TWI406703B - Purify blood with hollow fiber membrane and use its blood purifier - Google Patents
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Description
本發明係關於淨化血液用中空線膜及使用其之血液淨化器。更詳細而言,係關於使用於治療腎不全等之中空線膜,生物適合性及溶質除去性能優異之中空線膜及使用其之血液淨化器。
作為使用中空線膜之血液淨化療法係廣泛地進行由血液透析療法之慢性腎不全之治療或血液分離(Apheresis)療法等。其中,血液透析療法中,隨著治療方法的進步,以及血液透析患者數持續大幅地增加,例如日本國內之透析患者已超過20萬人,長期進行血液透析的患者亦增加。
於如此狀況下,隨著透析期間之長期化,尿毒症物質蓄積於特定部位所引起之障礙或起因於特定的尿毒症物質之除去不良之代謝異常等之各種透析合併症成為問題,嘗試由積極地除去成為透析合併症原因之尿毒症物質,改善透析患者之生活素質(QOL,quality of life)之治療方法。
以相關目的為基礎,關於淨化血液用中空線膜,主要係檢討中空線膜之膜結構、膜組成及膜物性,多為進行檢討改善特定物質之滲透性。具體上,可舉例如除去尿毒症蛋白質(亦稱為低分子量蛋白質)用之膜之大孔徑化,另
外,抑制對生物體有效之白蛋白之透過或損失,改善分離性以使分子量比其小之低分子量蛋白質滲透,或改善膜表面特性,不僅對於低分子量蛋白質,更選擇性地使具有荷電之低分子之非蛋白質性尿毒症物質滲透等。
由透析治療之長期化而存在之合併症,作為起因於尿毒性之低分子量蛋白質之合併症之代表例,係熟知之透析類澱粉沉著症。對此,為抑制對生物體有效之白蛋白之滲透,提昇對透析類澱粉沉著症原因物質之β2
-微球蛋白之除去性能,使中空線膜之分離性明顯之改善,進行各種檢討。另外,為更有效地改善類澱粉沉著症,亦檢討除去與β2
-微球蛋白同樣的尿毒性之低分子量蛋白質之α1
-微球蛋白。
例如,於專利文獻2中揭示,集中親水性高分子於膜內表面附近之緻密層,改善膜之滲透平衡,即使具有高的透水性,蛋白質滲漏仍少之膜。然而,本專利文獻之詳細說明中,如段落〔0062〕中所定義之〔所謂不滲透白蛋白係指白蛋白之滲透率為5%以下〕,對於白蛋白之透過率的認知係寬容,未能滿足者。另外,所謂對透水性之白蛋白滲漏少,係因為仍停留於只要孔徑小即可達成程度之記述,並無關於低分子量蛋白質彼此間之分離性之記載或說明,所以對於改善長期透析之合併症之有效性仍不淸楚。
作為具體上揭示低分子蛋白質與白蛋白之分離性者,可舉例如專利文獻3或4。於專利文獻3中,由控制製膜條件以增厚選擇分離層之緻密層,可多層地過濾,提高選
擇分離能力之方法。依據此方法,即使孔徑大至可充份地除去低分子蛋白質的程度,仍可抑制白蛋白之滲漏。另外,於專利文獻4中揭示,特定分子量為4萬之聚乙烯吡咯烷酮之透過率與白蛋白之滲透率之淨化血液膜。在此所謂的聚乙烯吡咯烷酮之滲透率係對應於低分子量蛋白質之β2
-微球蛋白之滲透率之指標,揭示抑制白蛋白之滲透率,可除去β2
-微球蛋白之中空線膜。
另一方面,由透析治療之長期化而顯現之合併症,不僅低分子量蛋白質,亦已知明顯地起因於低分子量尿毒症物質蓄積之合併症。作為其代表例,因荷電性之無機物質之磷酸離子之體內濃度高,所引起骨骼代謝異常。對此,為提昇該原因物質之磷的除去性能,主要對於改善中空線膜之表面特性進行各種檢討。
成為除磷性能之決定性因子,認為接觸血液之部份,亦即中空線膜之內表面之荷電係重要因素。一般已知有表示荷電指標之一之剪面(Zeta)電位,隨著剪面電位為負時,除磷性能減低,相反地,剪面電位為正時,提昇除磷性能(非專利文獻1)。報告指出,一般膜表面之剪面電位係帶有0 mV以上之正荷電時,細胞膜的表面將容易吸附帶負荷電之血小板等之血球細胞於膜表面,尤其血小板附著而活性化時,引起血液凝固系統之活性化的結果,容易引起殘血性變差等之現象,抗血栓性降低。
相對地,於血液透析療法中,使用負荷電強之中空線膜時,不僅因電的對抗而除磷性能降低,並且舒緩激肽值
上昇而成為引起類似過敏性反應的原因之一。舒緩激肽值上昇因使用血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACE抑制劑)而再昇高,所以使用強負荷電膜時必須密切注意。因此,認為為不損及膜之抗血栓性,防止過敏性反應,而且提昇除磷性能,必須有嚴密地控制負荷電之分佈或荷電大小的膜。
例如於專利文獻1中,記載有關於內表面具有負側荷電,由內表面朝向外面則具有正側之荷電之複合中空線膜。然而,因為未發現使內表面之荷電成為適當的負荷電,所以除磷性能並不足夠。具體上,此說明書中雖記載膜面積為1.0 m2
之模件之磷淨化率係132 mL/分之數據,但基於由此值所得之磷之總物質移動係數,試算相當於1.5 m2
膜面積之磷淨化率,只能得到156 mL/分之低淨化率。另外,專利文獻4係由疏水性高分子與親水性高分子所形成之聚摻合膜,但未考慮內表面之荷電。另外,於非專利文獻1中雖記載關於如上述之通透膜表面之剪面電位與除磷性能之一般論點,但並未記載直接顯示如本申請書之疏水性高分子與親水性高分子所形成之聚摻合膜之膜表面性狀更複雜化之系統。
如此地,關於改善各種長期透析之合併症為目的,對於改善淨化血液用中空線膜進行各種檢討,但任一種均稱不上得到對改善各個合併症可充份滿意規格之中空線膜。另外,即使任一種均專一地企圖僅除去視為問題之各個合併症之原因物質,但並不達成發現例如由充份地除去荷電
