JP2003275300A - 血液浄化用再生セルロース中空糸膜、その製造方法および血液浄化器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】高い透水性能と優れた分画分子量特性を併せ持
つ血液浄化用再生セルロース系中空糸膜を提供する。 【解決手段】緻密層と多孔層とが連続してなる膜断面構
造を有する再生セルロース中空糸膜であって、該膜断面
において該中空糸膜の膜内壁側から膜内部中央にかけて
ある緻密層が、下記（Ａ）〜（Ｅ）を同時に満たす均質
構造であることを特徴とする血液浄化用再生セルロース
中空糸膜。 （Ａ）緻密層厚が全膜厚の２０〜６０％、（Ｂ）緻密層
の数平均孔径が１０〜５０ｎｍ、（Ｃ）緻密層の最大孔
径が５０〜１５０ｎｍ、（Ｄ）緻密層内の数平均孔径変
化率が±１０％未満、かつ（Ｅ）緻密層内の最大孔径変
化率が±３０％未満。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血液透析療法に用
いる血液浄化用再生セルロース中空糸膜、その製造方法
および血液浄化器に関する。さらに詳しくは、緻密層と
多孔層とが連続してなる膜断面構造を有する、高い透水
性能と優れた分画分子量特性を有する血液浄化用再生セ
ルロース中空糸膜、その製造方法および血液浄化器に関
する。

【０００２】

【従来の技術】血液透析療法において重要なことは、血
液中から所定量の除水をするとともに、尿素等の低分子
量物質、分子量が１００から５，０００の尿毒性中分子
量物質およびβ₂−ミクログロブリン（分子量１１，８
００）に代表される低分子量タンパク質等の不要物質を
効率的に除去し、かつ生体にとって有用な低分子量タン
パク質であるアルブミン（分子量６６，０００）は極力
除去しないことである。そのため、血液透析療法に用い
られる、血液透析や血液透析ろ過を行うダイアライザー
（血液透析器）には、透水性能と分画分子量特性が上記
の要求に応えるように設計された中空糸膜が使用されて
いる。

【０００３】高い透水性能と優れた分画分子量特性を併
せ持つ中空糸膜としては、ポリスルホン／ポリビニルピ
ロリドン、ポリメチルメタクリレート等の合成ポリマー
系、セルローストリアセテート、セルロースジアセテー
ト等のセルロース誘導体等の半合成ポリマー系中空糸膜
が挙げられる。これら中空糸膜は、乾湿式紡糸法、いわ
ゆる溶媒相転換法を利用して製造される。

【０００４】具体的には、ポリマー溶液（紡糸溶液）を
二重管状紡糸口金の管状スリットより吐出させ、同時に
ポリマーの非溶媒を含む凝固溶液（芯剤）を同口金中心
部より吐出し、内部が芯剤、外部がポリマー溶液である
吐出糸状物において、芯剤とポリマー溶液とが接する部
分を凝固させつつ（中空糸膜の膜内壁部近傍となる固体
構造を形成しつつ）、糸状物全体をポリマーの非溶媒を
含む凝固浴に誘導し凝固させて（中空糸膜の膜内壁側、
膜外壁部からぞれぞれ膜内部の方向へ固体構造を形成さ
せて）得られるものである。例えば、ポリスルホン／ポ
リビニルピロリドン中空糸膜は、膜厚が３０〜５０μ
ｍ、膜内壁側に厚みが数十ｎｍのスキン層（緻密層）
と、そのスキン層に連続して膜外壁側にかけてある支持
層（多孔層）とからなる膜断面構造、いわゆる非対称構
造を有している。中空糸内控に血液を循環させることか
ら、スキン層が主として血液中の除去物質の分離に係わ
る層であり、透水性能と分画分子量特性はその構造に大
きく依存する。よって、これまでの膜製造条件の改良に
より、高度に膜構造制御技術が進歩し、現在、高性能な
合成ポリマー系、半合成ポリマー系中空糸膜が提供され
て良好な臨床成績を納め、信頼性の高い中空糸膜として
広く使用されている。

【０００５】一方、合成系あるいは半合成系ではない天
然ポリマーからなる中空糸膜、いわゆる再生セルロース
系中空糸膜は、血液浄化用中空糸膜としては初めて産業
化されたもので、これまでの長期にわたる臨床実績は多
い。しかしながら、血液透析療法の進歩とともに、除去
対象物質は、当初、主として尿素等の低分子量物質であ
ったが、近年、β₂−ミクログロブリン（分子量１１，
８００）に代表される中分子量物質までの領域に広がっ
てきており、膜厚全体に渡って均質で密な構造を有す
る、従来の再生セルロース系中空糸膜の物質除去性能
（透水性能と分画分子量特性）では、十分な臨床効果を
得ることが困難になりつつある。

【０００６】そこで、再生セルロース系中空糸膜の物質
除去性能を向上させるため、従来のものと比較して薄膜
のもの、およびその製造方法が提案されている（特開昭
５５−９０６１４号公報）。具体的には、従来は膜厚が
１５〜２５μｍであったものを８μｍ以下と薄膜化する
ことにより、見かけの物質透過速度を向上させ得る薄膜
タイプの中空空糸膜、および薄膜化技術の提案である。
しかしながら、薄膜化により物質除去性能は向上するも
のの、血液浄化用中空糸膜として実用に耐え得る機械的
強度を有するものが得られない。

【０００７】物質除去性能を向上させる別の方法とし
て、紡糸溶液組成を含む凝固条件を好適に設定して、従
来のものと比較して大孔径化した再生セルロース系中空
糸膜、およびその製造方法が幾つか提案されている。

【０００８】例えば、好適条件のセルロース溶液（紡糸
溶液）の組成を見出したものが挙げられる（特開平２−
１８７１３３号公報および特開平４−１１００８号公
報）。また、凝固工程において、従来からの水酸化ナト
リウム水溶液を使用したノルマン化凝固ではなく、凝固
剤として硫酸または硫酸アンモニウムを使用した凝固を
採用したものが挙げられる（特開平２−１３５１３０号
公報）。

