JP4388302B2

JP4388302B2 - 血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器

Info

Publication number: JP4388302B2
Application number: JP2003136570A
Authority: JP
Inventors: 典子門田; 典昭加藤; 誉仁相良
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 2003-04-09
Filing date: 2003-04-09
Publication date: 2009-12-24
Anticipated expiration: 2023-04-09
Also published as: JP2004305677A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は適度な吸着除去性能を持ち、なおかつ血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器に関する。特に疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜を用いた医療用中空糸型血液浄化器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液浄化などを目的とした医療用中空糸型血液浄化器に用いられる中空糸膜素材には、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどが使用されている。血液と接触する膜がかかえる重大な問題点は、血液成分の膜への吸着である。特に疎水性ポリマーを単独で膜に成形した場合、血小板や蛋白質の吸着は顕著であり、血液浄化治療後の血液浄化器内の残血の原因になったり、膜性能が経時的に低下するという欠点になる。蛋白吸着を抑制する方法としては、疎水性高分子に親水性高分子をブレンドする方法が開発されている。親水性高分子をブレンドすることにより、膜の親水性が向上して血液中の蛋白が吸着しにくくなり、膜特性の経時的変化は少なく、分画特性に優れた膜となる。
【０００３】
しかし、ブレンドする親水性高分子は水溶性であり、血液と接触すると容易に血中へ溶出する可能性がある。溶出した親水性高分子は患者にアナフィラキシー様反応などを引き起こす危険性が示唆されているため、膜から血中への親水性高分子の溶出量はできるだけ低く抑えることが望ましい。この課題を解決するための従来の技術として、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子を混和溶解した溶液に該ポリスルホン系樹脂に対して非溶媒もしくは膨潤剤なる添加剤を加えた系を製膜原液としてとして製造したポリスルホン系樹脂半透膜に熱処理および／または放射線処理を施すことを特徴とするポリスルホン系樹脂半透膜の処理方法があり（例えば、特許文献１参照）、また、疎水性高分子を主たる素材とした膜の製造工程中で親水性成分を導入し該親水性成分を放射線または／および熱により水不溶化することを特徴とする親水化膜の製造法（例えば、特許文献２参照）、さらに、親水性高分子を含有するポリスルホン系中空糸膜において、該親水性高分子は架橋されて水に不溶化しており、かつ水を含有してヒドロゲル状態で膜構造中に存在することを特徴とするポリスルホン系選択透過性中空糸膜（例えば、特許文献３参照）がある。すなわち、これらは親水性高分子の溶出を放射線もしくは熱処理により、親水性高分子を架橋させることなどで積極的に水不溶化させる方法である。しかしこの架橋により親水性ポリマーが不溶化するためか、親水性ポリマーの効果は低下し、血小板が粘着、活性化し、透析膜内の残血が多くなる。
【０００４】
血液浄化を目的とした中空糸膜において親水性ポリマーの役割は、前記した通り蛋白の不可逆的な過剰吸着の抑制であるが、中空糸膜中の親水性ポリマーの存在比が高くなると血中に溶出し、臨床上好ましくない。この相反する事象についての解決策の一つとして、中空糸膜表面に存在する親水性ポリマーの存在比を限定した、中空糸内膜表面のポリビニルピロリドンの濃度を３０〜４５％の範囲であることを特徴としたポリスルホン系中空糸型血液浄化膜（例えば、特許文献４参照）がある。中空糸膜表面のポリビニルピロリドンの存在比を規定することでポリビニルピロリドンの溶出量を低く抑え、さらに分画特性に優れた中空糸膜となることが記載されている。ところが、この中空糸膜では、膜内面の親水性が強すぎて、補体系が活性化し、血液適合性に問題がある。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭６３−９７２０５号公報（第１頁、特許請求の範囲１）
