CN104394964B - 结合小珠和纤维的过滤器装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种过滤器设备，其具有筒形壳体和多个中空纤维，中空纤维在壳体中被结合成束，并在每一种情况下在端侧被埋置和保持在模制化合物中，其中过滤空间填充有具有化学或物理活性的物质的颗粒。本发明还涉及一种制造这种过滤器设备的方法，涉及该过滤器设备在医疗、化学和/或生物技术领域的应用，并涉及一种设备及其用于制造该过滤器设备的应用。

Description

结合小珠和纤维的过滤器装置
技术领域
本发明涉及一种具有筒形壳体和多个中空纤维的过滤器设备，所述中空纤维在壳体中被结合成束，并在每一种情况下在端侧被埋置和保持在模制化合物(mouldingcompound)中，其中过滤空间填充有具有化学或物理活性的物质的颗粒。本发明还涉及一种制造这种过滤器设备的方法，涉及该过滤器设备在医疗、化学和/或生物技术领域的应用，并涉及一种设备及其用于制造该过滤器设备的应用。
背景技术
现有的许多应用都需要例如通过从溶液中去除无用的化合物或从溶液中收集化合物来处理流体以改变其成分。在某些情况下，流体需要通过诸如催化处理或酶促处理对包含在流体中的一种或多种物质进行化学处理。在医疗、生物或化学领域中都能够找到这些应用的示例。所提及的应用的典型示例是从细胞悬浮液中分离目标物质，例如由抗体或激素等特定改良的细胞产生的蛋白质或肽；从血液或血液制品中去除目标物质，如凝血因子等；或者对流体中的例如尿素等物质进行酶改性或酶促裂解。另一个重要的应用是在治疗危重病人期间从血液或血浆等血液成分中体外去除致病物质。
流体的处理一般是通过使流体与颗粒材料接触来进行的，其中材料本身具有一定的例如吸附目标物质的活性，或者该材料用作使官能团固定的基质，其将选择性地结合目标物质或具有一定的酶活性。因此，颗粒材料与目标物质之间的相互作用可以基于载体材料与目标物质之间的特异性亲和性，其中通常，流体中的与目标物质具有特异性亲和性的配体被联接到载体材料。这些配体可以特异性地结合到单个目标物质或者可替代地结合到一组具有某些共同特性的目标。通常，这些配体可以是抵抗目标物质的抗体。可替代地，配体可以是抗体将与之特异性结合的物质。配体还可以包括带电基团，其于是将结合到具有相应的相反电荷的目标物质。相互作用同样可以基于亲水性或疏水性的相互作用、阳离子或阴离子交换、吸附作用、酶促反应或催化反应等等。颗粒材料还可以用作从颗粒材料释放并进入穿过所述材料的流体中的物质源。在体外血液处理的应用中，肝磷脂或凝血酶的释放可以被视为这种用途的实例。
在过滤器装置内结合中空纤维膜和颗粒材料的装置的若干医疗应用是已知的，所述中空纤维膜在装置内被布置成束，所述颗粒材料要么分布在装置的过滤空间中，即分布在中空纤维的周围，要么串联地连接在滤芯内或直接位于与中空纤维膜模块相同的壳体内(例如，参见US 2002/0125184 A1)。对于许多应用而言，使待处理的流体经受不同的后续处理是必要的或是需要的。在生物技术应用的情况下，在使流体经受亲和色谱法之前、或者特别是相对于医疗应用而言，先去除能够预过滤的较大颗粒以便使流体的某些成分与亲和色谱基质分离是必要的。然而，在所有这些应用中，使处理实现高的生产率和选择性是非常重要的。通过调整所使用的颗粒材料和/或中空纤维膜能够满足任何此类处理的不同要求。
现有技术中已经描述了含有中空纤维膜和位于中空纤维的外侧上的颗粒材料的若干装置。然而，现有技术并没有提供关于这种中空纤维膜模块的最终设计的任何教导或描述，而且该设计的模块并没有公开或实际使用，这可能是因为存在与这种装置的最佳结构相关的诸多问题，其必须允许充分的流动渗透性，从而使得进入该装置的过滤空间的目标物质遍布于活性颗粒材料。
EP 0 341 413中公开了一种用于处理全血的吸附器模块，其中血液流过中空纤维的内腔。血浆渗透进入过滤空间。在一个实施方式中，所描述的模块不具有血浆的出口，血浆改而再次进入中空纤维的内腔。然而，模块的过滤空间中不包括活性颗粒材料，而是将官能团固定在膜的外壳和微孔上。
US 2003/0111414 A1中涉及一种用于对流体进行物质特异性处理的膜模块，其包括两个膜元件，并具有多孔的、半渗透性壁，每个均具有一个指向分配空间的一端和指向收集空间的另一端以及由壁形成的腔，其中第一膜元件的指向分配空间的一端被埋置在第一密封化合物中，指向收集空间的另一端被埋置在第二密封化合物中，使得两个端部都延伸通过密封化合物，而且第一膜元件的每个腔都在指向分配空间的一端处和指向收集空间的另一端处开口并通向分配空间和收集空间。
US 2011/0218512 A1中涉及抗病毒治疗方法，包括使血液或血浆穿过凝集素亲和性血液透析装置。在该装置中，血液穿过中空纤维膜的内腔，其中凝集素位于滤芯的腔外(extraluminal)空间，它接纳病毒并将病毒固定。该装置在某种程度上被设计成允许原位产生的血浆通过血浆出口离开装置。血浆因而不会再次进入中空纤维的内腔。
US 2009/0304677 A1涉及从血液中去除诸如外来体等微多孔颗粒的方法，其中，在一个具体实施方式中，血液通过采用了中空纤维滤芯的体外循环回路而流动。所述中空纤维的膜对于微泡具有足够的渗透性，所述微泡需要通过中空纤维的膜去除并进入含有能够以如下方式附着到微泡的制剂的纤维以外的区域，所述方式为使微泡附着到所述制剂，并且基本上不会再次进入中空纤维。然而，这种装置的制备和/或使用没有被描述，也没有被公开为公知技术。
在不具有流体(所述流体直接进入过滤空间或穿过中空纤维膜的壁而进入过滤空间)的出口的模块中，流体或渗透物必须进入或再次进入中空纤维内腔中，以从模块中被去除。在这样的情况下，模块的入口部分中的流量趋于较高，模块的下部或出口部分的流量趋于较低。如果颗粒材料的填充不是同质的，则这个问题会变得更加突出，而且入口部分中的颗粒材料的吸附性、结合性和酶活性会很快耗尽，而其他部分却几乎没有使用。此外，流体会以不同的速率和压力流经颗粒尺寸和直径不同的颗粒材料。流体以较高的速率和较低的压力流经直径较大的颗粒。相反，流体以较慢的速率和较高的压力流经直径较小的颗粒。流体通过过滤器模块(其中颗粒材料存在于该装置的过滤空间中或者模块完全填充有这样的颗粒材料)的流动会采取不同的定向流路通过颗粒材料。例如，流体通过过滤器模块中放置的、含有大直径颗粒的材料的流动基本上是层流。然而，较大的颗粒可能存在以下缺陷，即活性表面区域减小，以及某一尺寸不再能够被定位在包括中空纤维束的过滤器模块中而不破坏模块内的纤维的同质性分布。另一方面，流体通过含有小直径颗粒并具有高活性的表面区域的材料的流动不再是层流。在一般情况下，流体沿压力最小的区域(其趋于是管状壳体的内壁与颗粒材料之间的区域和/或颗粒填充的密度较小的区域)的方向流动，从而导致流体绕过功能性颗粒材料的大部分表面区域。结果，尤其是借助包括中空纤维膜束和包围纤维的颗粒材料的过滤器模块来处理存在问题的流体是低效的。
因此，需要一种中空纤维膜模块，其在模块组件的过滤侧具有活性颗粒材料，通过为装置提供优化选择、在模块中配置中空纤维膜、以及在纤维之间和纤维周围的过滤空间中特别分配颗粒材料，其提高了流体的过滤效率。优化装置必须允许流动的充分渗透，从而使得进入该装置的过滤空间的目标物质遍布活性颗粒材料。
发明内容
本发明的一个目的是提供改进的中空纤维膜模块，其包括位于模块的过滤空间中的具有化学和/或物理活性的颗粒材料，用于在生物技术或医疗应用中处理流体，其中所述模块(1)包括：筒形的过滤器壳体(2)；一束基本上平行的中空纤维膜(3)，纵向地分布在所述壳体(2)内，其中，开口的两端与分布空间(6a)和收集空间(6b)流体连通，其中所述两端被埋置在密封化合物(5)中，使得所述中空纤维(3)的开口的两端延伸通过所述密封化合物(5)；过滤空间(4)，与所述分布空间(6a)、所述收集空间(6b)及所述中空纤维膜(3)的内腔空间隔离，而且可选地与入口装置(7a)和/或出口装置(9)互相连接；入口装置(7a)，用于将流体供给到所述过滤空间(4)；或入口装置(7b)，用于将流体供给到所述分配空间(6a)，其与所述中空纤维膜(3)的内腔侧流体连通；第一出口装置(8)，用于从所述壳体(2)去除处理过的流体，所述第一出口装置与所述收集空间(6b)流体连通，和可选的第二出口装置(9)，用于从所述过滤空间(4)去除处理过的流体；其特征在于，所述过滤空间以0.6与1.0之间的填充率被同质地填充有颗粒材料，所述颗粒材料能够与流体的至少一种成分互相作用。该模块被设计成提供优化的流动渗透，使得进入装置的过滤空间的流体中含有的目标物质遍布于活性颗粒材料，而且以非常高的效率被固定、去除、释放或转换。在本发明的另一实施方式中，根据本发明的模块的填充率在0.7与1.0之间。在本发明的再一实施方式中，根据本发明的模块的填充率在0.75与0.95之间。
一个实施方式提供的中空纤维在模块内的分配量在15％与70％之间。在本发明的一个实施方式中，所使用的中空纤维是血浆分离膜。在本发明的另一实施方式中，所使用的中空纤维膜是使颗粒与中空纤维的膜壁结成一体的掺杂膜。在本发明的另一实施方式中，中空纤维由高截止膜构成，其允许高达约70kD的较大分子量物质通过。在另一个实施方式中，所使用的中空纤维可以是广泛应用在给定的应用中的膜。