【０００９】これら提案にもある薄膜化技術、さらには
膜構造制御技術の著しい進歩により、再生セルロース系
中空糸膜の物質除去性能は、合成ポリマー系および半合
成ポリマー系中空糸膜のそれに近づいては来ているもの
の、未だ十分な高い透水性能と優れた分画分子量特性を
併せ持つ血液浄化用再生セルロース中空糸膜は得られて
いない。また、上記性能を有しかつ水系の透水速度に対
する牛血系の透水速度の比率が高い目詰まりの少ない中
空糸膜は得られていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、高い透水性
能と優れた分子量分画特性をともに有する血液浄化用再
生セルロース中空糸膜および紡糸安定性を有するその製
造方法を提供することであり、詳しくは、緻密層と多孔
層とが連続してなる膜断面構造を有する再生セルロース
中空糸膜であって、膜断面において該中空糸膜の膜内壁
側から膜内部中央にかけてある緻密層が均質構造である
血液浄化用再生セルロース中空糸膜、その製造方法およ
び血液浄化器を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】これらの目的および詳細
に述べられていないその他の目的は、下記の本発明によ
り達成される。

【００１２】（１）緻密層と多孔層とが連続してなる膜
断面構造を有する再生セルロース中空糸膜であって、該
膜断面において該中空糸膜の膜内壁側から膜内部中央に
かけてある緻密層が、下記（Ａ）〜（Ｅ）を同時に満た
す均質構造であることを特徴とする血液浄化用再生セル
ロース中空糸膜。

【００１３】（Ａ）緻密層厚が全膜厚の２０〜６０％で
ある、（Ｂ）緻密層の数平均孔径が１０〜５０ｎｍであ
る、（Ｃ）緻密層の最大孔径が５０〜１５０ｎｍであ
る、（Ｄ）緻密層内の数平均孔径変化率が±１０％未満
であり、かつ（Ｅ）緻密層内の最大孔径変化率が±３０
％未満である。

【００１４】（２）該多孔層が、該緻密層に連続して膜
内部中央から膜外壁側にかけてあることを特徴とする前
記（１）に記載の血液浄化用再生セルロース中空糸膜。

【００１５】（３）水を用いて測定した膜面積１ｍ²当
りの透水速度が２０〜１００ｍｌ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍ
Ｈｇ）であることを特徴とする前記（１）または（２）
に記載の血液浄化用再生セルロース中空糸膜。

【００１６】（４）β₂−ミクログロブリンのクリアラ
ンスが、１５〜３０ｍｌ／ｍｉｎであることを特徴とす
る前記（１）ないし（３）のいずれか一つに記載の血液
浄化用再生セルロース中空糸膜。

【００１７】（５）β₂−ミクログロブリンの篩係数
が、０．６以上であることを特徴とする前記（１）ない
し（４）のいずれか一つに記載の血液浄化用再生セルロ
ース中空糸膜。

【００１８】（６）セルロース溶液を二重管状紡糸口金
の管状スリットより吐出し、同時に芯剤を該口金中心部
より吐出し、内部に芯剤と外部にセルロース溶液とから
なる糸状物を凝固浴に浸漬する凝固工程と、該凝固工程
より得られた糸状物を洗浄する洗浄工程と、湿潤状態の
該糸状物に孔径維持剤を添着する添着工程と、該孔径維
持剤が添着された該糸状物を加熱乾燥する乾燥工程と、
該糸状物内部にある芯剤を除去洗浄する除去洗浄工程を
有する再生セルロース中空糸膜の製造方法であって、該
凝固工程がアンモニウム塩を溶解してなる水溶液浴槽と
それに続く水浴層とに浸漬する工程であることを特徴と
する血液浄化用再生セルロース中空糸膜の製造方法。

【００１９】（７）該口金により吐出された糸状物が
０．１〜２．５秒間、該アンモニウム塩を溶解してなる
凝固浴中に浸漬されてなる前記（６）に記載の血液浄化
用再生セルロース中空糸膜の製造方法。

【００２０】（８）前記アンモニウム塩が、硫酸アンモ
ニウムおよび塩化アンモニウムよりなる群から選ばれる
ことを特徴とする前記（６）または（７）に記載の血液
浄化用再生セルロース中空糸膜の製造方法。

【００２１】（９）該アンモニウム塩を溶解してなる水
溶液のアンモニウム塩濃度が、８〜３０質量％であるこ
とを特徴とする前記（６）ないし（８）のいずれか一つ
に記載の血液浄化用再生セルロース中空糸膜の製造方
法。（１０）前記（１）ないし（７）のいずれか一つに
記載の血液浄化用再生セルロース中空糸膜を用いた血液
浄化器。

【００２２】（１１）膜厚が５〜５０μｍ、内径が１０
０〜３００μｍである中空糸膜を有する血液浄化器であ
って、水を用いて測定した膜面積１ｍ²当りの透水速度
が２０ｍｌ／（ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ²）以上であり、水
を用いて測定した透水速度に対する牛血液を用いて測定
した透水速度の比が４５％以上であることを特徴とする
血液浄化器。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明の血液浄化用再生セルロー
ス中空糸膜は、緻密層と多孔層とが連続してなる膜断面
構造を有し、該膜断面において該中空糸膜の膜内壁側か
ら膜内部中央にかけてある緻密層が均質構造であるもの
である。

【００２４】本発明における均質構造の緻密層とは、緻
密層厚、緻密層の数平均孔径、緻密層の最大孔径、緻密
層内の数平均孔径変化率、緻密層内の最大孔径変化率か
らなる５つのパラメーターを同時に満たし得るものと規
定されるものである。

【００２５】緻密層厚は、全膜厚の２０〜６０％、特に
３０〜５５％であることが好ましい。すなわち、本発明
における好適な全膜厚は５〜５０μｍ、好ましくは２０
〜４０μｍであることから、好適な緻密層厚は１〜３０
μｍ、より好ましくは１０〜２０μｍである。緻密層厚
が全膜厚の２０％未満では、中空糸の機械的強度が著し
く低下し、実用に耐えられないものとなってしまうため
不適である。また、それが６０％を超えると、全膜厚に
緻密構造が占める割合が多く、目的の透水性能が得られ
ないため不適である。

