JP4940576B2 - 中空糸膜および血液浄化器 - Google Patents

Description

本発明は高透水性能を有し、タンパクリーク量が膜面積に依存しない中空糸膜および血液浄化器に関する。

腎不全治療などにおける血液浄化法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などの血液浄化器が広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いた血液浄化器は体外循環にかかわる血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらに血液浄化器組立ての生産性などの利点から血液浄化分野での重要度が高い。

中空糸膜を用いた血液浄化器は、通常中空糸膜内空部に血液を流し、外側部に透析液を向流に流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、クレアチニンなどの低分子量物質を血中から除くことを主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、透析合併症が問題となり、近年では透析による除去対象物質は尿素、クレアチニンなどの低分子量物質のみでなく、分子量数千の中分子量から分子量１〜２万の高分子量の物質まで拡大し、これらの物質も除去できることが血液浄化膜に要求されている。特に分子量１１７００のβ２ミクログロブリンは手根管症候群の蓄積物質であることがわかっており除去ターゲットとなっている。このような高分子量物質除去の治療に用いられる膜はハイパフォーマンス膜と呼ばれ、従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くすることなどにより、中から高分子量物質の除去効率の向上を可能としている。

ところが、上記のような高性能を追求した膜は、β２ミクログロブリンの除去性能に優れるものの、有用な血中タンパク質であるアルブミン（分子量６６０００）をも漏出してしまう欠点があった。この欠点を補う方法として、膜の分画特性をシャープにすることが考えられる。シャープな分画特性を有する中空糸膜を製造する方法として、中空糸膜を二層または多層構造にし、少なくとも中空糸膜内面に緻密層を持たせ、水溶液系での篩係数と比較して、血漿系の中大分子の篩係数の低下率をある一定値以下にすると、中大分子の拡散による透過が低下することなく、濾過による透過を減少させることができ、分画特性がシャープである膜が製造できることが開示されている（例えば、特許文献１参照）。
特開平１０−１２７７６３号公報

また、中空糸膜製造工程において、原料の組成を変えて紡糸原液を凝固させる際の凝固速度をコントロールすることで孔径分布の幅を小さくし、均一構造をもたせた膜を作製する方法が開示されており、孔径分布の幅を小さくすることでシャープな分画特性を得ようとした発明が開示されている（例えば、特許文献２、３参照）。
特開平１０−１６５７７４号公報 特開２０００−１５３１３４号公報

さらに、中空糸膜に粗密構造を持たせ、空孔率とアルブミン篩係数を一定の範囲にコントロールすることでシャープな分画特性が得られることが開示されている（例えば、特許文献４参照）。
特開平１０−２１６４８９号公報

これらの発明は、共通して中空糸膜の内表面に緻密な層をもたせることで、血中タンパク質の中空糸膜への吸着による目詰まりを防ぎシャープな分画特性やその特性の維持が達成されるというものである。

また、膜の内表面の構造については、血中タンパクによる目詰まりを防ぐ目的で、平滑性を向上することが開示されており、この技術により分画性能や経時安定性も向上すると記載されている。平滑性を向上するための手段としては、中空糸膜紡糸工程において、中空形成剤として気体を用いる乾湿式紡糸とするとされている（例えば、特許文献５参照）。
特開平１０−１０８９０７号公報

中空糸膜の孔径と膜を構成する非晶領域と結晶領域とが適度なバランスをとることで、血漿と膜とが接触した時に膜の内表面に血漿タンパクが特定の吸着形態を持つので分離効率がよい膜が開示されている。（例えば、特許文献６参照）。
特開２０００−３００９７３号公報

中空糸膜の経時安定性を改善する目的で、中空糸膜の表面を滑らかな構造にし、血流の流速を向上させるために内径を小さくすることが開示されている（例えば、特許文献７参照）。
特開平８−９７０号公報

以上のように、膜の内表面を緻密にしたり、平滑性を向上させたりすることは、分画特性をシャープにしたり、血中タンパクの吸着を抑制したり、膜の経時変化を抑制したりする効果があるとされる。これらの評価は、日本透析医学会が定めた評価基準をもとに評価されることがほとんどである。その基準に基づけば、評価に用いる血液浄化器の膜面積は１．５m²である。ところが、近年では、血液浄化療法を受ける患者にも身体の大きな人や、栄養状態の良い人が少なくなく、これらの患者に対して、血液浄化療法の効率を上げる目的で、膜面積を大きくした血液浄化器の使用が検討されつつある。血液浄化器は、中に充填されている中空糸膜が全く同じものでも、膜面積や中空糸膜の充填率、中空糸膜の有効長などが違う場合、除水量などの透析条件を同一に設定した測定では、膜面積に応じて透過性能が変動し、膜面積が大きくなると透過性能を示すクリアランスも大きくなる。同様に、一般的な透析膜では、膜面積が大きくなると、血中タンパクリーク量も１．５m²のものと比較して多くなる傾向にある。我々は、この現象が、一般にタンパクリーク量が血液循環時間とともに減少していく経時変化がみられることに関係していることから説明できると考えた。すなわち、膜面積のみを大きくした場合、単位面積あたりの膜のろ過流速は小さくなるため、タンパクリーク量の時間依存性は穏やかになり、トータルのタンパクリーク量は、１．５m²のものと比較して大きくなるということを見出した。血液浄化療法においては、タンパクリーク量は少ない方が望ましい。すなわち、膜面積を大きくし、中、低分子量物質の除去効率を上げても、タンパクリーク量が大きくなり過ぎない、大面積化可能な血液浄化器が望まれる。本発明者らは、前記課題を解決するために血液浄化器に用いられる中空糸膜について鋭意検討した結果、製膜工程における凝固条件と、紡糸工程中における中空糸膜への張力とをコントロールすることで、タンパクリーク量の経時変化が小さい膜、すなわち、大膜面積化血液浄化器に適した中空糸膜が得られることを突き止めた。

本発明は、高透水性能を有し、かつタンパクリーク量が膜面積に依存しない中空糸膜および血液浄化器を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ついに本発明に到達した。すなわち、本発明は以下の構成を有する。
（１）３７℃における純水の透水性が１５０ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上１５００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下で、平均膜厚が１０μｍ以上５０μｍ以下である中空糸膜であって、該中空糸膜を組み込んだ血液浄化器に、ヘマトクリット２５〜３０％、蛋白濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで流して濾過を行った際、膜面積（ｍ²）に対する濾過流速（ｍｌ／ｍｉｎ）の比が１０の時のタンパクリーク量に対して該比が６の時のタンパクリーク量が１．１〜１．５倍の範囲にある中空糸膜。
（２）中空糸膜内表面の平滑性の指標であるＲａ値が７ｎｍ以上１５ｎｍ以下、ＰＶ値が８０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下である（１）に記載の中空糸膜。
（３）中空糸膜が主としてポリスルホン系高分子またはセルロース系高分子からなる（１）または（２）に記載の中空糸膜。
（４）（１）〜（３）いずれかに記載の中空糸膜を用いて作製された血液浄化器。