【特許文献２】
特開昭６３−９７６３４号公報（第１頁、特許請求の範囲２）
【特許文献３】
特開平４−３００６３６号公報（第２頁、特許請求の範囲１）
【特許文献４】
特開平１１−３０９３５５公報（第２頁、請求の範囲１）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
疎水性高分子と親水性高分子とからなる中空糸型血液浄化器において、血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器を得ることにある。
【０００７】
【課題を解決する為の手段】
本発明は、以下のとおりのものである。
（１）共通溶媒と非溶媒の混合液に、ポリスルホン系高分子が３０〜５０重量部とポリビニルピロリドンが１〜１０重量部となるように混合・溶解した紡糸原液を、該紡糸原液に対して非凝固性の内液を用いてノズルから吐出することにより凝固浴に導き、凝固浴内で、２０〜６０％の高倍率の延伸を掛けながら中空糸膜を凝固させることにより製造される中空糸膜を含む中空糸型血液浄化器において、中空糸膜の内表面のポリビニルピロリドンの存在比を１５重量％以上、２８重量％以下とし、さらに該中空糸膜表面には緻密層の形成が抑制されており、該中空糸型血液浄化器のビタミンＢ１２の吸着量が３０％未満、かつミオクロビンの吸着量が３０％以上５５％以下である吸着除去性能を持つことを特徴とする血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器。
（２）該中空糸膜の血液接触部である内表面の細孔形状が、配向方向に沿った変形が無く、孔径の均一性が高く、かつ孔の整列性の高い微細構造からなることを特徴とする請求項１記載の血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器。
（３）中空糸型血液浄化器の製造において、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンとからなる製膜原液を、凝固浴内で、２０〜６０％の高倍率の延伸を掛けながら中空膜を凝固させることにより製造することを特徴とする中空糸型血液浄化器用中空糸膜の製造方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の中空糸型血液浄化器に用いる中空糸膜の素材は疎水性高分子と親水性高分子である。疎水性高分子には、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン系樹脂、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリエーテル、ポリカーボネート、ポリウレタン、およびそれらのポリマーブレンド物などが挙げられる。各種の疎水性高分子のうち、物理的特性の優れたポリスルホン系樹脂が好ましい。ポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に規定はしないが、化１式または化２式で示す化学構造を持つポリスルホンが入手容易なため好ましく中でも化２式のポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）が好ましい。これらの高分子は、市販品として市場から容易に入手できる。
【化１】

【化２】

【０００９】
親水性高分子にはポリビリルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリコールモノエステル、カルボキシメチルセルロース、デンプン、酢酸セルロース、などが使用できる。特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がポリスルホン系樹脂と相溶性が良く好ましい。
親水性高分子の分子量が、中空糸膜の孔径や、架橋反応に影響するので、その目的に応じて任意に選定しなければならないが、通常は５００〜１００００程度のもの、あるいは１００００〜１２０００００程度のものが使用できる。ポリエチレングリコールとしては、重量平均分子量３００〜１０００００程度のものが好適に使用できる。ポリビニルピロリドンの場合においては、Ｎ−ビニルー２−ピロリドンの繰り返し（ｎ；８０〜５０００）程度のものがよく知られている。市販の製品としては、例えば、ＢＡＳＦ社製の分子量１００００（Ｋ−１５）から分子量２０００００（Ｋ−９０）を含む、通常の分子量１００００〜１２０００００程度の市販のポリビニルピロリドンが使用できる。