另一个实施方式提供的颗粒材料由直径在1μm至400μm之间的颗粒构成。颗粒材料包括可以这样使用的载体材料或者通过共价或非共价地附接到活性品种而被另外地官能化的载体材料，其是底物、试剂、催化剂或清除剂。
在本发明的另一实施方式中，颗粒材料、即其包括的颗粒同质或均匀地分布在过滤空间内。这意味着单位给定体积、如1立方cm3的平均颗粒数量在模块的内部空间的至少下部三分之二部分内是基本上相同的。
本发明的一个实施方式涉及制备具有如上所述的特征的中空纤维膜模块的方法。在本发明的一个实施方式中，颗粒材料以其干燥状态填充到过滤空间中，其中所述过滤器模块被保持在倾斜位置。在本发明的另一实施方式中，颗粒材料作为悬浮液填充到过滤空间中。在一个实施方式中，干式颗粒材料或材料的悬浮液通过入口(7a)从顶部到底部地被引入过滤空间。在本发明的另一实施方式中，悬浮液通过出口(9)从底部到顶部地被引入过滤空间，其中过滤器模块被保持在竖直位置。在本发明的上下文中，术语“入口”和“出口”被指定为特定的端口，而不管它们的实际使用。例如，类似出口(9)的“出口”可用于从装置去除流体，从而用作真正的“出口”，但也可用于将流体引入装置，从而用作“入口”。然而，为了避免双重指定，相应的端口被命名为“入口”或“出口”，而不将所述端口限制为特定的用途。
在一个实施方式中，填充过程由填充装置(10)完成，所述填充装置被设计为允许以任意的倾斜角度、优选相对于其纵轴线在45°与90°之间的倾斜角度定位模块(1)。在一个实施方式中，该模块被安装在竖直位置，即，以90℃角安装(图3b)。在一个实施方式中，该方法包括围绕其纵轴线快速连续地、以约10°的最小总角位移(θ)交替地顺时针和逆时针旋转模块(见图4)。在填充过滤空间期间，模块的旋转运动(可选地与一定的倾斜角相组合)允许改进中空纤维之间的颗粒材料在壳体的整个可用空间的分布和沉积。
在另一个实施方式中，在填充过程期间，模块还附加地暴露于借助敲击装置施加的、垂直于模块的纵轴线的力。在填充期间作用在过滤器模块上的这种推动或敲击进一步提高了颗粒材料在过滤空间中的同质分布和沉积。其进一步增加了能够同质地沉积在模块的过滤空间中的颗粒材料的量。
在本发明的一个实施方式中，该过滤器模块用于亲和色谱法或分离的应用，包括但非局限于生物技术应用，例如单克隆抗体的清洁、去除蛋白酶，稳定生物流体的脱氧核糖核酸酶或核糖核酸酶，或者从细胞发酵下游的细胞产品中回收目标物质例如肽或酶，或者生产和分离制药生产过程中的物质。在一般情况下，术语“亲和色谱法”指的是基于高度特异性的相互作用(如抗原与抗体之间，酶与底物之间，或受体与配体之间)而分离生化或生物混合物的方法。
在本发明的另一实施方式中，过滤器模块用于体外处理中的亲和色谱法或分离应用，包括对全血、血浆或其它血制品的处理，例如用于从血液或血制品中回收或治疗性地去除血液成分。
附图说明
图1示出了根据本发明的一种中空纤维膜模块的示意图。该模块包括位于壳体(2)内的多个中空纤维(3)，分配空间(6a)和收集空间(6b)，以及密封化合物(5)。过滤空间(4)填充有颗粒材料。待处理的流体在入口(7a)处进入模块(1)并流经颗粒材料以进行处理。流体或具有功能的那部分流体最终穿过中空纤维膜壁并进入纤维的内腔空间，从该处其最后通过收集空间(6b)和出口(8)离开装置。在工艺过程中，流体可以再次进入和又一次离开过滤空间。在这种情况下，入口(7b)未被使用。出口(9)可用作处理过的流体的第二退出部位，且可施加负压以实施该方法。在这种情况下，需要将拦阻装置(9a)布置就位，其保持过滤空间中的颗粒材料。
图2又一次示出了根据本发明并如图1所示的中空纤维膜模块的示意图。在这种情况下，待处理的流体不是在入口(7a)处进入模块，而是经由入口(7b)被引入，从该处其进入分配空间(6a)并最后进入中空纤维(3)的内腔。流体或可能穿过中空纤维膜壁的那部分流体进入过滤空间(4)并接触分布在其中的颗粒材料。处理过的流体通过再次穿过膜壁而离开模块，从而进入中空纤维的内腔并在出口(8)处离开模块，如之前图1所述那样。
图3示出了填充装置(10)，其可以用来制备根据本发明的模块。过滤器模块可以安置在该装置的安装部(11)中，其具有用于容纳过滤器模块的出口(9)以及可选的入口(7a)的槽(12)。安装部(11)被固定到转动单元(14)，其与气动线性振动器(13)相连。振动器(13)可以在槽(13a)和(13b)内移动，从而调整转动单元(14)和安装部(11)的角位移。该转动单元(14)和安装部(11)一起被设计成基本上围绕模块的纵向轴线来回移动的移动元件。填充装置可设计成根据填充加工(干式或悬浮液式)和颗粒材料的特性，允许在填充过程中过滤器模块处于直立(90°)位置(图3B)或过滤器模块处于倾斜(图3A)。
图4示出了从上方看到的图3的填充装置(10)，其中根据振动器(13)在槽(13a)和(13b)中的位置(13)，能看到转动单元(14)、安装部(11)和过滤器模块的角位移。振动器(13)的位置越接近安装部(11)，角位移将越大。
图5示出了过滤器模块的悬浮液式填充的过程示意图，其中过滤器模块(1)被保持在直立(90°)位置，且颗粒材料的悬浮液经由出口(9)被引入过滤空间。冲击器(19)和振动器(10)被启动。悬浮液从装备有搅拌器(20)的进料罐(16)被泵入(QRez)。溶剂在入口(7b)处离开模块，而颗粒材料保持在过滤空间内，并且溶剂被泵入(QBout)接收罐(17)。溶剂可以经由出口(8)被泵回(QBin)到模块中，以协助填充过程，其中与真空泵(18b)连通的脱泡单元(15)被用于避免引入气泡。入口(7a)被关闭。
图6示出了过滤器模块的干式填充的过程的示意图，其中过滤器模块(1)被保持在倾斜的位置，而且其中处于其干燥形式的颗粒材料经由入口(7a)被引入过滤空间。冲击器(19)和振动器(10)被启动。储存在进料罐(16)中的干燥的颗粒材料通过来自分配器(21)的压缩空气而被引入。系统内的压力借助于减压器(22)、旋塞阀(23)和夹具(24)而被调节。
图7示出了中空纤维过滤器模块的横截面的CT扫描图，其中HI改性小珠被制成可见。中空纤维可以看作是黑点，其差不多均匀分布在横截面上。白色部分表示小珠。较暗(黑)区域表示没有小珠的区域，在该处没有X射线被吸收。图7A示出了根据实施例4以及根据无振动器和/或冲击器的标准填充法来填充干颗粒材料的模块的CT扫描图，但是手动轻拍壳体以在过滤空间之前允许小珠被引入，直到没有更多的小珠可以被填入和在目视下控制过滤空间被完全填满材料。可观察到黑暗部分主要在模块的中央部分，在该处沉积的小珠明显比外围处(白色表示存在小珠)少或没有沉积。图7B示出了根据本发明(即，存在气动线性振动器，但不存在冲击器)的、基本上被填满的模块的CT扫描图(参见实施例4)。小珠(白色)以相对于图7A明显更加同质的方式分布在模块的整个截面上。
图8示出了根据实施例4制备的过滤器模块的纵截面，其用于图3的横截面。均匀分布的灰线表示模块内的中空纤维。图8A(标准填充法)示出了在模块的整个长度上的横截面的可见的缺陷。相比之下，图8B(根据本发明填充)示出了小珠均匀且同质地分布在模块的几乎整个长度上，而且不存在对模块的效率产生负面影响的缺陷部分。
图9示出了根据本发明的模块的示意图，包括壳体可能的参数，其中待处理的流体通过与模块的过滤空间连通的入口进入装置。处理过的流体在穿过中空纤维膜壁以后通过与中空纤维内腔空间连通的出口离开模块。
图10示出了根据本发明的模块的示意图，包括壳体可能的参数，其中待处理的流体通过与模块的中空纤维内腔空间连通的入口进入装置。流体或其部分穿过膜壁并与过滤空间中的颗粒材料接触，处理过的流体从所述过滤空间再次进入中空纤维内腔空间并最终通过与所述内腔空间连通的出口离开模块。
图11示出了实施例5的中空纤维过滤器模块2的横截面的CT扫描图。中空纤维可以看作是黑点，其差不多均匀分布在横截面上。白色部分表示小珠。图11A至图11D示出了根据本发明的、已填充颗粒材料悬浮液的模块的CT扫描图，填充率为0.85。图11B是过滤器的上三分之一部分的横截面，图11C是中间部分的横截面，图11D是过滤器的下三分之一部分的横截面。基本上看不到黑暗部分，该黑暗部分表示无颗粒材料分布的空白处。
图12示出了实施例5的中空纤维过滤器模块4的横截面的CT扫描图。中空纤维可以看作是黑点，其差不多均匀分布在横截面上。白色部分表示小珠。图12A至图12D示出了根据本发明的、已填充颗粒材料悬浮液的模块的CT扫描图，填充率为0.85。图12B是过滤器的上三分之一部分的横截面，图12C是中间部分的横截面，图12D是过滤器的下三分之一部分的横截面。基本上看不到黑暗部分，该黑暗部分表示无颗粒材料的空白处。
具体实施方式
本发明的目的是提供改进的中空纤维膜模块，包括位于模块的过滤空间中的具有化学和/或物理活性的颗粒材料，用于处理生物技术或医疗应用中的流体。
本文所用的术语“目标物质”的意思是分布在流体中的、为了净化而从所述流体中回收并进一步使用或从待排放的流体中去除的物质或化合物。
