JPS6359344B2 - - Google Patents
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- JPS6359344B2 JPS6359344B2 JP59098597A JP9859784A JPS6359344B2 JP S6359344 B2 JPS6359344 B2 JP S6359344B2 JP 59098597 A JP59098597 A JP 59098597A JP 9859784 A JP9859784 A JP 9859784A JP S6359344 B2 JPS6359344 B2 JP S6359344B2
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- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- GQIUQDDJKHLHTB-UHFFFAOYSA-N trichloro(ethenyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)C=C GQIUQDDJKHLHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
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Landscapes
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、血漿脂質の増加に起因する各種疾患
と密接な関係を持つと考えられている低比重リポ
蛋白質を選択的に吸着除去する低比重リポ蛋白質
吸着材に関する。
と密接な関係を持つと考えられている低比重リポ
蛋白質を選択的に吸着除去する低比重リポ蛋白質
吸着材に関する。
(従来の技術)
血液中の脂質、特に低比重リポ蛋白質の増加
は、動脈硬化の原因あるいは進行と密接な関係を
持つていると考えられており。動脈硬化が進むと
心筋梗塞、脳梗塞等循環器系の重篤な症状に陥る
可能性が非常に高くなり、死亡率も高い。そこ
で、血液、血漿等の体液成分から低比重リポ蛋白
質を選択的に吸着除去することによつて、上記の
如き疾患の進行を防止し、症状を軽減せしめ、さ
らには治ゆを早めることが期待されていた。
は、動脈硬化の原因あるいは進行と密接な関係を
持つていると考えられており。動脈硬化が進むと
心筋梗塞、脳梗塞等循環器系の重篤な症状に陥る
可能性が非常に高くなり、死亡率も高い。そこ
で、血液、血漿等の体液成分から低比重リポ蛋白
質を選択的に吸着除去することによつて、上記の
如き疾患の進行を防止し、症状を軽減せしめ、さ
らには治ゆを早めることが期待されていた。
上記目的に使用可能な既存の技術には、アガロ
ースゲルにヘパリンを固定化した吸着材による吸
着(Lupien,P−J,et.al.:A new
approach to the management of familial
hypercholeste−rolemia.Removal of plasma−
cholesterol based on the principle of affinity
chromatography.Lancet,2:1261〜1264,
1976.)、およびガラスパウダーまたはガラスビー
ズを用いたクロマトグラフイー(Carlson,L.
A.:Chromatographic separation of serum
lipoprotein on glass powder colums.
Description of the method and some
applications.Clin.Chim.Acta,5:528〜538,
1960.)がある。
ースゲルにヘパリンを固定化した吸着材による吸
着(Lupien,P−J,et.al.:A new
approach to the management of familial
hypercholeste−rolemia.Removal of plasma−
cholesterol based on the principle of affinity
chromatography.Lancet,2:1261〜1264,
1976.)、およびガラスパウダーまたはガラスビー
ズを用いたクロマトグラフイー(Carlson,L.
A.:Chromatographic separation of serum
lipoprotein on glass powder colums.
Description of the method and some
applications.Clin.Chim.Acta,5:528〜538,
1960.)がある。
(発明が解決しようとする問題点)
ヘパリンをアガロースに固定した吸着材は、低
比重リポ蛋白質に選択的吸着能を示すものの吸着
能力が充分でなく、また、担体にアガロースを用
いているため、機械的強度が不充分で取り扱い
性、操作性が悪く、体液を流した場合の目づまり
が起こり易く、また、滅菌操作によるポアーの破
壊があり、非常に使い難いものであつた。また、
ガラスパウダーやガラスビーズを用いる方法は、
吸着能力が低く、その上、吸着選択性が低いとい
う欠点があり、実用的でなかつた。したがつて、
一般的に普及可能であり、低比重リポ蛋白質を高
い効率で選択的に吸着し、非選択的な吸着が少な
く、安全性があり、滅菌操作も簡単に行なうこと
ができ、体液浄化あるいは再生用に適した吸着材
の出現が望まれていた。
比重リポ蛋白質に選択的吸着能を示すものの吸着
能力が充分でなく、また、担体にアガロースを用
いているため、機械的強度が不充分で取り扱い
性、操作性が悪く、体液を流した場合の目づまり
が起こり易く、また、滅菌操作によるポアーの破
壊があり、非常に使い難いものであつた。また、
ガラスパウダーやガラスビーズを用いる方法は、
吸着能力が低く、その上、吸着選択性が低いとい
う欠点があり、実用的でなかつた。したがつて、
一般的に普及可能であり、低比重リポ蛋白質を高
い効率で選択的に吸着し、非選択的な吸着が少な
く、安全性があり、滅菌操作も簡単に行なうこと
ができ、体液浄化あるいは再生用に適した吸着材
の出現が望まれていた。
(問題を解決するための手段)
本発明者らは、上記問題を解決するために鉛意
研究した結果、分子中に負電荷を示す官能基を多
数個持ち、分子量が比較的大きいポリアニオン部
を表面に有する吸着材が、高い効率で低比重リポ
蛋白質を吸着し、非選択的な吸着が少なく、かつ
血液の凝固、線溶系、補体系を活性化することが
少ないことを見出し、既に特許出願した(特願昭
58−80777、80778、220532)。
研究した結果、分子中に負電荷を示す官能基を多
数個持ち、分子量が比較的大きいポリアニオン部
を表面に有する吸着材が、高い効率で低比重リポ
蛋白質を吸着し、非選択的な吸着が少なく、かつ
血液の凝固、線溶系、補体系を活性化することが
少ないことを見出し、既に特許出願した(特願昭
58−80777、80778、220532)。
本発明者らは、体液浄化用吸着材として、さら
に高い効率で低比重リポ蛋白質を吸着除去でき
る、すなわち、コンパクトでプライミング・ボリ
ユームの少ない吸着器とすることができる吸着材
を提供すること、および血液や血漿に対して悪影
響を与えない吸着材を提供することを目標にし
て、さらに、吸着材の微細孔構造を中心に検討を
重ねた結果、従来は低比重リポ蛋白質の直径、す
なわち、200〜300Åより少し大きい程度の細孔
が、シヤープな孔径分布で存在するのが、吸着表
面積を大きくできるということで高い吸着能力が
得られると考えられていたのに対し、低比重リポ
蛋白質の直径付近から直径の数十倍までの広い範
囲の孔径を持つ細孔が分布しており、かつ、ある
特定の孔径以上の表面積が大きい吸着材が、驚く
べきほど高い吸着能力を発揮できることを見出
し、さらには、ポリアニオン部を表面に持つ多孔
性吸着材は、高比重リポ蛋白質、フイブリノーゲ