本発明の中空糸膜および血液浄化器は高透水性能を有し、タンパクリーク量が膜面積に依存しない特性を持つ。そのため、患者の状態に応じて、または中、低分子量物質の除去性能を上げる目的での大面積化が容易であるという利点がある。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明者らは、前記課題を解決するために、血液浄化器に用いられる中空糸膜の製造工程と性能について検討した。高透水性を目指した中空糸膜は、先に記載したように膜の孔径を大きくするなど、膜全体の空孔部分を多くしたり、膜厚を薄くしたりする方向で開発されている。このような高い透水性能のみに着目した中空糸膜は血液濾過透析をおこなった際に血液中のタンパクが膜の表面に吸着し目詰まりを起こしやすくなり、時間とともに濾過効率が悪くなる。目詰まりを起こしやすい膜は膜間圧力の変動も大きく、タンパクリーク量の経時変化も大きい。そのため、濾過流速を下げたり、膜面積を大きくした場合は目詰まり具合が緩やかになるため、タンパクが膜を通過し易くなり、トータルのタンパクリーク量は大きくなる傾向になる。濾過流速や膜面積に依存しないタンパクリーク量の経時変化が小さい中空糸膜を得るためには、血液循環開始直後から血液循環終了時までの膜のタンパクによる影響を一定の状態に保つことが重要であり、そのためには、中空糸膜の血液接触面である内表面の構造と孔径、孔分布、孔形状のコントロールが有効であり、これらは、製膜工程におけるゲル化速度と紡糸工程中の中空糸膜にかかる張力とが密接に関係していることを見いだし本発明に至った。

本発明における中空糸膜の３７℃における純水の透水性は１５０mL／m²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上１５００mL／m²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下の範囲が好ましい。１５０mL／m²／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では本発明の目的とする高透水性とは言えず、一般にタンパクリーク量も低い。透水性が１５００mL／m²／ｈｒ／ｍｍＨｇを超える場合は、細孔径が大きくなり、タンパクリーク量が多くなりすぎることがある。したがって、透水性のより好ましい範囲は１５０mL／m²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上１２００mL／m²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５０mL／m²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上１０００mL／m²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。

本発明における中空糸膜の平均膜厚は１０μｍ以上５０μｍ以下が好ましい。５０μｍを超えると、透水性は高くても、中〜高分子量物質の透過性が低下することがある。また本発明が目標としている大膜面積化においても、膜厚が大きいと膜面積を大きくした時に血液浄化器の大きさが大きくなってしまい適切ではない。膜厚は薄い方が物質透過性が高まるため好ましく、４５μｍ以下がより好ましく、４０μｍ以下がさらに好ましい。１０μｍ未満では血液浄化器に必要な最低限の膜強度を維持できないことがある。したがって、平均膜厚は１２μｍ以上がより好ましく、１４μｍ以上がさらに好ましい。ここでいう平均膜厚とは、ランダムにサンプリングした中空糸膜５本を測定した平均値である。この時、それぞれの値と平均値との差が、平均値の２割を超えないこととする。
また、中空糸膜の内径は１００〜３００μｍであることが好ましい。内径が１００μｍ未満の場合は、中空糸膜中空部を流れる血液の圧力損失が大きくなるため、溶血の恐れがある。また、内径が３００μｍより大きい場合は、中空糸膜中空部を流れる血液のせん断速度が小さくなるため、濾過に伴い血液のタンパク質が膜の内面に堆積しやすい。中空糸膜中空部を流れる血液の圧力損失やせん断速度が適度な範囲となる、より好ましい内径は１５０〜２５０μｍである。

本発明におけるタンパクリーク量の測定は、次の通りである。クエン酸を添加した（凝固を抑制した）牛血液をヘマトクリット２５〜３０％、タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌに調製し、３７℃で血液浄化器に200mL/minで送液し、一定の流速で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。１５分毎に血液浄化器のろ液を採取し、ろ液中のタンパクの濃度を測定し、２時間までのデータをもとに平均タンパクリーク量をもとめ、３Ｌ除水時のタンパクリーク量を算出する。膜面積に対する濾過流速の比は、測定時の濾過流速（ｍｌ／ｍｉｎ）／膜面積（ｍ²）で示し、たとえば、膜面積１．５ｍ²の膜に対して１５ｍｌ／ｍｉｎで濾過した場合は１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²である。また、１．５ｍ²の膜に対して９ｍｌ／ｍｉｎで濾過した場合は６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²であり、２．５ｍ²の膜に対して１５ｍｌ／ｍｉｎで濾過した場合も６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²である。ここで、１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²と６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²の持つ意味を説明する。一般に臨床で広く使用されている血液透析膜の膜面積は０．７〜１．５ｍ²であり、これを用いて、４〜５時間透析を行い２〜５Ｌ除水するのが通常の血液透析療法である。実験室内における血液循環試験において、例えば濾過流速を１５ｍｌ／ｍｉｎとした場合、４時間透析の除水量は３．６Ｌとなり、臨床の代表的な条件を満たしていることになる。すなわち、本発明においては一般的な血液透析器の操作条件の代表値として、単位濾過流速１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²を採用した。また近年、より高い治療効果を得るために血液浄化膜の大膜面積化が検討されている。この検討の中で、現在最大の血液透析器の膜面積は２．５ｍ²程度である。膜面積２．５ｍ²の血液透析器について１．５ｍ²の血液透析器と同様に濾過流速１５ｍｌ／ｍｉｎで血液透析を行った場合、単位濾過流速は６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²となる。