本文所用的术语“颗粒材料”是指填充和充满中空纤维膜模块或过滤器的过滤空间中的材料。在说明书中，颗粒材料一般是指具有一定的平均直径的颗粒。为简化起见，所述颗粒被认为有一个凸起的形状，它的直径被定义为在与其边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离，宽度被定义为上述形成的最小距离。通常，颗粒被假定为基本上呈球形，这表示直径和宽度是相同的。
本文所用的术语“同质”的意思是颗粒材料(即构成其的颗粒)均匀分布在过滤空间中(例如参见图11B-图11D)。这意味着单位体积(例如cm3)的颗粒的平均数在透析器的整个体积空间中基本上相同。与1cm3中的颗粒的平均数结合使用的用语“基本上相同”意味着在1cm3给定体积中的颗粒数与在1cm3的第二体积中的颗粒数的差值最高仅为20％。根据本发明，在模块的至少下部四分之三，这样的同质分布是强制性的，但优选地应在装置的整个长度上是同质的。
本文所用的术语“载体材料”可相当于术语“颗粒材料”，或可以指用作“颗粒材料”之前被进一步官能化并被填充到根据本发明的装置的过滤空间中的材料。从有助于其意思表达的相应的上下文中，可清楚其含义。因此，在本发明的一个实施方式中，载体材料直接用于被填充到根据本发明的装置的过滤空间中。在本发明的另一实施方式中，术语“载体材料”指的是一个基质，其通过在其上共价地或非共价地连接活性物质而进一步官能化，在应用于根据本发明的装置中之前，它是底物、试剂、催化剂或清除剂。活性物质或官能团例如包括对目标物质具有亲和性的物质，如用于亲和性分离的配体，其可选择性或非选择性地作用，并可直接或经由间隔件连接到载体材料。用于将配体连接到一表面上的方法是本领域已知的。可连接到载体材料的官能团也可以是具有酶活性的物质，如酶。官能团可另外具有离子性、亲水性或疏水性。在本发明的另一实施方式中以及如前所述，“载体材料”等已经表现出化学或物理活性，例如，离子性、疏水性或亲水性，根据本发明其可用于从待处理的流体中结合或吸附一个或多个目标物质或某些目标物质类。术语“载体材料”和“颗粒物质”可以互换使用。在本发明的上下文中，颗粒材料因而可以是已经具有一定功能或为了某些应用而通过特定的化学基团或配体来进一步改性的载体材料。
本文所用的术语“吸附”是指液相的物质优选分配到固体底物(颗粒材料)的表面。物理吸附主要是由被吸附物的分子与构成吸附剂表面的原子之间的范德瓦尔斯力和静电引力来形成的。因此，吸附剂的特征首先在于表面性能，如表面积和极性(polarity)。非极性吸附剂通常被称为“疏水性”。碳质吸附剂、聚合物吸附剂及硅质岩是典型的非极性吸附剂。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明的一个模块中的颗粒材料由平均直径为1μm至400μm的颗粒构成。颗粒的大小影响根据本发明的模块的属性，因为颗粒的大小与材料的孔隙率会对颗粒的容量和性能产生影响。一方面，可以通过使用给定品种的较小颗粒和/或通过研磨颗粒来增强颗粒材料的吸附能力。另一方面，使用非常小的颗粒、特别是平均直径约100μm以下的颗粒，一般会造成流动阻力增加，这导致物质交换减少。如果颗粒变得过小，则物质交换甚至陷入停顿。利用平均直径在1μm与400μm之间的颗粒，通常仍然可以控制和优化根据本发明的装置中的物质交换。例如，由于使用填充密度(纤维分配量)增加的小颗粒，可以对应于增加的流动阻力。利用平均直径较大的颗粒，可以使用较低的填充密度。然而，如果颗粒材料的分布同质性需要提高，则最好使用较高的填充密度。利用直径较大的颗粒，可能难以在中空纤维之间均匀地分布这些颗粒，结果再次导致明显应该能够避免的空白处。此外，较大的颗粒更容易损坏中空纤维。
如上所述的根据本发明可使用的载体材料或颗粒材料是本领域中众所周知的且常是可商购获得的。载体材料可以选自但不限于包括硅胶、葡聚糖、琼脂糖、尼龙聚合物、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、乙烯和马来酸酐的共聚物、氨基丙基硅胶(aminopropylsilica)、氨基硅藻土(aminocelite)、玻璃小珠、含硅酸盐的硅藻土或其它本领域中已知的衬底或基质的组。
根据本发明的一个方面，颗粒材料可以由不带电荷的疏水性颗粒组成，包含碳质吸附剂、聚合物吸附剂和疏水性二氧化硅，举例来说，如苯乙烯类聚合物(如DOWEXTMOPTIPORETM L493和V493或者-2)、聚二乙烯基苯聚合物或苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(例如，XAD4)、聚(1-苯乙烯-1,2-二基)(Thermocole)、活性炭或疏水性二氧化硅(其是具有化学键合至表面的疏水性基团的二氧化硅)、或它们的组合。疏水性二氧化硅可以由气相二氧化硅和沉淀二氧化硅二者制成。可使用的疏水性基团是例如烷基或聚二甲基硅氧烷链。根据本发明可以使用的碳颗粒可以来源于例如碳，如XE2(Degussa AG)。
根据本发明的另一方面，颗粒材料可以由阳离子交换颗粒组成，所述阳离子交换颗粒可以在无需进一步改性的情况下使用。这样的阳离子交换材料通常是基于琼脂糖、纤维素、葡聚糖、甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯或聚丙烯酸的基质。这样的材料是公知的，且常可商购获得，例如，分别以商品名如CM、CM、Sephadex、DiaionTM、和SO3H商购获得。
根据本发明的另一方面，颗粒材料可以由阴离子交换材料组成，所述阴离子交换材料可以在无需进一步改性的情况下使用。这样的阴离子交换材料可以是基于聚苯乙烯或苯乙烯-二乙烯基苯，且其可以是未经改性的或被磺酸、多元胺、或季铵或叔胺改性。根据本发明的一个方面，所述颗粒是基于携带活性基团(如季铵基团、二甲基乙醇胺基团、二甲基乙醇苄基铵基团、苄基三烷基铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵和/或三甲基苄基铵官能团)的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。根据本发明的一个具体方面，使用的颗粒是基于携带季铵基团的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。根据本发明的一个方面，苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物携带三甲基苄基铵官能团，其也被称为Cholestyramine、Cuemid、MK-135、Cholbar、Cholbar、Questran、Quantalan、Colestyramine或1x2-Cl。可使用的这些阴离子交换介质是例如以商品名已知的。包含例如由具有活性基团或官能团(如季铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵基团或二甲基乙醇胺基团)的苯乙烯-二乙烯基苯形成的基质。可使用的其它阴离子交换介质是例如以商品名已知的。包含例如由可具有活性基团或官能团(如三甲基苄基铵)的苯乙烯-二乙烯基苯形成的基质。
根据本发明的又一方面，颗粒材料选自包括阴离子交换剂、阳离子交换剂、亲水性吸附剂、疏水性吸附剂、免疫吸附剂、包含与其连接的亲和配体的吸附剂、和它们的混合物的材料的组。
根据本发明的又一实施方案，颗粒材料选自聚合物吸附剂，举例来说，如尼龙聚合物、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、乙烯和马来酸酐的共聚物、苯乙烯聚合物、聚二乙烯基苯聚合物、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，载体材料以小珠(beads)的形式使用，所述小珠是小的、基本上为球形的颗粒，其可以具有不同的尺寸和组成并可具有介于100nm至5mm范围内、尤其是介于10μm至500μm范围内的平均直径。小珠包含例如具有受控孔径的刚性的多孔颗粒，举例来说，如二氧化硅小珠，其中孔径分布可在较宽的范围内变化并且可根据具体需求进行选择；磁性小珠，如磁性多糖-聚苯乙烯、二氧化硅-聚苯乙烯、二氧化硅-多糖、多糖-聚(烷基氰基丙烯酸酯)或多糖-聚(乳酸)颗粒；基于亲水性聚合物凝胶的颗粒，举例来说，如葡聚糖、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(乙烯基甲基醚)或聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)。
适宜的小珠是例如本领域技术人员已知的可商购获得的树脂。在本发明的一个实施方案中，可使用TosohAF Amino或Epoxy 650-M。是具有高机械和化学稳定性的甲基丙烯酸聚合物。AF-Epoxy 650-M是用于亲和色谱法的活化支持体树脂，具有800μmol/g的环氧官能化。该产品通过HW-65的高密度环氧官能化而制备。在使低分子量物质(species)偶联至基质时，该材料是尤其有用的。粒径分布介于40至90μm之间。另一适宜的基质是AF-Amino 650-M，其是用于亲和色谱法的活性支持体树脂，且具有100μmol/mL的氨基官能。该产品通过将氨基基团引入到HW-65上而制备。氨基活化材料能够固定具有羧基或甲酰基的配体。另一可商购获得的基质是具有100μmol/mL的羧基官能的AF-Carboxy 650 M。