性之無機物質,亦同時充份地除去低分子量蛋白質,而更有效地改善合併症之中空線膜。
專利文獻1:特開平4-7024號公報專利文獻2:特開平4-300636號公報專利文獻3:特開平10-243999號公報專利文獻4:特開2003-33432號公報
非專利文獻1:「血液透析人員之High Performance Membrane(高性能透析膜)」,東京醫學社刊,1990年,p130至131
本發明者係有鑑於如上述之各種對於長期透析合併症之中空線膜之改善狀況,尤其近年來之中空線膜之大孔徑化,低分子量無機物質原本就應該更加以除去,認為除去低分子量無機物質之技術仍不充份,認為由此點優先改善。亦即,本發明之主要目的係改善成為骨骼代謝異常原因之蓄積於生物體內之磷酸離子,提供於不損及抗血栓性下,提高除磷性能之中空線膜及使用其之血液淨化器。
本發明者等為得到於不損及抗血栓性,因負荷電過剩之副作用可能性低,而且除磷性能優異之淨化血液用中空
線膜而努力研究。其結果係於特定之膜結構及膜組成之中空線膜中,發現膜內表面之荷電存在於極為有效之範圍。更具體上,係發現於一定之測定條件下,中空線膜內表面之剪面電位局限於比-3.0 mV大,0 mV未滿之範圍,可達成上述目的而完成本發明。亦即,本發明係關於如下述者。
(1)關於疏水性高分子與親水性高分子所形成之中空線膜,使用樹脂包埋外表面側以使電解質溶液僅流動於該中空線膜之中空線內側之試樣,以0.001莫耳/升之氯化鉀水溶液為電解質所測定之中空線膜內表面之剪面電位於pH7.5下,係比-3.0 mV大,0 mV未滿為特徵之淨化血液用中空線膜。
(2)上述中空線膜係
(a)使用重量平均分子量為4萬之聚乙烯吡咯烷酮水溶液之過濾試驗中,聚乙烯吡咯烷酮過篩係數為45%以上,(b)使用牛血淸之過濾試驗中,白蛋白之過篩係數為0.6%以下,(c)中空線膜之蛋白質吸附量為65 mg/m2
以下,(d)中空線膜之斷裂強度為60 kg/cm2
以上,(e)中空線膜之斷裂延伸度為60%以上,上述(1)記載之淨化血液用中空線膜。
(3)疏水性高分子係聚碸系樹脂為特徵之上述(1)或(2)記載之淨化血液用中空線膜。
(4)親水性高分子係聚乙烯吡咯烷酮為特徵之上述(1)至(3)中任一項記載之淨化血液用中空線膜。
(5)(f)中空線膜中之聚乙烯吡咯烷酮濃度為3至5%之上述(4)記載之淨化血液用中空線膜。
(6)磷之總物質移動係數係0.040 cm/分以上為特徵之上述(1)至(4)中任一項記載之淨化血液用中空線膜。
(7)(g)緻密層之厚度為1至5μm之上述(1)至(6)中任一項記載之淨化血液用中空線膜。
(8)將上述(1)至(7)中任一項記載之中空線膜,收放於具有二支透析液流通用噴嘴之筒狀容器內部,於容器兩端裝瓶加工,由膜壁而隔絕中空線膜之中空內部與中空外部,於該兩端安裝血液流通用之頭蓋(head cap)之血液淨化器。
(9)1.5 m2
之膜面積之磷的淨化率為180 mL/分以上之上述(1)記載之血液淨化器。
依據本發明,於特定之膜結構及膜組成之淨化血液用中空線膜中,由限定膜內表面之剪面電位於比-3.0 mV大,0 mV未滿之範圍,可於不損及抗血栓性,而提昇除磷性能。
另外,依據本發明,發現不僅除磷性能優異,低分子量蛋白質與白蛋白之分離性亦優異之中空線膜。
因此,本發明之中空線膜及使用其之血液淨化器係適用於不僅對於骨骼代謝異常,對於改善類澱粉沉著症等亦有效,適用於更有效地改善長期透析合併症。
以下係詳細地說明本發明。
本發明之中空線膜係由膜之內表面至外表面相連接成一體之結構所形成,使用0.001 mol(莫耳)/L(升)之氯化鉀水溶液之電解質以測定剪面電位時,與血液相同之pH之pH 7.5下,為比-3.0 mV大,0 mV未滿,所以可保持抗血栓性,並且提昇除磷性能。
本發明之中空線膜之結構雖由膜之內表面至外表面相連接成一體之結構,但在此所謂由膜之內表面至外表面相連接成一體之結構,並非如專利文獻1中所提出之複合中空線膜之外表面與內表面為不同的化學組成,而係指由相同成份連接所製膜之結構。另外,係指不進行如專利文獻1所揭示之於製膜後之化學修飾中空線膜之內表面或外表面等之處理,由膜之內表面至外表面所構成之化學物質係具有相同的一次結構。
有關如此之膜結構及膜組成之中空線膜,剪面電位若為0 mV以上時,因為成為正荷電膜,細胞膜表面為帶電成負荷電之血小板等之附著急增而抗血栓性變差,所以應該避免。相對地,由本發明者等之發現,剪面電位若為-3.0 mV以下時,除磷性能急速地降低。尤其,組合膜面
積為一定之模件時,測定淨化率時,以-3.0 mV為界線,淨化率變化達5點以上,該變化對於非專利文獻1所記載之剪面電位之變化,並非直線的。此詳細的理由雖未確定,但推測一般帶有負電之疏水性高分子之表面,於製膜過程,由親水性高分子所覆蓋時,因親水性高分子之分佈或配置方法,而存在表面荷電大幅變化之範圍。因此,並非單純如非專利文獻1所記載之於單一組成膜中的現象。
另外,本發明中所謂同時保持抗血栓性,雖無特別的限定,但後述之評估血小板附著之附著量係以3.0×104
個/cm2
以下為宜,以1.0×104
個/cm2
尤佳。
本發明之中空線膜之剪面電位係可由下述方法而測定。
(1)將血液處理器解體,取出中空線膜束,將1400±50支,切成長度為50±5mm,於不阻塞切斷端部下,以樹脂包埋長邊方向之外表面側,作為試樣。當然,亦可將經紡線步驟之製膜後之中空線膜,束成上述支數包埋。