ン等、生体にとつて有用な蛋白質に対する選択性
が非常に良いことを確認し、本発明を得るに至つ
た。
に高い効率で低比重リポ蛋白質を吸着除去でき
る、すなわち、コンパクトでプライミング・ボリ
ユームの少ない吸着器とすることができる吸着材
を提供すること、および血液や血漿に対して悪影
響を与えない吸着材を提供することを目標にし
て、さらに、吸着材の微細孔構造を中心に検討を
重ねた結果、従来は低比重リポ蛋白質の直径、す
なわち、200〜300Åより少し大きい程度の細孔
が、シヤープな孔径分布で存在するのが、吸着表
面積を大きくできるということで高い吸着能力が
得られると考えられていたのに対し、低比重リポ
蛋白質の直径付近から直径の数十倍までの広い範
囲の孔径を持つ細孔が分布しており、かつ、ある
特定の孔径以上の表面積が大きい吸着材が、驚く
べきほど高い吸着能力を発揮できることを見出
し、さらには、ポリアニオン部を表面に持つ多孔
性吸着材は、高比重リポ蛋白質、フイブリノーゲ
ン等、生体にとつて有用な蛋白質に対する選択性
が非常に良いことを確認し、本発明を得るに至つ
た。
すなわち、本発明は、表面に分子量が600以上
であるポリアニオン部を有する多孔性吸着材にお
いて、該吸着材の全細孔容積の70%以上が孔径
200Åから12500Åの範囲に分布し、かつ、孔径を
Dとするとき、いかなる孔径においても0.8Dか
ら1.2Dの範囲の全細孔容量が全細孔容量の80%
より少なく、孔径250Å以上の表面積が吸着材1
ml当り10m2以上であることを特徴とする低比重リ
ポ蛋白質吸着用の多孔性吸着材である。
であるポリアニオン部を有する多孔性吸着材にお
いて、該吸着材の全細孔容積の70%以上が孔径
200Åから12500Åの範囲に分布し、かつ、孔径を
Dとするとき、いかなる孔径においても0.8Dか
ら1.2Dの範囲の全細孔容量が全細孔容量の80%
より少なく、孔径250Å以上の表面積が吸着材1
ml当り10m2以上であることを特徴とする低比重リ
ポ蛋白質吸着用の多孔性吸着材である。
本発明で対象とする吸着物質は、低比重リポ蛋
白質であるが、より詳細に説明すると、分子量が
2.2×106から3.5×106、水和密度が1.003から1.034
(g/ml)、浮上係数(1.063)が0から20×10-13
cm・sec-1・dyn-1・g-1、直径が20.0から30.0nm
のリポ蛋白(SCANU,A.M.:plasma
lipoproteins:an introduction. “The Biochemistry of Atherosclerosis”
ed. by SCANU A.M.,1979,P.3〜8,による)
を言う。これより比重の小さいリポ蛋白、すなわ
ち、浮上係数(1.063)が20×10-13cm・sec-1・
dyn-1・g-1より大きいリポ蛋白質は吸着されても
よいが、比重の高い高比重リポ蛋白は吸着されな
いことが好ましい。
白質であるが、より詳細に説明すると、分子量が
2.2×106から3.5×106、水和密度が1.003から1.034
(g/ml)、浮上係数(1.063)が0から20×10-13
cm・sec-1・dyn-1・g-1、直径が20.0から30.0nm
のリポ蛋白(SCANU,A.M.:plasma
lipoproteins:an introduction. “The Biochemistry of Atherosclerosis”
ed. by SCANU A.M.,1979,P.3〜8,による)
を言う。これより比重の小さいリポ蛋白、すなわ
ち、浮上係数(1.063)が20×10-13cm・sec-1・
dyn-1・g-1より大きいリポ蛋白質は吸着されても
よいが、比重の高い高比重リポ蛋白は吸着されな
いことが好ましい。
本発明で言うポリアニオン部とは、1分子中の
分子量が600以上であり、1分子中に負電荷を示
す官能基、すなわち、カルボキシル基(COOH、
COO-)、スルホン酸基(SO3H、SO3 -)など血
漿中で負電荷を示す官能基を多数個持つものを言
う。例示すると、ポリアクリル酸、ポリビニルス
ルホン酸、ポリビニルリン酸等のビニル系合成ポ
リアニオン、ポリスチレンスルホン酸、ポリスチ
レンリン酸等のスチレン系ポリアニオン、ポリグ
ルタミン酸、ポリアスパラギン酸等のペブチド系
ポリアニオン、RNA、DNA等の核酸系ポリアニ
オンやポリメタクリル酸、ポリリン酸、ポリホス
フエイトエステル、ポリ−α−メチルスチレンス
ルホン酸、スチレン−マレイン酸共重合体などの
ポリアニオンがあげられる。
分子量が600以上であり、1分子中に負電荷を示
す官能基、すなわち、カルボキシル基(COOH、
COO-)、スルホン酸基(SO3H、SO3 -)など血
漿中で負電荷を示す官能基を多数個持つものを言
う。例示すると、ポリアクリル酸、ポリビニルス
ルホン酸、ポリビニルリン酸等のビニル系合成ポ
リアニオン、ポリスチレンスルホン酸、ポリスチ
レンリン酸等のスチレン系ポリアニオン、ポリグ
ルタミン酸、ポリアスパラギン酸等のペブチド系
ポリアニオン、RNA、DNA等の核酸系ポリアニ
オンやポリメタクリル酸、ポリリン酸、ポリホス
フエイトエステル、ポリ−α−メチルスチレンス
ルホン酸、スチレン−マレイン酸共重合体などの
ポリアニオンがあげられる。
中でも合成ポリアニオンは、化学的安定性に優
れ、高圧蒸気滅菌、γ線滅菌、エチレンオキサイ
ド滅菌等に対しても安定なものを得易く、また、
分子量の調節も比較的簡便に行なえる等の点で天
然の物より優れ、推奨できる。また、合成により
得られるポリアニオンの場合、天然の多糖類にみ
られるような補体の活性化を起こし難いポリアニ
オンが容易に得られるため好ましい。さらに、ビ
ニル系アニオンのように、担体に対して直接グラ
フト重合を行なえるものは、担体に対して分子量
の大きいポリアニオンを高保持量で固定すること
ができる点で、より好ましい結果を与える。
れ、高圧蒸気滅菌、γ線滅菌、エチレンオキサイ
ド滅菌等に対しても安定なものを得易く、また、
分子量の調節も比較的簡便に行なえる等の点で天
然の物より優れ、推奨できる。また、合成により
得られるポリアニオンの場合、天然の多糖類にみ
られるような補体の活性化を起こし難いポリアニ
オンが容易に得られるため好ましい。さらに、ビ
ニル系アニオンのように、担体に対して直接グラ
フト重合を行なえるものは、担体に対して分子量
の大きいポリアニオンを高保持量で固定すること
ができる点で、より好ましい結果を与える。
また、吸着目的物質である低比重リポ蛋白質
は、直径が200〜300Åという巨大なリポ蛋白であ
るため、ポリアニオン部の構造は鎖状構造である
ことが好ましく、吸着材表面から長く伸びている
方が好ましい。また、ポリアニオン部中の負電荷
密度は、分子量300当りに少なくとも1個あるの
が好ましい。さらに好ましくは、分子量200当り
に1個以上であり、分子量70から150の単位に1
個あるのが望ましい。ここで言う分子量には、負
電荷を示す官能基の分子量も含む。ポリアニオン
部の分子量は、小さくなると低比重リポ蛋白質を
あまり吸着しなくなるので、少なくとも600は必
要である。好ましいのは5000以上であり、25000
から1000000の範囲が望ましい。
は、直径が200〜300Åという巨大なリポ蛋白であ
るため、ポリアニオン部の構造は鎖状構造である
ことが好ましく、吸着材表面から長く伸びている
方が好ましい。また、ポリアニオン部中の負電荷
密度は、分子量300当りに少なくとも1個あるの
が好ましい。さらに好ましくは、分子量200当り
に1個以上であり、分子量70から150の単位に1
個あるのが望ましい。ここで言う分子量には、負
電荷を示す官能基の分子量も含む。ポリアニオン
部の分子量は、小さくなると低比重リポ蛋白質を
あまり吸着しなくなるので、少なくとも600は必
要である。好ましいのは5000以上であり、25000
から1000000の範囲が望ましい。
ポリアニオン部が持つ多数個の負電荷を示す官
能基が、低比重リポ蛋白質の多数点を認識するこ