另一可商购获得的基质材料是ChiralVision ImmobeadTM 350或ChiralVisionImmobeadTM 150。这种类型的小珠是携带100μmol/g环氧乙烷基团的甲基丙烯酸酯的交联共聚物，其适合用于共价固定多种酶。该多孔小珠被特别设计成具有低扩散限制，从而实现具有高特异性活性的酶的固定。粒径分布介于300至700μm之间。另一可商购获得的基质材料是Mitsubishi ReliZymeTM EXE 135。该基质是含有166μmol/g环氧乙烷基团的甲基丙烯酸酯的交联共聚物。中位孔直径介于40至60nm之间，而粒径范围取决于产品为100–300μm和200–500μm。Mitsubishi ReliZymeTM EXE 148是同等类型的基质，但具有更小的粒径(平均为约60μm)。
在本发明的一个实施方案中，采用本领域已知的方法，通过使反应性物质连接于载体材料而对载体材料进行改性。这样的反应性物质可为底物、试剂、催化剂或清除剂。这样的反应性物质或官能团包含例如与靶物质具有亲和性的物质，如用于亲和分离的配体，该配体可以为选择性或非选择性的，且其可直接或通过间隔单元(spacers)连接于载体材料。亲和色谱法领域中的配体为本领域中公知的。
在本发明的一个实施方案中，这样的亲和分离涉及全血、血浆或其它血制品的处理，例如用于从血液或血液制品中回收或治疗性地去除血液成分。本发明上下文中的术语“血制品(多种血制品)”指的是从捐赠者处收集的血液成分。大多数血制品包括特定的处理成分，如红血细胞、血浆或血小板。示例包括冷沉淀物、PF24、新鲜冰冻血浆和冷上清(cryosupernatant)。许多血制品是由血液的血浆成分制成。血浆中含有大量的蛋白质，每种蛋白质在血液中执行不同的作用并单独用作血制品。
在本发明的一个实施方式中，血液透析器或血液透析过滤器可串联或直接联接到根据本发明的过滤器模块。血液透析器或血液透析过滤器于是将去除通常由这样的血液透析器或血液透析过滤器清除的物质。在随后的根据本发明的过滤器模块中(其中全血经由如血浆分离膜等适当选择的中空纤维膜而穿过过滤器模块)，通过在过滤空间中的颗粒材料上提供合适的官能团，毒素能够从血液中被除去，否则其无法通过标准的血液透析或血液透析滤过的方法被去除。在本发明的上下文中，术语“毒素”指的是消极影响人的健康的物质，包括由这样的人感染的外源性物质或在体内产生的内源性物质，如细胞因子，和热原。
在本发明的另一实施方式中，本发明的过滤器模块接收滤血器或血液透析器的透析液，其中含有从患者的血液中清除掉的物质。根据这种滤血器或血液透析器中使用的膜的性质，透析液含有通常由标准的血液透析或血液滤过的方法消除的物质，例如，尿素，或高达30kD、或高达40kD、或高达50kD、或高达60kD、或高达70kD、或高达80kD的较大分子。类似地，微孔尺寸较大的膜可以允许例如细胞因子、白蛋白和与白蛋白结合的毒素通过。针对必须从透析液中去除的一个或多个特定的目标分子，根据本发明的过滤器模块可以与合适的颗粒材料配合，例如以便清理或回收再用透析液。在这种情况下，颗粒材料可以包括固定化脲酶和/或吸附剂颗粒，用于从用过的透析流体中清除废物，其包括已知的去除重金属的活性炭或木炭、氧化剂、和废物产品、和/或用于吸收铵离子的酸基离子交换材料，铵离子可能是由脲酶产生，如US 2010/004588 A1中所描述的。
在本发明的另一实施方式中，根据本发明的过滤器模块直接接收体液，以从例如全血、血浆和腹腔液等体液中去除身体废物或有毒物质。因此，通过从体液中去除废物，模块直接发挥作用。在全血的情况下，使用血浆分离的中空纤维膜允许从现场制得的血浆中直接清除毒素，该血浆在重新进入中空纤维内腔之前与过滤空间中的颗粒材料相互作用，在该处其与主流路和活细胞的血液成分重聚，并在出口处离开模块而返回患者。在这样的实施方式中的毒素的清除率取决于通过颗粒材料的血浆流量、颗粒材料的结合率以及在模块的颗粒材料中的停留时间。如果给定的颗粒材料的结合率比较慢，那么流量应采取这样的方式，即待处理流体的停留时间足以允许目标物质被有效清除。因此，对各给定的目标分子和颗粒材料而言，血浆流量的最佳范围可确定为使目标物质的清除率最优化。
可以连接于载体材料的官能团也可以是具有酶活性的物质，如酶。偶联于间隔单元的酶可以选自已知种类的酶。相关的酶可以是例如氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶或连接酶。作为特异性酶，可以提及脲酶或酯酶。在一个实施方案中，仅将一种类型的酶固定在支持体上。在另一实施方案中，固定两种或更多种酶的混合物。如果通过第一酶转化的产品成为第二酶的底物，则这样的体系可受到关注。这样的固定酶的实例可在例如EP2 316 932 A1中找到，将该申请通过引用包括在本文中。官能团还可具有离子性、亲水性或疏水性。可连接于载体材料的用于例如提供离子基团的官能团，在EP 1 518 870 A1中示出，该申请的内容通过引用被明确包括在本文中。
根据本发明，可以将不同的颗粒材料结合在根据本发明的一个过滤器模块中。例如，可以结合使不同的功能性或不同的官能团固定在其上的颗粒材料。然而，可取的是，结合密度基本相同的颗粒材料以在根据本发明的过滤空间内实现混合颗粒的同质分布。如果所用的颗粒材料的密度相差超过20％，则很难在壳体的过滤空间内同质地引入和分布颗粒材料。
如前所述，存在于根据本发明的模块中的颗粒材料包括平均直径为1μm至400μm的颗粒。在本发明的另一个实施方式中，颗粒的平均直径为1μm至100μm。在又一个实施方式中，颗粒的平均直径为100μm至200μm。在另一个实施方式中，颗粒的平均直径为200μm至300μm。在又一个实施方式中，颗粒的平均直径为300μm至400μm。在另一个实施方式中，颗粒的平均直径为100μm至400μm。可用作颗粒材料或载体材料的许多材料会发生溶胀，即它们在接触水或水溶液时会增大平均直径。例如，大多数的离子交换材料为凝胶。这样的离子交换树脂是吸湿的，而且材料的含湿量化取决于官能团的交联和类型。如季铵盐等官能团的低交联凝胶树脂中含有大量的水。所以，水的加入和去除会导致溶胀和收缩。在本发明的上下文中，给定的平均直径指的是材料的最大平均直径，即溶胀后的直径。
本文所用的术语“填充率”是指分别处于其干燥形式或湿润形式的颗粒材料能够容纳在给定的中空纤维膜模块的过滤空间中的最大量以ml为单位的体积(VPM)和所述模块的过滤空间以ml为单位的可用体积(VFS)的比率：
VPM(ml)PM表示能够容纳在装置的过滤空间中的颗粒材料的体积。VFS(ml)表示可用的过滤空间，对于给定的中空纤维膜过滤器模块而言，其是已知的或可以容易地确定。
因此，比率为1.0意味着过滤空间的全部可用体积都被颗粒材料占据。该比率越低，则模块的过滤空间中的颗粒材料越少。填充率总是指模块的全部可用体积基本上都被用完的模块。在本发明的上下文中，“用完”意味着再没有更多的颗粒材料能够填充到装置中。VPM(ml)能够从以给定的方法填充到模块中的以g为单位的颗粒材料的总量除以材料的容积密度(g/ml)来计算。颗粒材料的容积密度被定义为占据单位总体积的材料的颗粒的质量。应该指出的是，颗粒材料的容积密度能够根据如何处理材料而改变。例如，简单地倒入缸中的颗粒材料将具有一定的容积密度(“容积密度”)。如果气缸被摇动，则颗粒将移动且通常更紧密的结合在一起，从而导致更高的容积密度。因为这个原因，在根据本发明制备的模块中的颗粒材料的容积密度被称为“振实密度”(ρ)，其在原则上是指颗粒材料在压实后的容积密度。对于给定的材料，ρ能够根据DIN ISO 3953来确定。当不能进一步压实材料时，就达到最大容积密度(“振实密度”)。
能够容纳在给定的中空纤维膜模块的过滤空间中的颗粒材料的体积VPM(ml)因此可以下式计算：
mPM表示可以容纳在模块的过滤空间中的颗粒材料的量。mPM可以例如通过从(干)颗粒材料的初始量减去剩余的颗粒材料的量(如果材料作为悬浮液填充到模块中，则进行过滤和干燥)来确定(参见实施例1)。ρ表示根据DIN ISO 3953的以g/ml为单位的颗粒材料的振实密度。
筒形的过滤器壳体中的纤维分配量或填充密度可以在15％与75％之间。在本发明的上下文中，纤维分配量是在过滤器壳体中的单位可用横截表面中，由纤维分配量的横截表面占的百分比来计算的。可用的横截表面对应于横截表面。理论最大填充密度将对应于100％的分配量。实际上，可以实现高达70％或75％的填充密度，这取决于所使用的纤维。
因此，在本发明的一个实施方式中，纤维的填充密度或纤维分配量处于15％至75％的范围内。纤维优选同质地分布在过滤器模块的筒形壳体的整个长度上，这意味着单个纤维之间的距离在纤维的整个长度上保持基本相同。在本发明的另一实施方式中，纤维分配量处于20％与55％之间。在本发明的另一实施方式中，纤维分配量处于45％与70％之间。在又一个实施方式中，纤维分配量处于20％与45％之间。