(2)安裝上述試樣於測定剪面電位裝置(Anton Pear社製EKA),使於0.001 mol/L之氯化鉀水溶液中,加入0.01 mol/L之氫氧化鉀,調整成pH 10至11之溶液,由試樣之中空線膜束之開口通液,測定剪面電位。少量逐漸加入0.1 mol/L之鹽酸,隨著pH的變化,測定剪面電位,算出pH 7.5時之剪面電位。
本發明中之剪面電位之測定法係僅通液電解液於中空線膜之內表面,另外,由測定時使用支數多且定量之中空
線,可再現性優異地評估與血液接觸之中空線膜內表面之荷電狀態為特徵。
本發明中,將中空線膜之除磷性能,使用磷之總物質移動係數表示。磷之總物質移動係數係由已知之方法將中空線膜模件化,依據血液透析器(dialyzer)性能評估基準之淨化率測定方法所得之水系之淨化率值而算出。亦即,血液側流量為200 mL/分,透析液側流量為500 mL/分,無過濾之條件下,測定血液淨化器之入口與出口之磷濃度,由下述式(1)算出總物質移動係數(K)。
CL(mL/分)={(CB(in)
-CB(out)
)/CB(in)
}×QB
K(cm/分)=QB
/(A×(1-QB
/QD
))×Ln((1-CL/QD
)/(1-CL/QB
))(1)
A:膜面積(cm2
)
QB
:血液側流量(mL/分)=200
QD
:透析液側流量(mL/分)=500
CL:淨化率(mL/分)
CB(in)
:血液淨化器入口側之磷濃度
CB(out)
:血液淨化器出口側之磷濃度
為有效地除去磷離子,中空線膜之磷之總物質移動係數係以愈高愈好。例如作為血液透析器之膜面積,一般為1.5 m2
之模件,至今未知有磷之淨化率超過180者。雖說此值係血液處理器之淨化率所從未有過之高值,由此值所算出之總物質移動係數經常為0.040 cm/分以上。因此,為得到傳統之血液淨化器所未有之優異的除磷性能,中空
線膜之總物質移動係數係以0.040 cm/分以上為宜。以0.045 cm/分以上更好,於此程度時,1.5 m2
相當之血液淨化器之磷淨化率達至183。
本發明之淨化血液用中空線膜係為使用於改善骨骼代謝異常而具有上述特徵,並且亦適用於改善透析類澱粉沉著症等,更有效地改善長期透析合併症,兼具如下述之膜特性亦非常適宜。所謂該特性,亦即低分子量蛋白質與白蛋白之優異分離性,因為只要具有此特徵之淨化血液用中空線膜時,就可同時除去多數個長期透析合併症之原因物質,所以非常有效。以下係說明關於依據本發明之最佳型態之分離性。另外,亦說明對於就性能表現或安全性之觀點所進一步要求之同時具備尤佳之要件之蛋白質之吸附性、斷裂強度及斷裂延伸度。
本發明所謂之低分子量蛋白質,主要係指長期透析合併症之主因物質之β2
-微球蛋白,或雖非主因物質,但認為密切有關之α1
-微球蛋白等。另外,當然亦包含分子量比白蛋白小之尿毒症蛋白質,認為與長期透析合併症有關之其他蛋白質。
本發明中,作為如此低分子量蛋白質之滲透性能之指標,係採用重量平均分子量為4萬之聚乙烯吡咯烷酮(以下稱為PVP。)之過篩係數。此PVP過篩係數係分別與β2
-微球蛋白之過篩係數或α1
-微球蛋白之過篩係數具有正的相關,所以中空線膜之滲透性能有效地作為於水系之評估系統中簡便且安定地測定之代替指標。另外,因為
β2
-微球蛋白及α1
-微球蛋白之過篩係數,不僅於血淸系或血漿系測定時之操作煩雜,依血淸批量而蛋白質吸附量等亦發生變化,所以每次測定不齊,並不實用。此原因尚未確定,但認為係因血淸批量或血漿批量,膜與蛋白質之相互作用而發生變化。由如此之原因,本發明中作為測定中空線膜孔徑之指標係採用測定重量平均分子量為4萬之PVP之過篩係數之方法。
本發明中,為得到改善長期透析合併症所需之低分子量蛋白質之滲透性能,PVP之過篩係數係以45%以上為宜,以50%以上尤佳。
另一方面,如上述地增大中空線膜之平均孔徑,提高低分子量蛋白質之滲透性能,白蛋白之過篩係數當然亦昇高。此乃因中空線膜之孔徑通常存在某程度的分佈,由提昇平均孔徑,可通過白蛋白之孔數亦增加。為防止增大如此的白蛋白之過篩係數,於傳統技術上進行由增厚中空線膜之選擇分離層之緻密層而可多層過濾,提昇選擇分離能力。然而,如此地增厚緻密層時,血中蛋白質對於中空線膜之吸附量意外地變多,而且,由本發明者等之檢討可知,就白蛋白由生物體滲漏之觀點,係多得不能忽視。推測此乃因蛋白質吸附於中空線膜主要係起因於緻密層。因此,為解決此問題,必須不增厚中空線膜之緻密層,而維持低的白蛋白過篩係數或將其降低,本發明中採取使中空線膜之孔徑分佈明晰,亦即提高分離性之方法。關於抑制中空線膜之孔徑分佈以提高分離性之具體手段,後述於中空
線膜之製造方法。
本發明中所謂高分離性膜係低分子量蛋白質之滲透性能高,但白蛋白之除去量極少的膜。在此,所謂此白蛋白之除去量,係指起因於白蛋白之過篩係數,由過濾而由血液中所除去之白蛋白之總量和。因此,為減少白蛋白之除去量,必須降低白蛋白之過篩係數,減低透過膜的量,而且減少中空線膜之白蛋白(蛋白質)吸附量。基於此理由,白蛋白之過篩係數係以0.6%以下為宜,以0.4%以下尤佳。
另外,同時亦壓低中空線膜之白蛋白吸附量為宜,以65 mg/m2
以下為宜。以60 mg/m2
以下尤佳,以50 mg/m2
以下最好。抑制中空線膜之白蛋白吸附量於65 mg/m2
以下時,中空線膜之緻密層厚度為1μm至5μm,以1μm至3μm為宜。緻密層若比此範圍薄時,不能控制白蛋白之過篩係數,若比此範圍厚時,對於中空線膜之吸附量變多,損失量增加。