【００２６】ここに、緻密層とは、例えば図１に示すよ
うに、５０００倍の透過電子顕微鏡写真において、マク
ロボイドを有さず、実質的に均質に見える部分とする。

【００２７】緻密層の数平均孔径は、１０〜５０ｎｍ、
特に２５〜４０ｎｍであることが好ましい。数平均孔径
が１０ｎｍ未満では、より透水性能が低下し、さらには
目的の分画分子量特性が得られないため不適である。ま
た、数平均孔径が５０ｎｍを超えると、透水性能は向上
するものの、目的の分画分子量特性が得られないため不
適である。

【００２８】緻密層の最大孔径は、５０〜１５０ｎｍ、
特に６０〜９０ｎｍであることが好ましい。目的の分画
分子量特性を信頼性高く発現するために、予期しない設
計外である（偶発的に形成される）大きい孔径の孔が存
在することは好ましくない。よって、前記の通り、本発
明で好適な緻密層の数平均孔径は１０〜５０ｎｍである
ことから、最大孔径が１５０ｎｍより大きい孔が存在す
る場合は不適である。

【００２９】緻密層内の数平均孔径変化率は、±１０％
未満、特に±５％未満であることが好ましい。さらに、
緻密層内の最大孔径変化率が±３０％未満であることが
好ましい。再生セルロース中空糸膜の緻密層は、数十〜
百数十ｎｍのセルロース粒子が凝集、融合して連続化し
た粒子構造を有する。主として物質透過に係わる部分で
ある孔は、前記セルロース粒子間隙であると考えられ
る。よって、目的の分画分子量特性を信頼性高く発現す
るためには、緻密層を形成するセルロース粒子の粒径分
布が少ない様態で、緻密層が均質構造であることが重要
である。つまり、該層内に存在する孔の孔径分布がより
少ないことが好ましい。ただし、膜断面において全膜厚
部領域を１０等分割して、最膜内壁側分割部の数平均孔
径（ｒ_1/10）、最大孔径（ｒ_1max/10）を基準として、
緻密層内での別の各分割部（ｎ＝２〜１０）の数平均孔
径（ｒ_n/10）、最大孔径（ｒ_nmax/10）のそれぞれにつ
いて、緻密層内の各分割部の数平均孔径変化率は｜（ｒ
_n/10−ｒ_1/10）ｒ₁｜×１００（％）、緻密層内の各分
割部の最大孔径変化率は｜（ｒ_nmax/10−ｒ_1max/10）／
ｒ_1max｜×１００（％）である。

【００３０】本発明における多孔層は、膜断面において
前記緻密層に連続して膜内部中央から膜外壁側にかけて
あり、膜内壁側にある前記緻密層の支持体としての役割
を担う。よって、多孔層は、中空糸膜の分画分子量特性
を主として決定する層ではなく、中空糸膜の機械的強度
を向上させるための層である。ここに、多孔層とは、図
１の倍率５０００倍の透過電子顕微鏡写真において、膜
下方略５０％に見られるように、白色部分として明確に
確認できる孔を有する部分である。

【００３１】本発明の再生セルロース中空糸膜の形状と
しては、これまで長期に渡り実績のある、公知の人工腎
臓用再生セルロース系中空糸膜のそれと同じで何ら問題
ない。具体的には、膜厚は５〜５０μｍ、内径は１００
〜３００μｍである。より好ましくは、膜厚は１０〜３
０μｍ、内径は１５０〜２５０μｍであることが好まし
い。

【００３２】本発明の再生セルロース中空糸膜の物質除
去性能について、透水性としては、水を用いて測定した
膜面積１ｍ²当りの透水速度が２０〜１００ｍｌ／（ｍ²
・ｈ・ｍｍＨｇ）、好ましくは２０〜５０ｍｌ／（ｍ²
・ｈ・ｍｍＨｇ）であること、分子量分画特性として
は、β₂−ミクログロブリンのクリアランスが１５〜３
０ｍｌ／ｍｉｎ、好ましくは２０〜３０ｍｌ／ｍｉｎで
あり、かつβ₂−ミクログロブリンの篩係数が０．６以
上、好ましくは０．６〜０．９、アルブミンの篩係数が
０．０５以下、好ましくは０．０３以下である。本発明
の再生セルロース中空糸膜は、前記性能パラメーター範
囲の透水性能と分画分子量特性を併せ持つことが好まし
い。ここで、透水速度の測定に用いる水は、イオン交換
水、逆浸透水系を用いることができる。

【００３３】また、血液浄化に用いる中空糸膜は、純水
による水系の透水速度に比べ牛血を評価液とした血液系
の透水速度が小さく、中空糸膜が血液中の成分により目
詰まりしていると考えられているが、本発明の再生セル
ロース中空糸膜は、水を用いて測定した透水速度に対す
る牛血液を用いて測定した血液系の透水速度の比が４５
％以上が好ましく、５０％以上がさらに好ましい。これ
により、目詰まりの大変少ない膜を提供することができ
る。

【００３４】本発明の血液浄化用再生セルロース中空糸
膜の製造方法は、セルロース溶液を二重管状紡糸口金の
管状スリットより吐出し、同時に芯剤を該口金中心部よ
り吐出し、内部に芯剤と外部にセルロース溶液とからな
る糸状物を凝固浴に浸漬する凝固工程と、該凝固工程よ
り得られた糸状物を洗浄する洗浄工程と、湿潤状態の該
糸状物に孔径維持剤を添着する添着工程と、該孔径維持
剤が添着された該糸状物を加熱乾燥する乾燥工程と、該
糸状物内部にある芯剤を除去洗浄する除去洗浄工程を有
することができる。

【００３５】本発明に用いられるセルロース溶液を調製
する際に使用する溶液としては、一般に、人工腎臓用再
生セルロース中空糸膜の製造に使用されている、銅アン
モニウム溶液が使用可能である。また、銅アンモニウム
溶液を使用したセルロース溶液（紡糸溶液）は、特開平
２−１８７１３３号公報および特開平４−１１００８号
公報において提案されている組成のものが好ましい。