能够用于制造根据本发明的模块的纤维可以是直的或卷曲的，其中卷曲的纤维是有一定波浪的纤维，其基本上呈正弦曲线，但可以在纤维的整个长度上偏离这种正弦曲线的波浪，即一个纤维或者两个或更多纤维的卷曲的波长和/或幅度可以是不同的。波浪式的纤维和使纤维产生波浪的方法是本领域已知的并在例如EP 1 257 333 A1中已被描述。可以在一个装置中结合直的和卷曲的纤维。在本发明的一个实施方式中，过滤器模块中的所有纤维都是波浪式的。在本发明的另一实施方式中，过滤器模块中的所有纤维都是直纤维。
用在根据本发明的模块中的中空纤维的种类可以根据该模块准备应用的特定场合而在一个广泛的范围内变化。在本发明的一个实施方式中，中空纤维膜的孔必须允许来自流过中空纤维的内腔的流体的目标物质通过而进入过滤空间，在该处其可以与充满过滤空间的具有化学和/或物理活性的颗粒材料相互作用。在本发明的另一实施方式中，孔必须允许来自过滤空间的处理过的流体通过而进入中空纤维的内腔并离开过滤器模块。相应的目标物质或物质将保留在过滤空间内或者以改变的形式(例如经酶转化以后)通过中空纤维膜壁。
由于膜的类型可以根据各个模块可被应用或进行治疗的场合不同而大为不同，所以用于生产模块的膜孔的大小可以在很宽的范围内变化，例如，其直径在3nm与1000nm之间。一方面，孔的大小以及因而该膜可以根据希望穿过该膜或者替代地阻止穿过该膜的物质的大小来选择。另一方面，中空纤维膜的孔的大小也需要足够小，以防止过滤侧的颗粒材料通过膜壁并最终进入中空纤维的内腔。膜的平均孔径在本领域中通常已知为构成准备使用的颗粒材料的颗粒的平均直径。因此，本领域技术人员能够选择正确的膜。
在一个实施方式中，孔允许来自中空纤维的内腔空间的待处理流体的基本所有成分通过而进入到过滤空间。在另一实施方式中，孔允许流体中的仅必须处理的部分通过，并且拦阻较大的成分穿过膜并进入过滤空间。
在另一个实施方式中，孔允许来自过滤空间的待处理的流体的基本所有成分通过而进入中空纤维的内腔空间。在另一个实施方式中，孔允许流体中的仅必须处理的部分通过而进入中空纤维的内腔空间，并且拦阻较大的成分穿过膜并进入内腔空间。
取决于膜的用途，可使用各种类型的已知中空纤维膜来制备本发明的模块。因此，很多种材料均可用于所述膜。根据本发明的模块的应用，膜可由有机聚合物或其掺合物制成，其中所述聚合物可为亲水性的和/或疏水性的。聚合物可选自纤维素类聚合物，举例来说，如纤维素或改性纤维素，如纤维素酯、纤维素醚、胺改性纤维素或这些纤维素类聚合物的组合；合成聚合物，举例来说，如基于聚丙烯腈的聚合物；包括以下物质的聚合物：聚氨酯类，聚砜类或聚芳基(醚)砜类如聚砜或聚醚砜，聚偏二氟乙烯，聚四氟乙烯，水不溶性聚乙烯醇类，脂肪族和芳香族聚酰胺类，聚酰亚胺类，聚醚酰亚胺类，聚酯，聚碳酸酯类，聚烯烃类如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯，聚苯醚，聚苯并咪唑类，和聚苯并咪唑酮类；以及这些聚合物的掺合物和组合。其它聚合物可作为添加剂与这些聚合物或聚合物掺合物混合，例如，聚环氧乙烷、聚羟基醚、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇或聚己内酯。
也可以使用掺杂膜，该掺杂膜的特征在于其中包裹有小颗粒，例如，含量优选为5-40wt.-％的离子交换颗粒或碳颗粒。例如，在欧洲专利申请No.11193795.9中已经描述了这种掺杂膜，其以引用方式并入本文。还可以使用例如用于形成膜表面的某些性质的已进行表面改性的膜，例如，聚硅氧烷，或采取特定的官能团的形式，例如欧洲专利申请No.10181793，09013610.2，11176769.5和11176770.3中描述的。
根据本发明的一个方面，用于制备本发明的模块的中空纤维膜包括血浆分离膜。适于血浆分离的膜在本领域中是已知的，而且例如在EP 1 875 956A1或EP 1 875 957 A1中已被描述，其以引用方式并入本文。可有效地用于制备根据本发明的产品的血浆分离膜是一种不对称的血浆分离膜，其对全系列的血浆蛋白和脂蛋白具有高渗透性，表现为＞0.90的高筛分系数。在血浆分离过程中，希望具有分离的血浆部分中的全部血浆蛋白，而血液的较大的细胞成分，如血细胞和细胞碎片被膜拦阻。进一步地，这种血浆分离膜应具有膜的高表面孔隙度和总孔隙度，以实现高的过滤性能。这种血浆分离膜的特征还在于亲水性，自发润湿的膜结构，长期稳定过滤的低污染性能，和低蛋白吸附。这样的血浆分离膜优选具有与血液接触的光滑表面，从而在血液处理期间避免溶血或使溶血最小化。在整个治疗期间，膜应表现出恒定的筛分性能和过滤行为。还应具有高的生物相容性，低或没有补体激活以及低血栓性。此外，所使用的血浆分离膜优选地具有处于100至500μm的范围内的内径。较小的内径是不利的，因为他们导致过高的壁面剪切率以及使纤维中的压降增加。另一方面，如果内径过高，这会导致剪切速率过低，从而在低的跨膜压差下增加溶血的风险。可有利地用于本发明的血浆分离膜的壁厚在20至150μm之间的范围内。在生产过程中以及其在血浆分离模块本身的使用过程中，较低的壁厚是不利的，这是因为纤维的机械性能会减小。较高的壁厚是不利的，因为它们需要增加的时间间隔来执行相转化过程，这会造成不稳定的工艺条件和不稳定的膜。此外，膜在选择性分离层上的孔径应处于0.1至1μm的范围内。较低的平均孔径是不利的，因为血浆总蛋白不完全通过多孔结构。可用在根据本发明的模块中的膜也被用于例如被称为的过滤器中。在根据本发明的一个实施方式中，根据本发明的装置内的膜表面区域处于从0.4m2至1.2m2的范围内。根据本发明的另一实施方式，根据本发明的装置内的膜表面区域处于从0.5m2至1.0m2的范围内。
在本发明的另一实施方式中，可用于制备根据本发明的模块的中空纤维膜是用于血液透析、血液滤过或血液透析滤过应用的标准膜。这些膜是本领域已知的。例如在EP 2113 298 A1、EP 2 281 625 A1或EP 2 228 126 A1中描述了可用作本发明中的基质的中空纤维膜，其全部以引用方式并入本文。可用在根据本发明的模块中的膜的类型还可以用于例如被称为Revaclear，或FX类透析器的透析过滤器中。
在本发明的另一实施方式中，可用于制备根据本发明的流体处理模块的中空纤维膜是所谓的“高截止膜”，其允许分子量高达45kD的物质穿过根据EN1283在血液中测量的筛分系数高达1.0的膜。这种膜可以进一步基于右旋糖酐筛分系数在水中截留90与200kD之间的分子量。在本发明的另一实施方式中，高截止透析膜的特征在于选择性层上的孔的平均大小在8与12nm之间，如根据Aimar等人确定的：1990年的J.Membrane Sci.第54期第339-354页的“将滞留曲线转换成用于筛分膜的气孔分布的贡献”，α＝0.33(MM)0.46，其中α表示半径(单位为)，从其可以确定孔的直径。MM表示右旋糖酐的分子量和摩尔质量(单位为g/mol)。这种膜是本领域已知的，而且例如在PCT/EP 2012/060246或欧洲专利申请No.09006809.9中被描述，其以引用方式并入本文。可用于根据本发明的模块中的膜类型还被使用在例如被称为HCO或的过滤器中。
在又一实施方案中，可以用于制备根据本发明的流体处理模块的中空纤维膜为掺杂的膜，其中包埋有5-40wt.-％的平均粒径介于0.1至15μm之间的颗粒且该膜的壁厚低于150μm，如欧洲专利申请号11193795.9中所记载的，该申请通过引用并入本文。在一方面，在所述膜中包埋有碱性阴离子交换材料，该碱性阴离子交换材料是基于聚苯乙烯或苯乙烯-二乙烯基苯，且其可以是未经改性的或用磺酸、多元胺、或季铵或叔胺改性的。所述颗粒可基于携带活性基团(如季铵基团、二甲基乙醇胺基团、二甲基乙醇苄基铵基团、苄基三烷基铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵和/或三甲基苄基铵官能团)的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。根据本发明的一个具体方面，该类型膜中的颗粒是基于携带季铵基团的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物优选携带三甲基苄基铵官能团，也被称为Cholestyramine、Cuemid、MK-135,Cholbar、Cholbar、Questran、Quantalan、Colestyramine或1x2-Cl。可被包埋的阴离子交换介质是例如以商品名已知的。包含例如由具有活性基团或官能团(如季铵基团、苄基二甲基(2-羟乙基)铵基团或二甲基乙醇胺基团)的苯乙烯-二乙烯基苯形成的基质。可使用的其它阴离子交换介质是例如以商品名已知的。包含例如由可具有活性基团或官能团(如三甲基苄基铵)的苯乙烯-二乙烯基苯形成的基质。如本文中所预期的包埋在膜中的颗粒也可基于乙烯基咪唑鎓甲氯化物乙烯基吡咯烷酮的共聚物，例如也可以使用不带电荷的、疏水性颗粒，包括碳质吸附剂、聚合物吸附剂和疏水性二氧化硅，举例来说，如苯乙烯类聚合物(如DOWEXTM OPTIPORETM L493和V493或者-2)，聚二乙烯基苯聚合物或苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(例如，XAD4)，聚(1-苯乙烯-1,2-二基)(Thermocole)、碳或疏水性二氧化硅(其是具有化学键合至表面的疏水性基团的二氧化硅)、或它们的组合。疏水性二氧化硅可以由气相二氧化硅和沉淀二氧化硅二者制成。可以使用的疏水性基团是例如烷基或聚二甲基硅氧烷链。根据本发明可以使用的碳颗粒可来源于例如碳，如XE2(Degussa AG)。