減少中空線膜之白蛋白吸附量之其他方法係設定中空線膜中之親水性高分子之含有率於適當的範圍。中空線膜中之親水性高分子之含有率低時,形成膜之基本骨架之疏水性高分子效果增強,促進蛋白質之吸附。尤其,親水性高分子為PVP時,若中空線膜中之PVP含有率低時,促進蛋白質吸附,另一方面,若中空線膜中之PVP含有率高時,不能忽視PVP由中空線膜溶出,而且亦發生中空線膜之強度及延伸度物性降低等之問題。因此,中空線膜
中之PVP含有率係以3.0重量%至5.0重量%為宜。
另外,如此地控制親水性高分子之含有率,亦有效地控制膜內表面之剪面電位範圍。亦即,提高PVP含有率時,或許因為逐漸地被覆疏水性高分子之樹脂表面,膜內表面之剪面電位亦有昇高的傾向,所以對於控制除磷性能上係有效的。
如上所述,關於淨化血液用中空線膜,控制膜內表面之剪面電位、血小板附著量、磷之總物質移動係數、以及PVP之過篩係數、白蛋白之過篩係數及中空線膜之白蛋白吸附量於特定之範圍係重要的。並且,中空線膜之斷裂強度及斷裂延伸度亦為淨化血液用之中空線膜應兼具之重量物性。此乃因斷裂強度及斷裂延伸度低時,中空線膜容易發生缺陷,血液滲漏等之危險性昇高。因此,關於本發明之淨化血液用中空線膜係以斷裂強度為60 kg/cm2
以上,斷裂延伸度為60%以上為宜,以斷裂強度為70 kg/cm2
以上,斷裂延伸度為65%以上尤佳。
剪面電位係比-3.0 mV大,0 mV未滿,滿足上述之分離性及蛋白質吸附量,而且亦滿足如此之斷裂強度及斷裂延伸度之淨化血液用中空線膜,至今仍未為人所知。
中空線膜之型態並無須特別地限制,亦即只要直線的線即可,但就使用於血液透析時之擴散效率之觀點而言,以賦予蜷曲者為宜。蜷曲形狀係以波長與振幅規定,分別如圖1所定義。波長係以2 mm至20 mm為宜,以4 mm至8 mm尤佳。另一方面,振幅係以0.1 mm至5 mm為宜
,以0.2 mm至1 mm尤佳。
其次,具體地說明關於得到本發明之淨化血液用中空線膜之製造方法。
本發明中之淨化血液用中空線膜之製造方法係至少包括將含疏水性高分子及親水性高分子以及溶劑之紡線原液,與中空內液同時由紡線噴嘴噴出之步驟、凝固所噴出之原液之步驟以及乾燥凝固中空線膜之步驟。亦即,應用傳統一般已知之技術之乾濕式製膜技術。
本發明中所謂的疏水性高分子,係可使用聚碸系樹脂、聚醚碸系樹脂、聚醯胺系樹脂、聚醯亞胺系樹脂、聚苯基醚系樹脂及聚苯硫醚系樹脂等之工程塑料。此等工程塑料係與如下所述之親水性高分子聚摻合而製膜時,容易控制孔徑,尤其適合於得到本發明目的之滲透範圍之中空線膜。在此,所謂「……系樹脂」,係指不僅其代表結構,亦同樣地包含改變部份結構之修飾物等。此等中,以使用生物體適合性或生物學之安全性、耐久性等之實績豐富之聚碸系樹脂(以下為PSf)尤佳。
另外,本發明中之親水性高分子係可使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇單酯、澱粉及其衍生物、羧甲基纖維素及醋酸纖維素等之水溶性纖維素衍生物,亦可組合此等而使用,但就紡線之安定性或與PSf之親和性之觀點,以使用聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇為宜,其中以使用聚乙烯吡咯烷酮尤佳。聚乙烯吡咯烷酮(以下為PVP)係將氮-乙烯吡咯烷酮,以乙烯基聚合之水溶性之高分子化
合物,市售有ISP社之商品名「Plasdone(商標)」,以及ISP社之商品名「goridon(商標)」,各為某分子量者。
此等親水性高分子係依據於乾濕式紡線之凝固過程中,析出於疏水性高分子樹脂表面,使樹脂表面親水化,有提高抗血栓性之作用。另外,推測依析出量或析出狀態之不同,而使膜內表面之剪面電位。
作為進行乾濕式製膜用之製膜原液,可使用溶解混合聚碸系樹脂與聚乙烯吡咯烷酮二者於共同溶解溶劑之溶液。作為該溶劑,並無特別規定者,可舉例如二甲基乙醯胺(以下為DMAC)、二甲亞碸、氮-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲醯胺、環丁碸及二烷等之溶媒,或上述2種以上之混合液所形成之溶媒。然而,考慮對於聚碸之溶解性或對生物體之安全性、成本等時,以DMAC為宜。另外,為控制孔徑,亦可於紡線原液中加入水等之添加物。
其次,使用擠管篩孔型之紡線噴嘴,將來自該紡線噴嘴篩孔之紡線原液,與凝固來自擠管之該紡線原液用之中空內液,同時噴出於空中。中空內液係可使用水或以水為主體之凝固液,適合使用一般紡線原液所使用之溶劑與水之混合溶液。例如使用0至60重量%之DMAC水溶液等。使與中空內液一起由紡線噴嘴噴出之紡線原液係移動經空中移動部份,導入、浸漬於紡線噴嘴下方所設置之以水為主體之凝固浴中而乾燥。浸漬於凝固浴後,中空線膜經過精煉步驟後,導入乾燥機,乾燥後,捲取而得中空線膜
。此時,若賦予蜷曲於中空線膜,於使用於血液透析時,可有效地進行表現擴散性能,所以適宜。另外,在此切斷濕潤狀態之中空線膜後,成束狀後,即使乾燥亦可。
為顯現本發明中之中空線膜內表面之剪面電位,於製膜時重要的係控制膜的形成、凝固之製膜原液由紡線噴嘴噴出至凝固浴之製膜條件。尤其,控制於乾濕式紡線之空中移動部份之移動時間與移動部份之相對濕度以及之後之凝固條件係重要的。製膜原液由紡線噴嘴噴出至浸漬於凝固浴中之間,以適當的凝固為宜,因此,於空中移動部份之移動時間係以0.4秒以上為宜,以0.5秒以上尤佳。於空中移動部份之移動時間係可由紡線速度而管理。空中移動部份之移動時間若為0.1秒以下時,膜為凝固不足之狀態,中空線膜浸漬於凝固液中,水溶性之聚乙烯吡咯烷酮於凝固浴中之溶出量增加,中空線膜內所殘存之聚乙烯吡咯烷酮量減少,親水化將不足,難以顯現本發明之膜內表面之剪面電位,所以不適宜。另外,關於其上限,因空中移動距離而不同,但空中移動距離為50 cm時,係以不超過2.0秒之範圍為宜。
