-16 | 1999-07-06 | Mitsubishi Chemical Corp | リポ蛋白質の分離方法および定量方法 |
| WO2007123242A1 (ja) | 2006-04-25 | 2007-11-01 | Tosoh Corporation | ＩｇＧ精製用分離剤、及びそれを用いたＩｇＧ単量体の精製方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS644856U (ja) * | 1987-06-26 | 1989-01-12 |
-
1983
- 1983-05-11 JP JP58080777A patent/JPS59206045A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5434141A (en) * | 1990-04-06 | 1995-07-18 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh | Medicament for the treatment of hyperlipidaemia and/or atherosclerosis |
| JPH11180996A (ja) * | 1997-12-16 | 1999-07-06 | Mitsubishi Chemical Corp | リポ蛋白質の分離方法および定量方法 |
| WO2007123242A1 (ja) | 2006-04-25 | 2007-11-01 | Tosoh Corporation | ＩｇＧ精製用分離剤、及びそれを用いたＩｇＧ単量体の精製方法 |
| US8088833B2 (en) | 2006-04-25 | 2012-01-03 | Tosoh Corporation | Method for purifying an IgG monomer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6259975B2 (ja) | 1987-12-14 |
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