在本发明的另一实施方案中，可以用于制备根据本发明的流体处理模块的中空纤维是所谓的“蛋白质分离膜”或“血浆成分分离膜”。这样的膜的特征在于允许≥90％的分子量低于100kD的分子通过，而分子量>1000kD的分子仅在非常有限的程度上(≤10％)通过膜壁。该膜因而实现分段分离血浆成分，分成主要是较大的蛋白质/脂质以及较小的蛋白质，举例来说，如白蛋白。这种类型的膜是已知的，也是可商购获得的，例如过滤器(Fresenius Medical CareDeutschland GmbH)。
在本发明的一个实施方案中，任一前述膜均是基于聚砜或聚醚砜以及其与低和/或高分子量聚乙烯基吡咯烷酮的掺合物。在其一个实施方案中，可以使用由分子量低于100kDa的低分子量组分和分子量为100kDa或更高的高分子量组分组成的聚乙烯基吡咯烷酮。在另一个实施方案中，该膜可以进一步包含少量的添加剂，举例来说，如聚酰胺。
在本发明的一个实施方式中，流体在近侧入口(7b)处有压力或无压力地进入装置(1)并进入中空纤维膜(3)的内腔。所有或一部分的流体将通过中空纤维膜(3)的壁进入过滤空间(4)，在该处它将与沉积在此的活性颗粒材料互相作用。中空纤维的远端处的减小的内腔压力允许处理过的流体再次进入中空纤维(3)的内腔并在远侧出口(8)处离开装置(1)。如果待处理的流体是例如血液，则可以使用泵从受治疗者抽取全血，然而将全血泵入装置(1)的入口(7b)。血液流经中空纤维膜(3)、血浆过滤器并通过对流进入过滤空间(4)。装置(1)的近侧入口(7b)处的压力可用于驱动血浆通过膜(3)的孔，从而允许血浆与位于过滤空间(4)中的活性颗粒材料相互作用。血细胞和某些其它血液成分太大而不能通过孔并保留在中空纤维的内腔中。在装置(1)的远侧出口(8)处，减小的内腔压力允许处理过的血浆返回到内腔并在其退出装置(1)时与血液混合。
在另一实施方式中，主流泵可以定位在装置(1)的出口(8)的下游。如本文所用的，“主流”是指在膜的与入口相同的侧上通过装置的流动或流路。在另一个实施方式中，负压泵可以安装成与装置(1)的出口(9)流体连通，其中泵被构造成辅助待处理的流体从中空纤维内腔流过膜(3)和过滤侧(4)上的颗粒材料，从而增加流体与颗粒材料之间的接触，因而增加该模块的清除率。在本发明的另一实施方式中，与出口(9)流体连通的负压泵可用来帮助去除直接来自过滤空间(4)的处理过的流体的至少一部分。例如，在血浆的情况下，处理过的血浆的至少一部分可以通过出口(9)被提取并重新引入装置(1)的出口(8)下游的血液流，在该出口，血液离开装置(1)。与过滤空间(4)和出口(9)流体连通的辅助泵的流量可以在一定的范围内变化，而且优选地被构造成提供进入装置的主流体流量的约25％的血浆流量。血浆流量也可以配置为使目标物质的清除率比没有血浆辅助泵仅依靠流动的系统的清除率增加至少两倍。如本文所用的，术语与泵“流体连通”表示泵沿着流路或在流路内定位，而且包括泵的部件不与流体接触的机构，如蠕动泵。沿着流路或在流路内定位的泵可能会或可能不会与流体实际接触。本文所用的术语“清除率”是指单位时间能够被处理的流体的量。
根据本发明的另一实施方式中，装置(1)还包括拦阻装置(9a)，用于阻止颗粒材料与处理过的流体一起经由出口(9)离开过滤空间(4)。这种装置可以包括例如基本上惰性的网、微孔平板膜或非织造材料，其中材料可以从各种各样的材料中选取，这些材料的特征在于其相对于出口(9)处施加的负压具有化学稳定性和物理稳定性。材料的网格可以适应于过滤空间中的颗粒材料的大小，并被选择为防止材料的最小颗粒穿过拦阻装置(9a)。
在本发明的另一常用实施方式中，需要处理的流体在近端入口(7a)处进入装置，该近端入口与装置(1)的过滤空间(4)相连。压力可以在入口(7a)处用于驱动流体通过过滤空间(4)，从而允许流体与充满过滤空间(4)的活性颗粒材料相互作用。同样，例如拦阻装置(9a)等的拦阻装置可能必须在入口(7a)处就位，其阻挡过滤空间中的颗粒材料。流体进入中空纤维膜(3)的内腔并在远端出口(8)处理离开装置(1)，其与收集空间(6b)流体连通。
待处理的流体暴露于颗粒材料的时间取决于流量和包括有颗粒材料的过滤空间的可用体积空间(VFS)。例如，如果模块的主流量为100ml/min，装置的可用体积空间为100ml，那么使未处理的流体运行60分钟将会使6000ml的流体暴露于颗粒材料1分钟。相应地，主流量可以根据模块的相应用途而在一定范围内调整。一般来说，在生物技术应用中，主流量可能会在一个广泛的范围内变化。总之，流量将主要由具体应用决定。对于体外治疗而言(其中血液或血浆接受治疗)，流入装置的血液流量将在从80ml/min至600ml/min的范围内。在一个实施方式中，血液流量将在从200ml/min至500ml/min的范围内。在另一个实施方式中，血液流量将为500ml/min或更少。在又一个实施方式中，血液流量将在从300ml/min至500ml/min的范围内。
本发明的过滤器模块的流体体积或可用空间(VFS)也可以根据模块所投入的具体用途而不同。在生物技术应用中，体积可以在很宽的范围内变化。在一个实施方式中，模块的容量从5ml至5000ml。在另一个实施方式中，模块的可用体积空间(VFS)从10ml至1000ml。在又一个实施方式中，容量在20ml与500ml之间。在体外血液或血浆净化的应用中，容量被限制为治疗期间体外回路中所允许的血液量。在一个实施方式中，容量的范围从30ml至200ml左右。在另一个实施方式中，容量从30ml至150ml。
在本发明的一个实施方式中，颗粒材料以其干燥状态被填充到模块的过滤空间中，其中所述过滤器模块被保持在倾斜位置(参见图3A和图6)。模块的倾斜允许材料平滑地漏入模块的过滤空间内并在模块的过滤空间同质分布。过滤器模块的倾斜角度(纵轴线)可以在约30°与80°之间变化，并能够在将颗粒材料传送到模块期间适应颗粒材料的行为。对于大多数应用而言，该角度将处于从40°至75°的范围内。在本发明的一个实施方式中，模块被填满干式颗粒材料，如图6中的示例。模块(1)位于填充装置(10)的安装部(11)中。安装部(11)可以被设计成允许过滤器模块的入口和/或出口沿着安装部的纵轴线安置在槽(12)中。槽应设计成允许稳定定位模块的出口(例如，出口(9))和可选地稳定定位入口(例如，入口(7b))，即其应足够宽以准确地容纳出口以及可选地容纳入口，从而避免过滤器模块(1)在安装部(11)内移动。因此，模块可以容易地进入安装部中，并同时被固定在一稳定位置，以便如下所述地跟随安装部(11)进行旋转运动。填充装置允许模块围绕其纵轴线(2a)快速接连地、以5°与10°之间的最小总角位移(θ)交替地进行顺时针和逆时针旋转运动(参见图3A和图4)。模块的旋转运动或“震动”例如能够借助气动线性振动器(13)来实现，该气动线性振动器通过将其端部定位在槽(13a)中而可移动地安装在填充装置(10)上，这允许振动器在填充装置(10)上水平地移动(图3A)。其中一个槽(13a)位于填充装置的移动或转动单元(14)中，其连接到安装部(11)。转动单元(14)在其与安装部(11)连接的端部处可移动地固定到填充装置。因此，单元(14)和安装部(11)一起通过振动器(13)来回移动，导致定位在安装部(11)中的模块(1)进行旋转运动(图4)。类似地，过滤器安装部(11)的角位移可以改变，这取决于振动器(13)离安装部(11)的位置有多近。在一般情况下，足够的角位移达到的值在10°与40°之间，但如果认为有必要，还可以使用更高的值。“足够的角位移”指的是保持模块(1)的安装部(11)的这种旋转运动能够使颗粒材料以0.6至1.0的填充率、同质地分布在过滤空间中。旋转运动的频率可以在很宽的范围内变化。它通常处于从1500min-1至约3000min-1的范围内。在本发明的一个实施方式中，频率从2000min-1至2800min-1。此外，在填充过程中，模块受到垂直于模块的纵轴线的碰击或敲击运动。例如，可安装气动间隔冲击器(19)，其以一定的间隔敲击模块，一般的频率为每分钟敲击约20至120次。在本发明的一个实施方式中，施加每分钟约40至70次的敲击。干式颗粒材料通过压缩空气从进料罐(16)被吹入模块中。所施加的压力可以在一定的范围内变化。它通常处于0.5与5巴之间，通常处于1.0与2.5巴之间，但本领域技术人员一般能够很容易地使压力适应于特定的颗粒材料、过滤器模块和填充装置。压缩空气在入口(21)处进入。可使用减压器(22)、夹具(24)和旋塞阀(23)来启动、引导和停止进程。颗粒材料在入口(7a)处进入模块的过滤空间，而且过滤空间从底部填充到顶部。过滤空间的出口(9)被关闭。