【００３６】本発明に用いられるセルロースとしては、
一般に人工腎臓用再生セルロース膜の製造に使用されて
いる公知のものが使用可能である。好ましくは、長期に
わたる臨床実績により安全性が確認されている精製コッ
トンリンター（α−セルロースが９７質量％以上）であ
り、特開平４−１１００８号公報において提案されてい
るＴＡＰＰＩ標準法Ｔ２３０に従って測定した粘度が５
〜２０ｃＰ、好ましくは７〜１０ｃＰ、粘度平均重合度
が５００〜１，５００、好ましくは１０００〜１４００
のものである。

【００３７】本発明に用いられるセルロース溶液のセル
ロースの配合割合は、溶液総質量に対して４〜２０質量
％、特に５〜８質量％であることが好ましい。セルロー
スの配合割合が４質量％未満では、実際の使用に耐えら
れる機械的強度を得ることが困難であり、また２０質量
％を超えると、セルロース溶液（紡糸溶液）の粘度が非
常に高くなり、均一な紡糸溶液の調製および紡糸が困難
となるため不適である。

【００３８】本発明に用いられる芯剤としては、一般に
人工腎臓用再生セルロース膜の製造に使用されている公
知の気体、液体の芯剤流体が使用可能である。例えば、
空気、窒素などの気体、ミリスチン酸イソプロピル、酢
酸イソアミルアルコール、パルミチン酸イソプロピル等
の脂肪族エステル、パラフィンなどの液体が挙げられ
る。

【００３９】前記セルロース溶液を凝固再生浴に浸漬す
る凝固工程において、セルロース粒子が形成され、これ
が凝集、融合してなる粒子構造である中空糸状物が得ら
れる。本凝固工程では、口金中心部より吐出された内部
に芯剤と外部にセルロース溶液とからなる糸状物は、ま
ずアンモニウム塩を溶解してなる水溶液浴槽に導かれ、
それに続く水浴槽に連続的に導かれる。

【００４０】本発明で重要な要素は、口金より吐出され
た糸状物が、アンモニウム塩を溶解してなる水溶液層に
浸漬される時間に関する。本発明の該浸漬時間は、０．
１秒から２．５秒であり、好ましくは０．５から２秒で
ある。下限値より短い場合、凝固が不完全となり、紡糸
することができないという問題があり、上限値より長い
場合、緻密層の形成が不充分となるという問題がある。

【００４１】本発明に用いられるアンモニウム塩として
は、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム等が産業上入
手し易い点より好ましい。また、水浴槽の水は、セルロ
ース溶液と凝固液との間での溶媒交換速度を高めて凝固
を促進するために、２０℃から６０℃の水を使用するこ
とが好ましい。

【００４２】前記凝固工程により得られた糸状物を洗浄
する洗浄工程において、前記凝固により得られた糸状物
を、硫酸を使用した酸洗浄、水酸化ナトリウム水溶液を
使用したアルカリ洗浄、水洗浄を適宜組み合わせて洗浄
を行い、最終的には水洗浄で洗浄を終了することが好ま
しい。洗浄条件、洗浄装置は公知のものを使用すれば良
く、例えば、特公平８−２９２３１号公報に提案されて
いる通り、糸状物をベルトコンベア等よりなる搬送装置
により搬送しながら、その上部よりシャワー洗浄を行う
洗浄装置が、洗浄効率が高く好適である。

【００４３】前記洗浄工程を経た湿潤状態の糸状物に、
膜構造を保持する、いわゆる膜孔径を維持する目的であ
る、孔径維持剤を添着する添着工程において、孔径維持
剤を溶解させた水溶液を糸状物に添着する。本発明に用
いられる孔径維持剤としては、一般に、人工腎臓用再生
セルロース中空糸膜の製造に使用されている公知のもの
が使用可能である。例えば、グリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコー
ルが挙げられる。特に好ましくは、長期にわたる臨床成
績により安全性が確認されているグリセリンである。ま
た、孔径保持のために必要なグリセリンを添着させるた
めには、添着液であるグリセリン水溶液のグリセリン濃
度は５〜２０質量％、特に８〜１５質量％が好ましい。

【００４４】該孔径維持剤が添着された糸状物を加熱乾
燥工程において、糸状物に含まれる余剰な水を加熱乾燥
により除去し、糸状物中の含水量を下記の所定量に調整
する。その好適な加熱温度は４０〜１５０℃、より好ま
しくは１００〜１４０℃である。さらに加熱時間は、前
記加熱温度において、紙・ダンボール水分計ＫＧ−４０
型（サンコウ電子研究所製）を用いて測定した糸状物の
湿重量基準水分率が５〜２０質量％、好ましくは１０〜
１４質量％になる様に任意に設定することができる。４
０℃未満では乾燥時間が長くかかり、また乾燥が不十分
なことが多く、１５０℃を超えると乾燥時間は短くなる
ものの、中空糸膜の物質除去性能が低下してしまう可能
性がある。

【００４５】最終工程である、糸状物内部にある芯剤を
除去洗浄する除去洗浄工程において、前記芯剤をフッ素
系溶剤、ハロゲン系溶剤等の洗浄剤を用いて除去洗浄、
乾燥を行う。洗浄剤としては、例えば、代替フロン、塩
化メチレンが挙げられる。

【００４６】以上により、本発明の中空糸膜が得られ
る。

【００４７】

【実施例】以下、本発明について実施例を挙げて更に具
体的に説明する。また、本発明の評価方法については以
下に従った。

【００４８】（１）膜断面構造解析（ＴＥＭ観察、画像
処理、孔径及び孔径変化率の算出） 十分な水洗浄により孔径維持剤を除去した中空糸膜につ
いて、まずはエタノール系列による脱水を行った。具体
的には、中空糸を３０容量％、５０容量％、８０容量
％、９０容量％および９５容量％の各エタノール水溶液
に順次浸漬し、最終的にはエタノールに浸漬して中空糸
膜中の水をエタノール置換にした。なお、各エタノール
水溶液およびエタノールへの浸漬温度および時間は、そ
れぞれ２５℃で３０分間行った。

【００４９】次に、エタノール置換した中空糸膜のＲｕ
Ｏ₄染色を行った後、エポキシ樹脂に包埋して硬化させ
た。得られた硬化物のトリミングを行い、膜厚方向（中
空糸の長さ方向と直角方向）の膜断面を含む厚さ約７０
ｎｍの超薄切片を作製した。