とにより、強いクーロン力で低比重リポ蛋白質を
結合すると考えられる。
能基が、低比重リポ蛋白質の多数点を認識するこ
とにより、強いクーロン力で低比重リポ蛋白質を
結合すると考えられる。
負電荷の密度は吸着材1ml当り1μeqから1meq
の範囲が低比重リポ蛋白質の吸着性能が良く、吸
着選択性が良く。凝固線溶系、補体系への影響が
少ない適当な範囲である。1μeq/mlより負電荷
密度が低くなると、低比重リポ蛋白質の吸着能力
が実用性能に満たず、1meqを越えると非選択的
な吸着が増え、凝固線溶系に悪影響を与える。よ
り好ましい範囲は5μeq/mlから700μeq/ml、さ
らに好ましいのは10μeq/mlから500μeq/ml、よ
り望ましくは20μeq/mlから300μeq/mlである。
の範囲が低比重リポ蛋白質の吸着性能が良く、吸
着選択性が良く。凝固線溶系、補体系への影響が
少ない適当な範囲である。1μeq/mlより負電荷
密度が低くなると、低比重リポ蛋白質の吸着能力
が実用性能に満たず、1meqを越えると非選択的
な吸着が増え、凝固線溶系に悪影響を与える。よ
り好ましい範囲は5μeq/mlから700μeq/ml、さ
らに好ましいのは10μeq/mlから500μeq/ml、よ
り望ましくは20μeq/mlから300μeq/mlである。
負電荷密度の測定は、通常の陽イオン交換樹脂
のイオン交換容量測定方法に準じて行なうことが
できる。
のイオン交換容量測定方法に準じて行なうことが
できる。
本発明吸着材の全細孔容量、孔径は水銀圧入法
(例えば、触媒工学講座−4、触媒測定法、触媒
学会編、地人書館、69頁から73頁)により得られ
る水銀圧入曲線から計算によつて求められる値を
言う。
(例えば、触媒工学講座−4、触媒測定法、触媒
学会編、地人書館、69頁から73頁)により得られ
る水銀圧入曲線から計算によつて求められる値を
言う。
ここで、全細孔容量は0.5c.c./g(乾燥吸着材
以上あるのが好ましく、1.0c.c./g以上あるのが
さらに好ましい。望ましくは2.0c.c./gより大き
いことであり、3.0c.c./g以上あるのがさらに望
ましい。細孔容量は材質にもよるが、値が大きい
ほど単位体積当りの吸着材内部空間容積が大きく
なり、それだけ低比重リポ蛋白質の吸着容量を大
きくできる。
以上あるのが好ましく、1.0c.c./g以上あるのが
さらに好ましい。望ましくは2.0c.c./gより大き
いことであり、3.0c.c./g以上あるのがさらに望
ましい。細孔容量は材質にもよるが、値が大きい
ほど単位体積当りの吸着材内部空間容積が大きく
なり、それだけ低比重リポ蛋白質の吸着容量を大
きくできる。
吸着材の孔径分布は、孔径200Åから12500Åの
範囲に全細孔容量の70%以上が含まれているのが
好ましい。すなわち、低比重リポ蛋白質の直径よ
りも大きい孔径側に幅広く分布していることが好
ましい。
範囲に全細孔容量の70%以上が含まれているのが
好ましい。すなわち、低比重リポ蛋白質の直径よ
りも大きい孔径側に幅広く分布していることが好
ましい。
孔径の分布状態は、孔径をDとするとき、いか
なる孔径Dにおいても(200から12500Åの間のど
の孔径をとつてみても)0.8Dから1.2Dの範囲の
細孔容量が全細孔容量の80%より少ないことが必
要である。すなわち、特定の孔径範囲にのみに細
孔が集中しておらず、広い孔径範囲に細孔が分布
していることが好ましい。
なる孔径Dにおいても(200から12500Åの間のど
の孔径をとつてみても)0.8Dから1.2Dの範囲の
細孔容量が全細孔容量の80%より少ないことが必
要である。すなわち、特定の孔径範囲にのみに細
孔が集中しておらず、広い孔径範囲に細孔が分布
していることが好ましい。
血液、体液中から低比重リポ蛋白質を吸着しよ
うとする時、低比重リポ蛋白質の吸着表面積を大
きくとるためには、孔径200〜300Åの孔径範囲に
細孔が集中していることが望ましいが、孔径分布
が狭いと、低比重リポ蛋白質よりも大きい直径を
持つ超低比重リポ蛋白質(直径300〜800Å)やカ
イロミクロン(直径750〜10000Å)等の共存物質
により、吸着材の粒子表面で目詰りを起こしてし
まうことが多く、一担目詰りを起こしてしまう
と、低比重リポ蛋白質が吸着材粒子内に入れなく
なり、吸着材の低比重リポ蛋白質吸着能力が低下
してしまう。吸着材粒子表面での目詰りを起こし
難くするためには、孔径の大きな吸着材を使用す
ればよいのであるが、この場合は、吸着材の表面
積が小さくなり、低比重リポ蛋白質の吸着容量が
小さくなつてしまう。
うとする時、低比重リポ蛋白質の吸着表面積を大
きくとるためには、孔径200〜300Åの孔径範囲に
細孔が集中していることが望ましいが、孔径分布
が狭いと、低比重リポ蛋白質よりも大きい直径を
持つ超低比重リポ蛋白質(直径300〜800Å)やカ
イロミクロン(直径750〜10000Å)等の共存物質
により、吸着材の粒子表面で目詰りを起こしてし
まうことが多く、一担目詰りを起こしてしまう
と、低比重リポ蛋白質が吸着材粒子内に入れなく
なり、吸着材の低比重リポ蛋白質吸着能力が低下
してしまう。吸着材粒子表面での目詰りを起こし
難くするためには、孔径の大きな吸着材を使用す
ればよいのであるが、この場合は、吸着材の表面
積が小さくなり、低比重リポ蛋白質の吸着容量が
小さくなつてしまう。
このように、孔径分布の狭い吸着材の場合、血
液、体液中の共存物質の影響を非常に受け易く、
吸着性能を上げることは非常に困難である。これ
に対し孔径分布の広い吸着材の場合には、低比重
リポ蛋白質よりも大きい直径を持つ超低比重リポ
蛋白質、カイロミクロン等は、孔径の大きい細孔
に捕捉されるため、低比重リポ蛋白質が通過する
ための細孔を潰してしまうことが少なくなり、結
果として吸着容量の大幅な増大が可能となるもの
と考えられる。
液、体液中の共存物質の影響を非常に受け易く、
吸着性能を上げることは非常に困難である。これ
に対し孔径分布の広い吸着材の場合には、低比重
リポ蛋白質よりも大きい直径を持つ超低比重リポ
蛋白質、カイロミクロン等は、孔径の大きい細孔
に捕捉されるため、低比重リポ蛋白質が通過する
ための細孔を潰してしまうことが少なくなり、結
果として吸着容量の大幅な増大が可能となるもの
と考えられる。
より好ましい孔径の分布状態は、孔径をDとす
るとき、いかなる孔径においても0.8Dから1.2D
の範囲の細孔容量が全細孔容量の75%以下であ
り、望ましくは70%以下、さらに望ましくは65%
以下である。
るとき、いかなる孔径においても0.8Dから1.2D
の範囲の細孔容量が全細孔容量の75%以下であ
り、望ましくは70%以下、さらに望ましくは65%
以下である。
吸着材の孔径250Å以上の表面積は、水銀圧入
法による圧入曲線から、細孔は一様な円筒状であ
り、無限に交わらないという仮定の基に Sa-b=2Va-b/ra-b Sa-b:孔径aから孔径bの間の表面積 Va-b: 〃 〃 細孔容量 ra-b: 〃 〃 平均孔径 なる式で計算される値で定義される表面積の孔径
250Å以上の積分値を言う。
法による圧入曲線から、細孔は一様な円筒状であ
り、無限に交わらないという仮定の基に Sa-b=2Va-b/ra-b Sa-b:孔径aから孔径bの間の表面積 Va-b: 〃 〃 細孔容量 ra-b: 〃 〃 平均孔径 なる式で計算される値で定義される表面積の孔径
250Å以上の積分値を言う。
すなわち、孔径250Å以上の表面積Sは次式で
定義される。
定義される。
S=∫∞ 1252/r・D(r)dr
D(r):細孔分布函数 r:細孔の半径
この値が小さいと、吸着表面積が小さくなるた
め、低比重リポ蛋白質の吸着能力が下がつてしま
う。
め、低比重リポ蛋白質の吸着能力が下がつてしま
う。
好ましい表面積(孔径250Å以上の表面積)は、
吸着材1ml当り10m2以上、より好ましくは15m2以
上、望ましくは20m2以上である。
吸着材1ml当り10m2以上、より好ましくは15m2以
上、望ましくは20m2以上である。