在本发明的另一实施方式中，颗粒材料作为悬浮液被填充到过滤空间中。在一个实施方式中，材料的悬浮液通过入口(7a)从顶部到底部被引入过滤空间中。在这种情况下，填充装置被设置的方式与用于干式材料的装置相同。例如，安装部(11)将如之前对干式材料的描述那样倾斜。在本发明的另一实施方式中，悬浮液可以通过出口(9)从底部到顶部引入过滤空间中，其中所述过滤器模块被保持在竖直的位置(图3B)。相比于以干式材料填充模块的情况，填充装置(10)没有改变。悬浮液从进料罐(16)(其可以装有搅拌器(20)以使颗粒材料保持悬浮)被泵送通过出口(9)进入过滤空间，其中颗粒材料随着进料流被运载到过滤空间的顶部，在该处其落下(参见图5)。颗粒材料不能够通过中空纤维膜壁，且过滤空间从顶部到底部被填充颗粒材料。溶剂在通过中空纤维膜壁并进入纤维的内腔以后可通过入口(7b)离开装置，然后从其排放之处泵入接收罐(17)和/或回流到进料罐(16)。溶剂可以从接收罐(17)或任何其他来源通过出口(8)泵入模块，以产生通过模块的中空纤维内腔空间的优化的溶剂流，并提高对过滤空间的快速且同质的填充。为此，流量(QBout)有利地被设定为略高于溶液在出口(8)处进入模块的流量(QBin)。流量(QBout)可以被设定为约200至700ml/min，一般处于从350至600ml/min的范围内。流量(QBin)可以被设定为约100至600ml/min，一般处于从200至500ml/min的范围内(也参见实施例2)。然而，流量可以很容易地适应于特定的颗粒材料、中空纤维膜和过滤器模块，而且可以偏离上述范围。利用如前所述的用于干式颗粒材料的填充模块的机构能够实现最优的结果，即其中填充装置提供了如这里描述的交替的顺时针和逆时针的旋转运动，其中安装有敲击或击打装置，例如以一定间隔敲击模块、频率为每分钟20至100次的气动间隔冲击器(19)。
可使用各种类型的外壳(2)来制备根据本发明的模块，包括本领域中已知作为血液透析器、血液透析过滤器或血浆过滤器的外壳的那些。透析过滤器外壳可通过多种工艺(如注塑法)由多种塑料材料来生产。聚碳酸酯类和聚丙烯类被广泛用于各种模塑和挤出应用。聚(1,4-环己烯基二亚甲基)对苯二甲酸酯(PCT)是一种仅基于对苯二甲酸或其酯和1,4-环己烷二醇的聚酯，是本领域中已知的，且可商购获得。也可使用PCT的共聚酯。其可以额外含有二羧酸或二醇，如间苯二甲酸或乙二醇。4,4’-异亚丙基联苯酚的聚碳酸酯(双酚A聚碳酸酯)已用作本领域已知的聚酯替代物，且为公知的工程模塑塑料。含2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁烷二醇的聚合物在本领域中也被广泛描述。外壳也可以由聚酯组合物制备得到，所述聚酯组合物由对苯二甲酸或其酯、或它们混合物；2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁烷二醇和1,4-环己烷二醇制成。也可使用由PVC或uPVC制成的外壳，尤其是用于生物加工应用时。根据本发明可使用的外壳(2)的尺寸可在较宽的范围内改变，只要圆柱形过滤器外壳中的临界纤维分配保持在15％至70％之间的范围内。举例来说，对于生物加工应用中的切向流过滤配置的模块化设计，基于在操作过程中需要考虑并保持恒定的且为本领域中已知的(Leeet al.2011:“Membrane Separation Theoretical and Applicable Considerations forOptimum Industrial Bioprocessing”；J.Bioproces.Biotechniq.,Volume 1,Issue 2)几种标准尺度放大参数，包括进口压力和出口压力、切向流速率、流道尺寸、膜特性(如其类型)和进料流性质，通常可以增大根据本发明的模块的尺寸。经常进行相应的放大以达到恒定的流量率，这涉及增加过滤模块的表面积以及保持恒定的给定纤维分配，从而在较大的规模上保持恒定的流量率。对于医学应用，特别是体外疗法，过滤器模块和外壳的尺寸受到本领域技术人员熟知的参数的限制。
本发明的过滤器模块可以通过本领域已知的方法来灭菌，如用于湿式模块的化学灭菌、蒸汽灭菌或伽玛辐射。对于干式模块而言，电子束灭菌、干热或EtO灭菌是可能的灭菌方法。灭菌方法的选择将必须适于模块中的颗粒材料。
实施例
实施例1
在过滤空间中包括中空纤维和颗粒材料的过滤器模块的制备(干式填充)
标准6血浆过滤器被用来制备在模块的过滤侧具有活性颗粒材料的过滤器模块。该过滤器模块具有根据ISO 8637：2004的位于血液侧和过滤侧的接头。纤维由PEAS和PVP的化合物制成，并具有320μm的内径和50μm的壁厚。其有效长度是220mm。纤维被卷曲的深度为2.0mm。总的膜表面积为0.6m2。壳体由聚碳酸酯(PC)制成，并具有189ml的可用体积(过滤空间)VFS、39.6mm的直径、217.3mm的全长。灌封材料包括聚氨酯。血浆过滤器能够以大约80-250mL/min范围内的血液流量运行。
两个6血浆过滤器都填充有ReliZymeTM EXE 135(Resindion公司，意大利)小珠，其具有15-25％的残留水分。过滤器根据如图6所示的填充机构被填充。
6血浆过滤器被称重，以确定过滤器的初始质量。然后，该过滤器被安装在填充装置(10)的安装部(11)中，而且气动间隔冲击器(19)(Netter Druckluft-Intervallklopfer PKL 190，Netter公司，德国)被附接到过滤器模块。安装部(11)被设定为倾斜70°。出口(9)被关闭，入口(7a)被打开。血液出口(8)也被打开。一种气动线性振动器(Netter Druckluft-Kolbenvibrator NTK 15x，Netter公司，德国)被连接到减压器(22a)并设定为6.0bar，对应于约2544min-1的频率。旋塞阀(23a)和夹具(24)保持关闭。减压器(22b)设定为1.5bar。65g的小珠(干重)被添加到进料罐(16)。进料罐被连接到系统，使得允许从底部到顶部灌注空气，并进一步连接到入口(7a)。旋塞阀(23a)被打开，气动线性振动器启动。然后旋塞阀(23b)被打开，气动间隔冲击器以4.5巴的压力启动，对应于每分钟敲击54次。夹具(24)被打开，小珠被压缩空气(1.5巴)从顶部到底部地吹入过滤器的过滤侧。随着目视检查判断和系统内的压力增加，当过滤器被小珠完全填满时，填充过程分别在237秒和217秒后停止。此时，夹具再次关闭，压力被释放。振动器和冲击器停止。过滤器模块从填充装置移除并干燥过夜，直到质量不再发生变化。然后过滤器模块的质量被减去，以确定沉积在模块的过滤空间中的小珠的量。过滤器模块1被填充了45.9g的小珠，过滤器模块2被填充了45.2g的小珠。
ReliZymeTM EXE 135和RelizymeTM EXE 148的干式小珠的振实密度被确定，以根据DIN ISO 3953计算模块的填充率。ReliZymeTM EXE 135的干式小珠所确定的振实密度为0.40g/ml。ReliZymeTM EXE 148的干式小珠所确定的振实密度为0.50g/ml。因此，过滤器模块1的体积VPM为114.75ml，过滤器模块2的体积VPM为113.00ml。在VFS为189ml的情况下，过滤器模块1和2的填充率分别为0.61和0.60。
实施例2
在过滤空间中包括中空纤维和颗粒材料的过滤器模块的制备(悬浮液填充)
使用如实施例1中所述的标准6血浆过滤器。根据图5进行过滤器的填充，即从底部到顶部进行填充。安装部(11)处于直立位置(参见图3B)，即它被设置成90°。悬浮液在出口(9)处进入过滤空间。包括气动线性振动器和气动间隔冲击器的填充装置则被设定为实施例1中所述的值(分别为6.0巴和4.5巴)。QBin设定为350mL/min，QBout设定为550mL/min。泵同时被启动。QRez(其定义为悬浮液从进料罐到模块的流速)设定为550mL/min，最后形成200mL/min的过滤流量。
使用两种不同类型的颗粒材料，即，平均颗粒大小为约200μm的ReliZymeTM EXE135(Resindion公司，意大利)的小珠，和平均颗粒大小为约60μm的ReliZymeTM EXE 148(Resindion公司，意大利)的小珠。其中两个过滤器(过滤器3，4，参见表I)都被填充了处理过的小珠以进行后续的CT测量(实施例4)。制备小珠的悬浮液。所提供的总的初始体积为5000mL，小珠为约50g，产生的浓度为约0.01g/mL。安装搅拌器(20)以使小珠保持悬浮。
在第一步骤中，过滤器的血液侧和过滤侧被填充避免气泡的脱气的RO水。气动间隔冲击器以及气动线性振动器被连接到压缩空气，泵以上述给定的流量启动。小珠在装置的底部处被供给到过滤空间中，并快速地落到其顶部，然后小珠从顶部逐渐地填充模块，直至过滤空间被完全填充。该过程随后停止，进料罐中剩余的未用小珠被干燥并称重。根据实施例2被填充的过滤器的结果被显示在表I中。
表I
如表I中所示，过滤器1、2、5和6都填充有小珠。过滤器3和4的小珠有所不同，所述小珠在被填充到模块中之前已经用HI(碘化氢)处理过。用HI进行处理是为了能够控制小珠在模块内的分布(参见实施例4)。