【００５０】透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）Ｈ−７１００
ＦＡ型（株式会社日立製作所製）を用いて、加速電圧１
００ｋＶの観察条件にて、前記超薄切片の膜断面部分の
観察を行い、図１に示すＴＥＭ写真（×５，０００）を
得た。

【００５１】まず、前記ＴＥＭ写真の膜断面部分より、
全膜厚および中空糸膜の膜内壁側から膜内部中央にかけ
てある緻密層厚を測定した。次に、膜断面の全膜厚部領
域を１０等分割して、各分割部をトレース像として、画
像解析装置Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ Ｖｅｒ．
４．０（ＭＥＤＩＡ ＣＹＢＥＲＮＥＴＩＣＳ社製）を
用いた画像解析により、孔の円相当半径（孔部分の面積
と等しい真円の半径）１９ｎｍを測定限界として、数平
均孔径および最大孔径を算出した。なお、最膜内壁側分
割部の数平均孔径（ｒ_1/10）および最大孔径（ｒ
_1max/10）を基準として、緻密層内での別の各分割部
（ｎ＝２〜１０）の数平均孔径（ｒ_n/10）および最大孔
径（ｒ_nmax/10）のそれぞれについて、緻密層内の各分
割部の数平均孔径変化率は｜（ｒ_n/10−ｒ_1/10）／ｒ
_1/10｜×１００（％）、緻密層内の各分割部の最大孔径
変化率は｜（ｒ_nmax/10−ｒ_1max/10）／ｒ_1max｜×１０
０（％）により、それぞれ算出した。

【００５２】（２）透水速度（ＵＦＲ） 透水速度は、透析会誌２９（８）１２３１〜１２４５，
１９９６「各種の血液浄化法の機能と適応−血液浄化器
の性能評価法と機能分類」の「（付記）血液浄化器の評
価法」記載方法に従い測定した。また、後述する血液調
製、下記溶質のクリアランス、篩係数の測定についても
同様にその記載方法に従った。

【００５３】本発明の「透水速度」は、上記文献に記載
されている「限外濾過率」を指し、牛血液を用いた評価
においては、上記文献の表６中の「血液透析」条件で行
った。 ＵＦＲ＝（６０×Ｑｆ）／ＴＭＰ、ＴＭＰ＝（Ｐｂ₁＋
Ｐｂ₀）／２−ＰｆＵＦＲ：（ｍｌ／ｍｍＨｇ／ｈ
ｒ）、ＴＭＰ：膜間圧力差（ｍｍＨｇ）、Ｐｂ₁：血液
側入口圧（ｍｍＨｇ）、Ｐｂ₀：血液側出口圧（ｍｍＨ
ｇ）、Ｐｆ：濾液側圧（ｍｍＨｇ）、Ｑｆ：濾液流量
（ｍｌ／ｍｉｎ） （３）β₂−ミクログロブリンのクリアランス測定 Ｈｔ３０±３％、血漿総蛋白質６．５±０．５ｇ／ｄ
ｌ、人由来β₂−ミクログロブリンを０．１〜４．０ｍ
ｇ／ｄｌに調整した牛血液を使用し、ＱＢ２００±４ｍ
ｌ／ｍｉｎ、ＱＤ５００±１５ｍｌ／ｍｉｎ、Ｑｆ１
０．０±１．０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²、血液温度３７±１
℃の測定条件にて行い、サンプリングは実験開始後６０
分とした。サンプル中のβ₂−ミクログロブリン濃度
（Ｃ（ｍｇ／ｄｌ））測定はラッテックス凝集免疫法に
より測定した。

【００５４】 ＣＬ＝（Ｑｂ₁・Ｃｂ₁−Ｑｂ₀・Ｃｂ₀）／Ｃｂ₁ ＣＬ：クリアランス（ｍｌ／ｍｉｎ）、Ｑｂ₁：血液入
口流量（ｍｌ／ｍｉｎ）、Ｑｂ₀：血液出口流量（ｍｌ
／ｍｉｎ）、Ｃｂ₁：血液側入口濃度（ｍｇ／ｄｌ）、
Ｃｂ₀：血液側入口濃度（ｍｇ／ｄｌ） なお、マスバランスエラー（％ＭＢＳ）が５０％を超え
るデータは採用しないこととした。

【００５５】（４）β₂−ミクログロブリンの篩係数測
定 前記β₂−ミクログロブリンのクリアランス測定と同じ
牛血液を、ＱＢ２００±４ｍｌ／ｍｉｎ、Ｑｆ１０．０
±１．０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²、血液温度３７±１℃の測
定条件にて行った。サンプル中のβ₂−ミクログロブリ
ン濃度（Ｃ（ｍｇ／ｄｌ））測定はラッテックス凝集免
疫法により測定した。

【００５６】ＳＣ＝２Ｃｆ／（Ｃｂ_i+Ｃｂ_o） ＳＣ：篩係数、Ｃｆ：濾液濃度、Ｃｂ_i：血液側入口濃
度（ｍｇ／ｄｌ）、Ｃｂ_o：血液側入口濃度（ｍｇ／ｄ
ｌ） なお、マスバランスエラー（％ＭＢＳ）が２０％を超え
るデータは採用しないこととした。

【００５７】（５）アルブミンの篩係数測定 人由来β₂−ミクログロブリンをアルブミンにした以外
は、β₂−ミクログロブリンの篩係数測定と同様に測定
を行った。なお、サンプル中のアルブミン濃度測定はＢ
ＣＧ法により測定した。

【００５８】実施例１ ２５質量％濃度のアンモニア水溶液２３５４ｇに塩基性
硫酸銅を５４０ｇ懸濁させて銅アンモニア水溶液を調整
し、これに１０容量％亜硫酸ナトリウム水溶液１６９０
ｇを添加した。この溶液に重合度約１２００（±１０
０）のコットンリンターパルプを湿式粉砕し、脱水した
含水リンター（含水率６９．７％）２２７３ｇを投入
し、濃度調整用ＲＯ水を添加して攪拌溶解を行い、次い
で１０容量％水酸化ナトリウム水溶液１２３３ｇを添加
し、さらにＲＯ水を添加し、６．１質量％の紡糸原液で
ある銅アンモニウムセルロース溶液（粘度３００Ｐ）を
調整した。