広い孔径分布と孔径250Å以上の表面積の広さ
の相乗効果により、ポリアニオン部の低比重リポ
蛋白質吸着性を最大限に発揮し、高い低比重リポ
蛋白質吸着性能が得られると考えられる。
の相乗効果により、ポリアニオン部の低比重リポ
蛋白質吸着性を最大限に発揮し、高い低比重リポ
蛋白質吸着性能が得られると考えられる。
本発明吸着材を製造する方法は、例えば、担体
を活性化し、鎖状合成ポリアニオンをその片末端
で共有結合させる方法、担体にアニオンモノマー
をグラフト重合させ、ポリアニオンのグラフト鎖
を形成する方法などが挙げられる。
を活性化し、鎖状合成ポリアニオンをその片末端
で共有結合させる方法、担体にアニオンモノマー
をグラフト重合させ、ポリアニオンのグラフト鎖
を形成する方法などが挙げられる。
担体は、少なくとも600の分子量を持つポリア
ニオンを固定できれば、どのような材質のものを
用いてもよい。使用できる担体としては、セルロ
ース系ゲル、デキストラン系ゲル、アガロース系
ゲル、ポリアクリルアミド系ゲル、多孔質ガラ
ス、ビニルポリマーゲル等の有機または無機の多
孔体が使用でき、通常のアフイニテイ−クロマト
グラフイーに用いられる担体用の材料は全て用い
ることができるが、前記した孔径、孔型分布およ
び表面積の条件を満たすものである必要がある。
ニオンを固定できれば、どのような材質のものを
用いてもよい。使用できる担体としては、セルロ
ース系ゲル、デキストラン系ゲル、アガロース系
ゲル、ポリアクリルアミド系ゲル、多孔質ガラ
ス、ビニルポリマーゲル等の有機または無機の多
孔体が使用でき、通常のアフイニテイ−クロマト
グラフイーに用いられる担体用の材料は全て用い
ることができるが、前記した孔径、孔型分布およ
び表面積の条件を満たすものである必要がある。
少なくとも600の分子量を持つポリアニオンを
不溶性担体の表面に固定する方法は、共有結合、
イオン結合、物理吸着、包埋あるいは重合体表面
への沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いるこ
とができるが、ポリアニオンの溶出性から考える
と、共有結合により、固定、不溶化して用いるこ
とが好ましい。そのため通常固定化酵素、アフイ
ニテイクロマトグラフイーで用いられる公知の担
体の活性化方法、リガンドとの結合方法、および
担体または活性化担体を幹ポリマーとし、ポリア
ニオンを枝とするグラフト重合の手法を用いるこ
とができる。
不溶性担体の表面に固定する方法は、共有結合、
イオン結合、物理吸着、包埋あるいは重合体表面
への沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いるこ
とができるが、ポリアニオンの溶出性から考える
と、共有結合により、固定、不溶化して用いるこ
とが好ましい。そのため通常固定化酵素、アフイ
ニテイクロマトグラフイーで用いられる公知の担
体の活性化方法、リガンドとの結合方法、および
担体または活性化担体を幹ポリマーとし、ポリア
ニオンを枝とするグラフト重合の手法を用いるこ
とができる。
活性化方法を例示すると、ハロゲン化シアン
法、エピクロルヒドリン法、ビスエポキシド法、
ハロゲン化トリアジン法、プロモアセチルブロミ
ド法、エチルクロロホルマート法、1,1′−カル
ボニルジイミダゾール法等をあげることができ
る。本発明の活性化方法は、リガンドのアミノ
基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の活
性水素を有する求核反応基と置換および/または
付加反応できればよく、上記の例示に限定される
ものではないが、化学的安定性、熱的安定性等を
考慮すると、エポキシドを用いる方法が好まし
く、特にエピクロルヒドリン法が推奨できる。
法、エピクロルヒドリン法、ビスエポキシド法、
ハロゲン化トリアジン法、プロモアセチルブロミ
ド法、エチルクロロホルマート法、1,1′−カル
ボニルジイミダゾール法等をあげることができ
る。本発明の活性化方法は、リガンドのアミノ
基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の活
性水素を有する求核反応基と置換および/または
付加反応できればよく、上記の例示に限定される
ものではないが、化学的安定性、熱的安定性等を
考慮すると、エポキシドを用いる方法が好まし
く、特にエピクロルヒドリン法が推奨できる。
また、シリカ系、ガラス系等のシラノール基を
持つ担体については、γ−グリシドキシプロピル
トリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエ
トキシシラン、γ−メルカプトプロピルトリメト
キシシラン、ビニルトリクロロシラン等の各種シ
ランカツプリング剤が好ましく用いられる。
持つ担体については、γ−グリシドキシプロピル
トリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエ
トキシシラン、γ−メルカプトプロピルトリメト
キシシラン、ビニルトリクロロシラン等の各種シ
ランカツプリング剤が好ましく用いられる。
グラフト重合法を例示すると、連鎖移動反応を
利用する方法、放射線、紫外線などによる脱水
素、脱ハロゲンなどの反応を利用する方法、過酸
化物の形成を利用する方法などがあげられるが、
水酸基、チオール、アルデヒド、アミンなどの還
元性基を有する担体に、セリウム塩、鉄塩などを
開始剤としてアニオンモノマーをグラフト重合し
て行く方法が簡便であり、推奨できる。また、グ
ラフト重合の系は、比較的分子量の大きいポリア
ニオンを担体の内部まで固定できるので好ましく
用いられる。
利用する方法、放射線、紫外線などによる脱水
素、脱ハロゲンなどの反応を利用する方法、過酸
化物の形成を利用する方法などがあげられるが、
水酸基、チオール、アルデヒド、アミンなどの還
元性基を有する担体に、セリウム塩、鉄塩などを
開始剤としてアニオンモノマーをグラフト重合し
て行く方法が簡便であり、推奨できる。また、グ
ラフト重合の系は、比較的分子量の大きいポリア
ニオンを担体の内部まで固定できるので好ましく
用いられる。
担体に、少なくとも600の分子量を持つポリア
ニオンを2種類以上結合させてもさしつかえな
い。
ニオンを2種類以上結合させてもさしつかえな
い。
以上、本発明吸着材の製造方法を例示して、少
なくとも600の分子量を持つポリアニオンを担体
に結合する方法について詳細に説明したが、本発
明は、これに限定されるものではない。
なくとも600の分子量を持つポリアニオンを担体
に結合する方法について詳細に説明したが、本発
明は、これに限定されるものではない。
例えば、少なくとも600の分子量を持つポリア
ニオン部を有する重合性モノマーを用いて重合
(共重合)する方法、少なくとも600の分子量を持
つポリアニオンを活性化した後に担体と結合する
方法等も採用することができる。
ニオン部を有する重合性モノマーを用いて重合
(共重合)する方法、少なくとも600の分子量を持
つポリアニオンを活性化した後に担体と結合する
方法等も採用することができる。
すなわち、本発明は、吸着材表面に、少なくと
も600の分子量を持つポリアニオン部を有するこ
とにより、その結果を発揮するものである。製造
方法に左右されるものではない。
も600の分子量を持つポリアニオン部を有するこ
とにより、その結果を発揮するものである。製造
方法に左右されるものではない。
本発明吸着材は、体液の導出入口を備えた容器
内に充填保持されて使用されるのが一般的であ
る。
内に充填保持されて使用されるのが一般的であ
る。
図面において、1は本発明低比重リポ蛋白質の
吸着材を納めてなる吸着装置の一例を示すもので
あり、円筒2の一端開口部に、内側にフイルター
3を張つたパツキング4を介して体液導入口を有
するキヤツプをネジ嵌合し、円筒2の他端開口部
に内側にフイルター3′を張つたパツキング4′を
介して体液導出口7を有するキヤツプ8をネジ嵌
合して容器を形成し、フイルター3および3′の