填充率如前所述那样被确定。ReliZymeTM EXE 135和RelizymeTM EXE148的悬浮液小珠的振实密度被确定，以根据DIN ISO 3953计算模块的填充率。ReliZymeTM EXE 135的悬浮液小珠所确定的振实密度为0.28g/ml。ReliZymeTM EXE 148的干式小珠所确定的振实密度为0.33g/ml。因此，过滤器模块1至6的体积VPM分别为124.64ml，124.15ml，172.39ml，161.42ml，148.93ml和150.04ml。在VFS为189ml的情况下，过滤器模块1至6的填充率分别为0.66，0.66，0.91，0.85，0.79和0.79。
实施例3
对比实施例
进行对比试验以显示根据现有技术和根据本发明的填充途径的不同之处。因此，如实施例1和2所述，6血浆过滤器分别被填充干式小珠或悬浮液小珠。然而，填充装置的气动间隔冲击器和气动线性振动器没有被启用。在目视控制下模块被完全填满和/或没有颗粒能够再被引入到该模块的过滤空间中的每一种情况下，填充过程被终止，从而导致系统中的压力增加。如前所述那样确定能够填充到模块中的小珠的量。振动器和冲击器没有被启用的参考实施例所用的密度是“容积密度”，其已经被确定为：对于ReliZymeTMEXE 135的干式小珠而言为0.40g/ml，对于ReliZymeTM EXE 135的湿式小珠而言为0.27g/ml，对于ReliZymeTM EXE 148的湿式小珠而言为0.40g/ml，对于ReliZymeTM EXE 148的湿式小珠而言为0.28g/ml。表II总结了填充实验的结果。
表II
实施例4
在过滤空间中具有颗粒材料的过滤器模块的CT控制
除了确定根据本发明能够容纳的颗粒材料的绝对体积和填充率之外，必须控制装置内的小珠分布的同质性。颗粒材料的仅同质分布提供了最佳的流动特性(内部过滤)和相应的应用中的过滤器模块的高效率。为此，对填充模块的CT扫描(X射线计算的X线断层摄影术)被设置成控制填充的结果。再者，标准填充程序根据现有技术来使用并对比于本申请中描述的填充过程(参见实施例3)。
在填充到标准6血浆过滤器的过滤空间中之前，小珠(ReliZymeTMEXE 135)用HI进行处理，其中碘被加入小珠的环氧基。该处理增加了小珠对X射线的吸收，从而使它们在CT扫描实验中能够被更好地看到。因为X射线被材料吸收，因此在扫描图中，黑暗部分对应于小珠较少或没有小珠的部分，而较亮或白色的部分显示存在小珠的部分。
小珠以其干燥的形式(残留水分：>1.5％)被填充到过滤空间中，直到过滤空间被完全填充且没有材料能够再被引入。在第一个实验中，振动器和冲击器被禁用。然而，频繁地手动轻拍壳体，以避免材料卡在装置的上部并允许颗粒引入装置的基本上整个过滤空间，这样使得在根据本发明制备的装置和根据现有技术途径制备的装置之间形成比较。在没有进行频繁的轻拍、手动或其他方式的情况下，较少的材料能够被引入(参见实施例3)。小珠以1.0巴的压力被引入。类似地，基于对系统中的压力增加的目视控制，在模块被完全填满之前，37g的小珠能够被引入到装置的过滤空间中。
在第二个实验中，振动器被启动，且根据本发明进行填充。小珠(残留水分：27.18％)以1.5巴的压力被引入。气动线性振动器设定为6巴，对应的频率为约2500min-1。冲击器被禁用。类似地，在系统中的压力增加之前，48g的小珠可以被引入到装置的过滤空间中。
然后，这两个过滤器都被填充水。要避免空气的引入。过滤器在血液站上被排空，并进行CT扫描。图7和图8示出了CT扫描的结果。图7A和图8A涉及的情形是过滤器装置在没有振动器和冲击器、但被连续有力地手动轻拍的情况下进行的填充。可注意到，即使无需根据本发明的填充装置(10)的帮助，相当大量的小珠也能够被填充到装置中，但是小珠在装置内的分布是非常不同质的。尤其在装置的中心部分，能够看到该处的小珠比装置的周边处的小珠少得多的缺陷或空白。在这种装置中，对流体的处理将很低效，因为流体优选地流过充满程度较少的部分，从而避免与大部分小珠接触。图7B和图8B示出了在存在气动线性振动器的情况下根据本发明填充过滤器的结果。可以看出，即使没有使用冲击器，颗粒材料在过滤空间内的分布也变得非常同质。没有看到明显的缺陷。装置的上四分之一部分中的同质性的缺点可以通过附加地应用冲击器和仔细地确定填充过程的终点来避免。
实施例5
根据本发明制备的过滤器模块的CT控制
过滤器模块的CT扫描基本上如实施例4中所述那样准备。然而这一次，通过在存在气动线性振动器和气动间隔冲击器的情况下进行悬浮液填充过程和干式填充过程，模块分别以ReliZymeTM EXE 135和ReliZymeTM EXE148的小珠准备(参见实施例1和实施例2)。使用了如实施例1中所述的标准6血浆过滤器。表III提供了能够引入相应的过滤器模块的过滤空间中的小珠的量和由此产生的填充率。
表III
图11和图12中分别示意性地示出了过滤器2和4的CT扫描图。很明显，通过应用振动器和冲击器，同质性在装置的整个长度上能够被进一步优化。在实施例4的CT扫描图中仍然能够看到的、模块的上四分之一部分中的缺陷在如这里所述那样制备的模块中不再能够看到。而且，平均填充率可以进一步改善。

Claims (14)

1.用于处理流体的中空纤维膜模块(1)，包括
(a)筒形的过滤器壳体(2)；
(b)一束基本上平行的中空纤维膜(3)，纵向地分布在所述壳体(2)内，其中，开口的两端与分配空间(6a)和收集空间(6b)流体连通，其中所述两端被埋置在密封化合物(5)中，使得所述中空纤维膜(3)的开口的两端延伸通过所述密封化合物(5)；
(c)过滤空间(4)，与所述分配空间(6a)、所述收集空间(6b)及所述中空纤维膜(3)的内腔空间隔离；
(d)第一入口装置(7a)，用于将流体供给到所述过滤空间(4)；和/或第二入口装置(7b)，用于将流体供给到所述分配空间(6a)，该分配空间与所述中空纤维膜(3)的内腔侧流体连通；
(e)第一出口装置(8)，用于从所述壳体(2)去除处理过的流体，所述第一出口装置与所述收集空间(6b)流体连通；
其特征在于，所述过滤空间以0.6与1.0之间的填充率被同质地填充有颗粒材料，所述颗粒材料能够与流体的至少一种成分互相作用，其中每cm3的颗粒的平均数在透析器的整个体积空间中基本上相同，以及其中填充率是指能够容纳在给定的中空纤维膜模块的过滤空间中的最大量以mL为单位的体积(VPM)和所述模块的过滤空间以mL为单位的可用体积(VFS)的比率，即，
其中VPM表示能够容纳在装置的过滤空间中的颗粒材料的体积，VFS表示中空纤维膜模块的可用的过滤空间，其中VPM为
其中mPM表示可以容纳在模块的过滤空间中的颗粒材料的量，ρ表示根据DIN ISO 3953的以g/mL为单位的颗粒材料的振实密度。
2.根据权利要求1所述的模块，其特征在于，还包括第二出口装置 (9)，用于从所述过滤空间(4)去除处理过的流体。
3.根据权利要求2所述的模块，其特征在于，所述过滤空间(4)与所述第一入口装置(7a)和/或第二出口装置(9)互相连接。
4.根据权利要求1所述的模块，其特征在于，所述筒形过滤器壳体中的纤维分配量在15％与70％之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的模块，其特征在于，所述颗粒材料由直径为1μm至400μm之间的颗粒构成。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的模块，其特征在于，所述中空纤维膜(3)是血浆分离膜。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的模块，其特征在于，所述中空纤维膜(3)是其中包埋有官能化或活性的颗粒材料的膜。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的模块，其特征在于，流体在与所述过滤空间流体连通的第一入口装置(7a)处进入所述模块。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的模块，其特征在于，流体在与所述中空纤维膜的内腔侧流体连通的第二入口装置(7b)处进入所述模块。
10.一种制备根据权利要求1至9中任一项所述的中空纤维膜模块的方法，其特征在于，在使所述过滤器壳体(2)围绕其纵轴线进行交替的顺时针和逆时针旋转运动的同时，颗粒材料被引入所述过滤器壳体(2)。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述过滤器壳体(2)附加地受到垂直于所述过滤器壳体(2)的纵轴线的敲击运动。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述颗粒材料在其干燥状态被引入到所述过滤器壳体(2)中，其中所述过滤器壳体(2)处于倾斜的位置。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述颗粒材料作为悬浮液经由所述第二出口装置(9)从底部到顶部地被引入到所述过滤器壳体(2)中，而且所述过滤器壳体(2)处于竖直位置。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的中空纤维膜模块用于亲和色谱法的用途。
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