【００５９】前記紡糸原液（２０℃）を、吐出速度８．
２ｍｌ／ｍｉｎで吐出させた。また、芯剤として原液凝
固性の弱い溶剤である、エポキシ変性界面活性剤を含有
するミリスチン酸イソプロピル（比重０．８５４）を使
用し、吐出速度２．２５ｍｌ／ｍｉｎで吐出させた。

【００６０】なお、使用した二重管状紡糸口金につい
て、紡糸原液を吐出させる管状スリットの間隔は１．０
５ｍｍ、芯剤を吐出させる管の管径は０．７ｍｍであっ
た。

【００６１】次いで、吐出した内部に芯剤と外部にセル
ロース溶液とからなる糸状物を、まずは１３質量％濃度
の硫酸アンモニウム水溶液（２５±４℃）の凝固浴中に
エアーギャップを介して落下させ、変向棒により水平方
向に進行させ、紡糸速度７８ｍ／ｍｉｎ、走行距離２ｍ
で走行させ、それに続く水（３０±５℃）の凝固浴中に
連続的に走行距離４ｍで走行させた。これら凝固浴か
ら、糸状物を引き取りローラにより引き上げた後、ベル
トコンベアよりなる搬送装置上に振り落とし堆積させ、
該搬送装置上で、芯剤中のエポキシ変性界面活性剤のエ
ポキシ開環反応をさせるために、シャワーにて、２．５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用したアルカリ洗浄、続
いて水洗浄、５質量％硫酸を使用した酸洗浄、最終的に
は水洗浄を十分に行った。

【００６２】洗浄した糸状物を１００℃の水蒸気に２秒
間接触させてスチーム処理を行い、続いて１２質量％濃
度のグリセリン水溶液（８０℃）に１秒間浸漬して、糸
状物に孔径維持剤であるグリセリンを添着させた。続い
て、ローラを平行に配列した加熱乾燥機を用いて、乾燥
温度１２０℃で糸状物を乾燥した。得られた糸状物の湿
重量基準水分率は１０質量％であった。

【００６３】最後に、洗浄剤の塩化メチレンを使用し、
糸状物内部にある芯剤を除去洗浄、乾燥を行い、図２に
示す断面を有する中空糸膜を作製した。

【００６４】得られた中空糸膜を十分な水洗浄を行い、
孔径維持剤を除去した後、膜断面構造解析を行った。

【００６５】該中空糸膜は、緻密層と多孔層とが連続し
てなる膜断面構造を有し、緻密層は膜断面において該中
空糸膜の膜内壁側から膜内部中央にかけてあるものであ
った。また、全膜厚は３３μｍ、緻密層厚は１８μｍで
あった。よって、緻密層厚は全膜厚の５４％であった。

【００６６】最膜内壁側分割部の数平均孔径（ｒ_1/10）
および最大孔径（ｒ_1max/10）、緻密層内での別の各分
割部（ｎ＝２〜５）の数平均孔径（ｒ_n/10）、最大孔径
（ｒ _nmax/10）は、次記の通りであった。 分割部ｎ＝１：ｒ_1/10＝３３ｎｍ、ｒ_1max/10＝１１７
ｎｍ 分割部ｎ＝２：ｒ_2/10＝３２ｎｍ、ｒ_2max/10＝１１２
ｎｍ 分割部ｎ＝３：ｒ_3/10＝３２ｎｍ、ｒ_3max/10＝１１３
ｎｍ 分割部ｎ＝４：ｒ_4/10＝３４ｎｍ、ｒ_4max/10＝１０８
ｎｍ 分割部ｎ＝５：ｒ_5/10＝３４ｎｍ、ｒ_5max/10＝１１１
ｎｍ また、緻密層内の各分割部の数平均孔径変化率は｜（ｒ
_n/10-ｒ_1/10）／ｒ_{1/1 0}｜×１００（％）、緻密層内の
各分割部の最大孔径変化率は｜（ｒ_nmax/10−
ｒ _1max/10）／ｒ_1max/10｜×１００（％）は、次記の通
りであった。

【００６７】 ＜数平均孔径変化率＞ 分割部ｎ＝２：３．０％ 分割部ｎ＝３：３．４％ 分割部ｎ＝４：３．０％ 分割部ｎ＝５：３．０％ ＜最大孔径変化率＞ 分割部ｎ＝２：４．３％ 分割部ｎ＝３：３．４％ 分割部ｎ＝４：７．７％ 分割部ｎ＝５：５．１％ 得られた中空糸膜について、周知の方法に従い有効膜面
積１．５ｍ²の中空糸膜型血流透析器を作成し、透水速
度、β₂−ミクログロブリンクリアランス、β₂−ミクロ
グロブリン篩係数およびアルブミン篩係数を測定したと
ころ、表１に示す結果が得られた。

【００６８】実施例２ 実施例１における１３質量％濃度の硫酸アンモニウム水
溶液を、１０質量％濃度の塩化アンモニウム水溶液に変
更した以外は、実施例１と同様にして図３に示す断面を
有する中空糸膜を作製した。

【００６９】得られた中空糸膜は、緻密層と多孔層とが
連続してなる膜断面構造を有し、緻密層は膜断面におい
て該中空糸膜の膜内壁側から膜内部中央にかけてあるも
のであった。また、全膜厚は２７μｍ、緻密層厚は１１
μｍであった。よって、緻密層厚は全膜厚の４１％であ
った。

【００７０】最膜内壁側分割部の数平均孔径（ｒ_1/10）
および最大孔径（ｒ_1max/10）、緻密層内での別の各分
割部（ｎ＝２〜４）の数平均孔径（ｒ_n/10）、最大孔径
（ｒ _nmax/10）は、次記の通りであった。 分割部ｎ＝１：ｒ_1/10＝３４ｎｍ、ｒ_1max/10＝８３ｎ
ｍ 分割部ｎ＝２：ｒ_2/10＝３３ｎｍ、ｒ_2max/10＝８０ｎ
ｍ 分割部ｎ＝３：ｒ_3/10＝３２ｎｍ、ｒ_3max/10＝７７ｎ
ｍ 分割部ｎ＝４：ｒ_4/10＝３３ｎｍ、ｒ_4max/10＝８１ｎ
ｍ また、緻密層内の各分割部の数平均孔径変化率は｜（ｒ
_n/10−ｒ_1/10）／ｒ_{1/ 10}｜×１００（％）、緻密層内の
各分割部の最大孔径変化率は｜（ｒ_nmax/10−
ｒ_1max/10）／ｒ_1max/10｜×１００（％）は、次記の通
りであった。