間隙に吸着材を充填保持させて吸着材層9を形成
してなるものである。
吸着材を納めてなる吸着装置の一例を示すもので
あり、円筒2の一端開口部に、内側にフイルター
3を張つたパツキング4を介して体液導入口を有
するキヤツプをネジ嵌合し、円筒2の他端開口部
に内側にフイルター3′を張つたパツキング4′を
介して体液導出口7を有するキヤツプ8をネジ嵌
合して容器を形成し、フイルター3および3′の
間隙に吸着材を充填保持させて吸着材層9を形成
してなるものである。
吸着材層9には、本発明低比重リポ蛋白質の吸
着材を単独で充填してもよく、他の吸着材と混合
もしくは積層してもよい。他の吸着材としては、
例えば、幅広い吸着能を有する活性炭のようなも
のを用いることができる。これにより吸着材の相
乗効果によるより広範な臨床効果が期待できる。
吸着材層9の容積は、体外循環に用いる場合、50
〜400ml程度が適当である。本発明の装置を体外
循環で用いる場合には、大略次の二通りの方法が
ある。一つには、体内から取り出した血液を遠心
分離機もしくは膜型血漿分離器を使用して、血漿
成分と血球成分とに分離した後、血漿成分を該装
置に通過させ、浄化した後、血球成分と合わせて
体内にもどす方法であり、他の一つは体内から取
り出した血液を直接該装置に通過させ、浄化する
方法である。
着材を単独で充填してもよく、他の吸着材と混合
もしくは積層してもよい。他の吸着材としては、
例えば、幅広い吸着能を有する活性炭のようなも
のを用いることができる。これにより吸着材の相
乗効果によるより広範な臨床効果が期待できる。
吸着材層9の容積は、体外循環に用いる場合、50
〜400ml程度が適当である。本発明の装置を体外
循環で用いる場合には、大略次の二通りの方法が
ある。一つには、体内から取り出した血液を遠心
分離機もしくは膜型血漿分離器を使用して、血漿
成分と血球成分とに分離した後、血漿成分を該装
置に通過させ、浄化した後、血球成分と合わせて
体内にもどす方法であり、他の一つは体内から取
り出した血液を直接該装置に通過させ、浄化する
方法である。
また、血液もしくは血漿の通過速度について
は、該吸着材の吸着能率が非常に高いため、吸着
材の粒度を粗くすることができ、また充填度を低
くできるので、吸着材層の形状の如何にかゝわり
なく、高い通過速度を与えることができる。その
ため多量の体液処理をすることができる。
は、該吸着材の吸着能率が非常に高いため、吸着
材の粒度を粗くすることができ、また充填度を低
くできるので、吸着材層の形状の如何にかゝわり
なく、高い通過速度を与えることができる。その
ため多量の体液処理をすることができる。
体液の通液方法としては、臨床上の必要に応
じ、あるいは設備の装置状況に応じて、連続的に
通液してもよいし、また継続的に通液使用しても
よい。
じ、あるいは設備の装置状況に応じて、連続的に
通液してもよいし、また継続的に通液使用しても
よい。
(発明の効果)
本発明の吸着材は、以上述べてきたように、体
液中の低比重リポ蛋白を高率かつ選択的に吸着除
去し、該吸着材を用いた吸着装置は非常にコンパ
クトであると共に簡便かつ安全である。そして、
特定の孔径範囲内にブロードな孔径分布を持ち、
かつ、特定孔径以上の表面積が大きい吸着材であ
るため、吸着材の目詰まりによる低比重リポ蛋白
質の吸着能力低下を防ぐことができた結果、従来
にない、驚くべきほど高い吸着能力を達成するこ
とが可能になつた。さらに、ポリアニオン部の低
比重リポ蛋白質吸着性を利用しているため、選択
性が非常に良い。
液中の低比重リポ蛋白を高率かつ選択的に吸着除
去し、該吸着材を用いた吸着装置は非常にコンパ
クトであると共に簡便かつ安全である。そして、
特定の孔径範囲内にブロードな孔径分布を持ち、
かつ、特定孔径以上の表面積が大きい吸着材であ
るため、吸着材の目詰まりによる低比重リポ蛋白
質の吸着能力低下を防ぐことができた結果、従来
にない、驚くべきほど高い吸着能力を達成するこ
とが可能になつた。さらに、ポリアニオン部の低
比重リポ蛋白質吸着性を利用しているため、選択
性が非常に良い。
本発明は、高脂血症等の体液を浄化、再生する
一般的な用法に適用可能であり、高脂血症に起因
した疾患の安全で確実な治療に有効である。
一般的な用法に適用可能であり、高脂血症に起因
した疾患の安全で確実な治療に有効である。
(実施例)
実施例 1
シラン・カツプリング剤を用いて多孔質ガラス
表面にポリアニオンを結合した吸着剤を用い、家
族性高コレステロール患者血症患者血漿中の低比
重リポ蛋白質(以下LDLと略す)吸着性を調べ
た。
表面にポリアニオンを結合した吸着剤を用い、家
族性高コレステロール患者血症患者血漿中の低比
重リポ蛋白質(以下LDLと略す)吸着性を調べ
た。
使用した吸着材は、孔径200Åから12500Åの範
囲に全細孔容量(3.75c.c./g)の91%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の31%であり、孔径250Å以上の表面積
が24m2/mlであつた。
囲に全細孔容量(3.75c.c./g)の91%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の31%であり、孔径250Å以上の表面積
が24m2/mlであつた。
細孔の分布はカルロ・エルバ社(イタリア)の
水銀圧入式ポロシメーターを用いて測定した。
水銀圧入式ポロシメーターを用いて測定した。
上記吸着材は以下のようにして得た。
CPG500(エレクトロ・ニユークレオニクス社
製、平均孔径493Å)20mlを1Nの水酸化ナトリウ
ム40ml中に浸漬し、室温で12時間、振とうしなが
らガラスの溶解処理を行なつた後、充分水洗し、
乾燥した。この多孔質ガラス5mlをアセトンで洗
浄した後、20容量%、γ−グリシドキシプロピル
トリメトキシシランのアセトン溶液22ml中に浸漬
し、振とうしながら50℃で40時間反応させた。得
られた活性化多孔質ガラスをアセトン、水、
0.1M炭酸ナトリウムバツフアー(PH9.8)の順に
洗浄した後、100mgの片末端アミノ基のポリアク
リル酸(分子量約14000)を含む0.1M炭酸ナトリ
ウムバツフアー10ml中に移し、50℃で3日間、撹
拌しながら固定化反応を行なつた。この後、充分
水洗してLDL吸着材を得た。片末端アミノ基の
ポリアクリル酸は、2−アミノエタンチオールを
連鎖移動剤とし、α,α′−アゾビスイソブチロニ
トリルを開始剤とするアクリル酸の低重合反応に
より得た(「日本化学会誌、1977、(1)、P88〜92,
2−ヒドロキシエチル=メタクリラート−スチレ
ン系ABA型ブロツク共重合体の合成およびその
構造とぬれ、岡野光夫、他」を参考にした)。多
孔質ガラスに固定されたポリアクリル酸は5mg/
mlであつた。
製、平均孔径493Å)20mlを1Nの水酸化ナトリウ
ム40ml中に浸漬し、室温で12時間、振とうしなが
らガラスの溶解処理を行なつた後、充分水洗し、
乾燥した。この多孔質ガラス5mlをアセトンで洗
浄した後、20容量%、γ−グリシドキシプロピル
トリメトキシシランのアセトン溶液22ml中に浸漬
し、振とうしながら50℃で40時間反応させた。得
られた活性化多孔質ガラスをアセトン、水、
0.1M炭酸ナトリウムバツフアー(PH9.8)の順に
洗浄した後、100mgの片末端アミノ基のポリアク
リル酸(分子量約14000)を含む0.1M炭酸ナトリ
ウムバツフアー10ml中に移し、50℃で3日間、撹
拌しながら固定化反応を行なつた。この後、充分
水洗してLDL吸着材を得た。片末端アミノ基の
ポリアクリル酸は、2−アミノエタンチオールを
連鎖移動剤とし、α,α′−アゾビスイソブチロニ
トリルを開始剤とするアクリル酸の低重合反応に
より得た(「日本化学会誌、1977、(1)、P88〜92,
2−ヒドロキシエチル=メタクリラート−スチレ
ン系ABA型ブロツク共重合体の合成およびその
構造とぬれ、岡野光夫、他」を参考にした)。多
孔質ガラスに固定されたポリアクリル酸は5mg/