【００１０】
ビタミンＢ１２の疎水性高分子からなる膜に対する吸着挙動は血液中の血小板の粘着と相関がある。血小板は膜に粘着した後に活性化して凝集反応を起こす。この過程で血小板は何種類もの物質を細胞外へ放出し、それらの物質の一部が血液凝固を促進させ、血栓形成へと導く。ビタミンＢ１２の膜への吸着性能を調べることは、臨床における中空糸型血液浄化器の血小板粘着および活性化に関した血液適合性を間接的に知るために有用な方法である。中空糸膜へのビタミンＢ１２と血小板との粘着挙動の相関性の根拠は不明であるが、ビタミンＢ１２と血小板との部分的な高次構造の類似が膜への相互作用の相関と関係している可能性が考えられる。本発明の中空糸型血液浄化器に用いる中空糸膜へのビタミンＢ１２の吸着量は３０％未満が好ましい。この範囲であれば、血液浄化療法において、ビタミンＢ１２と相関する血小板粘着数は十分に少なく、血小板活性化による血栓形成や血小板粘着そのものによる細孔の詰まりはほとんどなく、中空糸膜性能の低下もほとんどおこらない。３０％以上では血小板の中空糸膜への粘着量が多すぎ、細孔の詰まりが原因の膜性能低下も著しいばかりか、血小板の活性化が進行し血液凝集による中空部の詰まりや残血も無視できなくなる。より好ましいビタミンＢ１２の吸着量は、２８％未満である。さらに好ましいビタミンＢ１２の吸着量は２５％未満である。
【００１１】
本発明の中空糸型血液浄化器に用いる中空糸膜へのミオグロビンの吸着量は２５％以上が好ましい。ミオグロビンは分子量１７０００の血液色素蛋白である。ミオグロビンの膜への吸着挙動から、同程度の分子量を持つ他の血液浄化法により除去を期待される物質の吸着挙動を予測する指標になる。ミオグロビンの吸着量が２５％以上であれば、それらの物質の吸着除去効果による治療効果が期待できる。またミオグロビンの吸着量の上限は９５％未満が好ましい。ミオグロビン吸着が９５％以上になるとミオグロビン吸着と相関する同程度の物質などが膜表面へ吸着さらに積層化し、経時的な膜性能の低下を招く。物質の吸着による膜性能低下と吸着除去性能との相反する効果の兼ね合いから、より好ましいミオグロビン吸着量は３０％以上、９０％未満、さらに好ましくは３５％以上、８０％未満である。２５％未満では臨床上の効果は望めない。
【００１２】
本発明の中空糸型血液浄化器に用いる中空糸膜の表面に存在する親水性高分子の割合は１５％以上、２８％以下が好ましい。１５％未満では親水性に乏しく蛋白や血小板の吸着、粘着が顕著であり残血も多い。また２８％以上では、中空糸膜からの親水性高分子の溶出抑制のコントロールが困難である上に、膜表面の親水性が強すぎて補体の活性化が著しい。内表面近傍の親水性高分子の存在比をこのように１５％以上、２８％以下の存在比にコントロールすることで、中空糸膜への蛋白の吸着現象はみられるが、過剰な吸着ではなく、適度な吸着量にとどめることができ血液適合性に優れた膜となる。血液浄化療法中の膜性能の低下に至らない程度の吸着メカニズムの詳細は不明であるが、この適度な吸着は親水性高分子非存在の中空糸膜でみられる過剰な不可逆的吸着とは異なり、よりフレキシブルである可逆的吸着である可能性が考えられる。さらに、親水性高分子の量が極力少ないため膜からの溶出量も少ない。
【００１３】
本発明の中空糸型血液浄化器に用いる中空糸膜の詳細な構造は、血液接触部である内表面の細孔形状が、配向方向沿った変形が無く、孔径の均一性が高く、かつ孔の整列性の高い微細構造からなる。本発明の中空糸膜を製造する典型的な方法の一つは、詳細に後述する詳細な説明および実施例などにおいてみるとおり、疎水性高分子と親水性高分子、共通溶媒、非溶媒戸からなる．紡糸原液をノズルから内液とともに吐出し走行部を経て凝固浴内に導き、凝固浴内で高倍率の延伸を掛けながら中空膜を凝固させる手法により入手することができるものである。この延伸速度、延伸倍率を適度に制御しないと、延伸方向に配向することによる、フイブリル化のような、いわゆる、孔が繊維方向につぶれるという現象が発生することが懸念されるが、本件発明ではこのような障害を克服している。
本発明の内表面の細孔形状が、配向方向沿った変形が無いということは、スポンジ構造の変形がないということであり、このような変形を防止する為に、延伸倍率、延伸速度などの延伸条件を微妙に制御することにより達成できる。また、孔径の均一性が高いということは、孔径のばらつきが少なく、ボイドのような孔も少ないということである。そして、本発明の中空糸膜の孔は不均一に形成されているわけではなく、多くの孔が整然と整列されたように配置されているということである。