本発明においては、単位濾過流速比が１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²である時のタンパクリーク量に対し６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²の時のタンパクリーク量の値が１．１〜１．５倍の範囲にあることが好ましい。膜面積に対する濾過流速の比が１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²である時のタンパクリーク量に対して６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²の時のタンパクリーク量の値が大きすぎる場合は、タンパクリーク量が膜面積に大きく依存していることを意味し、同じ中空糸膜を使った血液浄化器でも膜面積が異なることで、タンパクリーク量が大きく異なり、特に大膜面積化した場合に期待通りの治療効果が得られないため、さまざまな膜面積の血液浄化器に応用できず適切ではない。例えば、１．５ｍ²でタンパクリーク量が2.5ｇである膜について、２．５ｍ²の血液浄化器を作成し、同様にタンパクリーク量を測定すると、4.1ｇとなり、タンパクリーク量が許容量を超える結果となることがあった。この場合、単位濾過流速比１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²の時に対する６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²の時のタンパクリーク量の比は2.3倍という値であり、タンパクリーク量の経時変化が大きいことがわかった。この現象は、膜と血液の接触により、膜の表面に存在する血液成分の影響を受け、濾過特性が変動する（濾過特性が低くなるもしくは安定する）ステップで、濾過流速の影響が大きい膜に見られると考えられた。すなわち、血液と接触することで、濾過特性が変動する時、濾過流速の多少に影響を受ける膜は、単位濾過流速比が小さい時（膜面積を大きくした時）には濾過特性の変動が緩やかになり、単位濾過流速比が大きい時（膜面積が１．５ｍ²の時）に通常見られる、タンパクリーク量の経時における（対数関数的な）減衰曲線の初期部分のバースト状態が長く続き、結果としてタンパクリーク量が非常に大きくなる。したがって、１．４５倍以下がより好ましく、１．４倍以下がさらに好ましい。
また、膜面積に対する濾過流速の比が１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²である時のタンパクリーク量に対し６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²の時のタンパクリーク量の値が１．１倍未満の場合はタンパクリーク量がほとんど無い場合、もしくはアルブミンサイズのタンパクまでもが膜を通過するような場合と想定され、すなわち他の溶質の透過性能も十分でないか、または分画特性が不十分と予測されるため、大膜面積化に適していないといえる。したがって、１．１５倍以上がより好ましく、１．２倍以上がさらに好ましい。

血液浄化器の膜面積は、０．５ｍ²以上３．０ｍ²以下が好ましい。膜面積が小さすぎると、血液から透析液への物質移動が十分に行なわれず、所期の治療効果を得ることが困難となることがある。したがって、膜面積は０．７ｍ²以上がより好ましく、０．９ｍ²以上がさらに好ましい。逆に膜面積が大きすぎると、体外循環血液量が増えるために患者によっては負担が大きくなることがある。したがって、膜面積は２．８ｍ²以下がより好ましく、２．６ｍ²以下がさらに好ましい。また、血液浄化器の有効長は１５〜３５ｃｍが好ましい。

一般に血液透析療法は、濾過流速が４〜２５ｍｌ／ｍｉｎの範囲で行なわれ、一方血液濾過療法および血液透析濾過療法は濾過流速が２０〜１００ｍｌ／ｍｉｎの範囲で行なわれるものを指す。本発明の「膜面積に対する濾過流速の比」が１．１〜１．５倍を満たす中空糸膜であれば、上記いずれの血液浄化療法にも好適に使用できる。

膜面積依存性はろ液に含有されるタンパクの濃度の経時変化が大きい膜で大きくなると考えられる。すなわち、ろ液のタンパク濃度が膜の目詰まりとともに減少する膜の膜面積を大きくして、膜面積が小さい場合と同じだけの濾過をかけると、膜の一定面積あたりにかかる濾過流速が、大膜面積の場合の方で小さくなり、つまり、目詰まり度合いが小膜面積のものよりもより緩やかとなり、初期のタンパクリーク量が大きくなることに加え、経時的にも小膜面積のものよりも高い濃度でタンパクが濾過されると考えられる。以上のことから、膜面積依存性が小さい膜とは、ろ液中に含有されるタンパク質濃度の経時変化が少ない性質を持つ膜であるといえる。実際には、牛血循環実験において、測定されるその都度のろ液中のタンパク濃度（TP）の変動が15分から120分の間で小さいことが好ましい。具体的には、TP比（15分値／120分値）が２未満であることが好ましい。２以上になる場合は、膜面積依存性が高くなる。また、TP比の下限は１である。

本発明における中空糸膜の偏肉度は０．６以上であることが好ましい。偏肉度は中空糸膜の断面の膜の厚みの偏りを表わし、その値が１になった時、中空糸膜の厚みに偏りがないことを意味する。偏肉度が０．６未満である場合、中空糸膜の厚みに大きな偏りがあり、中空糸膜の内側から外側への血中成分の物質移動に部分的な偏りが生じ、血中成分の膜への吸着が部分的に起こりやすくなるため適切ではない。したがって、中空糸膜の偏肉度は０．６５以上がより好ましく、０．７以上がさらに好ましく、０．７５以上がよりさらに好ましい。

本発明における中空糸膜の素材としては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系高分子、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系高分子、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが挙げられるが、透水性が１５０ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上の中空糸膜を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましい。特にセルロース系ではセルロースジアセテートやセルローストリアセテート、ポリスルホン系ではポリスルホン、ポリエーテルスルホンが膜厚を薄くすることが容易なため好ましい。

本発明の中空糸膜型血液浄化器は、血液透析や血液透析濾過、血液濾過など、腎不全の治療に用いる血液浄化器として好適である。さらに、タンパクリーク量は膜面積に依存しないことから、患者の体格、健康状態、症状に応じた種々の膜面積の血液浄化器が選択できるという点で優れている。

このような血液浄化器に用いる中空糸膜の製造方法としては、以下に示す条件が好ましい一例として挙げられる。高い透水性を得るために、紡糸溶液のポリマー濃度は通常よりも低くし、２２質量％以下、より好ましくは２０質量％以下とする。紡糸溶液は、紡糸溶液中の不溶成分やゲルを取り除く目的でノズル吐出直前にフィルターで処理することが好ましい。フィルターの孔径は小さい方がよく、具体的には中空糸膜の膜厚以下のものが好ましく、中空糸膜の膜厚の１／２以下がより好ましい。フィルターで処理しない場合やフィルターの孔径が中空糸膜の膜厚を超える場合、ノズルスリットの一部に詰まりが生じ、偏肉糸の発生を招くことがある。さらに、フィルター無しやフィルター孔径が中空糸膜の膜厚を超えると、紡糸溶液中の不溶解成分やゲルなどの混入が原因で部分的なボイドや、数十μｍ単位での表面構造のきめの細かさが乱れる（ひきつれたり、部分的にシワがよるなどの）原因となることがある。高い空孔率を持つ中空糸膜において部分的なボイドが発生すると、膜の物理的強度を低下させる原因になることがある。また、数十μｍ単位での中空糸膜表面のきめの細かさを著しく乱すことは、血液を活性化させることにつながり血栓、残血を招く可能性が高くなる。血液を活性化させてしまうことは、タンパクリーク量の経時変化にも影響を与えると考えられ、すなわち、膜面積依存性も大きくなる。紡糸原液の濾過は、吐出するまでの間に複数回実施してもよく、この場合、フィルターの寿命を延ばす（連続製膜時間を長くする）ことができるので好ましい。