mlであつた。
吸着実験は、得られた吸着材1mlに対し、12ml
の家族性高コレステロール血症患者血漿を加え、
振とうしながら37℃で3時間インキユベートする
方法で行なつた。インキユベート後、吸着材を沈
降させ、上清を分析し、使用した患者血漿と比較
した。
の家族性高コレステロール血症患者血漿を加え、
振とうしながら37℃で3時間インキユベートする
方法で行なつた。インキユベート後、吸着材を沈
降させ、上清を分析し、使用した患者血漿と比較
した。
分析は、低比重リポ蛋白質(LDL)を比濁法
で、高比重リポ蛋白質(以下HDL−Cと略す)
をヘパリン−マンガン沈殿法で、アルブミンをプ
ロムクレゾールグリーン法で、フイブリノーゲン
をシングル・ラジアル・イムノ・デイフユージヨ
ン法で測定した。
で、高比重リポ蛋白質(以下HDL−Cと略す)
をヘパリン−マンガン沈殿法で、アルブミンをプ
ロムクレゾールグリーン法で、フイブリノーゲン
をシングル・ラジアル・イムノ・デイフユージヨ
ン法で測定した。
分析の結果、血漿中のLDLが620mg/dlであつ
たのに対し、吸着後は120mg/dl(吸着前の19%)
低下したが、HDL−Cは18mg/dlが17mg/dl
(94%)、アルブミンは3.3g/dlが3.2g/dl(97
%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが170mg/dl
(89%)と殆んど下がらず、LDLを選択的に、か
つ高率に吸着した。
たのに対し、吸着後は120mg/dl(吸着前の19%)
低下したが、HDL−Cは18mg/dlが17mg/dl
(94%)、アルブミンは3.3g/dlが3.2g/dl(97
%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが170mg/dl
(89%)と殆んど下がらず、LDLを選択的に、か
つ高率に吸着した。
比較例 1
CPG500を1Nの水酸化ナトリウムで処理せずに
用いたこと以外は、実施例1と同様にポリアクリ
ル酸の固定を行ない、吸着実験をした。
用いたこと以外は、実施例1と同様にポリアクリ
ル酸の固定を行ない、吸着実験をした。
得られた吸着材のポリアクリル酸保持量は4.7
mg/mlであつた。
mg/mlであつた。
得られた吸着材は、孔径200Åから12500Åの範
囲に全細孔容量(0.99c.c./g)の98%が分布し、
孔径250Å以上の表面積は30m2/mlあつたが、200
〜12500Åの範囲で孔径をDとするとき、0.8Dか
ら1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値は、全細孔
容量の94%であつた。すなわち、孔径分布が非常
にシヤープであつた。
囲に全細孔容量(0.99c.c./g)の98%が分布し、
孔径250Å以上の表面積は30m2/mlあつたが、200
〜12500Åの範囲で孔径をDとするとき、0.8Dか
ら1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値は、全細孔
容量の94%であつた。すなわち、孔径分布が非常
にシヤープであつた。
吸着実験の結果、HDL−Cは18mg/dlが17
mg/dl(94%)、アルブミンは3.3g/dlが3.1
g/dl(94%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが
180mg/dl(95%)とあまり下がらなかつたが、
LDLも620mg/dlが380mg/dl(61%)とあまり
吸着されなかつた。
mg/dl(94%)、アルブミンは3.3g/dlが3.1
g/dl(94%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが
180mg/dl(95%)とあまり下がらなかつたが、
LDLも620mg/dlが380mg/dl(61%)とあまり
吸着されなかつた。
比較例 2
実施例1の活性化多孔質ガラスの段階で実施例
1と同様の吸着実験を行なつた。
1と同様の吸着実験を行なつた。
その結果、HDL−Cは18mg/dlが17mg/dl
(94%)、アルブミンは3.3mg/dlが3.3mg/dl
(100%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが180
mg/dl(95%)とあまり下がらなかつたが、
LDLも620mg/dlが600mg/dl(97%)と殆んど
吸着されなかつた。すなわち、ポリアクリル酸を
固定しない段階では血漿蛋白に対する吸着性が見
られなかつた。
(94%)、アルブミンは3.3mg/dlが3.3mg/dl
(100%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが180
mg/dl(95%)とあまり下がらなかつたが、
LDLも620mg/dlが600mg/dl(97%)と殆んど
吸着されなかつた。すなわち、ポリアクリル酸を
固定しない段階では血漿蛋白に対する吸着性が見
られなかつた。
比較例 3
CPG500の代わりにCPG2000を1Nの水酸化ナ
トリウムで処理せずに用いたこと以外は、実施例
1と同様にポリアクリル酸の固定を行ない、吸着
実験をした。
トリウムで処理せずに用いたこと以外は、実施例
1と同様にポリアクリル酸の固定を行ない、吸着
実験をした。
得られた吸着材のポリアクリル酸保持量は2.8
mg/mlであつた。
mg/mlであつた。
得られた吸着材は、孔径200Åから12500Åの範
囲に全細孔容量(0.89c.c./g)の97%が分布して
いるが、孔径250Å以上の表面積は6、8m2/ml
しかなかつた。また、200〜12500Åの範囲で孔径
をDとするとき、0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容
量で最大の値は、全細孔容量の93%であつた。
囲に全細孔容量(0.89c.c./g)の97%が分布して
いるが、孔径250Å以上の表面積は6、8m2/ml
しかなかつた。また、200〜12500Åの範囲で孔径
をDとするとき、0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容
量で最大の値は、全細孔容量の93%であつた。
吸着実験の結果、HDL−Cは18mg/dlが18
mg/dl(100%)、アルブミンは3.3g/dlが3.2
g/dl(97%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが
175mg/dl(92%)とあまり下がらなかつたが、
LDLも620mg/dlが480mg/dl(77%)とあまり
吸着されなかつた。
mg/dl(100%)、アルブミンは3.3g/dlが3.2
g/dl(97%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが
175mg/dl(92%)とあまり下がらなかつたが、
LDLも620mg/dlが480mg/dl(77%)とあまり
吸着されなかつた。
比較例 4
CPG500の代わりにCPG350を1Nの水酸化ナト
リウムで処理せずに用いたこと以外は、実施例1
と同様に、ポリアクリル酸の固定を行ない、吸着
実験をした。
リウムで処理せずに用いたこと以外は、実施例1
と同様に、ポリアクリル酸の固定を行ない、吸着
実験をした。
得られた吸着材のポリアクリル酸保持量は5.8
mg/mlであつた。
mg/mlであつた。
得られた吸着材は、孔径200Åから12500Åの範
囲に全細孔容量(1.01c.c./g)の97%が分布し、
孔径250Å以上の表面積は43m2/mlあつたが。200
〜12500Åの範囲で孔径をDとするとき、0.8Dか
ら1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値は、全細孔
容量の94%であつた。すなわち、孔径分布が非常
にシヤープであつた。