また、中空糸膜の膜表面には緻密層の形成が抑制されているということは、通常の凝固方法においてよく見られる、膜表面に形成される皮層のことであり、本発明の中空糸膜においては、著しくその緻密層の形成が抑制されているということは予期せぬ材料挙動である。
このような構造の中空糸膜を製造する場合に、疎水性高分子、親水性高分子の種類、紡糸原液の仕様、凝固条件などの違いが構造にも微妙に影響するが、本発明は、従来公知の凝固条件からは予想されない、制御された延伸方法を採用することにより達成できたものである。
【００１４】
このような中空糸膜を得る方法としては、ドープの組成と紡糸時の凝固条件を規定することが有効である。例えば、疎水性高分子がＰＥＳ、親水性高分子がＰＶＰの場合、ドープの各々の組成は、ＰＥＳが３０重量部から５０重量部の範囲、ＰＶＰが１重量部から１０重量部の範囲、溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、非溶媒にトリエチレングリコール（ＴＥＧ）であり、それぞれを混合し加熱して均一状態とする。ＰＥＳは、還元粘度で０．２から０．７であることが好ましく、さらには０．３５から０．６であることが好ましい。この範囲のポリマーを使用することで、ドープが凝固液に入った際の凝固速度が適度に制御され、余剰な親水性高分子が洗い流され易くなり、使用時の溶出物量を低く抑制することができる。内液は非凝固性の液体または気体、凝固性液体を使用することができる。非凝固性の液体とは炭素数が１２以上の高級炭化水素、炭素数１２以上の高級脂肪酸エステルなどであり、単独で使用しても流動パラフィンなどのような混合物を使用してもよい。非凝固性の気体としては乾燥空気、窒素、アルゴンなどが使用できる。凝固性の液体としては、疎水性高分子に対する溶媒、非溶媒、水からなる混合物を使用することができ、目的とする膜特性（構造、性能）を得るために適宜調製するのが好ましい。ドープを二重紡糸口金の外側から、内液を二重紡糸口金の内側から吐出し、エアーギャップを通過させた後、凝固浴浸漬、純水洗浄工程を経て中空糸膜を得る。凝固浴の組成は５から７０ｗｔ％のＮＭＰ水溶液が好ましい。さらには７から６５ｗｔ％がより好ましい。このような凝固液を使用することで膜表面の緻密化が抑制され、余剰な親水性高分子が洗い流され易くなり、使用時の溶出物量を抑制できる。使用する凝固液の温度は室温以下であることが好ましい。具体的には０から３０℃、さらに好ましくは５から２５℃である。この条件にすることにより膜表面の緻密化を抑制できる。加えて、凝固浴中で１から６０％の延伸を行うことが好ましい。２から５５％の延伸を行うことがより好ましい。３から５０％がさらに好ましい。具体的には、５％、１０％、２５％、４０％、５０％のような任意の延伸倍率において実施可能である。延伸が１％以下、例えば０．５％程度では、延伸による膜の性能特性に殆んど期待できない。一方、延伸が、６０％以上、たとえば、６５％、８０％程度になると、膜の性能特性に悪い影響をする。ここで言う延伸とは凝固浴入口ローラー速度と凝固浴出口ローラー速度との比である。延伸は一般に細孔形状の変形や配向をもたらす。極端な延伸は細孔の変形、つぶれ、過度の配向につながり、このような内表面を持つ中空糸膜は血液と接触した際に血小板粘着および血中蛋白吸着の積層化により、膜性能が経時的に低下する。一方、ＰＥＳのような結晶化しにくいポリマーを非凝固性の内液を用いて紡糸する場合は、凝固反応がゆるやかであり、凝固浴中における延伸効果はマイルドである。したがって、このような条件の延伸工程を得た中空糸膜は膜のスポンジ構造の変形が微視的であり、また血液接触部である内表面の状態は、細孔形状の変形が大きくなりすぎず、孔の整列性が高く、均一で平滑性のある状態となる。このような特徴をもつことにより、血小板の粘着は抑制され、血中蛋白の吸着は単分子層に抑制されるため、本発明の特徴である血小板や蛋白の適度な吸着特性が得られると考えられる。また、延伸をすることにより膜表面の緻密化を抑制し、過剰な親水性高分子が除去され易く、使用時の溶出物量を抑制する効果もある。
【００１５】
本発明の中空糸膜を構成する疎水性高分子は、親水性高分子により親水化されており、特に膜表面は１５〜３０重量％程度の親水性高分子が存在する。
親水性高分子樹脂の血液への溶出を抑えるために、加熱処理、アルカリ加熱処理、紫外線、γ線、放射線などの任意の手段で架橋させることが可能であるが、本発明の場合には、その架橋をさせる必要がないほどの優れた特性を備えているが、もし、架橋を採用する場合には、架橋度を高くすると、溶出する物質が減少する一方で、親水性が阻害されるばかりでなく、ビタミンＢ１２の吸着量、およびミオクロビンの吸着量に関する吸着除去性能にも影響するので、その架橋の採用の適否は膜全体の性能を考慮して決めることができる。