上記のように処理した紡糸原液を、外側に環状部、内側に中空形成剤吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルを用いて吐出する。ノズルのスリット幅（紡糸原液を吐出する環状部の幅）のばらつきを小さくすることで紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはノズルのスリット幅の最大値と最小値の差を１０μｍ以下にすることが好ましい。スリット幅は用いる紡糸原液の粘度や、得られる中空糸膜の膜厚、中空形成剤の種類によって異なるが、ノズルスリット幅のばらつきが大きいと、偏肉を招き、肉厚の薄い部分が裂けたり、破裂したりしてリークの原因になるし、偏肉が顕著である場合、血液浄化膜として適切な強度が得られない原因となることがある。

紡糸原液を吐出する際のノズルの温度は、次工程の空中走行部分での効果を十分に得るために一般的な中空糸膜製造条件よりは低い温度にすることが好ましい。具体的には、５０℃以上１２０℃以下が好ましく、５５℃以上１１０℃以下がより好ましい。ノズル温度が低過ぎるとドープの粘度が高くなるため、ノズルにかかる圧力が高くなり紡糸原液を安定に吐出できないことがある。またノズル温度が高過ぎると中空糸膜構成材料の劣化が起こる可能性がある。

吐出した紡糸原液は、空中走行部を経て凝固液に浸漬させる。この時の空中走行部は、外気と遮断する部材（紡糸管）で囲み、低温にすることが好ましい。具体的には、実測で１５℃以下にするのが好ましく、さらには１３℃以下にするのが好ましい。空中走行部の低温度コントロールは、紡糸管に冷媒を循環させる方法で行う。冷媒の冷却には液体窒素やドライアイスなどを用いて制御することが可能であるが、作業性を考慮した場合、空中走行部の温度は−２０℃以上が好ましい。また、空中走行部の雰囲気は、紡糸原液の相分離に影響を与えるため均一に保たれることが望ましく、囲いなどで覆うことにより温度や風力にムラを生じさせないことが好ましい。空中走行部分の雰囲気、温度や風力にムラがあると、ミクロ膜構造にばらつきができる原因となり、性能発現に問題が生じることがある。ノズル温度を低くし、空中走行部の温度を低く保つことで、製膜工程におけるゲル化速度を一定にコントロールでき、中空糸膜の表面構造が適度に均一になり血液適合性が向上し、タンパクリークの膜面積依存性を小さくする効果がある。

また、ドラフト比は小さい方が好ましい。具体的には１以上１０以下が好ましく、さらには８以下が好ましい。ここで言うドラフト比は、中空糸膜引取り速度に対するノズルから吐出される紡糸原液の吐出線速度の比である。ドラフト比が大き過ぎると、膜の細孔形成時に張力がかかり、細孔の形状が歪になり、透過性能が低下することがある。

ノズルから紡糸原液とともに吐出された中空形成剤は中空糸膜の内表面の構造に顕著な影響を与える。血液適合性を向上させたり、血液浄化時の膜間圧力差の変動を少なくするためには、血液接触面の構造が重要である。本発明では、血液浄化器内の中空糸膜の面積を大きくするほどにはタンパクリーク量が大きくならないことが特徴であり、そのことを達成するためには、ろ液中のタンパク濃度の経時変化が小さくなるような膜が求められる。ろ液のタンパク濃度が時間とともに減少していく現象は、膜の内表面が血液タンパクによって目詰まりを起こしていることを意味する。特に中空糸膜内表面の細孔の目詰まりは、濾過流速に影響すると考えられる。濾過流速が変化した場合、通常はタンパクの吸着や膜間圧力差の違いなどで濾過流速が小さい方が目詰まり度合いが緩やかになり、トータルのタンパクリーク量が多くなる。血液浄化器のタンパクリーク量が膜面積に依存しない特性を発現するためには、単純に膜の特性を改良するのみでは困難であり、つまり、血液を濾過しても目詰まりしない＝経時変化しないような特徴を持つ膜を作製するのは大変難しい。そこで、膜の血液接触表面に、血液成分による擬似層、イメージとして、中空糸膜内表面に血中タンパクの不可逆的吸着や目詰まりとは異なる層を瞬時に形成させることができれば達成できると考える。すなわち、中空糸膜の内表面に血液中のタンパク質からなる薄い層を形成させることができれば、濾過流速に関係なく膜間圧力差を一定に保つことができる。タンパクの薄い層が可逆的に形成されることで、通常の血液浄化膜に見られる血液成分による細孔の詰まりは発生しない。このような理想的なタンパクの可逆的薄膜を形成させるには、中空形成剤の組成とノズル温度、ドラフト比、空中走行部の冷却、紡糸工程における低延伸が重要であることを見出した。これらの条件を整えることで、内表面の相分離がコントロールでき、表面凹凸度を適度な範囲に調整できる効果があると考えられる。中空形成剤は使用する紡糸原液にもよるが、相分離を促進したい場合には紡糸原液に対して不活性な液体や気体を用いるのが好ましい。このような中空形成剤の具体例としては、流動パラフィンやミリスチン酸イソプロピル、窒素、アルゴンなどが挙げられる。また、緻密層を形成するためには、紡糸原液の調製に用いた溶媒の水溶液や水などを用いることができる。これらの中空形成剤には、必要に応じてグリセリンやエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの非溶媒、また酸化防止剤や潤滑剤などの添加剤を加えることもできる。

空中走行部を経て、ゲル化した膜は、凝固浴中を通過させることにより凝固させる。凝固浴は紡糸原液を調製する際に使用した溶媒および／または非溶媒の水溶液が好ましい。凝固浴が水である場合には、紡糸原液が急激に凝固するため中空糸膜外表面に緻密な層が形成されやすい。急激に凝固した表面は開孔率が低い反面、表面粗さのコントロールが困難である。凝固浴を溶媒および／または非溶媒と水との混合液にすることで、凝固時間のコントロールや中空糸膜の表面粗さを適度に調節しやすくなるので好ましい。凝固浴の溶媒濃度は７０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましい。また１質量％でも溶媒が含有されることで、水のみの場合とは構造が大きく変わるので、溶媒濃度の下限は１質量％以上である。より好ましくは５質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上である。
凝固浴の温度は凝固速度のコントロールのため４℃以上５０℃以下が好ましい。さらには１０℃以上４５℃以下が好ましい。このように空中走行部と凝固浴で緩やかに凝固と相分離を行い中空糸膜を形成することで、細孔の大きさや分布、細孔数が適度な中空糸膜が得られる。凝固浴には、必要に応じてグリセリンやエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの非溶媒、また酸化防止剤などの添加剤を加えることもできる。