作為其他重要條件係空中移動部份之濕度。空中移動部份之相對濕度係70至95%,進而以75至90%為宜。相對濕度若低時,浸漬於凝固浴前,未能充份地進行中空線膜的形成,不能形成控制本發明之膜內表面之剪面電位之適當的膜結構。引起中空線膜間黏合等,不能形成安定紡線。相反地,相對濕度過高時,促進外表面之原液凝固
,中空線膜內之孔徑變小,血液處理時之滲透、擴散阻力增大,除去溶質之效率變差,並不適宜。另外,本發明中,所謂空中移動部份係指由紡線噴嘴至凝固浴之移送中空線膜之全部範圍。
控制中空線膜內表面之剪面電位之製造方法雖如上所述,但為得到更有效地改善長期透析合併症之中空線膜,例如提高低分子量蛋白質與白蛋白之分離性係重要的。依據本發明者等之發現,製膜如PVP之過篩係數若為45%以上,白蛋白之過篩係數若為0.6%以下之分離性佳之中空線膜,必須減小乾燥前(濕潤狀態)之中空線膜之孔徑。其理由係雖然於濕潤狀態之中空線膜比乾燥時更容易結構變化,但若此結構變化為不適當時,與白蛋白由中空線膜漏出有關。因此,具體上乾燥前之中空線膜之PVP過篩係數係以95%以下為宜,以90%以下尤佳。如此之中空線膜乾燥前後之結構變化,換言之,由濕潤狀態至乾燥狀態之結構收縮必須減低。因此,後述方法之外,可舉例如由延遲紡線速度或提高紡線原液之聚合物濃度,提高中空線膜之強度及延伸度之方法。
減低結構收縮之第一方法係提高凝固浴之溫度,凝固浴溫為80℃以上,以85℃以上尤佳,以90℃以上更好。關於其機制雖尚未明確,但因為使凝固浴為高溫進行紡線時,中空線膜之孔徑變大,所以必須控制平均孔徑,並且降低中空內液中之溶劑濃度。如此一來,中空劑之凝固力變強,於空中移動部份形成更堅固之緻密層。其結果係推
測結構收縮受到抑制。另一方面,凝固溫度過高時,作業性明顯地惡化,以100℃以下為宜。
減低結構收縮之另一個重要因素係空中移動部份之溶劑(DMAC)氣體濃度。由紡線噴嘴所噴出之中空線膜係於空中移動中互相分離而形成結構,但嶄新地發現不僅空中移動部份之溫度、濕度,溶劑氣體濃度對於形成結構之影響大。空中移動部份之溶劑濃度低時,結構收縮有增大的傾向,以氣體處理器等控制溫濕度的風,導入空中移動部份時係明顯的。此原因雖未確定,但認為於空中移動部份之由線外表面蒸發溶劑係明顯的,因為係以外表面之聚合物濃度上昇之狀態進入凝固浴,而運作了更大的收縮力。
另一方面,導入溶劑氣體於空中移動部份時,結構收縮變小。推測此乃因線外表面附近之氣體擴散層變厚的影響,由線蒸發之溶劑氣體變少,抑制於凝固浴的收縮。於空中移動部份之最適合溶劑氣體濃度係150 ppm以上,1000 ppm以下。150 ppm以下將難以抑制結構收縮,1000 ppm以上時則有作業環境惡化或線外表面側未凝固之問題。溶劑氣體濃度之測定方法雖可以氣體檢測管、氣體檢測器及氣相層析儀等測定,但以容易測定之氣體檢測管為宜。
為使空中移動部份之溶劑濃度於此範圍,有使空中移動部份密閉,於其中導入溶劑氣體,提昇凝固浴之溶劑濃度,供給溶劑於空中移動部份防護罩內等之方法,可使用
任一種方法,並且亦可組合使用。另外,所謂空中移動部份防護罩係指落下部份之周圍。
為減低中空線膜之蛋白質吸附量,設定緻密層之厚度於適當的範圍,必須適當地決定中空內液之組成、紡線原液黏度及噴出時之紡線原液之溫度等。例如,中空內液中之不良溶劑對PSf的量低時,因為凝固力變弱,所以凝固穩定地進行,緻密層將成為疏且厚之結構。相反地,中空內液中之不良溶劑對PSf的量高時,緻密層將成為密且薄之結構。紡線原液黏度高時,凝固時之聚碸系聚合物之移動受到抑制,與相同條件下之黏度低時相比較,緻密層變厚。相反地,噴出時之紡線原液之溫度高時,凝固時促進PSf之移動,與相同條件下之紡線原液之溫度低時相比較,緻密層變薄。亦受其他之紡線通風口或由紡線噴嘴至凝固浴之空中移動部份的距離、紡線噴嘴之尺寸及紡線速度等影響,必須考慮與膜的滲透性能之平衡、或強延伸度及目的等而組合而設定各條件。
另外,為減低中空線膜之蛋白質吸附量,設定中空線膜中之PVP之濃度於適當範圍,紡線原液中之PVP對PSf之混合比率係以0.2至0.5為宜。
為提昇中空線膜之強度及延伸度,必須縮小經由製膜步驟所加諸於1支中空線膜之張力。通常,隨著孔徑增加,中空線膜之強度及延伸度降低。推測此乃因中空線膜中之空隙率增加。本發明中,由緩和張力變化,使用以一定張力捲取之裝置等,經由紡線至乾燥之全部步驟,縮小加
諸於1支中空線膜之張力的結果,發現即使孔徑大,仍可製造強度或延伸度充份高的中空線膜。此時,經由紡線至乾燥之全部步驟,加諸於1支中空線膜之張力之最大值係以2.5 g未滿為宜,以0.1 g至2.5 g尤佳。此原因雖尚未確定,但推測可能為傳統技術之步驟中之中空線膜延伸,而強度、延伸度降低;可能步驟中之張力愈小,膜中之聚合物彼此間密切連接,即使相同空隙率,強度或延伸度仍變大等。
關於賦予中空線膜蜷曲的方法,雖有連續地供給中空線膜於2個旋轉之齒輪空隙間,賦予齒輪型式的方法或由熱處理捲取於繞線管之中空線膜而賦予蜷曲形狀的方法等,但並不局限於此等者。
本發明之血液淨化器係參考如特開平11-90186號公報或特開2003-265934號公報中所記載之已知方法,將本發明之中空線膜模件化即可得到。