【００１６】
本発明の中空糸型血液浄化器の血液適合性とは、臨床使用時において血球を過剰に吸着しないこと、および血小板を過剰に粘着、活性化しないことを意味し、特に血液浄化療法の前後において白血球や血小板数の変動が少ないこと、または、血液循環ののち、返血した後もモジュール内に血栓などの血液凝集物の残存が少ないことを意味する。
【００１７】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
（中空糸膜内表面の親水性高分子量の測定）
中空糸膜を両面テープの上に並べた後、カッターで繊維軸方向に切開し、中空糸膜の内側が表になるように押し広げたものを試料とし、Ｘ線光電子分光（ＥＳＣＡ）光電子脱出角度４５度にて測定する。ポリビニルピロリドンの場合、Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１ｓ、Ｓ２ｐスペクトルの面積強度より、装置付属の相対感度係数を用いて窒素の表面濃度（Ｎ）と硫黄の表面濃度（Ｓ）を求め、
表面ＰＶＰ濃度＝Ｎ×１００／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）
より表面ＰＶＰ濃度を算出する。
【００１９】
（溶出物試験）
本発明における中空糸膜からの溶出物とは、人工腎臓装置承認基準に準じた方法による水抽出と、４０ｖ／ｖ％エタノールによる抽出の二種の評価方法にて測定した値を意味する。水による抽出の溶出物評価方法を具体的に示す。中空糸膜１．０ｇを水１００ｍｌに浸漬し７０℃水浴中１時間加温し試験液（抽出液）を調製する。試験液の吸光度を波長２２０〜３５０ｎｍの範囲で測定する。なお人工腎臓装置承認基準では、本条件での規格を０．１以下としている。
【００２０】
（溶出物試験−エタノール抽出試験）
４０％ｖ／ｖエタノールによる抽出の具体的方法は次の通りである。モジュールの透析液側流路を閉じた状態でシリコンチューブ回路に接続し、モジュール血液側に純水を流し、モジュール、回路とも純水で満たされた状態とした後、モジュール血液側に４０ｖ／ｖ％エタノールを１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で、回路出口から１００ｍｌ廃棄する。血液側を鉗子で閉じ、透析液側に４０ｖ／ｖ％エタノールを満たし再び透析液側を閉じる。４０ｖ／ｖ％エタノール、回路、モジュール全てを４０℃にコントロールし１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で循環する。６０分後、回路、モジュール内の液を全て排出し循環液とともに回収し体積を測定する。透析液側の液も別途回収し体積を測定する。それぞれの液についてＰＶＰ含量を測定する。ＰＶＰ含量測定手順は次の通りである。サンプル２．５ｍｌに０．２ｍｏｌ／Ｌクエン酸を１．２５ｍｌ加え撹拌後、０．００６規定ヨウ素を５００μＬ加え撹拌、室温で１０分静置後、４７０ｎｍの吸光度を測定する。ＰＶＰ濃度が高い場合は、原液を１０倍、１００倍に希釈して測定する。同条件で作成した検量線よりサンプル中のＰＶＰ量を算出し、モジュール（１．５ｍ^２）あたりのＰＶＰ溶出量（ｍｇ／１．５ｍ^２）を計算する。
【００２１】
（クリアランス−ビタミンＢ１２の吸着量の測定）
ビタミンＢ１２を２０ｐｐｍ、尿素１０００ｐｐｍ、塩化ナトリウム１８０ｐｐｍ、リン酸一ナトリウム（無水）４０ｐｐｍ、リン酸二ナトリウム（１２水和物）４８０ｐｐｍにしたキンダリー希釈液（３５倍希釈）を使い、膜面積１．５ｍ^２のモジュールで測定する。血液側の流速は２００±１ｍｌ／ｍｉｎ、透析液側の流速は５００±１０ｍｌ／ｍｉｎとし、３７℃で液を流した。流し始めてから１分後に３分間透析液側の液をサンプリング、その間血液側（ｏｕｔ）の液のサンプリングを１分間、２回行い、それぞれの液についてビタミンＢ１２の濃度を３６０ｎｍで測定する。
中空糸膜への吸着率（％）＝（１−Ｑｆ／（Ｑｂｉ−Ｑｂｏ））×１００
上記式にて中空糸膜への吸着率を算出する。ここでＱｆは透析液側の濃度、Ｑｂｉは循環液の初期濃度、Ｑｂｏは血液側（ｏｕｔ）の液の濃度である。
【００２２】
（クリアランス−ミオグロビンの吸着量の測定）
ミオグロビン１００ｐｐｍをキンダリー液に溶解し、ガラスフィルターで濾過し試験液とする。膜面積１．５ｍ^２のモジュールで測定する。血液側の流速は２００±１ｍｌ／ｍｉｎ、透析液側の流速は５００±１０ｍｌ／ｍｉｎとし、３７℃で液を流した。流し始めてから１分後に３分間透析液側の液をサンプリング、その間血液側（ｏｕｔ）の液のサンプリングを１分間、２回行い、それぞれの液についてミオグロビンの濃度を波長４０８ｎｍの吸光度で測定する。