凝固浴を経た中空糸膜は、引き続き洗浄工程において溶媒などの不要な成分を洗い流す。このときに用いる洗浄液は水が好ましく、温度は２０℃〜８０℃が洗浄効果が高いため好ましい。２０℃未満では洗浄効率が悪く、８０℃超では熱効率が悪いことと、中空糸膜への負担が大きく、保存安定性や性能に悪影響を与えることがある。また、膜は凝固浴工程後も活きており、洗浄浴中で外部から力を加えると膜構造や表面形状、孔形状が変形してしまうことがあるので、洗浄浴を走行する中空糸膜になるべく抵抗がかからないような工夫を施す必要がある。中空糸膜から溶媒や添加剤等の不要な成分を除去するためには、液更新を高めるのが好ましく、従来は、例えば洗浄液のシャワーの中を中空糸膜を走行させるとか、洗浄液の流れと中空糸膜の走行を向流にするなどして洗浄効率を高めていた。しかし、このような洗浄方法を採用すると中空糸膜の走行抵抗が大きくなるため、中空糸膜に延伸をかけて弛んだり縺れたりすることを防ぐ必要があった。

本発明者等は、中空糸膜の変形抑制と洗浄性の両立をはかるため鋭意検討した結果、洗浄液と中空糸膜を並流で流すことが有効であることを見出した。また、洗浄浴を走行する中空糸膜の速度（m/min）と洗浄液の流速（m/min）の比（紡糸速度／洗浄液流速）は１０〜１０００であることが好ましい。中空糸膜の速度（m/min）と洗浄液の流速（m/min）の比が大きすぎると、中空糸膜と洗浄液の速度差が大きくなるため並流で流したとしても走行抵抗を低減し中空糸膜の変形抑制を達成できないことがある。したがって、該速度差は９００以下がより好ましく、８００以下がさらに好ましい。また、該速度比が小さすぎると走行する中空糸膜近傍の洗浄液の更新が十分に行われず、洗浄性が低下する可能性がある。したがって、該速度比は２０以上がより好ましく、３０以上がさらに好ましい。
また、中空糸膜と洗浄液を並流に流しながら洗浄性を上げるためには、先述したように十分液更新が可能なだけの洗浄液量を確保する必要がある。すなわち、中空糸膜１本１ｋｍあたりの洗浄液量は0.5Ｌ以上とするのが好ましい。洗浄液量が多いほど洗浄効率が高まるため、０．７Ｌ以上がより好ましく、１．０Ｌ以上がさらに好ましい。洗浄工程の具体的な態様としては、例えば、洗浄浴に傾きをつけ中空糸膜がその傾斜を下っていくような設備がよい。具体的には、浴の傾斜は１〜３度が好ましい。３度以上では洗浄液の流速が早くなりすぎ中空糸膜の走行安定性を維持できないことがある。１度未満では、洗浄液の滞留による中空糸膜の洗浄不良が発生することがある。このように洗浄浴での中空糸膜への抵抗を抑制することで、洗浄浴入り口の中空糸膜の走行速度と出口の走行速度をほぼ同じにすることができる。具体的には延伸比は1以上１０以下が好ましく、１．５以上５以下がより好ましく、２．５以下がさらに好ましい。また、洗浄効率をより高めるために、洗浄浴は多段に配置されるのが好ましい。段数については洗浄性との兼合いにより適宜設定する必要があり、例えば、本発明に使用される溶媒、非溶媒、親水化剤等の除去を目的とするのであれば、３〜３０段程度あれば足りるといえる。

洗浄工程を経た中空糸膜は必要に応じてグリセリン処理を行なう。たとえば、セルロース系高分子からなる中空糸膜の場合はグリセリン浴を経て巻き取る。この場合、グリセリン濃度は３０〜８０質量％が好ましい。３０質量％未満では乾燥時に中空糸膜が縮み易く、保存安定性が悪くなることがある。したがって、グリセリン濃度は３５質量％以上がより好ましく、４０質量％以上がさらに好ましい。また、８０質量％超では中空糸膜に余分なグリセリンが付着しやすく、血液浄化器に組み立てる時に中空糸膜端部の接着性が悪くなることがある。したがって、グリセリン濃度は７８質量％以下がより好ましく、７５質量％以下がさらに好ましい。グリセリン浴の温度は、４０℃以上８０℃以下が好ましい。４０℃未満ではグリセリン水溶液の粘度が高く、中空糸膜の細孔の隅々までグリセリン水溶液が行き渡らない可能性がある。したがって、グリセリン水溶液の温度は４３℃以上がより好ましく、４５℃以上がさらに好ましい。また、グリセリン水溶液の温度が８０℃超では、中空糸膜が熱で変性してしまう可能性がある。したがって、グリセリン水溶液の温度は７７℃以下がより好ましく、７５℃以下がさらに好ましい。

紡糸工程全般において、中空糸膜にかかる張力は膜の構造を変化させないために、延伸しないことが好ましい。膜は凝固浴工程後も活きており、洗浄浴中で外部からの力をかけると膜構造や表面構造、孔形状が変形してしまうことがあるからである。不必要な延伸をかけると、膜の細孔形状を真円から楕円に変形させてしまうことから、透過性能への影響も大きくなることが予想される。具体的には、凝固浴入り口の中空糸膜走行速度と、紡糸工程最後の巻き取り速度との比は、１以上１０以下が好ましく、１．５以上7以下がより好ましく、５以下がさらに好ましい。

このようにして得られた中空糸膜の内表面の構造は、適度に粗い構造になっており、血液と接触した場合に瞬時に血液タンパク質による層ができると考えられる。この点は従来技術が求めていたシャープなカットオフ＝内表面緻密層と大きく異なる点である。形成された血液タンパク質層は、膜への可逆的吸着により形成されているため、その構成成分が順次置き換わっていく。つまり膜内表面の細孔にタンパクが押し込まれたような目詰まり様の不可逆的な吸着ではない。そのため、目詰まりが原因と考えられる従来の血液浄化膜で見られた、時間とともに血中成分の透過性能が低下するなどの経時変化は見られないので、本発明の特徴とする膜面積依存性が小さい膜を達成できると考えられる。中空糸膜の内表面の粗さの指標は、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）による形態観察で評価できる。本発明では、数十μｍオーダーのエリアの凹凸が影響すると考えられる血液の活性化（血栓の形成や残血）を評価するのではなく、中空糸膜内表面へのタンパク質層の形成のし易さに影響していると考えられる非常に小さなエリアの凹凸度（nｍオーダー）の表面状態を観察することで評価される。血液の活性化は中空糸膜内を流れる血液がいかにスムーズに流れるかということを調べるのであるから、できるだけ広いエリアの凹凸を調べる必要がある。できるだけ広いエリアといっても、内径が２００μｍ程度の中空糸膜の内表面を観察するのであるから、そのエリアは数十μｍオーダー程度となる。それに対して本発明で調べたいのは、血液タンパクの緻密層の形成され易さであり、血液タンパクが中空糸膜内表面に微妙に留まる程度（可逆的吸着）を調べるのであるから、できるだけ狭い範囲を精度良く測定するのが適切であり、例えば、ＡＦＭで測定する範囲は３μｍ四方が適切である。すなわち、中空糸膜内表面の３μｍ四方をＡＦＭで観察し、表面粗さ（Ｒａ）、最大高低差（ＰＶ値）で評価する。血液接触直後、瞬時にタンパク吸着層を形成させるには、血液タンパクが中空糸膜内表面に微妙に留まれる（可逆的吸着）程度の凹凸が必要であり、Ｒａ値は７ｎｍ以上、１５ｎｍ以下が、ＰＶ値は８０ｎｍ以上、１５０ｎｍ以下が好ましい。より好ましくは、Ｒａ値は７．５ｎｍ以上、１２ｎｍ以下が、ＰＶ値は９０ｎｍ以上、１４０ｎｍ以下である。