亦即,將數百支至數萬支之中空線膜成束為中空線束,裝塡具有二支透析液流通用噴嘴於兩端部份附近之塑膠製筒狀容器,使用聚胺基甲酸乙酯等之硬化性樹脂,裝瓶加工其兩端部份。裝瓶樹脂硬化時,因為中空線束固定於筒狀容器的內面,所以切斷硬化樹脂,若於兩端部份形成中空線膜之開口端,成為於筒狀容器的兩端部份,由隔牆隔絕成中空內部與中空外部之模件結構。於此模件之兩端部份,附加頭罩於具有血液流通用之噴嘴後,進行滅菌處理,作為血液淨化器使用。
關於血液處理,流入血液於中空線膜內側,進而於該外側流入含電解質之透析液等。另外,控制血液側及/或透析液側之唧筒流量等,由施以過濾壓,依據擴散及過濾血液中之老舊廢物或有害物於透析液側之原理而除去。
以下係使用實施例及比較例,詳細地說明本發明,但本發明並不局限於此等者。
磷之淨化率之測定係組化中空線膜成所定之膜面積,成為血液淨化器,依據血液透析器(dialyzer)性能評估基準(昭和57年9月日本人工臟器學會編)實施。製品可直接測定。
血液側係以血液側流量為200 mL/分循環無機磷之5 mEq/L之生理食鹽水溶液(磷酸一鈉與磷酸二鈉之各5 mEq/L溶液,以1:4之比率混合之pH 7.4之水溶液),透析液側係以透析液側流量為500 mL/分流過生理食鹽水溶液,以無過濾條件進行透析,由血液入口側及出口側採取循環液。取樣液中之磷濃度之測定係由鉬藍發色法進行,由下式(2)算出淨化率。另外,關於乾燥狀態之血液處理器,經過進行濕潤化處理60分鐘以上後,使用於測定。
淨化率(mL/分)={(CB(in)
-CB(out)
)/CB(in)
}×QB
(2)
CB(in)
:血液淨化器入口側之磷濃度
CB(out)
:血液淨化器出口側之磷濃度
QB
:血液側流量(mL/分)=200
抗血栓性係以血小板於中空線膜內表面之附著量為指標,測定於in vitro(體外)之血小板內乳酸脫氫酵素(LDH)活性而求之。此乃因血小板數與LDH活性之間有強烈相關,所以可由LDH活性而測定所附著之血小板數者。
具體上,係以下述方法進行。
(1)製作60支×15cm之微模件。
(2)通液25 mL之生理食鹽水於該微模件而洗淨。
(3)以1.25 cm/秒之線速度通液加入肝素之人類血液於該微模件5分鐘後,以生理食鹽水洗淨。
(4)由洗淨後之微模件取出中空線膜,細切該中空線膜,於0.5重量%之Triton-X(Kishida化學社製)/PBS(磷酸緩衝溶液)(-)(日水製藥製Dulbecco)中,由血小板溶出LDH。
(5)因為LDH係於β-Nicotinamide adenine dinucletide reduced form(菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸式)(β-NADH SIGMA社製N8129)存在下,以丙酮酸為基質時,生成乳酸,所以由吸光度變化而測定此時之
NADH之減少速度,算出LDH活性而換算成血小板數。
另外,雖未詳細敘述,但由掃描式電子顯微鏡觀察中空線膜內表面,直接計數附著於膜內表面之血小板附著數或可以影像解析定量化而確認。
採樣中空線膜,製作有效長度為18cm之微模件。另外,構成微模件之中空線膜係濕潤狀態或乾燥狀態皆可。將溶解3重量%之重量平均分子量約為4萬之PVP(K-30;ISP社製)於1/15(mol/L)之磷酸緩衝溶液之水溶液通液於其中,膜間壓力差為200 mmHg,線速度為1 cm/秒,溫度為25℃,以流動法進行過濾。定義此時之原液與濾液係由下述式(3)所求之值為PVP篩選係數。
PVP篩選係數=(濾液之PVP濃度/原液之PVP濃度)×100(%) (3)
在此,濾液係通液後之20分鐘至25分鐘之5分鐘間採樣。
加入生理食鹽水,調整總蛋白質濃度為6.5 g/dL之牛血淸為原液,將其以線速度為0.4 cm/秒,通液微模件,施予膜間壓力差為25 mmH之壓力,採取濾液。原液與測定環境之溫度為25℃。另外,構成微模件之中空線膜可為濕潤狀態或乾燥狀態。接著,由BCG(溴甲酚綠(
bromcresol green))法求取白蛋白的濃度,定義下述式(4)所求之值為白蛋白之過篩係數。
白蛋白之過篩係數=(濾液之白蛋白濃度/原液之白蛋白濃度)×100(%) (4)
在此,過篩係數係採用通液60分鐘後之值。
中空線膜之蛋白質吸附量係使用測定白蛋白之過篩係數終了後之微模件而測定。
首先,由該微模件,拔取150支之14 cm之中空線膜,切成2至3 mm之長度,放入試樣瓶。之後,為淸洗中空線膜之中空內部及膜厚部份所含之牛血淸,放入生理食鹽水於試樣瓶,放置30分鐘後排液。重覆此作業3次,洗淨終了。放入洗淨後之中空線膜於試樣瓶,加入5 ml之放入1重量%之月桂基硫酸鈉於0.1(mol/L)之磷酸緩衝溶液之溶液(SDS溶液),進行攪拌4小時,使中空線膜所吸附之蛋白質游離。攪拌後,由BCG法求取SDS溶液中之蛋白質濃度,由下述式(5)中算出中空線膜之蛋白質吸附量。
中空線膜之蛋白質吸附量=SDS溶液中游離之蛋白質量/所使用之微模件所含之中空線膜之內表面積之總和 (5)
將中空線膜斷面之掃描式電子顯微鏡的影像,於斷面
方向,以一定的寬度區隔。將此等之每個區劃,進行圖像分析,求出空間內之聚合物部份所佔比率(組織率),將此操作由中空線膜內側向中空線膜外側進行時,可定量中空線膜斷面方向之組織率之分佈或變化。本發明中,影像分析之寬度為0.5μm至1.0μm,分析影像時,由組織率最高之區劃之30%以內之組織率之部份定義為緻密層,測定其厚度。
將0.1 g之於預先乾燥之中空線膜完全溶解於2 ml之氮-甲基-2-吡咯烷酮。其次,於該溶液中,加入99 mL之55℃之注射用蒸餾水攪拌,萃取PVP於注射用蒸餾水。將此水溶液中之PVP,以GPC(凝膠滲透層析法)定量。預先將測定中空線膜之原料所使用之PSf與PVP,以所定之比率混合,進行與上述相同的操作,PSf與PVP之混合比率與於GPC之PVP之波峰區域相關,作成檢量線。利用此檢量線,可算出中空線膜中之PVP之含有率。
拉伸試驗機(EZ Test series,島津製作所製)之夾頭部份,固定1支乾燥的中空線膜。此時,中空線膜之長度為20 cm。另外,所得之中空線膜為濕潤狀態時,使用送風熱風之乾燥機,以約90℃之溫度,於測定前乾燥中空線膜。以30 cm/分之速度拉伸中空線膜,測定中空線
膜斷裂時之應力及延伸。將中空線膜斷裂時之應力除以中空線膜斷面積之值為斷裂強度,將中空線膜斷裂時之延伸除以測驗前之中空線膜長度之20 cm之值為延伸度。
製作由17重量份之PSf(Solvay社製,P-1700),4重量份之PVP(ISP社製,K-90)及79重量份之二甲基乙醯胺(以下稱為DMAC)所形成之均勻紡線原液。中空內液係使用41重量%之DMAC水溶液,由狹縫寬度為50μm之紡線噴嘴噴出。此時,噴出時之紡線原液之溫度為60℃。另外,以防護罩覆蓋空中移動部份,使相對濕度為95%,另外,導入DMAC氣體,調整空中移動部份之DMAC氣體濃度成470 ppm。其次,浸漬於50 cm的下方所設置之由水所形成之90℃之凝固浴後,通過控制精煉浴與160℃之乾燥機內通過,捲取中空線膜。此時因空中移動部份之移動時間為1秒,所以紡速為30 m/分。於製膜步驟中施予中空線膜張力之最大值為2.3 g。另外,調製紡線原液及中空內液之噴出量,使配合乾燥後之膜厚度為45μm,內徑為200μm。充塡所得之中空線膜於容器成為1.5 m2
後,裝瓶成為模件。另外,於濕潤狀態,經γ射線照射而得血液處理器。
使用此血液處理器,測定磷之淨化率,由該值算出總物質移動係數(K)。解體該血液處理器,使用所取出之中空線膜,測定關於pH 7.5時之剪面電位、血小板附著
量、PVP過飾係數及白蛋白之過飾係數之測定以及膜之蛋白質吸附量、斷裂強度、斷裂延伸度、緻密層厚度及膜中之PVP含有率。另外,測定PVP過飾係數時所使用之PVP之K值係30.5。
本實施例、其他實施例及比較例之實施條件及測定結果係如表1及表2所示。
18重量份之PSf(Solvay社製,P-1700),7重量份之PVP(ISP社製,K-90)及75重量份之二甲基乙醯胺(以下稱為DMAC)所形成之均勻紡線原液。中空內液係使用44重量%之DMAC水溶液,由狹縫寬度為50μm之紡線噴嘴噴出。以防護罩覆蓋空中移動部份,使相對濕度為70%,進而導入DMAC氣體,調整空中移動部份之DMAC氣體濃度,使成為870 ppm。以下係與實施例1相同的方法而得血液處理器。
16重量份之PSf(Solvay社製,P-1700),3.5重量份之PVP(ISP社製,K-90)及81.5重量份之二甲基乙醯胺(以下稱為DMAC)所形成之均勻紡線原液。中空內液係使用46重量%之DMAC水溶液,由狹縫寬度為50μm之紡線噴嘴噴出。以防護罩覆蓋空中移動部份,使相對濕度為90%,進而導入DMAC氣體,調整空中移動部
份之DMAC氣體濃度,使成為270 ppm。以下係與實施例1相同的方法而得血液處理器。
除了紡速為60 m/分,使空中移動部份之移動時間成為0.5秒以外,與實施例1相同的方法而得血液處理器。
除了使凝固浴溫度為75℃以外,與實施例3相同的方法而得血液處理器。
除了不導入DMAC氣體,使空中移動部份之DMAC氣體濃度為90 ppm以外,與實施例1相同的方法而得血液處理器。
除了21重量份之PSf(Solvay社製,P-1700),3重量份之PVP(ISP社製,K-90)及79重量份之二甲基乙醯胺(以下稱為DMAC)以外,與實施例1相同的方法而得血液處理器。
除了於製膜步驟中施予中空線膜張力之最大值為2.8 g以外,與實施例1相同的方法而得血液處理器。
實施例1至4係可知具備保有抗血栓性,同時除磷性能亦優異,進而具有高的除去低分子蛋白質之性能,亦同時壓低有效蛋白質之白蛋白之滲漏之分離性優異之除去性能,以及血液滲漏之危險亦少之優異安全性之中空線膜。
可知實施例5及實施例6所得之中空線膜與實施例1至4相比較時,白蛋白之滲透率雖略高一些,實施例7所得之中空線膜雖蛋白質吸附量多,實施例8所得之中空線膜雖為斷裂強度與延伸度低之中空線膜,但任一種均保有抗血栓性,同時除磷性能亦優異。
由以上之實施例的結果可知,於得到本發明之中空線膜內表面之剪面電位之製造條件中,設定凝固浴溫度或空中移動部份之溶劑濃度於所需之範圍時,可得到低分子量蛋白質與白蛋白之分離性亦優異之中空線膜。並且亦可知,設定紡線原液中之PVP對於PSf之混合比率於所需之範圍時,可壓低膜之蛋白質吸附量,進而亦可知,設定張力於所需之範圍時,可得到斷裂強度與延伸度亦優異之中空線膜。如此地,本發明之中空線膜不僅有效地除去磷,改善骨骼代謝異常,由進一步控制製造條件,亦可得到有效地改善透析類澱粉沉著症之中空線膜。因此,具備適用於更有效地改善長期透析合併症之膜特性。
另外,使用如此之本發明之中空線膜之血液淨化器表示優異的除磷性能。
除了紡速為80 m/分,使空中移動部份之移動時間成為0.3秒以外,以與實施例4相同的方法而得血液處理器。
所得之中空線膜係膜內表面於pH 7.5之剪面電位為-4.8 mV之負電荷強,磷之總物質移動係數小之中空線膜。
除了空中移動部份之相對濕度為60%以外,以與實施例1相同的方法而得血液處理器。所得之中空線膜係膜內表面於pH 7.5時之剪面電位為-3.3 mV之負電荷強,磷之總物質移動係數小之中空線膜。
製作由18重量份之PSf(Solvay社製,P-1700),4.8重量份之PVP(BASF社製,K-90)及77.2重量份之二甲基乙醯胺(以下稱為DMAC)所形成之均勻紡線原液。中空內液內液係使用52重量%之DMAC水溶液,由狹縫寬度為50μm之紡線噴嘴噴出。此時,噴出時之紡線原液之溫度為60℃。另外,以防護罩覆蓋空中移動部
份,於其中流通含水蒸氣之氮氣,控制防護罩內之相對濕度為54.5%,溫度為51℃。此時,空中移動部份之DMAC氣體濃度為30 ppm。其次,浸漬於96 cm的下方所設置之由水所形成之75℃之凝固浴後,捲取中空線膜。此時之紡速為80 m/min。切斷所捲取之線束後,由束之切斷面上方,以80℃之熱水淋浴2小時洗淨而除去膜中之殘餘溶劑。將此膜再以87℃的熱風乾燥7小時而得中空線膜。以下係與實施例1相同的方法而得血液處理器。
所得之中空線膜係膜內表面於pH 7.5時之剪面電位為-5.2 mV之負電荷強,磷之總物質移動係數小之中空線膜。
密閉落下部份防護罩內,於落下部份防護罩內,放入DMAC於玻璃容器而蒸發上昇,調整DMAC的量以使落下部份防護罩內之DMAC濃度成為1500 ppm。調整玻璃容器位置而使中空線膜直接浸漬於凝固浴,其他與實施例1相同的方法而得中空線膜。
所得之中空線膜係膜彼此間略帶黏著,因為約50%程度之機率,於乾燥時發生中空崩潰,所以省略評估測定。以掃描式電子顯微鏡觀察中空線膜時,孔小,數量亦少。認為空中移動部份之DMAC濃度過高時,會造成形成膜外表面結構之不良影響。
除了使用Fresenius社製之聚碸製血液處理器F80S(批號CCC121)以外,以與實施例1相同的方法測定。此中空線膜係膜內表面於pH 7.5時之剪面電位為-3.9 mV之負電荷強,磷之總物質移動係數小之中空線膜。
除了使用Nipro社製之聚醚碸製血液處理器PES-150D(批號02D29)以外,以與實施例1相同的方法測定。此中空線膜係膜內表面於pH 7.5時之剪面電位為-10.6 mV之負電荷強,磷之總物質移動係數小之中空線膜。
除了使用旭化學社製人工腎臟APS-150U(批號L37L7U-T)以外,以與實施例1相同的方法測定。此中空線膜係膜內表面於pH 7.5時之剪面電位為-6.67 mV之負電荷強,磷之總物質移動係數小之中空線膜。
本發明之淨化血液用中空線膜係由限定膜內表面之剪面電位於特定之範圍,保持抗血栓性,同時除磷性能優異。其結果係適合作為改善起因於體內除磷不良之骨骼代謝異常之淨化血液用中空線膜。
另外,因為本發明之淨化血液用中空線膜不僅除磷性能,低分子量蛋白質與白蛋白之分離性亦優異者,所以使用其之血液淨化器係對於改善類澱粉沉著症等有效之淨化血液用中空線膜,有效地貢獻改善長期透析合併症。
1‧‧‧波長
2‧‧‧振幅
圖1係表示本發明之中空線膜之波紋形狀之模式圖。
Claims (9)
- 一種血液淨化器,其係將淨化血液用中空線膜收放於具有二支透析液流通用噴嘴之筒狀容器內部,於容器兩端施以裝瓶加工使中空線膜的中空內部與中空外部藉由隔壁隔絕,並於該兩端安裝血液流通用之頭蓋(header cap)所成的血液淨化器,其特徵係膜面積1.5 m2 之磷的淨化率為180 mL/分以上,且該淨化血液用中空線膜係由膜之內表面至外表面連結成一體結構所形成,且由疏水性高分子與親水性高分子所形成之中空線膜在使用樹脂包埋外表面側以使電解質溶液僅流動於該中空線膜之中空線內側之試樣而以0.001莫耳/升之氯化鉀水溶液為電解質所測定之中空線膜內表面之剪面電位於pH 7.5下,係比-3.0 mV大且未滿0 mV,其中該疏水性高分子係聚碸系樹脂,該親水性高分子係聚乙烯吡咯烷酮。
- 如申請專利範圍第1項之血液淨化器,其中該中空線膜係滿足下述條件,(a)使用重量平均分子量為4萬之聚乙烯吡咯烷酮水溶液之過濾試驗中,聚乙烯吡咯烷酮過篩係數為45%以上,(b)使用牛血清之過濾試驗中,白蛋白之過篩係數為0.6%以下,(c)中空線膜之蛋白質吸附量為65 mg/m2 以下, (d)中空線膜之斷裂強度為60 kg/cm2 以上,(e)中空線膜之斷裂延伸度為60%以上。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之血液淨化器,其中該中空線膜係滿足:(f)中空線膜中之聚乙烯吡咯烷酮濃度為3至5%。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之血液淨化器,其中磷之總物質移動係數係0.040 cm/分以上。
- 如申請專利範圍第3項之血液淨化器,其中磷之總物質移動係數係0.040 cm/分以上。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之血液淨化器,其中該中空線膜係滿足:(g)緻密層之厚度為1至5μm。
- 如申請專利範圍第3項之血液淨化器,其中該中空線膜係滿足:(g)緻密層之厚度為1至5μm。
- 如申請專利範圍第4項之血液淨化器,其中該中空線膜係滿足:(g)緻密層之厚度為1至5μm。
- 如申請專利範圍第5項之血液淨化器,其中該中空線膜係滿足:(g)緻密層之厚度為1至5μm。
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