中空糸膜への吸着率（％）＝（１−Ｑｆ／（Ｑｂｉ−Ｑｂｏ））×１００
上記式にて中空糸膜への吸着率を算出する。ここでＱｆは透析液側の濃度、Ｑｂｉは循環液の初期濃度、Ｑｂｏは血液側（ｏｕｔ）の液の濃度である。
【００２３】
（血液適合性の評価−血液循環試験）
膜面積１．５ｍ^２のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、健康人から採取したヘパリン加血２００ｍｌを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、３７℃で血液流速１００ｍｌ／ｍｉｎ、１時間循環する。循環開始前と循環６０分との血液をサンプリングし、白血球数、血小板数を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値＝測定値（６０分）×ヘマトクリット（０分）／ヘマトクリット（６０分）
補正値から白血球と血小板の変化率を算出する。
変化率＝補正値（６０分）／循環開始前値×１００
６０分循環終了後、生理食塩水で返血し、残血している糸の本数を数えた。
【００２４】
（実施例１）
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での還元粘度が０．４８であるＰＥＳ（住化ケムテックス社４８００Ｐ）およびＢＡＳＦ社製ＰＶＰ（Ｋ−９０）をＮＭＰとＴＥＧの混合液（重量比でＮＭＰ：ＴＥＧ＝８：２）にそれぞれ４０重量％、７重量％になるよう混合・溶解し、均一な溶液とした。この溶液を紡糸原液として、二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを内液として吐出した。口金から凝固層までの乾式部分を経て凝固層内に紡糸原液／内液を落とし込み凝固させ、凝固浴中での５０％延伸工程を経て中空糸膜として成形し、７５ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。中空糸膜巻き取りの過程において、水洗浴、３０重量％のグリセリン水溶液浴を経ることで洗浄、表面へのグリセリン塗布を行い、さらに乾燥を行った。この際、内液となる流動パラフィンの流量を調節することで中空糸の内径を２００μｍに制御した。
【００２５】
これらの中空糸膜１００９８本をポリエチレン製パイプに挿入し、所定の長さに切断後、乾燥しバンドルとした。
【００２６】
バンドルを充填率６０％でケースに充填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出しモジュールとした。このモジュールを脱酸素剤とともにアルミシールし、２０ｋＧｙでガンマ線照射して滅菌済み完成品とした。
【００２７】
完成したモジュールの中空糸膜について、膜内表面のＰＶＰの量を測定した。結果を表１に示した。
【００２８】
完成したモジュールについて、溶出物試験、エタノール抽出試験を実施した。結果を表１に示した。
【００２９】
完成したモジュールについて、ビタミンＢ１２とミオグロビンの吸着量を測定した。結果を表１に示した。
【００３０】
完成したモジュールを用いて、血液循環試験を実施した。測定した白血球と血小板数の変化率、残血糸の本数を表１に示した。
【００３１】
（実施例２）
ＤＭＦ中での還元粘度が０．４８であるＰＥＳ（住化ケムテックス社４８００Ｐ）およびＢＡＳＦ社製ＰＶＰ（Ｋ−９０）をＮＭＰとＴＥＧの混合液（重量比でＮＭＰ：ＴＥＧ＝８：２）にそれぞれ４０重量％、３重量％になるよう混合・溶解し、均一な溶液とした。この溶液を紡糸原液として、二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを内液として吐出した。口金から凝固層までの乾式部分を経て凝固層内に紡糸原液／内液を落とし込み凝固させ、凝固浴中での２０％延伸工程を経て中空糸膜として成形し、７５ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。中空糸膜巻き取りの過程において、水洗浴、３０重量％のグリセリン水溶液浴を経ることで洗浄、表面へのグリセリン塗布を行い、さらに乾燥を行った。この際、内液となる流動パラフィンの流量を調節することで中空糸の内径を２００μｍに制御した。
【００３２】
モジュール化および評価は実施例１と同様に行い、結果を表１に示した。
【００３３】
（比較例１）