以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。

１、透水性
血液浄化器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子で挟んで封止した。37℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、37℃恒温槽で保温した血液浄化器の血液流路側へ純水を送り、透析液側から流出した濾液量を測定した。膜間圧力差（TMP）は
TMP＝（Pi＋Po）／2
とする。ここでPiは透析器入り口側圧力、Poは透析器出口側圧力である。TMPを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性（mL／hr／mmHg）を算出した。このときTMPと濾過流量の相関係数は0.999以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、TMPは100mmHg以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水性は膜面積と血液浄化器の透水性から算出する。
UFR（H）＝UFR（D）／A
ここでUFR（H）は中空糸膜の透水性（mL／m²／hr／mmHg）、UFR（D）は血液浄化器の透水性（mL／hr／mmHg）、Ａは血液浄化器の膜面積（m²）である。

２、膜面積の計算
血液浄化器の膜面積は中空糸膜の内径基準として求める。
A＝n×π×d×L
ここで、nは血液浄化器内の中空糸膜本数、πは円周率、dは中空糸膜の内径（m）、Lは血液浄化器内の中空糸膜の有効長（m）である。

３、偏肉度
中空糸膜100本の断面を200倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定する。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。

４、タンパクリーク量の計算
クエン酸を添加し、凝固を抑制した牛血液をヘマトクリット２５〜３０％、タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌに調製し、37℃で血液浄化器に200mL/minで送液し、一定の流速（Ｑｆ：ｍｌ／ｍｉｎ）で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。１５分毎に濾過流速を測定し、血液浄化器のろ液を採取する。ろ液に含有するタンパクの濃度を測定する。血漿中のタンパク濃度の測定は、体外診断用のキット（マイクロＴＰ−テストワコー、和光純薬工業製）を用いて行う。２時間までのデータをもとに、下の式から平均タンパクリーク量を求め、３Ｌ除水換算時のタンパクリーク量（ＴＰＬ）を算出する。
積算濾過量(ml)＝t₁(min)×C_t1(ml/min)＋(t₂-t₁)(min)×Ｃ_t2(ml/min)＋(t₃-t₂)(min)×C_t3(ml/min)・・・・(t₁₂₀-t_n)(min)×C_120min(ml/min)
ｔ：測定時間(min)
Ｃ：濾過流速(ml/min)
ろ液のタンパク濃度＝ａ×Ln(積算濾過量)＋ｂ
各測定点におけるろ液のタンパク濃度とLn(積算濾過量)からａ、ｂを求める
TPL(平均)＝-a＋b+a×Ln(積算濾過量×２)
TPL(3L除水換算)(g)＝TPL(平均)×30／1000
膜面積に対する濾過流速は、測定時の濾過流速（ｍｌ）／膜面積（ｍ²）で示し、たとえば、１．５ｍ²の膜に対して１５ｍｌ／ｍｉｎで濾過した場合は１０である。また、１．５ｍ²の膜に対して９ｍｌ／ｍｉｎで濾過した場合は６であり、２．５ｍ²の膜に対して１５ｍｌ／ｍｉｎで濾過した場合も６である。
膜面積に対する濾過流速の比が１０である時のタンパクリーク量に対し６の時のタンパクリーク量の値（X値）＝（濾過流速の比が６の時のTPL）／（濾過流速の比が１０の時のTPL）
ＴＰＬの変動率（Y値）＝（15分後のタンパク濃度）／（1２０分後のタンパク濃度）

５、ＡＦＭ観察（中空糸膜内表面の粗さの測定）
評価する中空糸膜の内表面を露出させたものを試料とした。原子間力顕微鏡ＳＰＩ３８００にて形態観察をした。この時の観察モードはＤＦＭモード、スキャナーはFS-20A、カンチレバーはＤＦ−３、観測視野は３μｍ四方である。PV値は膜表面の凹凸を測定した際の基準点に対する全測定点の凹凸の最大値と最小値の差であり、Ｒａ値は基準点に対する全測定点の凹凸の算術平均を表す。

６、中空糸膜の内径、外径、膜厚の測定
中空糸膜断面のサンプルは以下のようにして得ることができる。測定には中空形成剤を洗浄、除去した後、中空糸膜を乾燥させた状態で観察する。乾燥方法は問わないが、乾燥により著しく形態が変化する場合には中空形成剤を洗浄、除去したのち、純水で完全に置換した湿潤状態で形態を観察することが好ましい。中空糸膜の内径、外径および膜厚は、中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられたφ3mmの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面でカミソリによりカットし、中空糸膜断面サンプルを得た後、投影機Nikon-Ｖ-12Aを用いて中空糸膜断面の短径、長径を測定することにより得られる。中空糸膜断面1個につき2方向の短径、長径を測定し、それぞれの算術平均値を中空糸膜断面1個の内径および外径とし、膜厚は（外径−内径）／2で算出した。5断面について同様に測定を行い、平均値を内径、膜厚とした。

（実施例１）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）１９質量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびトリエチレングリコール（TEG）を７対３の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を10μm、5μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、１２℃に調整された70mmの乾式部を通過後、40℃の20質量％NMP／TEG（７／３）水溶液中で凝固させ、３０℃の洗浄槽を経た後、50℃、６０質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライアーで乾燥し、紡糸速度３０ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。製膜溶液のドラフト比は７であった。ノズルスリット幅の最大値と最小値の差は７μｍであった。また、洗浄槽は、傾きを２．５度とし、洗浄水が緩やかに下っていくように調整し、水を中空糸膜と同じ方向に流れる並流に流した。洗浄水の流速は、０．３５ｍ／ｍｉｎに調節、洗浄浴は５段とした。洗浄槽での延伸比は２％であった。凝固浴入り口から巻き上げまでの延伸比は4％であった。また、中空糸膜走行速度に対する洗浄液流速の比は９０であった。
得られた中空糸膜の内径は200.1μm、膜厚は16.2μm、偏肉度は0.7であった。中空糸膜の内表面の表面粗さを測定した結果を表１に示した。

得られた中空糸膜を用いて膜面積が１．５ｍ²と２．５ｍ²になるように血液浄化器を組み立てた。血液浄化器に充填された中空糸膜の有効長は、それぞれ２２．５ｃｍ、２７．５ｃｍとした。各々の血液浄化器について、透水性を測定した。また、どちらの血液浄化器についても、ろ過流速（Qf：ｍｌ／ｍｉｎ）15ml/minとし、血液循環試験を行った。膜面積依存性（Ｘ値）とＴＰＬ変動率（Ｙ値）を算出した。結果を表１に示した。Ｘ値、Ｙ値ともに低値であり、膜面積依存性の小さい中空糸膜であった。

（実施例２）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）18質量％、ＮＭＰおよびTEGを７対３の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を10μm、5μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、５℃の均一な雰囲気に調整された50mmの乾式部を通過後、40℃の20質量％NMP／TEG（７／３）水溶液中で凝固させ、３０℃の洗浄槽を経た後、50℃、６０質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライアーで乾燥し、紡糸速度８５ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。製膜溶液のドラフト比は７であった。ノズルスリット幅の最大値と最小値の差は8μｍであった。また、洗浄槽は、傾きを１度とし、中空糸膜が緩やかに下っていくように調整し、水は中空糸膜と同じ方向に流れる並流で流した。洗浄水の流速は、０．１２ｍ／ｍｉｎに調節、洗浄槽は７段とした。洗浄槽での延伸比は２％であった。凝固浴入り口から巻き上げまでの延伸比は３％であった。また、中空糸膜走行速度に対する洗浄液流速の比は７１０であった。
得られた中空糸膜の内径は198.8μm、膜厚は15.7μm、偏肉度は0.7であった。中空糸膜の内表面の表面粗さを測定した結果を表１に示した。

得られた中空糸膜を用いて実施例１と同様にして膜面積が１．５ｍ²の血液浄化器を組み立てた。この血液浄化器について、透水性を測定した。また、血液循環試験では、ろ過流速（Qf：ｍｌ／ｍｉｎ）を15ml/min、9ml/minの２水準測定した。膜面積依存性（Ｘ値）とＴＰＬ変動率（Ｙ値）を算出した。結果を表１に示した。Ｘ値、Ｙ値ともに低値であり、膜面積依存性の小さい中空糸膜であることがわかった。

（実施例３）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（登録商標）4800P）17質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン（登録商標）K-90）2.5質量％、ジメチルアセトアミド（DMAc）77.5質量％、RO水3質量％を50℃で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、10μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、80℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した45質量％DMAc水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、10℃に均一にコントロールされた60mmの乾式部を通過後、40℃の25質量％DMAc水溶液中で凝固させ、洗浄槽を経て、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。製膜溶液のドラフト比は2、紡糸速度は７５ｍ／ｍｉｎであった。ノズルスリット幅の最大値と最小値の差は10μｍであった。また、洗浄槽は、傾きを２度とし、中空糸膜が緩やかに下っていくように調整し、水は中空糸膜と同じ方向に流れる並流で流した。洗浄水の流速は、０．２５ｍ／ｍｉｎに調節、洗浄槽は７段とした。洗浄槽での延伸比は２％であった。凝固浴入り口から巻き上げまでの延伸比は２％であった。また、中空糸膜走行速度に対する洗浄液流速の比は３００であった。
得られた中空糸膜の内径は200.1μm、膜厚は29.5μmであった。中空糸膜の内表面の表面粗さを測定した結果を表１に示した。

得られた中空糸膜を用いて膜面積が１．５ｍ²と２．５ｍ²になるように血液浄化器を組み立てた。血液浄化器に充填された中空糸膜の有効長は、それぞれ２２．５ｃｍ、２７．５ｃｍとした。各々の血液浄化器について、透水性を測定した。また、どちらの血液浄化器についても、ろ過流速（Qf：ｍｌ／ｍｉｎ）15ml/minとし、血液循環試験を行った。膜面積依存性（Ｘ値）とＴＰＬ変動率（Ｙ値）を算出した。結果を表１に示した。Ｘ値、Ｙ値ともに低値であり、膜面積依存性の小さい中空糸膜であることがわかった。

（比較例１）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）19質量％、ＮＭＰ、TEGを７対３の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を20μm、20μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、１２℃の均一な雰囲気に調整された70mmの乾式部を通過後、40℃の20質量％NMP／TEG（７／３）水溶液中で凝固させ、３０℃の洗浄槽を経た後、50℃、６０質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライアーで乾燥し紡糸速度８５ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。製膜溶液のドラフト比は11であった。ノズルスリット幅の最大値と最小値の差は7μｍであった。また、洗浄槽は、傾きを０．５度とし、中空糸膜が緩やかに上っていくように調整し、水は中空糸膜と逆方向に流れる向流で流した。洗浄水の流速は０．０８ｍ／ｍｉｎに調節、洗浄槽は７段とした。洗浄槽での延伸比は１２％であった。凝固浴入り口から巻き上げまでの延伸比は２０％であった。また、中空糸膜走行速度に対する洗浄液流速の比は１０６０であった。
得られた中空糸膜の内径は199.8μm、膜厚は15.0μm、偏肉度は0.6であった。中空糸膜の内表面の表面粗さを測定した結果を表１に示した。

得られた中空糸膜を用いて実施例１と同様にして膜面積が１．５ｍ²と２．５ｍ²になるように血液浄化器を組み立てた。血液浄化器に充填された中空糸膜の有効長は、それぞれ２２．５ｃｍ、２７．５ｃｍとした。各々の血液浄化器について、透水性を測定した。また、どちらの血液浄化器についても、ろ過流速（Qf：ｍｌ／ｍｉｎ）15ml/minとし、血液循環試験を行った。膜面積依存性（Ｘ値）とＴＰＬ変動率（Ｙ値）を算出した。結果を表１に示した。Ｘ値は実施例１と比較して高い値となり、Ｙ値も高値であったことから、膜面積依存性の大きい中空糸膜であることがわかった。