囲に全細孔容量(1.01c.c./g)の97%が分布し、
孔径250Å以上の表面積は43m2/mlあつたが。200
〜12500Åの範囲で孔径をDとするとき、0.8Dか
ら1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値は、全細孔
容量の94%であつた。すなわち、孔径分布が非常
にシヤープであつた。
吸着実験の結果、HDL−Cは18mg/dlが18
mg/dl(100%)、アルブミンは3.3g/dlが3.2
g/dl(97%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが
170mg/dl(89%)とあまり下がらなかつたが、
LDLも620mg/dlが580mg/dl(94%)と殆んど
吸着されなかつた。
mg/dl(100%)、アルブミンは3.3g/dlが3.2
g/dl(97%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが
170mg/dl(89%)とあまり下がらなかつたが、
LDLも620mg/dlが580mg/dl(94%)と殆んど
吸着されなかつた。
実施例 2
CPG500、20mlを0.5Nの水酸化ナトリウム溶液
60mlに浸漬し、室温で15時間、ガラスの溶解処理
を行なつた後、実施例1と同様にポリアクリル酸
の固定を行ない、吸着実験をした。
60mlに浸漬し、室温で15時間、ガラスの溶解処理
を行なつた後、実施例1と同様にポリアクリル酸
の固定を行ない、吸着実験をした。
得られた吸着材のポリアクリル酸保持量は5.2
mg/mlであつた。
mg/mlであつた。
得られた吸着材は、孔径200Åから12500Åの範
囲に全細孔容量(2.20c.c./g)の92%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の70%であり、孔径250Å以上の表面積
が21m2/mlであつた。
囲に全細孔容量(2.20c.c./g)の92%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の70%であり、孔径250Å以上の表面積
が21m2/mlであつた。
吸着実験の結果、LDLが620mg/dlであつたの
に対し、吸着後は200mg/dl(32%)と低下した
が、HCL−Cは18mg/dlが15mg/dl(100%)、
アルブミンは3.3g/dlが3.2g/dl(97%)、フ
イブリノーゲンは190mg/dlが180mg/dl(95%)
と殆んど下がらず、LDLを選択的に、かつ高率
に吸着した。
に対し、吸着後は200mg/dl(32%)と低下した
が、HCL−Cは18mg/dlが15mg/dl(100%)、
アルブミンは3.3g/dlが3.2g/dl(97%)、フ
イブリノーゲンは190mg/dlが180mg/dl(95%)
と殆んど下がらず、LDLを選択的に、かつ高率
に吸着した。
実施例 3
CPG240、20mlを5Nの水酸化ナトリウム溶液
100mlに浸漬し、室温で12時間、ガラスの溶解処
理を行なつた後、実施例1と同様にポリアクリル
酸の固定を行ない、吸着実験をした。
100mlに浸漬し、室温で12時間、ガラスの溶解処
理を行なつた後、実施例1と同様にポリアクリル
酸の固定を行ない、吸着実験をした。
得られた吸着材のポリアクリル酸保持量は4.7
mg/mlであつた。
mg/mlであつた。
得られた吸着材は、孔径200Åから12500Åの範
囲に全細孔容量(3.50c.c./g)の80%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の40%であり、孔径250Å以上の表面積
が22m2/mlであつた。吸着実験の結果、LDLが
620mg/dlであつたのに対し、吸着後は280mg/dl
(45%)と低下したが、HDL−Cは18mg/dlが17
mg/dl(94%)、アルブミンは3.3g/dlが3.2
g/dl(97%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが
180mg/dl(95%)と殆んど下がらず、LDLを選
択的に、かつ高率に吸着した。
囲に全細孔容量(3.50c.c./g)の80%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の40%であり、孔径250Å以上の表面積
が22m2/mlであつた。吸着実験の結果、LDLが
620mg/dlであつたのに対し、吸着後は280mg/dl
(45%)と低下したが、HDL−Cは18mg/dlが17
mg/dl(94%)、アルブミンは3.3g/dlが3.2
g/dl(97%)、フイブリノーゲンは190mg/dlが
180mg/dl(95%)と殆んど下がらず、LDLを選
択的に、かつ高率に吸着した。
実施例 4
CPG700、20mlを5Nの水酸化ナトリウム溶液
100mlに浸漬し、室温で12時間、ガラスの溶解処
理を行なつた後、実施例1と同様にポリアクリル
酸の固定を行ない、吸着実験をした。
100mlに浸漬し、室温で12時間、ガラスの溶解処
理を行なつた後、実施例1と同様にポリアクリル
酸の固定を行ない、吸着実験をした。
得られた吸着材のポリアクリル酸保持量は4.5
mg/mlであつた。
mg/mlであつた。
得られた吸着材は、孔径200Åから12500Åの範
囲に全細孔容量(3.10c.c./g)の92%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の64%であり、孔径250Å以上の表面積
が15m2/mlであつた。
囲に全細孔容量(3.10c.c./g)の92%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の64%であり、孔径250Å以上の表面積
が15m2/mlであつた。
吸着実験の結果、LDLが620mg/dlであつたの
に対し、吸着後は270mg/dl(44%)と低下した
が、HCL−Cは18mg/dlが17mg/dl(94%)、ア
ルブミンは3.3g/dlが3.1g/dl(94%)、フイ
ブリノーゲンは190mg/dlが170mg/dl(89%)と
殆んど下がらず、LDLを選択的に、かつ高率に
吸着した。
に対し、吸着後は270mg/dl(44%)と低下した
が、HCL−Cは18mg/dlが17mg/dl(94%)、ア
ルブミンは3.3g/dlが3.1g/dl(94%)、フイ
ブリノーゲンは190mg/dlが170mg/dl(89%)と
殆んど下がらず、LDLを選択的に、かつ高率に
吸着した。
実施例 5
シラン・カツプリング剤を用いて多孔質ガラス
表面にポリビニル硫酸を結合した吸着材を用い、
家族性高コレステロール患者血症患者血漿中の低
比重リポ蛋白質(以下LDLと略す)吸着性を調
べた。
表面にポリビニル硫酸を結合した吸着材を用い、
家族性高コレステロール患者血症患者血漿中の低
比重リポ蛋白質(以下LDLと略す)吸着性を調
べた。
使用した吸着材は、孔径200Åから12500Åの範
囲に全細孔容量(3.90c.c./g)の89%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の29%であり、孔径250Å以上の表面積
が21m2/mlであつた。
囲に全細孔容量(3.90c.c./g)の89%が分布し、
200〜12500Åの孔径範囲で孔径をDとするとき、
0.8Dから1.2Dの範囲の細孔容量で最大の値が全
細孔容量の29%であり、孔径250Å以上の表面積
が21m2/mlであつた。
上記吸着材は、以下のようにして得た。
CPG500(エレクトロ・ニユークレオニクス社
製、平均孔径515Å)20mlを1Nの水酸化ナトリウ
ム40ml中に浸漬し、室温で12時間、振とうしなが
らガラスの溶解処理を行なつた後、充分水洗し、
乾燥した。この多孔質ガラス5mlをアセトンで洗
浄した後、20容量%、γ−グリシドキシプロピル