【００７１】 ＜数平均孔径変化率＞ 分割部ｎ＝２：２．９％ 分割部ｎ＝３：５．９％ 分割部ｎ＝４：２．９％ ＜最大孔径変化率＞ 分割部ｎ＝２：３．６％ 分割部ｎ＝３：７．２％ 分割部ｎ＝４：２．４％ 得られた中空糸膜について、実施例１と同様な試験を行
なったところ、表１に示す結果が得られた。

【００７２】比較例１ 実施例１おける１３質量％濃度の硫酸アンモニウム水溶
液の凝固浴、それに続く水の凝固浴を、２．５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液に変更した以外は、実施例１と同様に
して図４に示す断面を有する中空糸膜を作製した。

【００７３】得られた中空糸膜は、緻密層のみの膜断面
構造であった。全膜厚は３１μｍ、緻密層厚は３１μｍ
であった。よって、緻密層厚は全膜厚の１００％であっ
た。

【００７４】最膜内壁側分割部の数平均孔径（ｒ_1/10）
および最大孔径（ｒ_1max/10）、緻密層内での別の分割
部（ｎ＝２〜１０）の数平均孔径（ｒ_n/10）、最大孔径
（ｒ _nmax/10）は、次記の通りであった。 分割部ｎ＝１：ｒ_1/10＝３２ｎｍ、ｒ_1max/10＝７６ｎ
ｍ 分割部ｎ＝２：ｒ_2/10＝３３ｎｍ、ｒ_2max/10＝８０ｎ
ｍ 分割部ｎ＝３：ｒ_3/10＝３２ｎｍ、ｒ_3max/10＝７８ｎ
ｍ 分割部ｎ＝４：ｒ_4/10＝３３ｎｍ、ｒ_4max/10＝８１ｎ
ｍ 分割部ｎ＝５：ｒ_5/10＝３３ｎｍ、ｒ_5max/10＝８２ｎ
ｍ 分割部ｎ＝６：ｒ_6/10＝３４ｎｍ、ｒ_6max/10＝８４ｎ
ｍ 分割部ｎ＝７：ｒ_7/10＝３３ｎｍ、ｒ_7max/10＝８３ｎ
ｍ 分割部ｎ＝８：ｒ_8/10＝３２ｎｍ、ｒ_8max/10＝７８ｎ
ｍ 分割部ｎ＝９：ｒ_9/10＝３３ｎｍ、ｒ_9max/10＝８１ｎ
ｍ 分割部ｎ＝１０：ｒ_10/10＝３１ｎｍ、ｒ_10max/10＝８
０ｎｍ また、緻密層内の各分割部の数平均孔径変化率は｜（ｒ
_n/10−ｒ_1/10）／ｒ_{1/ 10}｜×１００（％）、緻密層内の
各分割部の最大孔径変化率は｜（ｒ_nmax/10−
ｒ_1max/10）／ｒ_1max/10｜×１００（％）は、次記の通
りであった。

【００７５】 ＜数平均孔径変化率＞ 分割部ｎ＝２：３．１％ 分割部ｎ＝３：０％ 分割部ｎ＝４：３．１％ 分割部ｎ＝５：３．１％ 分割部ｎ＝６：６．３％ 分割部ｎ＝７：３．１％ 分割部ｎ＝８：０％ 分割部ｎ＝９：３．１％ 分割部ｎ＝１０：６．３％ ＜最大孔径変化率＞ 分割部ｎ＝２：５．３％ 分割部ｎ＝３：２．６％ 分割部ｎ＝４：６．６％ 分割部ｎ＝５：７．９％ 分割部ｎ＝６：１０．５％ 分割部ｎ＝７：７．０％ 分割部ｎ＝８：２．６％ 分割部ｎ＝９：６．６％ 分割部ｎ＝１０：５．３％ 得られた中空糸膜について、実施例１と同様な試験を行
なったところ、表１に示す結果が得られた。

【００７６】比較例２ 実施例１おける１３質量％濃度の硫酸アンモニウム水溶
液の凝固浴、それに続く水の凝固浴を、１０％硫酸の凝
固浴、それに続く２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に変
更した以外は、実施例１と同様にして図５に示す断面を
有する中空糸膜を作製した。

【００７７】得られた中空糸膜は、緻密層と多孔層とが
連続してなる膜断面構造を有し、緻密層は膜断面におい
て該中空糸膜の膜内壁側から膜内部中央にかけてあるも
のであった。また、全膜厚は３８μｍ、緻密層厚は１７
μｍであった。よって、緻密層厚は全膜厚の４５％であ
った。

【００７８】最膜内壁側分割部の数平均孔径（ｒ_1/10）
および最大孔径（ｒ_1max/10）、緻密層内での別の分割
部（ｎ＝２〜４）の数平均孔径（ｒ_n/10）、最大孔径
（ｒ_{nm ax/10}）は、次記の通りであった。 分割部ｎ＝１：ｒ_1/10＝３２ｎｍ、ｒ_1max/10＝８９ｎ
ｍ 分割部ｎ＝２：ｒ_2/10＝３３ｎｍ、ｒ_2max/10＝１５１
ｎｍ 分割部ｎ＝３：ｒ_3/10＝３６ｎｍ、ｒ_3max/10＝１３３
ｎｍ 分割部ｎ＝４：ｒ_4/10＝３１ｎｍ、ｒ_4max/10＝７８ｎ
ｍ また、緻密層内の各分割部の数平均孔径変化率は｜（ｒ
_n/10−ｒ_1/10）／ｒ_{1/ 10}｜×１００（％）、緻密層内の
各分割部の最大孔径変化率は｜（ｒ_nmax/10−
ｒ_1max/10）／ｒ_1max/10｜×１００（％）は、次記の通
りであった。

【００７９】 ＜数平均孔径変化率＞ 分割部ｎ＝２：３．１％ 分割部ｎ＝３：１２．５％ 分割部ｎ＝４：３．１％ ＜最大孔径変化率＞ 分割部ｎ＝２：６９．７％ 分割部ｎ＝３：４９．４％ 分割部ｎ＝４：１２．４％ 得られた中空糸膜について、実施例１と同様な試験を行
なったところ、表１に示す結果が得られた。

【００８０】

【表１】

【００８１】比較例３ 実施例１における１３質量％濃度の硫酸アンモニウム水
溶液の凝固浴、それに続く水の凝固浴を、１３質量％濃
度の硫酸アンモニウム水溶液の凝固浴、それに続く２．
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の凝固浴に変更した以外
は、実施例１と同様にして、中空糸膜の作製を試みた
が、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の凝固浴におい
て、糸状物の固体構造形成が正常に起こらず、切糸が頻
繁に発生して紡糸が困難であり、中空糸膜を作製するこ
とができなかった。

【００８２】

【発明の効果】上記の通り、本発明の構成を有すること
により、血液浄化用再生セルロース系中空糸膜におい
て、高い透水性能と優れた分画分子量特性を併せ持つこ
とができるのである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による中空糸膜横断面の一実施例を示す
透過型電子顕微鏡写真（倍率５０００倍）である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｄ０１Ｆ 2/00 Ｄ０１Ｆ 2/00 Ａ // Ｄ０１Ｆ 2/04 2/04 Ａ (72)発明者 加藤 栄二 静岡県富士宮市舞々木町150番地 テルモ 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C077 AA05 AA12 BB01 EE01 EE03 KK12 LL05 LL13 LL17 PP03 PP15 4D006 GA13 HA01 JA09 KE03Q KE03R MA01 MA06 MA22 MA25 MA31 MA33 MB02 MB05 MB20 MC12 MC12X NA05 NA12 NA16 NA17 NA54 NA64 NA75 PA01 PB09 PC47 4L035 AA04 AA09 BB04 BB05 BB22 CC05 DD03 DD07 DD14 FF01

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 緻密層と多孔層とが連続してなる膜断面
   構造を有する再生セルロース中空糸膜であって、該膜断
   面において該中空糸膜の膜内壁側から膜内部中央にかけ
   てある緻密層が、下記（１）〜（５）を同時に満たす均
   質構造であることを特徴とする血液浄化用再生セルロー
   ス中空糸膜。 （１）緻密層厚が全膜厚の２０〜６０％である、 （２）緻密層の数平均孔径が１０〜５０ｎｍである、 （３）緻密層の最大孔径が５０〜１５０ｎｍである、 （４）緻密層内の数平均孔径変化率が±１０％未満であ
   り、かつ （５）緻密層内の最大孔径変化率が±３０％未満であ
   る。
2. 【請求項２】 該多孔層が、該緻密層に連続して膜内部
   中央から膜外壁側にかけてあることを特徴とする請求項
   １に記載の血液浄化用再生セルロース中空糸膜。
3. 【請求項３】 水を用いて測定した膜面積１ｍ²当りの
   透水速度が２０〜１００ｍｌ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨ
   ｇ）であることを特徴とする請求項１または２に記載の
   血液浄化用再生セルロース中空糸膜。
4. 【請求項４】 β₂−ミクログロブリンのクリアランス
   が、１５〜３０ｍｌ／ｍｉｎであることを特徴とする請
   求項１ないし３のいずれか一つに記載の血液浄化用再生
   セルロース中空糸膜。
5. 【請求項５】 β₂−ミクログロブリンの篩係数が、
   ０．６以上であることを特徴とする請求項１ないし４の
   いずれか一つに記載の血液浄化用再生セルロース中空糸
   膜。
6. 【請求項６】 セルロース溶液を二重管状紡糸口金の管
   状スリットより吐出し、同時に芯剤を該口金中心部より
   吐出し、内部に芯剤と外部にセルロース溶液とからなる
   糸状物を凝固浴に浸漬する凝固工程と、該凝固工程より
   得られた糸状物を洗浄する洗浄工程と、湿潤状態の該糸
   状物に孔径維持剤を添着する添着工程と、該孔径維持剤
   が添着された該糸状物を加熱乾燥する乾燥工程と、該糸
   状物内部にある芯剤を除去洗浄する除去洗浄工程を有す
   る再生セルロース中空糸膜の製造方法であって、該凝固
   工程がアンモニウム塩を溶解してなる水溶液浴槽とそれ
   に続く水浴槽とに浸漬する工程であることを特徴とする
   血液浄化用再生セルロース中空糸膜の製造方法。
7. 【請求項７】 該口金により吐出された糸状物が０．１
   〜２．５秒間、該アンモニウム塩を溶解してなる凝固浴
   中に浸漬されてなる請求項６に記載の血液浄化用再生セ
   ルロース中空糸膜の製造方法。
8. 【請求項８】 前記アンモニウム塩が、硫酸アンモニウ
   ムおよび塩化アンモニウムよりなる群から選ばれること
   を特徴とする請求項６または７に記載の血液浄化用再生
   セルロース中空糸膜の製造方法。
9. 【請求項９】 該アンモニウム塩を溶解してなる水溶液
   のアンモニウム塩濃度が、８〜３０質量％であることを
   特徴とする請求項６ないし８のいずれか一つに記載の血
   液浄化用再生セルロース中空糸膜の製造方法。
10. 【請求項１０】 請求項１ないし７のいずれか一つに記
    載の血液浄化用再生セルロース中空糸膜を用いた血液浄
    化器。
11. 【請求項１１】 膜厚が５〜５０μｍ、内径が１００〜
    ３００μｍである中空糸膜を有する血液浄化器であっ
    て、水を用いて測定した膜面積１ｍ²当りの透水速度が
    ２０ｍｌ／（ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ²）以上であり、水を
    用いて測定した透水速度に対する牛血液を用いて測定し
    た透水速度の比が４５％以上であることを特徴とする血
    液浄化器。