（比較例２）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）19質量％、ＮＭＰ、TEGを７対３の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、30℃の均一な雰囲気に調整された50mmの乾式部を通過後、40℃の20質量％NMP／TEG（７／３）水溶液中で凝固させ、３０℃の洗浄槽を経た後、50℃、６０質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライアーで乾燥し紡糸速度３０ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。製膜溶液のドラフト比は11であった。ノズルスリット幅の最大値と最小値の差は10μｍであった。また、洗浄槽は、傾きを３度とし、中空糸膜が緩やかに下っていくように調整し、水は中空糸膜と同じ方向に流れる並流で流した。洗浄水の流速は、０．３ｍ／ｍｉｎに調節、洗浄槽は５段とした。洗浄槽での延伸比は２％であった。凝固浴入り口から巻き上げまでの延伸比は３％であった。また、中空糸膜走行速度に対する洗浄液流速の比は１００であった。
得られた中空糸膜の内径は198.8μm、膜厚は15.7μm、偏肉度は0.7であった。中空糸膜の内表面の表面粗さを測定した結果を表１に示した。

得られた中空糸膜を用いて実施例１と同様にして膜面積が１．５ｍ²の血液浄化器を組み立てた。この血液浄化器について、透水性を測定した。また、血液循環試験では、ろ過流速（Qf：ｍｌ／ｍｉｎ）を15ml/min、9ml/minの２水準測定した。膜面積依存性（Ｘ値）とＴＰＬ変動率（Ｙ値）を算出した。結果を表１に示した。紡糸工程において、ノズル吐出後の空中走行部の温度が高かったことから、Ｘ値、Ｙ値ともに高値であり、膜面積依存性の大きい中空糸膜となった。

（比較例３）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）17.5質量％、ＮＭＰ、TEGを７対３の割合で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、105℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した流動パラフィンとともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、30℃の均一な雰囲気に調整された50mmの乾式部を通過後、50℃の30質量％NMP／TEG（７／３）水溶液中で凝固させ、３０℃の洗浄槽を経た後、55℃、65質量％のグリセリン浴に通過させ、ドライアーで乾燥し紡糸速度７５ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。製膜溶液のドラフト比は11であった。ノズルスリット幅の最大値と最小値の差は10μｍであった。また、洗浄槽は、傾きを３度とし、中空糸膜が緩やかに上っていくように調整し、水は中空糸膜と逆方向に流れる向流で流した。洗浄水の流速は、０．６ｍ／ｍｉｎに調節、洗浄槽は５段とした。洗浄槽での延伸比は14％であった。凝固浴入り口から巻き上げまでの延伸比は20％であった。また、中空糸膜走行速度に対する洗浄液流速の比は１２５であった。
得られた中空糸膜の内径は199.8μm、膜厚は15.3μm、偏肉度は0.7であった。中空糸膜の内表面の表面粗さを測定した結果を表１に示した。

得られた中空糸膜を用いて実施例１と同様にして膜面積が１．５ｍ²の血液浄化器を組み立てた。この血液浄化器について、透水性を測定した。また、血液循環試験では、ろ過流速（Qf：ｍｌ／ｍｉｎ）を15ml/min、9ml/minの２水準測定した。膜面積依存性（Ｘ値）とＴＰＬ変動率（Ｙ値）を算出した。結果を表１に示した。紡糸工程において、ノズル吐出後の空中走行部の温度が高かったことから、Ｘ値、Ｙ値ともに高値であり、膜面積依存性の大きい中空糸膜となった。

（比較例４）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（登録商標）4800P）19質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン（登録商標）K-90）2.5質量％、DMAc75.5質量％、RO水3質量％を50℃で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、80℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した45質量％DMAc水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断され、30℃に均一にコントロールされた60mmの乾式部を通過後、40℃の25質量％DMAc水溶液中で凝固させ、洗浄槽を経て、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。紡糸速度は３０ｍ／ｍｉｎだった。製膜溶液のドラフト比は２であった。ノズルスリット幅の最大値と最小値の差は10μｍであった。また、洗浄槽は、傾きを２度とし、中空糸膜が緩やかに下っていくように調整し、水は中空糸膜と同じ方向に流れる並流で流した。洗浄水の流速は、１０ｍ／ｍｉｎに調節、洗浄槽は１段とした。した。洗浄槽での延伸比は２％であった。凝固浴入り口から巻き上げまでの延伸比は３％であった。また、中空糸膜走行速度に対する洗浄液流速の比は３であった。
得られた中空糸膜の内径は200.1μm、膜厚は29.5μmであった。中空糸膜の内表面の表面粗さを測定した結果を表１に示した。

得られた中空糸膜を用いて実施例１と同様にして膜面積が１．５ｍ²と２．５ｍ²の血液浄化器を組み立てた。血液浄化器に充填された中空糸膜の有効長は、それぞれ２２．５ｃｍ、２７．５ｃｍとした。各々の血液浄化器について、透水性を測定した。また、どちらの血液浄化器についても、ろ過流速（Qf：ｍｌ／ｍｉｎ）15ml/minとし、血液循環試験を行った。膜面積依存性（Ｘ値）とＴＰＬ変動率（Ｙ値）を算出した。結果を表１に示した。紡糸工程において、ノズル吐出後の空中走行部の温度が高かったことから、Ｘ値、Ｙ値ともに高値であり、膜面積依存性の大きい中空糸膜となった。

本発明の中空糸膜型血液浄化器は高透水性能を有し、タンパクリーク量が膜面積に依存しない特性を有する。そのため、患者の状態に応じて、または中、低分子量物質の除去性能を上げる目的での大面積化が容易であるという利点がある。したがって、産業の発展に寄与することが大である。

Claims (3)

1. 再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンからなり、３７℃における純水の透水性が１５０ｍｌ／ｍ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上５００ｍｌ／ｍ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下で、平均膜厚が１０μｍ以上５０μｍ以下である中空糸膜であって、該中空糸膜内表面の平滑性の指標であるＲａ値が８．０ｎｍ以上９．４ｎｍ以下、ＰＶ値が９６ｎｍ以上１２５ｎｍ以下である中空糸膜を組み込んだ血液浄化器に、ヘマトクリット２５〜３０％、蛋白濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで流して濾過を行った際、膜面積（ｍ^２）に対する濾過流速（ｍｌ／ｍｉｎ）の比が１０の時のタンパクリーク量に対して該比が６の時のタンパクリーク量が１．１〜１．５倍の範囲にある中空糸膜。
2. ヘマトクリット２５〜３０％、蛋白濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を２００ｍｌ／ｍｉｎで流して濾過を行った際、１２０分後のろ液中のタンパク濃度に対する１５分後のろ液中のタンパク濃度の比が２未満である請求項１に記載の中空糸膜。
3. 請求項１または２に記載の中空糸膜を用いて作製された血液浄化器。