ＤＭＦ中での還元粘度が０．４８であるＰＥＳおよびＢＡＳＦ社製ＰＶＰ（Ｋ−９０）をＮＭＰとＴＥＧの混合液（重量比でＮＭＰ：ＴＥＧ＝８：２）にそれぞれ４０重量％、５重量％になるよう混合・溶解し、均一な溶液とした。この溶液を紡糸原液として、二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを内液として吐出した。口金から凝固層までの乾式部分を経て凝固層内に紡糸原液／内液を落とし込み凝固させ、凝固浴中での延伸は行わず、中空糸膜として成形し、７５ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。中空糸膜巻き取りの過程において、水洗浴、３０重量％のグリセリン水溶液浴を経ることで洗浄、表面へのグリセリン塗布を行い、さらに乾燥を行った。この際、内液となる流動パラフィンの流量を調節することで中空糸の内径を２００μｍに制御した。
【００３４】
モジュール化および評価は実施例１と同様に行い、結果を表１に示した。
【００３５】
（比較例２）
ＤＭＦ中での還元粘度が０．４８であるＰＥＳおよびＢＡＳＦ社製ＰＶＰ（Ｋ−９０）をＮＭＰとＴＥＧの混合液（重量比でＮＭＰ：ＴＥＧ＝８：２）にそれぞれ４０重量％、７重量％になるよう混合・溶解し、均一な溶液とした。この溶液を紡糸原液として、二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを内液として吐出した。口金から凝固層までの乾式部分を経て凝固層内に紡糸原液／内液を落とし込み凝固させ、凝固浴中での８０％延伸工程を経て中空糸膜として成形し、７５ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。中空糸膜巻き取りの過程において、水洗浴、３０重量％のグリセリン水溶液浴を経ることで洗浄、表面へのグリセリン塗布を行い、さらに乾燥を行った。この際、内液となる流動パラフィンの流量を調節することで中空糸の内径を２００μｍに制御した。
【００３６】
モジュール化および評価は実施例１と同様に行い、結果を表１に示した。
【００３７】
（比較例３）
市販品のＰＶＰ親水化ＰＥＰＡ膜について血液循環試験を実施した。測定した白血球と血小板数の変化率、残血糸の本数を表１に示した。
【００３８】
【表１】

【００３９】
実施例１，２、比較例１ともに溶出物（ＵＶ値）は人工腎臓装置承認基準の０．１以下であり、エタノール抽出量も大差なかった。比較例１ではビタミンＢ１２の吸着量が特に高く、比較例２ではビタミンＢ１２吸着量、ミオグロビン吸着量の両方が高値であった。血液循環試験で実施例は白血球の変化率が比較例と比較してやや少なく、血小板の変化率は極めて少なく、また残血糸の数も少なく、実施例が比較例と比較して血液適合性に優れていることが分かった。
【００４０】
【発明の効果】
疎水性高分子と親水性高分子とからなる中空糸を含む中空糸型血液浄化器において、ビタミンＢ１２やミオグロビンの吸着除去効果をコントロールすることにより、血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器が得られる。

Claims

共通溶媒と非溶媒の混合液に、ポリスルホン系高分子が３０〜５０重量部とポリビニルピロリドンが１〜１０重量部となるように混合・溶解した紡糸原液を、該紡糸原液に対して非凝固性の内液を用いてノズルから吐出することにより凝固浴に導き、凝固浴内で、２０〜６０％の高倍率の延伸を掛けながら中空糸膜を凝固させることにより製造される中空糸膜を含む中空糸型血液浄化器において、中空糸膜の内表面のポリビニルピロリドンの存在比を１５重量％以上、２８重量％以下とし、さらに該中空糸膜表面には緻密層の形成が抑制されており、該中空糸型血液浄化器のビタミンＢ１２の吸着量が３０％未満、かつミオクロビンの吸着量が３０％以上５５％以下である吸着除去性能を持つことを特徴とする血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器。
該中空糸膜の血液接触部である内表面の細孔形状が、配向方向に沿った変形が無く、孔径の均一性が高く、かつ孔の整列性の高い微細構造からなることを特徴とする請求項１記載の血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器。
請求項１または２に記載の中空糸型血液浄化器の製造において、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンとからなる製膜原液を、凝固浴内で、２０〜６０％の高倍率の延伸を掛けながら中空膜を凝固させることにより製造することを特徴とする中空糸型血液浄化器用中空糸膜の製造方法。