トリメトキシシランのアセトン溶液22ml中に浸漬
し、振とうしながら50℃で40時間反応させた。得
られた活性化多孔質ガラスをアセトン、水、
0.1M炭酸ナトリウムバツフアー(PH9.8)の順に
洗浄した後、100mgの片末端アミノ基のポリビニ
ル硫酸(分子量約20000)を含む0.1M炭酸ナトリ
ウムバツフアー10ml中に移し、50℃で3日間、撹
拌しながら固定化反応を行なつた。この後、充分
水洗してLDL吸着材を得た。片末端アミノ基の
ポリビニル硫酸は、2−アミノエタンチオールを
連鎖移動剤とし、α,α′−アゾビスイソブチロニ
トリルを開始剤とするビニルスルホン酸ナトリウ
ムの低重合反応により得た(「日本化学会誌、
1977、(1)、P88〜92,2−ヒドロキシエチル=メ
タクリラート−スチレン系ABA型ブロツク共重
合体の合成およびその構造とぬれ、岡野光夫、
他」を参考にした)。多孔質ガラスに固定された
ポリアクリル酸は4.5mg/mlであつた。
製、平均孔径515Å)20mlを1Nの水酸化ナトリウ
ム40ml中に浸漬し、室温で12時間、振とうしなが
らガラスの溶解処理を行なつた後、充分水洗し、
乾燥した。この多孔質ガラス5mlをアセトンで洗
浄した後、20容量%、γ−グリシドキシプロピル
トリメトキシシランのアセトン溶液22ml中に浸漬
し、振とうしながら50℃で40時間反応させた。得
られた活性化多孔質ガラスをアセトン、水、
0.1M炭酸ナトリウムバツフアー(PH9.8)の順に
洗浄した後、100mgの片末端アミノ基のポリビニ
ル硫酸(分子量約20000)を含む0.1M炭酸ナトリ
ウムバツフアー10ml中に移し、50℃で3日間、撹
拌しながら固定化反応を行なつた。この後、充分
水洗してLDL吸着材を得た。片末端アミノ基の
ポリビニル硫酸は、2−アミノエタンチオールを
連鎖移動剤とし、α,α′−アゾビスイソブチロニ
トリルを開始剤とするビニルスルホン酸ナトリウ
ムの低重合反応により得た(「日本化学会誌、
1977、(1)、P88〜92,2−ヒドロキシエチル=メ
タクリラート−スチレン系ABA型ブロツク共重
合体の合成およびその構造とぬれ、岡野光夫、
他」を参考にした)。多孔質ガラスに固定された
ポリアクリル酸は4.5mg/mlであつた。
実施例1と同様に吸着実験を行なつたところ、
血漿中のLDLが620mg/dlであつたのに対し、吸
着後は140mg/dl(吸着前の23%)低下したが、
HDL−Cは18mg/dlが17mg/dl(94%)、アルブ
ミンは3.3g/dlが3.1g/dl(94%)、フイブリ
ノーゲンは190mg/dlが170mg/dl(89%)と殆ん
ど下がらず、LDLを選択的に、かつ高率に吸着
した。
血漿中のLDLが620mg/dlであつたのに対し、吸
着後は140mg/dl(吸着前の23%)低下したが、
HDL−Cは18mg/dlが17mg/dl(94%)、アルブ
ミンは3.3g/dlが3.1g/dl(94%)、フイブリ
ノーゲンは190mg/dlが170mg/dl(89%)と殆ん
ど下がらず、LDLを選択的に、かつ高率に吸着
した。
図面は本発明低比重リポ蛋白質吸着用の多孔性
吸着材を使用した吸着列置の1例を示す断面図で
ある。
吸着材を使用した吸着列置の1例を示す断面図で
ある。
Claims (1)
- 1 表面に分子量が600以上であるポリアニオン
部を有する多孔性吸着材において、該吸着材の全
細孔容積の70%以上が孔径200Åから12500Åの範
囲に分布し、かつ、孔径をDとするとき、いかな
る孔径においても0.8Dから1.2Dの範囲の全細孔
容量が全細孔容量の80%より少なく、孔径250Å
以上の表面積が吸着材1ml当り10m2以上であるこ
とを特徴とする低比重リポ蛋白質吸着用の多孔性
吸着材。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59098597A JPS60242863A (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | 低比重リボ蛋白質吸着用の多孔性吸着材 |
DE8484113358T DE3480177D1 (en) | 1983-11-25 | 1984-11-06 | A porous adsorbent for adsorbing low density lipoproteins |
US06/668,795 US4576927A (en) | 1983-11-25 | 1984-11-06 | Porous adsorbent for adsorbing low density lipoproteins |
EP84113358A EP0143369B2 (en) | 1983-11-25 | 1984-11-06 | A porous adsorbent for adsorbing low density lipoproteins |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59098597A JPS60242863A (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | 低比重リボ蛋白質吸着用の多孔性吸着材 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60242863A JPS60242863A (ja) | 1985-12-02 |
JPS6359344B2 true JPS6359344B2 (ja) | 1988-11-18 |
Family
ID=14224034
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59098597A Granted JPS60242863A (ja) | 1983-11-25 | 1984-05-18 | 低比重リボ蛋白質吸着用の多孔性吸着材 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60242863A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0275340A (ja) * | 1988-09-09 | 1990-03-15 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 吸着体 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53139788A (en) * | 1977-05-10 | 1978-12-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Protein adsorbent |
JPS5827559A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | 株式会社クラレ | 低密度リポ蛋白質吸着剤 |
-
1984
- 1984-05-18 JP JP59098597A patent/JPS60242863A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53139788A (en) * | 1977-05-10 | 1978-12-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Protein adsorbent |
JPS5827559A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | 株式会社クラレ | 低密度リポ蛋白質吸着剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60242863A (ja) | 1985-12-02 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |