KR20110126607A - 중공사막 및 그 제조 방법 및 혈액 정화 모듈 - Google Patents

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이사무 야마모또
다까히또 사가라
키미히로 마부찌
토오루 우에니시
신야 코야마
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도요 보세키 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 막 강도나 투석액측으로부터의 가압에 대한 내외압성을 확보하여 반복 외압 부하 후의 투수성 유지율이 높고, 내외압성이 우수하고, 나아가 모듈 조립성(낮은 접착부 누설률)을 동시에 만족한 중공사막 및 그 제조 방법, 및 혈액 정화 모듈을 제공한다. 제막 시, 노즐로부터 방사 원액을 응고욕 중에 토출한 후, 적절한 연신을 부여함으로써 막의 강도를 높이고, 또한 연신이 완화되지 않도록 그 후의 용매의 수세 공정 시에도 계속해서 연신을 지속하는데, 건조 시에는 연신을 부여하지 않고 왜곡을 완화하는 어닐링 방사법을 발견하였다. 어닐링 방사에 의해, 저투수성이면서 고성능을 갖고, 저투수성이기 때문에 역여과의 리스크가 없고, 연신에 의해 내압 강도가 높아짐과 함께 건조 시의 어닐링에 의해 안정성이 높아져, 안전성ㆍ모듈 조립성이 우수한 중공사막, 혈액 정화 모듈이 된다.

Description

중공사막 및 그 제조 방법 및 혈액 정화 모듈 {HOLLOW-FIBER MEMBRANE, PROCESS FOR PRODUCING SAME, AND BLOOD PURIFICATION MODULE}
본 발명은 혈액 투석, 혈액 여과, 혈액 투석 여과 등의 혈액 정화에 이용되는 중공사막에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 저투수성으로 함으로써 투석액으로부터 혈액에의 엔도톡신의 침입을 방지할 수 있고, 또한 저투수성이면서 β2 마이크로글로불린(β2MG)으로 대표되는 저분자 단백질도 제거 가능한, 안전성과 고투석성을 겸비한 중공사막에 관한 것이다. 또한, 종래의 중공사막에 비하여 현저히 외압내성을 향상시키고 있기 때문에, 혈액 정화 모듈 조립 시나 임상에서의 투석 시의 누설의 리스크가 적은 우수한 중공사막 및 혈액 정화 모듈에 관한 것이다. 또한, 강신도가 높고, 내열성이 우수하기 때문에, 보관 시나 수송 시의 온도 변화에 의한 품질의 저하가 적고, 임상 사용에 있어서 소기의 성능을 발현할 수 있는 중공사막 및 혈액 정화 모듈에 관한 것이다. 또한, 반복 외압 부하 후의 투수성 유지율이 높고, 내외압성이 우수하고, 나아가 모듈 조립성(낮은 접착부 누설률)을 만족한 중공사막의 제조 방법에 관한 것이다.
종래부터 만성 신부전 환자에 대한 유지 요법으로서 혈액 투석이 행해져 오고 있다. 또한, 최근들어 급성 신부전이나 패혈증 등의 위독한 병태의 환자에 대하여, 급성 혈액 정화 요법으로서 지속 혈액 여과, 지속 혈액 여과 투석, 지속 혈액 투석 등의 요법의 실시예도 증대되고 있다. 이들 요법에 사용되는 중공사막의 소재로서는 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등의 천연 유래의 소재와, 폴리술폰계 수지, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌비닐알코올 공중합체 등의 합성 고분자 소재가 이용되고 있다.
혈액 투석은 1주일에 2회 내지 3회 실시되며, 나아가 생애에 걸친 유지 요법이기 때문에, 혈액 투석용의 모듈에 대해서는 투석 성능도 중요하지만, 그 안전성도 매우 중요하게 된다. 중공사막의 고성능화를 도모하기 위해서는, 막의 투수 성능을 높이는 이른바 고투수화가 일반적인데, 고투수화에 의해 막 강도의 저하, 특히 투석액측으로부터의 가압에 대한 내압성이나 강도가 저하하여 박리나 누설이 발생할 우려가 있다. 또한, 고투수화에 의해 투석 시에 역여과에 의해 투석액이 환자의 체내에 침입하는 리스크나 고투수화에 의해, 특히 투석액측으로부터의 압력에 대한 강도 저하, 중공사막 접착부의 박리나 누설의 발생 등도 문제가 된다.
투석 의학회는 투석액 오염과 혈액 정화 모듈의 생체 적합성 부전이 아밀로이드증 등의 투석 환자의 장기 합병증을 발병시키는 인자로서 중요하다는 인식 하에, 투석액 수질 기준과 혈액 정화 모듈의 성능 평가 기준을 제안하고 있다(비특허문헌 1 참조).
본 출원인은 응고욕 중에서 적절한 연신을 실시함으로써 막의 평활성을 높이고, 투수 성능이 1 내지 30mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)으로 안전성, 성능 유지성이 우수한 막에 대하여 이미 특허 출원을 행하고 있다(특허문헌 1 참조). 이 기술에 있어서는 막의 내부 구조를 균일 미세 구조로 하고, 표면 평활성을 높임으로써 친수성 고분자의 용출을 억제하면서, 혈액 접촉 시의 성능 유지율을 높이고 있지만, 저투수성이고 II형 이상의 고성능, 투석액측으로부터의 내압에 대한 고려가 충분하다고는 할 수 없었다.
여기서, 다이아라이저의 기능 분류에 대하여 간단히 정리하면 이하와 같다(클리어런스는 1.5m2 환산값)
[중공사형 및 적층형(킬형)의 분류]
I형: 한외여과율이 3.0ml/mmHg/hr 이상, 요소 클리어런스가 125ml/min 이상이며 II 내지 V에 해당하지 않음
II형: 한외여과율이 3.0ml/mmHg/hr 이상, 요소 클리어런스가 150ml/min 이상이며, β2MG의 클리어런스가 10ml/min 이상 30ml/min 미만
III형: 한외여과율이 3.0ml/mmHg/hr 이상, 요소 클리어런스가 150ml/min 이상이며, β2MG의 클리어런스가 30ml/min 이상 50ml/min 미만
IV형: 한외여과율이 3.0ml/mmHg/hr 이상, 요소 클리어런스가 150ml/min 이상이며, β2MG의 클리어런스가 50ml/min 이상 70ml/min 미만
V형: 한외여과율이 3.0ml/mmHg/hr 이상, 요소 클리어런스가 150ml/min 이상이며, β2MG의 클리어런스가 70ml/min 이상
특허문헌 2에는 소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 중공사막을 포함하는 중공사형 혈액 정화 모듈에 있어서, 친수성 고분자의 용출이 1m2당 20mg 이하이고, 소 혈액을 이용하여 관류를 행하였을 때의 투수성의 유지율이 우수한 중공사형 혈액 정화 모듈이 개시되어 있다. 상기 문헌에 따르면, 폴리에테르술폰의 방사 원액을 비응고성의 내액을 사용하면서, 응고욕 온도를 저온으로 함으로써 응고를 완만하게 함으로써, 막 구조를 균일하고 평활한 구조로 할 수 있다고 되어 있다. 또한, 응고욕 중에서 적절한 연신을 부여함으로써 미세 구조가 최적화되는 것이 기재되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 기재된 중공사막은, 응고 속도를 제어함으로써 친수성 고분자의 용출을 억제하고, 막 구조를 평활하게 하면서, 세공의 변형을 억제함으로써 혈액 접촉 시의 성능 유지성을 높이는 것이며, 투석 시의 투석액으로부터의 오염물을 억제하는 저투수성이고 사용하기 쉬운 혈액 정화 모듈이면서 저분자 단백질의 제거성의 양립을 도모하는 막 구조로는 되어 있지 않다.
한편, 특허문헌 3에는 안전성 및 모듈 조립성이 우수하고, 만성 신부전의 치료에 이용하는 고투수 성능을 갖는 의료용 중공사형 혈액 정화 모듈이 개시되어 있다. 그리고, 구체적으로 폴리술폰계 중공사막의 막 두께가 60㎛ 이하, 단사의 파단 강도가 50g 이하, 항복 강도가 30g 이하이고, 파장 10mm 이상, 진폭 0.2mm 이상의 크림프가 부여되어 있고, 또한 혈액 정화 모듈에 조립하였을 때에 접착 단부면에 포함되는 편평사, 이형사 및 폐색사를 합친 변형 중공사막의 비율이 중공사막 단면 총수의 0.5% 이하이고, 중공사막 내경 기준에 의한 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 이용하여 측정한 요소의 클리어런스가 160mL/min 이상인 것이 기재되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 기재된 중공사막은 고투수성으로 함으로써 고성능 혈액 정화 모듈을 목표로 한 것이며, 중공사막 강도를 높이기 위하여 비대칭 구조화 및 막 두께를 두껍게 한 것이다.
특허문헌 4에는 소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하고, 막 구조를 균일 미세 구조로 함으로써 친수성 고분자의 가교 처리를 실시하지 않아도 용출을 억제할 수 있는 친수화 선택 투과성막이 개시되어 있다. 상기 기술에 따르면, 저투수성이면서 저분자 용질(요소: 분자량 60, 이눌린: 분자량 5200)의 투과성이 높고, 투석형 인공 신장 장치 승인 기준에 기초하여 측정한 UV 흡광도가 0.00이었던 것이 기재되어 있다. 그러나, 상기 간행물에 기재된 발명은 종래의 저투수성 타입의 친수화 선택 투과성막에 관한 것이며, β2MG(분자량 11600) 등의 저분자 단백질의 제거는 곤란하였다.
특허문헌 5에는 높은 내약품성 및 물리적 강도를 갖고, 재생 처리를 위한 약품 처리나 역세정을 행하여도 친수성 고분자가 막으로부터 흘러나오지 않고, 분리 성능이 저하하지 않는 중공사막이 개시되어 있다. 상기 문헌의 기재를 참작하면, 방사 원액 중의 고분자의 농도(점도)를 특정 범위로 한 방사 원액을 이용함으로써, 막 전체를 치밀한 균일 구조로 하고, 그 구조 중에 친수성 고분자를 밀폐하여 상기한 작용 효과를 발현하는 것이다. 그러나, 상기 문헌에 기재된 중공사막은, 투석 시의 내압성이 아니라 약품 처리나 역세정에 대한 내성을 높이기 위하여, 막 두께를 두껍게 하여 실 강도를 높인 것이다.
또한, 특허문헌 6에는 에틸렌비닐알코올 공중합체를 포함하고, 막 두께가 15 내지 17㎛이며, 혈액 정화 모듈을 37℃의 수중에 침지한 상태에서, 모듈의 혈액 출구를 봉하여 혈액 입구로부터 공기압을 서서히 빼 나가 중공사막이 파열되었을 때의 파열 강도가 2.1 내지 4.1Kg/cm2(0.2 내지 0.4MPa)인 혈장 분리용의 고투수성이면서 큰 구멍 직경의 중공사막이 개시되어 있다.
특허문헌 1: 일본 특허 공개 제2004-305561호 공보 특허문헌 2: 일본 특허 공개 제2004-305677호 공보 특허문헌 3: 일본 특허 공개 제2006-000373호 공보 특허문헌 4: 일본 특허 공개 제2000-042383호 공보 특허문헌 5: 일본 특허 공개 (평)10-216488호 공보 특허문헌 6: 일본 특허 공개 (평)07-185278호 공보
비특허문헌 1: 아끼바(秋葉) 등, 투석회지 41(3), p159 내지 167, 2008년
막의 고성능화, 이른바 β2 마이크로글로불린 등의 저분자 단백질 제거 성능의 향상에 대한 종래의 개발은, 막의 세공 직경과 유효 개공률을 높이는 고투수성화로서 진행되어 왔다. 따라서, 성능이 높아짐에 따라서 막의 투수성은 높아지지만, 그만큼 투석 시에 투석액 중의 엔도톡신 등의 파이로젠이 투석막을 통과하여 혈액 중에 혼입될 리스크가 높아진다. 고투수성화에 의해 막의 세공 직경과 개공률이 높아지는 결과로서 막 강도가 저하하고, 특히 투석액측으로부터의 가압에 대한 내압성이나 강도의 저하는, 파이로젠의 혼입 리스크가 높아질 뿐만 아니라 중공사 접착부의 박리나 누설을 통하여 투석 시의 혈액 누설로 이어질 우려가 있다. 또한, 종래, 중공사막의 강도를 향상시키는 방법으로서 막 두께를 두껍게 하는 수단이 있지만, 막의 공극에 막 직경 유지제가 다량으로 부착되거나, 막 표면에 부착되어, 막 직경 유지제가 표면에 떠올라 실끼리의 사이에서 접착제로서 기능하여, 실의 확산성을 손상시켜 모듈의 조립 수율을 손상시키는 현상이 있다.
본 발명은 상기 종래 기술의 과제를 해결하는 것을 목적으로 하여, 일본 투석 의학회가 정하는 기능 구분 II형 이상의 고성능을 가지면서 37℃에서의 물의 투수성이 1 내지 20mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 낮고, 저투수성을 위해 투석 치료 시에 투석막을 통하여 투석액이 체내에 침입하는 이른바 역여과의 리스크가 낮게 억제되고, 투석액측으로부터의 가압에 대한 내압성을 확보하고, 또한 박리나 누설이 발생하기 어려운 안전성과 성능 발현성을 동시에 만족한, 안전하고 사용하기 쉽고 고성능의 중공사막 및 그 제조 방법, 및 혈액 정화 모듈을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 친수성 고분자가 용출되기 어렵고, 혈액과 접촉하였을 때의 성능 유지성이 우수하고, 또한 모듈 조립성이 우수하고, 장기 보존에도 적합한 중공사막, 즉 혈액 적합성, 안전성, 성능 유지성, 경제성, 장기 보존성을 동시에 만족한 중공사막을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 본 발명에 도달하였다. 즉, 본 발명의 중공사막 및 그 제조 방법 및 혈액 정화 모듈은,
(1) 37℃에서의 물의 투수성이 1 내지 20mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)인 저투수성이면서, 막 면적 1.5m2 혈액 정화 모듈에서의 β2 마이크로글로불린의 클리어런스가 10mL/min 이상인 고투석성을 갖고, 또한 투석액측으로부터의 내압이 0.1MPa 이상인 안정성을 가지며, 나아가 실질적으로 역여과가 발생하지 않는 것을 특징으로 하는 중공사막.
(2) 중공사막이 소수성 고분자 또는 소수성 고분자와 친수성 고분자로 형성되는 것을 특징으로 하는, (1)에 기재된 중공사막.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 중공사막을 복수개 묶어 케이스에 수납하고, 상기 막 단부와 케이스 단부를 접착 수지로 고정한 후, 양단부를 절단하여 중공부를 개구시킨 것을 특징으로 하는 혈액 정화 모듈.
(4) 투석액측으로부터 0.2MPa의 압력을 부여할 때에도 중공사막의 박리나 누설이 발생하지 않는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 혈액 정화 모듈.
(5) 막 두께가 10 내지 50㎛, 막 구조가 실질적으로 균질 구조, 항복 강도가 35g/필라멘트 이상 70g/필라멘트 이하, 항복 신장도가 3%/필라멘트 이상 10%/필라멘트 이하인 것을 특징으로 하는 중공사막.
(6) 파단 강도가 40g/필라멘트 이상, 파단 신장도가 50%/필라멘트 이상인 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 중공사막.
(7) 원자간력 현미경(AFM)을 이용하여 측정한 중공사막 내표면의 조도(Ra)가 10nm 미만인 것을 특징으로 하는, (5) 또는 (6)에 기재된 중공사막.
(8) 길이 20.0cm의 중공사막을 알루미늄 주머니에 밀봉하고, 80℃에서, 20시간 가열 처리한 후의 중공사막 길이가 19.0cm 이상인 것을 특징으로 하는, (5) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 중공사막.
(9) 폴리술폰계 고분자 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것을 특징으로 하는, (5) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 중공사막.
(10) 중공사막을 내장한 혈액 정화 모듈에 있어서, 37℃의 순수의 투수성이 1 내지 30mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)이고, 혈액측 시험액 유량 200mL/min, 투석액측 시험액 유량 500mL/min의 조건에서 측정한 요소 클리어런스가 120mL/(minㆍm2) 이상인 혈액 정화 모듈.
(11) 혈액 정화 모듈을 알루미늄 주머니에 밀봉하고, 80℃에서, 20시간 가열 처리한 후의 요소 클리어런스가 가열 처리 전의 요소 클리어런스에 대하여 80% 이상의 유지율을 갖는, (10)에 기재된 혈액 정화 모듈.
(12) 중합체를 용해한 방사 원액을 튜브 인 오리피스 노즐로부터 공중 주행부를 통하여 응고욕 중에 토출하고, 수세욕 중에서 수세하고, 친수화하고, 건조하는 공정을 포함하는 중공사막의 제조 방법에 있어서, 상기 방사 원액을 응고욕 중에서 10 내지 65% 연신하고, 수세욕 중에서 2 내지 10% 연신하고, 건조 공정에서 20 내지 50℃에서 실질적으로 무연신으로 건조하는 것을 특징으로 하는 중공사막의 제조 방법.
(13) 상기 (12)의 제조 방법에 의해 얻어지는 중공사막으로서, 반복 외압 부하 후의 투수성 유지율이 80% 이상이고, 투석액측으로부터의 0.1MPa의 압력에서 50% 이상의 프라이밍 볼륨이 유지되며, 투석액측으로부터의 0.2MPa의 압력에서 중공사막의 누설이나 박리 손상이 발생하지 않고, 또한 모듈 조립 시의 접착부 누설률이 5% 이하인 것을 특징으로 하는 중공사막.
(14) 투수성이 1 내지 25mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)이고, 항복 강도가 33g/필라멘트 이상인 것을 특징으로 하는, (13)에 기재된 중공사막.
본 발명의 중공사막 및 혈액 정화 모듈은 37℃에서의 물의 투수성이 1 내지 20mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이면서 막 면적 1.5m2 혈액 정화 모듈에서의 β2 마이크로글로불린의 클리어런스가 10mL/min 이상의 고투석성(일본 투석 의학회가 정하는 기능 구분 II형 이상의 고성능)인 것이 나타났다. 또한, 저투수성이고 고강도를 위해 투석액측으로부터 0.1MPa의 압력을 가하여도 내압성을 갖고, 0.2MPa의 압력을 4시간 가하여도 중공사막의 박리나 누설이 발생하지 않는 것이 나타내어졌다. 그로 인해, 투석 치료 중에 환자에게 투석액이 침입할 리스크, 이른바 역여과의 리스크가 실질적으로 없는 것이 나타났다.
또한, 중공사막으로부터 친수성 고분자가 용출되기 어렵고, 혈액과 접촉하였을 때의 성능 유지성이 우수하고, 또한 모듈 조립성이 우수하고, 장기 보존에도 적합한 중공사막, 즉 혈액 적합성, 안전성, 성능 유지성, 경제성, 장기 보존성을 동시에 만족한 중공사막, 혈액 정화 모듈을 제공하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 중공사막은 반복 외압 부하 후의 투수성 유지율이 80% 이상이고, 투석액측으로부터의 0.1MPa의 압력에서 50% 이상의 프라이밍 볼륨이 유지되고, 투석액측으로부터의 0.2MPa의 압력에서 중공사막의 누설이나 박리 손상이 발생하지 않고, 또한 모듈 조립 시의 접착 불량률이 낮다. 따라서, 본 발명의 중공사막은 고투수화에 따른 막 강도의 저하에 의한 안전성의 문제가 없음과 함께 생산성이 매우 높다.
도 1은 본 발명의 중공사막의 제조 공정의 개략도이다.
막의 제조 방법으로서는, 예를 들면 폴리올레핀에 가소제를 첨가하여 용융한 후, 가소제를 추출하여 제거하고 미세 구멍으로 하는 방법이나 폴리올레핀의 스택 라멜라를 연신하여 해열시켜 미세 구멍을 형성하는 방법 등 몇가지 방법이 있지만, 주류는 중합체를 용매 또는 비용매 등을 첨가하여 용해시킨 후, 미세 상분리에 의해 다공막으로 하는 방법이며, 실질적으로 혈액 투석용의 분리막은 미세 상분리법에 의한다고 할 수 있다. 그런데, 현실의 제막 시에서의 상분리 공정은 중합체 용액이 노즐로부터 토출된 후, 응고 공정을 거친다. 본 연구자는 예의 검토한 결과, 응고 공정은 겔화에 의한 수축 공정이고, 응고욕 중에서 아직 다량으로 용매를 포함한 중공사막을 수중에 놓아 두면 막이 수축해 가는 것을 발견하기에 이르렀다.
종래의 제막 공정은 겔화에 의한 수축 공정이기 때문에, 막 구조가 균일막이든 비대칭막이든 어느 경우에 있어서도, 분리 구조부에 수축에 의한 불균일이 발생하지 않을 수 없어, 이 불균일이 막 분리 시의 저항으로 되어 성능을 떨어뜨리는 원인으로 되고 있다고 생각된다. 그로 인해 막의 고성능화를 위해서는 수축 불균일 등의 실질적인 막 저항에 대항하여 막의 공극 업이나 개공률 업을 하지 않을 수 없어 어떻든 투수성을 높일 필요가 있었다.
또한, 혈액 투석에 있어서는 요소 등의 노폐물의 제거 효율을 높이기 위하여 혈액과 투석액을 마주 향한 흐름, 대향으로 흘릴 필요가 있고, 그와 같이 행해지고 있으며, 혈액 정화 모듈에 있어서 혈액의 출구측이 투석액의 입구측에 위치하고 있다. 한편, 흐름이 있는 경우에는 반드시 압력 손실이 발생한다. 따라서, 통상의 혈액 투석에 있어서는 투석액의 입구측에서의 압력이 혈액의 출구측에서의 압력보다도 높아져, 투석액이 혈액에 들어가는 역여과가 발생할 수 있다. 이 역여과의 정도는 혈액 정화 모듈의 형태, 압력 손실에도 의존하지만, 분명히 투수성을 높인 막에 있어서 역여과는 현저하다.
본 발명자는 예의 검토한 결과, 역여과의 정도는 혈액의 점도, 혈액이나 투석액의 유속, 혈액 정화 모듈의 충전율, 길이, 순수의 투수성, 혈액 중의 투수성에 의해 규정할 수 있는 것을 발견하였다. 보다 상세하게는 역여과 속도(mL/min)=혈액 중의 투수성(mL/(m2ㆍhrㆍmmHg))×막 면적(m2)×(혈액측의 압력 손실+투석액측의 압력 손실)(mmHg)/(1+√(혈액 중의 투수성/37℃의 순수의 투수성))/(1+√(혈액 중의 투수성/37℃의 순수의 투수성))/2로 근사적으로 표시된다. 또한, 비특허문헌 1에서는 역여과를 내부 여과 유량(QF)으로 규정하여 인용 26에 미네시마(峰島) 등의 간편한 추정법을 인용하고 있다. 이에 따르면, 역여과 속도(mL/min)=혈액 중의 투수성(mL/(m2ㆍhrㆍmmHg))×막 면적(m2)×(혈액측 입구의 압력-투석액측 출구의 압력-교질 침투압 π)(mmHg)/4로 표현된다. 본 발명자는 이들 복수의 파라미터가 조합된 역여과이기 때문에, 혈액 정화 모듈의 각 형태, 각 조건에서의 투석을 실시하여 어떠한 조건에서 역여과가 규정되는지를 예의 검토하였다. 또한, 실제의 투석 시에 역여과가 발생하고 있는지의 여부는, 후술하는 바와 같이 혈액 정화 모듈의 출구에서의 압력이 교질 침투압을 고려하였을 때, 양압인지 음압인지를 측정함으로써 직접 판단하였다. 이 결과, 통상의 형태, 통상의 혈액 정화 모듈에 있어서는, 실제의 측정이 곤란한 혈액 중에서의 투수성이 아니라, 37℃에서의 순수의 투수성의 값으로 실제의 투석 시의 역여과 발생의 유무를 판정할 수 있는 것, 37℃에서의 순수의 투수성의 값이 20mL/(m2ㆍhrㆍmmHg) 이하의 저투수성인 경우, 실질적으로 통상의 투석 조건에서는 역여과의 영향을 무시할 수 있는 것을 발견하기에 이르렀다. 여기서 실질적으로 무시할 수 있다고 하는 것은, 통상의 투석 시에는 2 내지 3리터 정도의 몸에 고인 물을 4시간 정도의 투석 시간 동안 제거하기 때문에, 2000mL÷240분=8.3mL/min의 제수(除水) 속도보다도 작아 무시할 수 있는 것을 나타낸다. 투수성이 1mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)에도 미치지 않는 경우에는, 최소한의 투석 성능조차 발현되는 것이 어려워지기 때문에, 투수성은 5mL/(m2ㆍhrㆍmmHg) 이상이 보다 바람직하고, 10mL/(m2ㆍhrㆍmmHg) 이상이 더욱 바람직하다.
본원 발명에 있어서, 37℃에서의 순수의 투수성이 1 내지 20mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)의 저투수성이면서 중공사막 내경 기준의 막 면적이 1.5m2인 혈액 정화 모듈에서의 β2 마이크로글로불린의 클리어런스가 10mL/min 이상의 고투석성을 갖는 것이 바람직하다. 본원 발명에 있어서는, 후술하는 중공사막 제조 조건의 고안에 의한 것인지 상세한 이유는 해명되어 있지 않지만, 막의 미세 구조나 세공 구조, 중공사막의 친소수 밸런스, 막과 단백질의 상호 작용 등이 무언가 변화하고 있는 것으로 추측하고 있다. 혈액 정화 요법에 있어서, β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 높은 쪽이 바람직하며, 12mL/min 이상이 보다 바람직하고, 14mL/min 이상이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명자는 실제의 투석에서의 과제로서 투석액으로부터의 오염물에 주목하였다. 특허문헌 3이나 특허문헌 6에 개시되는 중공사막의 내측으로부터의 압력에 대한 강도, 이른바 버스트압, 파열 손상에 의해 발생하는 예는 혈액 누설로서 투석 시의 누혈 센서로 감지되고, 그 시점에서 투석 치료는 중단된다. 본 발명자는 보다 문제로 되어야 할 것은 중공사막의 외측으로부터의 압력에 대한 내성, 찌부러짐에 의한 손상이나 찌부러짐에 의해 일어나는 접착부의 박리에 의해 투석액으로부터의 오염물이 발생하는 것이며, 외측으로부터의 압력에 대한 중공사막의 내성을 높이는 것이 안전한 투석에 불가결한 것을 발견하기에 이르렀다.
여기서 말하는 중공사막의 외측으로부터의 압력에 대한 내성의 제1 조건은, 중공사막이 외측으로부터의 압력에 의해 찌부러짐으로써 발생하는 손상에 대한 내성이다. 이 내성은 중공사막의 외측, 혈액 정화 모듈의 투석액측으로부터 0.1MPa의 압력을 10분간 부여하여도 중공사막이 완전히 찌부러지지 않고, 압력을 부여하지 않았을 때에 비하여 프라이밍 볼륨이 50% 이상 유지되어 있는 것이 요구된다. 실제의 투석에서는 0.1MPa이나 외압이 부여되는 것은 상정하기 어렵지만, 0.1MPa의 압력을 설정한 것은 투석액의 유속이 500mL/min 정도로 높고, 이 흐름이 어떠한 이유에 의해 일시적으로 출구가 막혀지는 등의 이상이 발생하였을 때에 걸리는 압력 변동의 상당값으로서 상정되기 때문이다.
중공사막의 외측으로부터의 압력에 대한 내성의 제2 조건은, 찌부러진 중공사막이 접착 단부에서 박리되거나 누설되어 버리지 않는 것이다. 구체적으로는 투석액측으로부터의 0.2MPa이나 압력을 30분간 부여하여도 중공사막이 누설되거나, 중공사막의 접착부에서 박리가 생기지 않는 것이 요구된다. 0.2MPa의 압력을 설정한 것은 투석 장치에 공급되는 물이나 수돗물의 압력이 폐쇄 시에 0.2MPa 부근인 것에 대응하고, 또한 예를 들면 재생이 실시되는 경우 등에 외압으로서 부여되는 수도압이 0.2MPa 정도인 것에 대응하기 위해서이다. 또한, 30분간으로 한 것은 외압 세정 시의 상한 시간이라고도 할 수 있는 값이기 때문이다.
중공사막의 외측으로부터의 압력에 대한 내성의 제3 조건은, 반복 외압에 의해서도 막이 압밀화하지 않고 초기의 투수성의 유지가 높은 것이다. 구체적으로는 0.2MPa의 압력을 단속적으로 반복하여 부여하여도 중공사막이 압밀화하지 않고, 초기의 투수성이 거의 저하하지 않는 것, 즉 반복 외압 부여 후의 초기의 투수성에 대한 유지율이 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상 이다. 여기서, 반복 외압으로 된 것은, 예를 들면 재생이 실시되는 경우 등에 외압의 부여가 30회 정도 반복되는 것에 대응하였기 때문이다.
이러한 외압에 대한 특성을 친수성 고분자 단독으로 발현하는 것은 용이하지 않다. 소수성 고분자 또는 소수성 고분자와 친수성 고분자로 형성될 필요가 있다.
본 발명의 중공사막은 외압에 대한 내성을 갖기 위하여, 중공사막의 분리부에 구조 불균일이 없는 것, 중공사막 두께부에 박리층 등의 결함을 갖지 않는 것, 핑거라이크 구조를 갖지 않고 실질적으로 연속 구조인 것을 구조적인 특징으로 한다. 여기서 실질적으로 연속 구조란, 막 단면을 전자 현미경으로 관측하였을 때, 막 표면으로부터 다른 한쪽의 막 표면에 걸쳐 구조적인 불균일성을 육안으로 확인할 수 없거나, 실질적으로 불연속의 구조 변화가 없고 이른바 스킨층 이외의 다공층에 구조적인 불균일성을 육안으로 확인할 수 없는 것을 나타낸다.
한편, 중공사막을 모듈에 조립할 때에는 밀봉제, 접착제를 중공사막의 사이에 함침하기 쉽게 하는 것이 포인트이다. 이 확산성을 달성하기 위하여, 하나는 중공사막의 사이에 적절한 간극을 확보하고, 또 하나는 중공사막 표면과 밀봉제의 사이의 접착 저해 물질을 감소시키는 것이 중요한 요건이 된다. 본 발명에서는 중공사막의 사이에 적절한 간극을 확보할 목적에서, 실끼리 빈틈없이 흩어지기 위하여 실의 탄력의 기준이 되는 항복 강도의 향상, 및 과잉으로 되면 실끼리의 사이에서 접착제로서 기능해 버리는 구멍 직경 유지재의 부착 상태의 적정화를 실시하였다.
혈액 정화 모듈을 조립할 때에는 중공사막 다발의 정렬성을 갖게 하기 위하여, 어떤 일정한 하중을 갖게 하면서 실 다발을 조정하는 쪽이 중공사막의 정렬성을 향상시킬 수 있다. 한편, 강직성이 지나치게 높아지면 모듈 케이스에 중공사막 다발을 삽입할 때에 꺾이기 쉬워지는 등의 문제점이 생기기 쉬워진다. 또한, 항복 강도가 지나치게 낮아지면 무른 중공사막으로 되어, 조립 공정에서 이동 탑재 등 들어올렸을 때에 중공사막이 끊어져 버리는 등의 문제점이 생기기 쉬워진다. 한편, 지나치게 늘어나는 중공사막에서는 치수 안정성이 부족하게 되어, 모듈 조립 수율이 향상되지 않는 등의 문제점이 생길 가능성이 있다. 이상의 점으로부터 본 발명의 중공사막은 항복 강도는 단사당 30g 이상 80g 이하가 바람직하다. 35g 이상 70g 이하가 보다 바람직하고, 40g 이상 60g 이하가 더욱 바람직하다. 또한, 항복 신장도는 단사당 3% 이상 10% 이하가 바람직하다. 3.5% 이상 8% 이하가 바람직하고, 4% 이상 6% 이하가 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 중공사막의 단사당의 파단 강도가 40g 이상, 파단 신장도가 50% 이상인 것이 바람직하다. 파단 강도가 낮으면, 중공사막의 제조나 모듈화 공정에 있어서 양호한 작업성이 얻어지지 않는 경우가 있고, 또한 지나치게 높은 경우, 중공사막 전체가 치밀하게 되어 소기 성능을 발현하지 못할 가능성이 있다. 따라서, 중공사막의 단사당의 파단 강도는 45g 이상 80g 이하가 보다 바람직하고, 50g 이상 75g 이하가 더욱 바람직하다. 또한, 중공사막의 단사당의 파단 신장도는 50% 이상이 바람직하다. 보다 바람직하게는 55% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상이다. 파단 신장도가 낮으면, 혈액 정화 모듈 조립 작업 또는 조립 후의 멸균, 운반 등에 의해 중공사막에 가해지는 물리적 충격, 온도 변화에 의한 중공사막의 파손 가능성이 높아진다. 단사당의 파단 신장도가 지나치게 커서 문제가 될 것은 없다고 생각하지만, 120% 이하가 보다 바람직하고, 110% 이하가 더욱 바람직하다.
다음으로, 중공사막의 항복 강도를 확보한 후에, 중공사막의 공극에 확실히 친수화제를 과부족없이 부착시켜 중공사막의 축소를 억제하면서, 혈액 정화 모듈 조립의 수율 향상, 성능 발현을 행하는 것이 바람직하다. 그러나, 현실적으로는 중공사막 외표면에 부착되는 과잉의 친수화제는 긁어 내는 것 등에 의해 탈락시켜도, 그 후의 건조 공정에서 지나친 건조열에 의한 수축을 받거나, 연신에 의한 기계적인 인장을 가하면 중공사막의 축소를 초래하여, 친수화제가 중공사막의 표면에 떠오르거나 막에 결함이 발생한다. 친수화제가 막의 표면에 떠오르면, 그 후의 모듈 조립에 있어서 접착 저해를 일으키는 경우가 있다. 따라서, 본 발명에서는 건조 공정에서의 온도 제어에 의해 친수화제의 부착 상태의 적정화를 행하였다.
중공사막의 세공 내에 함침시키는 친수화제의 양은, 그 상한을 중공사막의 공극률에 대하여 80% 이상 98% 이하로 하는 것이 바람직하다. 이상 설명한 바와 같은 중공사막의 강신도나 친수화제의 함유량으로 조정함으로써, 길이 20.0cm의 중공사막에 80℃×20시간의 열을 가한 후의 중공사막의 길이를 19.0cm 이상 유지하는 것이 가능하게 된다. 19.3cm 이상으로 유지되는 것이 보다 바람직하고, 19.5cm 이상으로 유지되는 것이 더욱 바람직하다.
한편, 혈액 투석 치료에 있어서, 도입 초기의 환자와 같이 혈액 투석 장치의 제수 컨트롤러를 사용하지 않고 비교적 소량의 제수를 실시하는 경우에는, 막의 투수성을 낮게 컨트롤하면서 병의 원인 물질인 요소 등의 저분자 물질을 효율적으로 제거할 필요가 있다. 저분자 물질을 효율적으로 제거하기 위하여 편류를 방지할 목적에서 다양한 방책이 강구된다. 예를 들면, 중공사막의 외주면에 핀을 설치하거나, 혈액 정화 모듈 내의 중공사막의 충전 밀도를 높이거나, 무아레 구조로 불리는 중공사막에 물리적으로 권축을 가함으로써 편류를 방지할 수 있다. 핀을 설치하기 위해서는 노즐의 형상이 복잡하게 되어 관리가 매우 번잡해진다. 또한, 혈액 정화 모듈 내의 중공사막 충전율을 높이면, 혈액 정화 모듈을 조립할 때에 밀봉제가 충전되기 어려워지는 등의 문제점이 발생할 가능성이 있다.
따라서, 본 발명에서는 중공사막에 물리적으로 권축(크림프)을 부여함으로써 이 과제를 해결하였다. 구체적으로는, 중공사막 길이 20cm당 진폭 100㎛ 이상의 크림프를 10개 이상 부여하는 것이 바람직하고, 혈액 정화 모듈의 조립성, 컴팩트성을 달성할 목적에서 진폭 125㎛ 이상, 크림프수 13개 이상이 보다 바람직하고, 진폭 150㎛ 이상, 크림프수 15개 이상이 더욱 바람직하다. 크림프의 진폭이 지나치게 크거나, 크림프의 수가 지나치게 많아 문제로 되는 일은 없다고 생각되지만, 현실적인 크림프의 양태로서 진폭은 300㎛ 이하, 수는 30개 이하가 타당하다. 이러한 크림프를 부여하여 편류를 억제함으로써, 요소 클리어런스는 163mL/(minㆍm2) 이상을 발현할 수 있고, 165mL/(minㆍm2) 이상을 발현하는 것도 가능하게 된다.
이러한 중공사막을 얻는 구체적인 수단으로서는 미세 상분리에 의한 제막법을 들 수 있다. 막 구성재로서는 폴리술폰(PSf)이나 폴리에테르술폰(PES), 폴리메틸메타크릴레이트나 셀룰로오스트리아세테이트(CTA), 셀룰로오스디아세테이트(CA) 등의 소수성 고분자 단독, 또는 상기 소수성 고분자와 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등의 친수성 고분자를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, PSf, PES 등의 폴리술폰계 고분자는 생체 적합성이 우수하고, 요독증 관련 물질의 높은 제거 성능이 얻어지기 때문에 바람직하며, PES가 특히 바람직하다. 여기서 말하는 폴리술폰계 고분자는 관능기나 알킬기 등의 치환기를 포함할 수도 있고, 탄화수소 골격의 수소 원자는 할로겐 등 다른 원자나 치환기에 의해 치환될 수도 있다. 또한, 이것들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
폴리술폰계 고분자는 비교적 소수성이 강하기 때문에 혈액과 접촉하였을 때에 혈장 단백질을 흡착하기 쉬운 경향이 있다. 이로 인해 폴리술폰계 고분자에 의해 중공사막을 제조하는 경우에는, 친수성을 부여하여 혈액 적합성을 향상시키기 위하여 친수성 고분자를 첨가하는 것이 일반적이다. 즉, 소수성이 강한 재료는 혈장 단백질을 흡착하기 쉽기 때문에 장시간에 걸쳐 혈액과 접촉하여 사용한 경우에는, 표면에 흡착된 혈장 단백질의 영향으로 막 성능이 경시적으로 저하하게 된다. 친수성의 부여에 의해 혈장 단백질의 흡착이 감소되기 때문에, 친수성 고분자 첨가는 혈액 적합성 향상 외에, 막으로서 안정된 용질 제거 성능을 발휘하기 위해서도 유효하다.
본 발명에서의 친수성 고분자란 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린, 전분 및 그의 유도체 등인데, 안전성이나 경제성으로부터 PVP를 이용하는 것이 바람직한 실시 양태이다. PVP의 분자량으로서는 중량 평균 분자량 10,000 내지 1,500,000의 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는 바스프사에서 시판되고 있는 분자량 9,000의 것(K17), 이하 동일하게 45,000(K30), 450,000(K60), 900,000(K80), 1,200,000 (K90)을 이용하는 것이 바람직하며, 목적으로 하는 용도, 특성, 구조를 얻기 위하여 각각 단독으로 이용할 수도 있고, 분자량이 다른 동일한 2종의 친수성 고분자를, 또는 다른 종류의 친수성 고분자를 적절하게 2종 이상 조합하여 이용할 수도 있다.
그런데, PVP는 혈액 정화 사용 시, 혈액과의 접촉에 의해 용출될 가능성이 있으며, 경우에 따라서는 용출된 PVP에 의해 환자에게 아나필락시스형 증상을 나타낼 가능성도 부정할 수 없다. 막의 고성능화에는 유효한 PVP이지만, 이러한 부작용을 초래할 가능성으로부터 그 용출량은 낮은 쪽이 바람직하며, 구체적으로는 중공사막을 40% 에탄올 수용액으로 추출하였을 때의 친수성 고분자 추출량이 10mg/m2(내경 기준막 면적) 이하인 것이 바람직하고, 7mg/m2(내경 기준막 면적) 이하인 것이 보다 바람직하고, 5mg/m2(내경 기준막 면적) 이하인 것이 더욱 바람직하다.
혈액 적합성, 성능 안정성에 기여하는 것은, 주로 중공사막 내표면의 친수성 고분자라고 생각된다. 본 발명의 중공사막에 있어서, 내표면의 친수성 고분자의 함유율은 바람직하게는 5 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 40중량%이다. 친수성 고분자 함유율이 이보다 낮거나 높아도 혈액 성분의 과잉 흡착을 초래할 가능성이 있다. 또한, 친수성 고분자 함유율이 이보다도 높으면, 혈액과의 접촉에 의해 많은 친수성 고분자가 용출될 가능성이 있어 안전성의 관점에서 문제가 되는 경우가 있다.
미세 상분리시키기 위한 방사 원액, 소수성 고분자 또는 소수성 고분자 및 친수성 고분자를 용해하는 용매로서는, 예를 들면 디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 등의 비양성자성 극성 용매가 예시된다. 그 중에서도 DMAc 또는 NMP가 바람직하다. 중공사막 제조에 사용하는 방사 원액에 첨가하는 비용매로서는, 예를 들면 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜(TEG), 폴리에틸렌글리콜 등의 글리콜류나 물 등이 예시된다.
다음으로, 본 발명의 중공사막의 제조 공정을 도 1에 따라 설명한다. 우선 질소 분위기 하에서 용해한 방사 원액을 튜브 인 오리피스 노즐로부터 에어갭(공중 주행부)을 통하여 응고욕 중에 토출시켜 막 형성을 행한다. 여기서 방사 원액의 산화 열화를 방지하기 위하여 용매 및 중합체에 포함된 산소를 치환하기 위하여 반복 질소 퍼징을 행한 후, 질소를 밀폐하고 산소를 차단한 상태에서 가열 용해를 실시하는 것이 필요하다. 코어액은 유동 파라핀, 미리스트산 이소프로필 등의 비응고성의 액체일 수도 있고, 물, 또는 물과 용매, 또는 이것들에 비용매를 더 혼합한 수계의 응고성 액체일 수도 있고, 에어 등의 기체일 수도 있다.
방사 원액에서의 소수성 고분자의 농도는 이용하는 소수성 고분자의 종류에도 의존하지만, 바람직하게는 20 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 23 내지 45중량%, 더욱 바람직하게는 23 내지 45중량%이다. 이보다도 농도가 낮으면 막의 강도를 확보하는 것이 곤란해지고, 또한 본 발명이 의도하는 친수성 고분자의 함량, 40% 에탄올로 추출되는 친수성 고분자의 양을 실현하는 것이 곤란해질 가능성이 높아지고, 이보다도 농도가 높으면 조업성이 악화될 우려가 있다.
방사 원액에서의 친수성 고분자의 농도는, 바람직하게는 1 내지 15중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 10중량%이다. 이보다도 농도가 낮으면 본 발명이 의도하는 친수성 고분자의 함량을 실현하는 것이 곤란해질 가능성이 높아지고, 이보다도 농도가 높으면 본 발명이 의도하는 40% 에탄올로 추출되는 친수성 고분자의 양을 실현하는 것이 곤란해질 가능성이 높아진다. 또한, 친수성 고분자의 분자량은 지나치게 크면 방사용 도프(dope)의 용해성에 문제가 생기고, 지나치게 작으면 막으로부터 용출되기 쉬워지므로, 중량 평균 분자량으로 바람직하게는 2 내지 120만, 더욱 바람직하게는 4만 내지 110만인 것이 바람직하다.
상기와 같은 고농도의 방사 원액을 제조하기 위해서는, 통상, 고온에서 용해하는 방법이 일반적으로 이용된다. 그러나 중공사막으로부터의 친수성 고분자의 용출을 억제하기 위해서는 비교적 저온, 구체적으로는 140℃ 이하에서 방사 원액을 제조할 필요가 있다. 친수성 고분자의 용출, 즉 친수성 고분자의 저분자량화를 억제하기 위해서는 135℃ 이하에서의 제조가 보다 바람직하고, 130℃ 이하가 더욱 바람직하다. 한편, 제조 온도가 극단적으로 낮아지면 교반 용해 중에 방사 원액의 점성이 높아져, 현실적으로는 방사 구금에 압력이 지나치게 걸려 방사 원액을 압출할 수 없게 된다. 이러한 점에서 방사 원액의 제조 시의 하한 온도는 100℃ 이상이 바람직하다. 조업 안정성으로부터는 110℃ 이상이 보다 바람직하고, 120℃ 이상이 더욱 바람직하다.
친수성 고분자의 용출을 억제하기 위해서는 적정한 온도 범위로 설정할 필요가 있는 것은 먼저 설명하였다. 마찬가지로 친수성 고분자의 용출을 억제하기 위해서는 방사 원액을 제조하기 시작하고 나서 방사 구금으로부터 토출될 때까지의 체류 시간이 짧은 쪽이 바람직하다. 그러나, 단시간만에 제조한 방사 원액을 이용하여 중공사막을 제막하면, 그 파단 강도, 파단 신장도는 낮아지는 경향이 있고, 체류 시간이 길어지면 파단 강도, 파단 신장도가 높은 값에서 안정되는 것을 알 수 있었다. 이 결과를 생성하는 메카니즘은 명확하지는 않지만, 방사 원액의 균일성에 불균일이 있는 경우, 구체적으로는 불용해 미립자 등이 생긴 경우에 파단 강도, 파단 신장도의 저하가 생기는 것은 아닐까 생각된다. 불용해 미립자를 제거할 목적에서 방사 구금의 직전에 필터를 설치하여, 그 필터 직경이 30㎛ 이하가 되면 파단 강도, 파단 신장도가 원하는 값에서 안정되는 경향이 있다. 따라서 필터 직경은 25㎛ 이하가 보다 바람직하고, 20㎛ 이하가 더욱 바람직하다. 필터 직경이 10㎛ 이하가 된 경우에는, 필터압이 상승하여 제막이 불가능해지기 때문에, 제막의 안정성으로부터는 15㎛ 이상이 보다 바람직하고, 20㎛ 이상이 더욱 바람직하다.
방사 원액을 튜브 인 오리피스 노즐로부터 토출하여 1 내지 10cm의 공중 주행부를 통과시킨 후, 응고욕으로 유도한다. 응고액의 농도는 0 내지 70중량%, 온도는 0 내지 30℃이다. 보다 바람직하게는 20 내지 70중량%, 3 내지 20℃이다. 응고 공정에 있어서는, 제1 응고욕에서 방사 원액으로부터 중공사막으로 대략 응고시키고, 다음으로 제2 응고욕에서 완전히 응고되어 있지 않은 중공사막을 연신함으로써, 플럭스(투수 성능)의 조정이나 강도의 부여가 행해진다. 본 발명의 방법에서는 응고욕 중에서 방사 원액에 연신이 가해진다. 이 응고 공정 중에 연신을 부여함으로써, 상세한 기구는 불명확하지만, 중공사막을 형성하는 중합체가 정렬하여 영률(Young's modulus)이 높아지고, 외압에 대한 강도를 부여할 수 있다고 생각된다. 여기서의 연신은 10 내지 65%, 바람직하게는 10 내지 60%이다. 여기서 응고욕의 연신은 응고욕 입구 롤러 속도와 응고욕 출구 롤러 속도의 비, 또는 제2 응고욕 입구 롤러 속도와 제2 응고욕 출구 롤러 속도의 비를 나타낸다.
폴리술폰 및 폴리에테르술폰과 같은 결정화하기 어려운 중합체를 비응고성의 내액을 이용하여 방사하는 경우에는, 응고 속도가 완만하기 때문에, 응고욕 중에 있어서 적절한 연신을 부여함으로써, 혈액 접촉부인 내표면의 상태는 세공 형상의 변형이 지나치게 커지지 않고, 구멍의 정렬성이 높고, 균일하고 평활성이 있는 상태로 된다. 이러한 특징을 가짐으로써, 혈소판의 점착이 억제되고, 또한 혈중 단백질의 흡착이 단분자층에 억제되기 때문에, 본 발명의 특징인 여과를 하면서 혈액 관류를 행하였을 때에도 투수성의 경시적 저하가 적은 중공사막이 얻어진다고 생각된다. 또한, 연신을 부여함으로써 막 표면의 치밀화를 억제하고, 과잉 친수성 고분자가 제거되기 쉽고, 사용 시의 용출량을 감소시키는 효과도 있다. 또한, 더하여 응고욕조에서 굳어지게 하면서 연신을 부여함으로써 상세한 기구는 잘 모르겠지만, 막 안에서 중합체쇄의 배열이 적정화되어 항복 강도가 현저하게 향상되어, 항복 강도와 항복 신장도의 비율을 바람직한 범위로 컨트롤할 수 있다.
응고욕으로부터 수세욕으로 중공사막을 유도하면 응고의 진행과 함께 중공사막이 수축하고자 하지만, 이 수세 공정에 있어서 적극적으로 연신을 부여함으로써 투석 성능을 향상시킬 수 있다. 이 공정은 상분리가 진행될 때의 수축에 의해 형성되는 막 구조의 불균일, 용질의 투과를 방해하여 투석의 저항으로 되는 층을 제거하는 것이며, 중요한 성능 부여 공정이라고 할 수 있다. 이 공정은 막 구조가 거의 형성된 후의 공정이기 때문에 과도한 연신은 막 구조의 파괴, 실 끊김이나 롤러에의 감김을 초래한다. 그러나, 수축에 대항한 연신 부여는 중요하며, 여기서의 연신은 최초의 수세욕의 입구 롤러 속도에 대하여 최종 수세욕 출구 롤러의 속도의 비로서 2.0 내지 10%, 보다 바람직하게는 2.0 내지 6.0%의 범위가 되도록 각 수세욕의 단수에서 분배하여 부여하는 것이 바람직하다.
수세욕 후, 중공사막은 글리세린조 등의 친수화 공정을 거쳐 건조 공정에서 드라이어 등에 의해 건조된다. 친수화제는 보습성이 있고, 공극에 함침할 수 있으면 전혀 한정되는 것은 아니지만, 혈액 투석 분야에서의 사용 실적이 높고, 용이하게 입수할 수 있기 때문에 글리세린이 특히 바람직하다. 구멍 직경 유지에 필요한 글리세린 수용액 농도는 30 내지 70중량%이고, 보다 바람직하게는 40 내지 60중량%이다. 건조 공정에서는 과잉 건조열에 의한 수축을 가하거나, 연신에 의한 기계적인 인장을 가하면 중공사막의 축소를 초래하여, 친수화제가 중공사막의 표면에 떠오르거나 막에 결함이 발생한다. 친수화제가 막의 표면에 떠오르면, 그 후의 모듈 조립의 접착에 있어서 중공사막끼리의 사이에서 접착 저해제로서 기능하여, 실의 확산성을 손상시켜 조립 수율을 손상시키는 현상이 발생한다. 따라서, 본 발명에서는 건조 공정에서의 막의 건조 수축을 억제하기 위하여 건조 온도를 20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 25 내지 45℃로 설정한다. 또한, 건조 공정에서는 중공사막은 실질적으로 무연신(즉, 0.5% 이하의 연신)이며, 실질적으로 등속의 롤러 속도로 건조를 행하여 일종의 큐어링을 행하는 것이 필요하다. 여기서, 건조 시에 연신을 행하면 중공사막의 접착성이 저하하여 박리가 발생하기 쉬워지고, 막에 결함이 발생하여 조업성도 저하하고 실이 끊기기 쉬워진다.
즉, 본 발명에서의 중공사막 형성에 있어서는, 튜브 인 오리피스 노즐로부터 토출된 방사 원액을 응고욕 중, 또는 제2 응고욕 중에서 연신함으로써 막 성능과 내압 강도의 부여를 행하고, 계속되는 수세 공정에 있어서도 연속적으로 연신을 부여하고, 이어서 필요에 따라 글리세린 부여 공정 등을 거친 후, 건조할 때에는 실질적으로 무연신으로 건조함으로써 경화하는 어닐링 방사법이라고도 할 수 있는 제막법을 행함으로써, 저투수성이면서 높은 저분자 단백질의 투과 성능, 역여과에 의한 파이로젠 등의 오염물의 리스크가 낮고, 외압에 내성을 갖는 중공사막을 얻을 수 있다.
본 발명의 중공사막은 혈액 적합성, 안전성, 성능 유지성을 동시에 만족한다고 하는 관점에서, 막 두께가 10 내지 30㎛, 내경이 100 내지 300㎛인 것이 바람직하다. 막 두께가 지나치게 작으면, 충분한 강도를 확보하는 것이 곤란해지는 경우가 있다. 막 두께는 12㎛ 이상이 보다 바람직하고, 14㎛ 이상이 더욱 바람직하다. 또한, 막 두께가 지나치게 두꺼운 경우에는 물질 투과 성능이 저하하는 경우가 있다. 따라서, 막 두께는 27㎛ 이하가 보다 바람직하고, 23㎛ 이하가 더욱 바람직하다. 내경이 상기의 범위로부터 벗어나면, 혈액 관류 시의 혈액 유속이 과소 또는 과대해져, 막 표면과의 상호 작용에 의한 혈액 성분의 흡착 등에 의한 혈액 적합성 저하나 성능 유지성 저하를 초래할 가능성이 있다. 내경은 130 내지 280㎛가 보다 바람직하고, 150 내지 250㎛가 더욱 바람직하다.
상기 얻어진 중공사막을 이용하여 혈액 정화 모듈을 조립한 후, 일정한 조건 하에서 γ선이나 전자선을 조사하면 친수성 고분자가 가교하여 친수성 고분자의 용출 억제를 도모할 수 있는 기술이 알려져 있다. 그러나, 이 방법을 사용하면, 가교시키기 위하여 친수성 고분자의 분해(라디칼 생성)가 유발되기 때문에 원료의 안전성, 또는 사용 시의 안전성을 보증하지 못할 가능성이 있다. 따라서, γ선 조사 시 또는 전자선 조사 시의 가교는 최소한으로 억제하는 것이 바람직하며, 구체적으로는 가교 고분자량은 전체 막 중량에 대하여 5% 이하가 바람직하고, 3% 이하가 보다 바람직하고, 2% 이하가 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 중공사막은 막 직경 유지제(친수화제)로서 글리세린이 부착되어 있는데, 글리세린에는 가교 저해의 작용이 있으며, 따라서 가교 고분자량은 전체 막 중량에 대하여 3% 이하이다.
한편, 중공사막의 내표면의 조도의 지표는, 원자간력 현미경(AFM)에 의한 형태 관찰로 평가할 수 있다. 본 발명에서는 수십㎛ 오더의 영역의 요철이 영향을 준다고 생각되는 혈액의 활성화(혈전의 형성이나 잔혈)를 평가하는 것이 아니라, 중공사막 내표면에의 단백질층의 형성의 용이성에 영향을 준다고 생각되는 매우 작은 영역의 요철도(nm 오더)의 표면 상태를 관찰함으로써 평가된다. 혈액의 활성화는 중공사막 내를 흐르는 혈액이 어떻게 원활하게 흐르는지를 조사하는 것이기 때문에, 가능한 한 넓은 영역의 요철을 조사할 필요가 있다. 가능한 한 넓은 영역이라고 하여도 내경이 200㎛ 정도의 중공사막의 내표면을 관찰하는 것이므로, 그 영역은 수십㎛ 오더 정도가 된다. 그에 대하여 본 발명에서 조사하고자 하는 것은 혈액 단백질층의 형성 용이성이며, 혈액 단백질(주로 알부민, 스토크스 반경 3.55nm)이 중공사막 내표면에 미묘하게 멈추는 정도(가역적 흡착)를 조사하는 것이므로, 가능한 한 좁은 범위를 정밀도있게 측정하는 것이 적절하며, 예를 들면 AFM으로 측정하는 범위는 한변이 3㎛인 사각형이 적절하다. 즉, 중공사막 내표면의 한변이 3㎛인 사각형을 AFM으로 관찰하여 표면 조도(Ra), 최대 고저차(PV값)로 평가한다. 혈액 접촉 직후, 순간적으로 단백질 흡착층을 형성시키기 위해서는, 혈액 단백질이 중공사막 내표면에 미묘하게 멈추어지는(가역적 흡착) 정도의 요철이 필요하며, Ra값은 15nm 이하가 바람직하고, PV값은 150nm 이하가 바람직하다. 보다 바람직하게는 Ra값은 10nm 이하, PV값은 140nm 이하이며, 더욱 바람직하게는 Ra값은 5nm 이하, PV값은 120nm 이하이다.
<실시예>
이하, 본 발명의 유효성을 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것이 아니다. 또한, 이하의 실시예에서의 평가 방법은 이하와 같다.
[중공사막의 투수성의 측정 방법]
혈액 정화 모듈을 사용하여 막의 내외 양측에 37℃의 순수를 채웠다. 막의 내측에 통하는 혈액 정화 모듈 입구로부터 순수에 의해 압력을 걸어 막의 내측과 외측의 압력차, 즉 막간 압력차를 생기게 하여 1분간 막을 통하여 막 외측으로 나오는 순수의 양을 측정하였다. 4점의 다른 막간 압력차에 있어서, 1분간 투수량을 측정하고, 막간 압력차와 투수량의 2차원 좌표에 플롯하여 그들 근사 직선의 기울기를 수치로서 구하였다. 이 수치에 60을 곱하고, 혈액 정화 모듈의 막 면적으로 나누어 중공사막의 투수성을 구하였다(이하, UFR이라고 약기함, 단위는 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)).
[중공사막의 외압에 대한 내압성의 측정 방법]
혈액 정화 모듈을 사용하여 막의 내측(혈액측)에 37℃의 순수를 채웠다. 이 혈액 정화 모듈의 혈액측의 총 부피(순수의 충전량에 상당)를 프라이밍 볼륨(단위 mL)으로 한다. 혈액 정화 모듈의 투석액측에는 물을 충전하지 않고 혈액측에만 순수를 충전한 상태에서 투석액측에 0.1MPa의 공기 가압을 실시하고, 10분간 홀드하여 중공사막의 외압에 의한 변형에 의해 내측에 충전된 순수가 배출되는 부피를 측정한다. 이 부피가 프라이밍 볼륨의 절반 이하일 때 내압성 양호, 절반을 초과할 때 내압성 불량으로 판단한다.
[혈액 정화 모듈의 내외압성의 시험 평가]
혈액 정화 모듈을 사용하여 막의 내측(혈액측)에 37℃의 순수를 채웠다. 이 후, 혈액 정화 모듈의 투석액측에는 물을 충전하지 않고 혈액측에만 순수를 충전한 상태에서 투석액측으로부터 0.2MPa의 공기 가압을 실시하고, 30분간 홀드하여 중공사막, 중공사막 접착부에 외압에 의한 변형을 부여한다. 그 후, 혈액 정화 모듈의 누설 시험(수몰 하, 에어 가압에 의한 기포 시험)에 의해 혈액 정화 모듈의 누설 손상 및 혈액 정화 모듈 단면의 확대경 검사에 의해 박리의 유무를 확인한다.
[β2MG 클리어런스의 측정 방법]
비특허문헌 1에 개시된 성능 평가 기준에 준하여 실시한다. 막 면적 1.5m2(중공사막 내경 기준)의 혈액 정화 모듈에 총 단백질 농도 6.5±0.5g/dL로 조정하고, 37℃로 보온한 ACD 첨가 소 혈장을 혈액측 유량 200mL/min으로 1시간 순환한다. 이어서, 인간 β2MG를 0.05 내지 0.1mg/L의 농도가 되도록 첨가한 총 단백질 농도 6.5±0.5g/dL로 조정하고, 37℃로 보온한 ACD 첨가 소 혈장을 혈액측 유량 200mL/min으로 혈액측에 흘리고, 시판 투석액을 500mL/min, 여과 유량을 15mL/min으로 투석을 실시한다. 이 클리어런스 평가는 싱글 패스에서 실시한다. 혈액 입구, 출구, 투석액 출구 중의 β2MG 농도를 측정한다. 클리어런스는 이하의 식으로 계산한다.
CL(β2MG)=200×[(200×CBi)-(185×CBo)]/(200×CBi)
여기서, CBi: 혈액 입구부 농도, CBo: 혈액 출구부 농도이다.
[역여과의 측정 방법]
역여과의 측정은 막 면적 1.5m2(중공사막 내경 기준)의 혈액 정화 모듈에 소 전혈, 헤마토크리트 30±3%, 총 단백질 농도 6.5±0.5g/dL로 조정하고, 37℃로 보온한 ACD 첨가 소 전혈액을 이용하여 측정한다. 37℃로 보온한 ACD 첨가 소 혈장을 혈액측 유량 200mL/min으로 혈액측에 흘리고, 시판 투석액을 500mL/min, 여과 유량을 8mL/min으로 투석을 실시한다. 여기서 여과 유속을 8mL/min으로 낮게 한 것은, 통상의 투석에서의 낮은 제수의 경우를 상정하여, 그래도 역여과가 발생하지 않는지를 확인하기 위해서이다. 역여과의 발생 유무는 혈액 출구측의 압력 PBout(mmHg)와 교질 침투압 π(22mmHg)와 투석액 입구측의 압력 PDin(mmHg)을 측정하여, PBout-π(22)-PDin이 플러스의 값이면 역여과는 발생하지 않고, 마이너스의 값이면 역여과가 발생하고 있다고 판단된다.
[불용 성분 함유량의 측정ㆍ산출 방법]
완성품으로서의 중공사막 10g을 제조할 때에 사용한 용매 100mL에 의해 용해하였다. 이 액을 원심 분리에 의해 1500rpm으로 10분간 불용 성분을 분리하고 상청을 제거하였다. 이 조작을 3회 반복하고, 남은 불용 성분을 증발 건고하여 중량을 측정하여 불용 성분의 함유량을 산출하였다.
[친수성 고분자 함유량의 측정ㆍ산출 방법]
중공사막을 중DMSO에 용해하고, 1H-NMR의 측정을 행하여 소수성 고분자에 포함되는 수소 원자(H1로 함) 유래의 피크와, 친수성 고분자에 포함되는 수소 원자(H2로 함) 유래의 피크의 면적비를 구하였다(이 면적비를 a1:a2로 함). 소수성 고분자의 반복 단위의 분자량을 M1, 반복 단위 중에 포함되는 상기 a1의 개수를 n1, 친수성 고분자의 반복 단위의 분자량을 M2, 반복 단위 중에 포함되는 상기 a2의 개수를 n2로 하여, 다음 식에 의해 친수성 고분자의 함유량을 산출하였다.
친수성 고분자의 함유율(%)=((a2/n2)×M2×100)/((a1/n1)×M1+(a2/n2)×M2)
[40% 에탄올 수용액에서의 추출 방법]
40% 에탄올 수용액에서의 추출 시험은 이하의 수순으로 행하였다. 혈액 정화 모듈의 중공사막 내측에 400mL의 순수를 흘려 수세를 행한 후, 혈액 정화 모듈 내의 순수를 40용량%의 에탄올 수용액에 의해 치환하였다. 중공사막 외측의 모듈 케이스 내부에도 40용량%의 에탄올 수용액으로 채워 밀봉하였다. 계속해서 40℃의 조건 하에, 200mL의 40용량% 에탄올을 150mL/min으로 1시간에 걸쳐 중공사막 내측을 순환시킨 후, 순환한 40용량% 에탄올 수용액을 회수하고, 그 PVP 농도를 측정하였다. 혈액 정화 모듈의 중공사막 내측 용적과 혈액 정화 모듈 출입구의 헤더 부분의 부피, 즉 프라이밍 볼륨에 200mL를 첨가한, 추출액 총 부피와 추출액 중의 PVP 농도로부터, 추출된 PVP 총 중량을 산출하고, 또한 혈액 정화 모듈의 막 면적(내경 기준)으로부터 피처리액 접촉측 막 면적 1m2당의 PVP 추출량을 구하였다.
[PVP 농도의 측정 방법]
PVP의 농도 측정은 뮐러(K. Mueller)의 방법(K. Mueller, Pharm. Acta. Helv., 43, 107(1968))에 의해 행하였다. 즉, 검체에 시트르산과 요오드 용액을 첨가하여 흡광도를 측정하고, 농도 기지의 PVP로부터 구한 검량선에 의해 농도를 구하였다. 여기서, 농도 측정 시에는 에탄올에 의한 발색의 저해를 피하기 위하여 2배 이상으로 희석할 필요가 있다. 구체적으로는, 예를 들면 2배 희석으로 농도 측정을 행하는 경우, 검체를 1.25mL, 물 1.25mL, 0.2mol/L 시트르산 수용액 1.25mL, 0.006 규정 요오드 수용액 0.5mL를 잘 혼합하여 10분간 정치한 후, 470nm의 흡광도를 측정하고, 그 측정값으로부터 PVP 농도를 산출하면 된다.
[중공사막의 C 특성값의 측정 방법]
혈액 정화 모듈을 사용하여 헤마토크리트 35%의 소 혈액을 200mL/min의 유량으로 중공사막의 내측에 관류하였다. 동시에, 중공사막 외측으로부터 20mL/min의 유량으로 여과를 행하였다. 관류ㆍ여과 개시 15분 후의 막간 압력과 여과액량으로부터 소 혈액계에서의 투수성(이하, MFR이라고 약기하기도 함)을 산출하였다. 이 값을 (A)로 하고, 관류ㆍ여과 개시 120분 후, 동일한 조작에 의해 구한 MFR의 값(B)으로부터 100(%)×(B)/(A)의 계산에 의해 C 특성값을 산출하였다.
[클리어런스의 측정 방법]
비타민 B12가 20ppm, 요소가 1000ppm, 염화나트륨이 180ppm, 인산일나트륨(무수)이 40ppm, 인산이나트륨(12수화물)이 480ppm이 되도록 제조한 킨달리(kindaly) 희석액(35배 희석)을 사용하여, 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈에서 측정하였다. 혈액측의 유속은 200±1mL/min, 투석액측의 유속은 500±10mL/min으로 하고, 37℃에서 상기 킨달리 용액을 흘렸다. 흘리기 시작하여 1분 후부터 3분간에 걸쳐 투석액측의 액을 샘플링하고, 그 동안 혈액측(out)의 액의 샘플링을 1분간에 걸쳐 행하였다. 각각의 액에 대하여 요소의 농도를 와꼬 준야꾸 고교 가부시끼가이샤제 요소 질소 B-테스트 와꼬를 사용한 우레아제ㆍ인도페놀법에 의해 측정하였다. 또한, 비타민 B12의 농도를 360nm의 흡광도로부터 측정하였다. 이들 측정값으로부터 중공사막의 요소 클리어런스(CLun), 비타민 B12 클리어런스(CLvb)를 산출하였다.
[중공사막의 내경, 외경, 막 두께의 측정]
중공사막 단면의 샘플은 이하와 같이 하여 얻을 수 있다. 측정에는 중공 형성재를 세정, 제거한 후, 중공사막을 건조시킨 형태에서 관찰하는 것이 바람직하다. 건조 방법은 불문하지만, 건조에 의해 현저하게 형태가 변화하는 경우에는 중공 형성재를 세정, 제거한 후, 순수로 완전히 치환한 후, 습윤 상태에서 형태를 관찰하는 것이 바람직하다. 중공사막의 내경, 외경 및 막 두께는, 중공사막을 슬라이드 글라스의 중앙에 뚫려진 φ3mm의 구멍에 중공사막이 빠지지 않을 정도로 적당 개수 통과시켜, 슬라이드 글라스의 상하면에서 면도기에 의해 커트하여 중공사막 단면 샘플을 얻은 후, 투영기 니콘-V-12A를 이용하여 중공사막 단면의 단경, 장경을 측정함으로써 얻어진다. 중공사막 단면 1개에 대하여 2방향의 단경, 장경을 측정하고, 각각의 산술 평균값을 중공사막 단면 1개의 내경 및 외경으로 하여, 막 두께는 (외경-내경)/2로 산출하였다. 5단면에 대하여 마찬가지로 측정을 행하여 평균값을 내경, 막 두께로 하였다.
[중공사막의 항복 강도, 항복 신장도의 측정 방법]
도요 볼드윈제 텐실론 UTMII를 이용하여 인장 속도 100mm/min, 척간 거리 100mm에서 측정하였다. 샘플은 n=5로 측정하여 평균값을 이용하였다.
[중공사막의 글리세린 부착률의 측정 방법]
중공사막에 대한 글리세린 부착률은 이하와 같이 하여 측정하였다. 얻어진 중공사막을 약 10,000개의 다발로 하고, 길이 20cm 정도로 잘라 정렬하고, 원심 탈액에 의해 중공사막 내부의 코어액을 제거한 후, 완전히 건조시켜 중량 W를 측정한다. 그 후, 중공사막 다발을 40℃로 가온한 상당량의 물에 침지시켜 충분히 세정한 후, 120℃의 건열 오븐에서 2시간 건조시켜 중량 P를 측정한다. 다음으로 하기 식에 의해 중공사막에 대한 글리세린 부착률 G(중량%)를 계산하였다.
G(중량%)=(W-P)/W×100
[중공사막 수축의 측정 방법]
중공사막을 20.0cm로 잘라 정렬하고, 미리 눈금을 매긴 열수축이 확인되지 않은 것을 확인한 플라스틱 케이스에 배열하여, 중공사막의 양끝은 고정하지 않고, 케이스 내를 80℃로 예비 가열한 건조기에 투입하고, 그대로 20시간 계속해서 가열하였다. 취출한 중공사막을 30분간 실온에서 냉각하고, 눈금을 이용하여 중공사막의 길이를 실측하였다.
[AFM 관찰(중공사막 내표면의 조도의 측정)]
평가하는 중공사막의 내표면을 노출시킨 것을 시료로 하였다. 원자간력 현미경 SPI3800으로 형태 관찰을 하였다. 이 때의 관찰 모드는 DFM 모드, 스캐너는 FS-20A, 캔틸레버는 DF-3, 관측 시야는 한변이 3㎛인 사각형이다. PV값은 막 표면의 요철을 측정하였을 때의 기준점에 대한 전체 측정점의 요철의 최대값과 최소값의 차이이며, Ra값은 기준점에 대한 전체 측정점의 요철의 산술 평균을 나타낸다.
[접착부 누설률]
막 면적 1.5m2의 중공사막 모듈을 사용하여 혈액액측으로부터 0.15MPa의 공기 가압을 10초간 가하고, 또 10초간 홀드하고, 그 후의 10초간의 압력 저하값(Pa)을 읽는다. 200Pa 이하인 경우 누설 발생 없음으로 판정하고, 200Pa을 초과하는 경우 누설 발생으로 판정한다.
접착제부 누설률은 이 판정 결과에 기초하여 이하의 식에 의해 구하였다. 또한, 전체 조립 모듈수는 10개로 하였다.
접착부 누설률(%)=접착부 누설 발생 모듈수/전체 조립 모듈수×100(%)
본 발명 1에 대하여 구체예를 들어 이하에 설명한다.
(실시예 1)
PES(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 42.5중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 4.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 21.2중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 31.8중량%를 혼합한 후, 질소 봉입하여 교반하고, 다시 질소 퍼징하여 교반을 3회 반복한 후 125℃로 승온하여 균일하게 용해하고, 제막 용액을 소결 필터에 의해 이물질을 제거하고, 코어액으로서 유동 파라핀을 이용하여 튜브 인 오리피스 노즐로부터 토출하고, 방사관에 의해 외기와 차단된 30mm의 공중 주행부를 통과시킨 후, 5℃의 65중량% NMP/TEG(6/4) 수용액의 제1 응고욕에서 응고시키고, 이어서 동일하게 5℃의 65중량% NMP/TEG(6/4) 수용액의 제2 응고욕으로 유도하여 35%의 연신을 부여한 후, 수세욕간을 연신비 0.3%로 15단, 65℃의 온수 중을 거친 후, 87℃, 60중량%의 글리세린욕에 통과시키고, 이어서 드라이어로 건조시킬 때에 연신을 부여하지 않고 건조 시 인장하지 않는 완화형 방식으로 60℃의 온풍 건조를 실시하고, 방사 속도 60m/min으로 감아올려 내경 200㎛, 막 두께 17㎛의 중공사막을 얻었다.
얻어진 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여, 중공사막 내경 기준으로 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
투수성은 14mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이면서 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 18mL/min으로 기능 분류 II형의 고성능을 나타내고, 또한 내압성도 양호하고, 역여과도 보이지 않고 안전하고 고성능의 유용한 중공사막 및 혈액 정화 모듈이 얻어졌다.
(실시예 2)
방사 속도를 90m/min으로 하고, 코어액과 중합체 용액의 토출량을 1.5배로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 처방으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
투수성은 18mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이면서 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 21mL/min으로 기능 분류가 정하는 II형의 고성능을 나타내고, 또한 내압성도 양호하고, 역여과도 보이지 않고 안전하고 고성능의 유용한 중공사막 및 혈액 정화 모듈이 얻어졌다.
(실시예 3)
PES(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 44.5중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 5.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 20중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 30중량%, 용해 온도를 130℃, 제2 응고욕에서의 연신을 55%, 수세욕에서의 연신을 각 욕 0.35%, 15단에서 총 5.25%로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 처방으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
투수성은 18mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이면서 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 24mL/min으로 기능 분류가 정하는 II형의 고성능을 나타내고, 또한 내압성도 양호하고, 역여과도 보이지 않고 안전하고 고성능의 유용한 중공사막 및 혈액 정화 모듈이 얻어졌다.
(실시예 4)
CTA(다이셀 가가꾸제, LT105) 24.3중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 22.71중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 52.99중량%를 혼합한 후, 질소 봉입하여 교반하고, 다시 질소 퍼징하여 교반을 3회 반복한 후 125℃로 승온하여 균일하게 용해하고, 제막 용액을 소결 필터에 의해 이물질을 제거하고, 코어액으로서 유동 파라핀을 이용하여 튜브 인 오리피스 노즐로부터 토출하고, 방사관에 의해 외기와 차단된 45mm의 공중 주행부를 통과시킨 후, 12℃의 30중량% NMP/TEG(7/3) 수용액을 포함하는 제1 응고욕에서 응고시키고, 이어서 동일하게 12℃의 30중량% NMP/TEG(7/3) 수용액의 제2 응고욕으로 유도하여 10%의 연신을 부여한 후, 수세욕간을 연신비 0.15%로 15단, 65℃의 온수 중을 거친 후, 46중량%의 글리세린욕을 통과시키고, 이어서 드라이어로 건조시킬 때에 연신을 부여하지 않고 건조 시 인장하지 않는 완화형 방식으로 65℃의 온풍 건조를 실시하고, 방사 속도 80m/min으로 감아올려 내경 201㎛, 막 두께 15.5㎛의 중공사막을 얻었다.
얻어진 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
투수성은 14mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이면서 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 14mL/min으로 기능 분류가 정하는 II형의 고성능을 나타내고, 또한 내압성도 양호하고, 역여과도 보이지 않고 안전하고 고성능의 유용한 중공사막 및 혈액 정화 모듈이 얻어졌다.
(비교예 1)
제2 응고욕에서의 연신을 5%로 하여 인장하지 않도록 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 처방으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
투수성은 13mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이고 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 9mL/min으로 기능 분류가 정하는 I형의 낮은 클리어런스밖에 나타나지 않았다. 또한, 0.1MPa의 외압으로 찌부러져 충분한 내압성이 없는 중공사막 및 혈액 정화 모듈이었다.
(비교예 2)
제2 응고욕에서의 연신을 5%로 인장하지 않고, 수세욕에서의 연신을 각 욕 0.1%, 15단에서 총 1.5%로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 처방으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
투수성은 12mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이고 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 6mL/min으로 기능 분류가 정하는 I형의 낮은 클리어런스밖에 나타나지 않았다. 또한, 0.1MPa의 외압으로 찌부러져 충분한 내압성이 없는 중공사막 및 혈액 정화 모듈이었다.
(비교예 3)
글리세린욕을 통과시킨 후, 드라이어로 건조시킬 때에, 주행 안정화를 위해 각 단 0.1%로 총 10단에서 연신을 1.0% 부여하면서 60℃의 온풍으로 건조한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 처방으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
투수성은 14mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이고 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 9mL/min으로 기능 분류가 정하는 I형의 낮은 클리어런스밖에 나타나지 않았다. 또한, 0.2MPa의 외압을 부여하였을 때에 혈액 정화 모듈 10개에서 누설이 발생하고, 혈액 정화 모듈 단부면에 박리가 발생하여, 불충분한 접착 강도의 안전성이 낮은 중공사막 및 혈액 정화 모듈이었다.
(비교예 4)
PES(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 26.0중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 5.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 27.4중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 41.1중량%를 혼합한 후, 질소 봉입하여 교반하고, 다시 질소 퍼징하여 교반을 3회 반복한 후 125℃로 승온하여 균일하게 용해하고, 제막 용액을 소결 필터에 의해 이물질을 제거하고, 코어액으로서 유동 파라핀을 이용하여 튜브 인 오리피스 노즐로부터 토출하고, 방사관에 의해 외기와 차단된 30mm의 공중 주행부를 통과시킨 후, 5℃의 30중량% NMP/TEG(6/4) 수용액 중에서 응고시키고, 이어서 동일하게 5℃의 30중량% NMP/TEG(6/4) 수용액의 제2 응고욕으로 유도하여 5%의 연신만 부여하고, 수세욕간도 연신비 0.1%로 연신을 부여하지 않고 15단, 65℃의 온수 중을 거친 후, 87℃, 65중량%의 글리세린욕을 통과시키고, 이어서 드라이어로 건조시킬 때에 연신을 부여하지 않고 건조 시 인장하지 않는 완화형 방식으로 60℃의 온풍 건조를 실시하고, 방사 속도 60m/min으로 감아올려 내경 200㎛, 막 두께 16㎛의 중공사막을 얻었다.
얻어진 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 1에 나타낸다.
투수성은 62mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 고투수성인 것치고는 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 15mL/min으로 기능 분류가 정하는 II형이라고는 할 수 없고, 0.1MPa의 외압으로 찌부러짐이 발생하는 등 내압도 불량한 데다가, 역여과가 발생하는 등 목적으로 하는 안전하고 고성능의 유용한 중공사막 및 혈액 정화 모듈은 얻어지지 않았다.
Figure pct00001
본 발명 2에 대하여 구체예를 들어 이하에 설명한다.
(실시예 5)
PES(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 42.5중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 4.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 21.2중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 31.8중량%를 혼합한 후, 질소 봉입하여 교반하고, 다시 질소 퍼징하여 교반을 3회 반복한 후 125℃로 승온하여 균일하게 용해하고, 제막 용액을 소결 필터에 의해 이물질을 제거하고, 코어액으로서 유동 파라핀을 이용하여 튜브 인 오리피스 노즐로부터 토출하고, 방사관에 의해 외기와 차단된 25mm의 공중 주행부를 통과시킨 후, 5℃의 65중량% NMP/TEG(6/4) 수용액의 제1 응고욕에서 응고시키고, 이어서 동일하게 5℃의 65중량% NMP/TEG(6/4) 수용액의 제2 응고욕으로 유도하여 35%의 연신을 부여한 후, 수세욕간을 연신비 0.3%로 15단, 65℃의 온수 중을 거친 후, 87℃, 60중량%의 글리세린욕에 통과시키고, 이어서 드라이어로 건조시킬 때에 연신을 부여하지 않고 건조 시 인장하지 않는 완화형 방식으로 60℃의 온풍 건조를 실시하고, 방사 속도 60m/min으로 보빈에 크로스 와인드로 감아올려 내경 198㎛, 막 두께 17㎛의 중공사막을 얻었다.
얻어진 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 중공사막 내경 기준으로 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 2, 3에 나타낸다.
(실시예 6)
PES(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 41.5중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 3.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 22중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 33중량%, 용해 온도를 120℃, 제2 응고욕에서의 연신을 30%, 수세욕에서의 연신을 각 욕 0.25%, 15단에서 총 3.75%로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 처방으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 2, 3에 나타낸다.
(실시예 7)
EPS(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 44.5중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 5.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 20중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 30중량%, 용해 온도를 130℃, 제2 응고욕에서의 연신을 55%, 수세욕에서의 연신을 각 욕 0.35%, 15단에서 총 5.25%로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 처방으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 2, 3에 나타낸다.
(실시예 8)
제막 용액의 토출량을 늘림으로써 내경 196㎛, 막 두께 28㎛의 중공사막을 얻은 것 이외에는 실시예 5와 동일한 처방으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 하여 혈액 정화 모듈을 얻었다.
(비교예 5)
제2 응고욕에서의 연신을 5%로 하여 인장하지 않도록 한 것 이외에는 실시예 5와 동일한 처방으로 내경 198㎛, 막 두께 16㎛의 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 2, 3에 나타낸다.
투수성 13mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이고 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 9mL/min으로 기능 분류가 정하는 I형의 낮은 클리어런스밖에 나타나지 않았다. 또한 0.1MPa의 외압으로 찌부러져 충분한 내압성이 없는 중공사막 및 혈액 정화 모듈이었다.
(비교예 6)
제2 응고욕에서의 연신을 5%로 인장하지 않고, 수세욕에서의 연신을 각 욕 0.1%, 15단에서 총 1.5%로 한 것 이외에는 실시예 5와 동일한 처방으로 내경 201㎛, 막 두께 15㎛의 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 2, 3에 나타낸다.
투수성 12mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이고 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 6mL/min으로 기능 분류가 정하는 I형의 낮은 클리어런스밖에 나타나지 않았다. 또한 0.1MPa의 외압으로 찌부러져 충분한 내압성이 없는 중공사막 및 혈액 정화 모듈이었다.
(비교예 7)
수세욕에서의 연신을 각 욕 0.1%, 15단에서 총 1.5%로 하여 글리세린욕을 통과시킨 후, 드라이어로 건조시킬 때에, 주행 안정화를 위해 각 단 0.15%, 총 10단에서 연신을 1.5% 부여하면서 60℃의 온풍으로 건조한 것 이외에는 비교예 6과 동일한 처방으로 내경 200㎛, 막 두께 17㎛의 중공사막을 제작하였다. 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 2, 3에 나타낸다.
투수성 14mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이고 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 9mL/min으로 기능 분류가 정하는 I형의 낮은 클리어런스밖에 나타나지 않았다. 또한 0.2MPa의 외압을 부여하였을 때에 혈액 정화 모듈 10개 중 2개에서 누설이 발생하고, 혈액 정화 모듈 단부면에 박리가 발생하여, 불충분한 접착 강도의 안전성이 낮은 중공사막 및 혈액 정화 모듈이었다.
(비교예 8)
PES(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 26.0중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 5.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 27.4중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 41.1중량%를 혼합한 후, 질소 봉입하여 교반하고, 다시 질소 퍼징하여 교반을 3회 반복한 후 80℃로 승온하여 균일하게 용해하고, 제막 용액을 소결 필터에 의해 이물질을 제거하고, 코어액으로서 유동 파라핀을 이용하여 튜브 인 오리피스 노즐로부터 토출하고, 방사관에 의해 외기와 차단된 30mm의 공중 주행부를 통과시킨 후, 5℃의 30중량% NMP/TEG(6/4) 수용액 중에서 응고시키고, 이어서 동일하게 5℃의 30중량% NMP/TEG(6/4) 수용액의 제2 응고욕으로 유도하여 5%의 연신만 부여하고, 수세욕간도 연신비 0.1%로 연신을 부여하지 않고 15단, 65℃의 온수 중을 거친 후, 87℃, 65중량%의 글리세린욕을 통과시키고, 이어서 드라이어로 건조시킬 때에 연신을 부여하지 않고 건조 시 인장하지 않는 완화형 방식으로 60℃의 온풍 건조를 실시하고, 방사 속도 60m/min으로 감아올려 내경 199㎛, 막 두께 15㎛의 중공사막을 얻었다.
얻어진 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 정법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 2, 3에 나타낸다.
투수성 62mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 고투수성인 것치고는 β2 마이크로글로불린의 클리어런스는 15mL/min으로 기능 분류가 정하는 II형이라고는 할 수 없고, 0.1MPa의 외압으로 찌부러짐이 발생하는 등 내압도 불량한 데다가, 역여과가 발생하는 등 목적으로 하는 안전하고 고성능의 유용한 중공사막 및 혈액 정화 모듈은 얻어지지 않았다.
Figure pct00002
Figure pct00003
본 발명 3에 대하여 구체예를 들어 이하에 설명한다.
(실시예 9)
PES(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 42.5중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 4.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 21.2중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 31.8중량%를 혼합한 후, 질소 봉입하여 교반하고, 다시 질소 퍼징하여 교반을 3회 반복하고, 125℃로 승온하여 균일하게 용해하였다. 제막 용액을 소결 필터에 의해 이물질을 제거하고, 코어액으로서 유동 파라핀을 이용하여 튜브 인 오리피스 노즐로부터 토출하고, 방사관에 의해 외기와 차단된 30mm의 공중 주행부를 통과시킨 후, 5℃의 65중량% NMP/TEG(6/4) 수용액의 제1 응고욕에서 응고시키고, 이어서 동일하게 5℃의 65중량% NMP/TEG(6/4) 수용액의 제2 응고욕으로 유도하여, 그곳에서 35%의 연신을 부여하였다. 그 후, 수세욕간을 연신비 0.3%로 15단(연신의 합계 4.5%), 65℃의 온수 중을 거친 후, 87℃, 60중량%의 글리세린욕에 통과시키고, 이어서 드라이어로 건조시킬 때에 연신을 부여하지 않고 건조 시 인장하지 않는 완화형 방식으로 40℃의 온풍 건조를 실시하고, 방사 속도 60m/min으로 감아올려 내경 200㎛, 막 두께 17㎛의 중공사막을 얻었다.
얻어진 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 중공사막 내경 기준으로 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 4에 나타낸다.
(실시예 10)
방사 속도를 90m/min으로 하고 코어액과 중합체 용액의 토출량을 1.5배로 한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 4에 나타낸다.
(실시예 11)
제막 용액의 성분을 PES(스미까 켐텍스사제, 스미까 엑셀 4800P) 44.5중량%, PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 5.5중량%, TEG(미쯔이 가가꾸사제) 20중량% 및 NMP(미쯔비시 가가꾸사제) 30중량%로 하고, 용해 온도를 130℃로 하고, 제2 응고욕에서의 연신을 55%로 하고, 수세욕에서의 연신을 각 욕 0.35%로 하여 15단에서 합계 5.25%로 한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 4에 나타낸다.
(실시예 12)
제막 용액의 성분을 PVP(바스프사제 콜리돈 K-90) 4.7중량%로 하고, 87℃, 56중량%의 글리세린욕에 통과시킨 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 4에 나타낸다.
(실시예 13)
제2 응고욕에서의 연신을 15%로 한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 4에 나타낸다.
(실시예 14)
수세욕에서의 연신을 각 욕 0.17%, 15단에서 합계 2.55%로 한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 4에 나타낸다.
(실시예 15)
드라이어로 건조시킬 때에 인장하지 않는 완화형 방식으로 30℃의 온풍 건조를 실시한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 4에 나타낸다
(비교예 9)
제2 응고욕에서의 연신을 5%로 한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 10)
제2 응고욕에서의 연신을 5%로 하고, 수세욕에서의 연신을 각 욕 0.1%, 15단에서 합계 1.5%로 한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 11)
드라이어로 건조시킬 때에 주행 안정화를 위해 각 단 0.1%, 15단에서 연신을 합계 1.5% 부여한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 4)
드라이어로 건조시킬 때에 60℃의 온풍으로 건조한 것 이외에는 실시예 9와 동일한 방법으로 중공사막을 제작하고, 동일하게 중공사막 치즈를 70℃의 건조기 중에서 20시간 안정화 처리를 실시한 후, 통상법에 의해 모듈화를 실시하여 막 면적 1.5m2의 혈액 정화 모듈을 얻었다. 그 평가 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
표 4 및 표 5로부터 명확한 바와 같이, 실시예 9 내지 15의 중공사막은 높은 투수성 유지율을 가지면서 내외압성이 양호하고, 또한 접착부 누설이 보이지 않고, 안전하고 생산성이 높은 것이다. 이에 대하여, 비교예 9 내지 12의 중공사막은 투수성 유지율, 내외압성, 접착부 누설 중 어느 하나에 있어서 문제가 있었다.
<산업상 이용가능성>
본 발명의 중공사막, 혈액 정화 모듈은 37℃에서의 물의 투수성이 1 내지 20mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)로 저투수성이면서 막 면적 1.5m2 혈액 정화 모듈에서의 β2 마이크로글로불린의 클리어런스가 10mL/min 이상의 고투석성(일본 투석 의학회가 정하는 기능 구분 II형 이상의 고성능)인 것이 나타내어졌다. 또한, 저투수성이고 고강도를 위하여 투석액측으로부터 0.1MPa의 압력을 가하여도 내압성을 갖고, 0.2MPa의 압력을 4시간 가하여도 중공사막의 박리나 누설이 발생하지 않는 것이 나타내어졌다. 그로 인해, 투석 치료 중에 환자에게 투석액이 침입하는 리스크, 이른바 역여과의 리스크가 실질적으로 없는 것이 나타내어졌다. 본 발명의 중공사막은 친수성 고분자가 용출되기 어렵고, 또한 혈액과 접촉하여 사용하였을 때의 성능 유지성이 우수하고, 또한 모듈 조립성이 우수하고, 장기 보존에도 적합한 중공사막이며, 즉 혈액 적합성, 안전성, 성능 유지성, 경제성, 장기 보존성을 동시에 만족한 중공사막을 제공하는 것을 가능하게 하였다. 그로 인해, 임상 현장에서의 취급에 있어서, 혈액 누설의 리스크가 적고, 또한 충격을 받아도 안정된 성능인 것을 기대할 수 있다고 하는 이점이 있다. 따라서, 산업계에 기여하는 바가 크다.

Claims (14)

  1. 37℃에서의 물의 투수성이 1 내지 20mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)인 저투수성이면서, 중공사막 내경 기준의 막 면적 1.5m2 혈액 정화 모듈에서의 β2 마이크로글로불린의 클리어런스가 10mL/min 이상인 고투석성을 갖고, 또한 투석액측으로부터의 내압(耐壓)이 0.1MPa 이상인 안정성을 가지며, 나아가 실질적으로 역여과가 발생하지 않는 것을 특징으로 하는 안전성이 우수한 중공사막.
  2. 제1항에 있어서, 중공사막이 소수성 고분자 또는 소수성 고분자와 친수성 고분자로 형성되는 것을 특징으로 하는 중공사막.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 중공사막을 복수개 묶어 케이스에 수납하고, 상기 막 단부와 케이스 단부를 접착 수지로 고정한 후, 양단부를 절단하여 중공부를 개구시킨 것을 특징으로 하는 혈액 정화용 모듈.
  4. 제3항에 있어서, 투석액측으로부터 0.2MPa의 압력을 부여할 때에도 중공사막의 접착 수지로부터의 박리나 누설이 발생하지 않는 안전성이 우수한 혈액 정화용 모듈.
  5. 막 두께가 10 내지 50㎛, 막 구조가 실질적으로 균질 구조, 항복 강도가 35g/필라멘트 이상 70g/필라멘트 이하, 항복 신장도가 3%/필라멘트 이상 10%/필라멘트 이하인 중공사막.
  6. 제5항에 있어서, 파단 강도가 45g/필라멘트 이상, 파단 신장도가 65%/필라멘트 이상인 중공사막.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 원자간력 현미경을 이용하여 측정한 중공사막 내표면의 조도(Ra)가 10nm 미만인 중공사막.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 길이 20.0cm의 중공사막을 알루미늄 주머니에 밀봉하고, 80℃에서 20시간 가열 처리한 후의 중공사막 길이가 19.0cm 이상인 중공사막.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리술폰계 고분자 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 중공사막.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 중공사막을 내장한 혈액 정화 모듈로서, 37℃의 순수의 투수성이 1 내지 30mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)이고, 혈액측 시험액 유량 200mL/min, 투석액측 시험액 유량 500mL/min의 조건에서 측정한 요소 클리어런스가 120mL/(minㆍm2) 이상인 혈액 정화 모듈.
  11. 제10항에 있어서, 혈액 정화 모듈을 알루미늄 주머니에 밀봉하고, 80℃에서 20시간 가열 처리한 후의 요소 클리어런스가 가열 처리 전의 요소 클리어런스에 대하여 80% 이상의 유지율을 갖는 혈액 정화 모듈.
  12. 중합체를 용해한 도프를 튜브 인 오리피스 노즐로부터 에어 갭을 통하여 응고욕 중에 토출하고, 수세욕 중에서 수세하고, 친수화하고, 건조하는 공정을 포함하는 중공사막의 제조 방법에 있어서, 상기 도프를 응고욕 중에서 10 내지 65% 연신하고, 수세욕 중에서 2 내지 10% 연신하고, 건조 공정에서 20 내지 50℃에서 실질적으로 무연신으로 건조하는 것을 특징으로 하는 중공사막의 제조 방법.
  13. 제12항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 중공사막으로서, 반복 외압 부하 후의 투수성 유지율이 80% 이상이고, 투석액측으로부터의 0.1MPa의 압력에서 50% 이상의 프라이밍 볼륨이 유지되며, 투석액측으로부터의 0.2MPa의 압력에서 중공사막의 누설이나 박리 손상이 발생하지 않고, 또한 모듈 조립 시의 접착부 누설률이 5% 이하인 것을 특징으로 하는 중공사막.
  14. 제13항에 있어서, 투수성이 1 내지 25mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)이고, 항복 강도가 33g 이상인 것을 특징으로 하는 중공사막.


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