CN1901948A - 血液净化用中空丝膜以及使用该中空丝膜的血液净化器 - Google Patents
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Abstract
本发明人以提供为改善由于骨代谢异常引起的生体内的磷酸离子的积蓄、不损害抗血栓性地提高磷的除去性能的中空丝膜为课题,发现了在特定的膜构造和膜组成的中空丝膜中,对膜内表面的电荷存在极其有用的范围。更具体地,在一定的测定条件下,将中空丝膜内表面的ζ电位限定在大于-3.0mV、小于0mV的范围,可以达到前述目的,完成了本发明。
Description
技术领域
本发明涉及血液净化用中空丝膜以及使用该血液净化用中空丝膜的血液净化器。更详细地说,涉及在用于肾衰竭等的治疗的中空丝膜中,生物相容性以及溶质除去性能上优异的中空丝膜以及使用该中空丝膜的血液净化器。
背景技术
作为使用中空丝膜的血液净化疗法,广泛进行着利用血液透析疗法的慢性肾衰竭的治疗和单采血液成分术疗法等。其中,在血液透析疗法中,随着治疗方法的进步血液透析患者数量一直大幅度增加,例如,在日本国内的透析患者已经超过20万人,长期进行血液透析的患者也在增加。
这样的状况中,发现有伴随透析期间的长期化尿毒症物质向特定部位的蓄积引起的障碍、或者特定的尿毒症物质的不合适的除去引起的代谢异常等种种透析合并症的问题,尝试着通过积极除去成为透析合并症的原因的尿毒症物质,想要改善透析患者的QOL(生活质量,quality of life)的治疗方法。
这些目的为本,对血液净化用中空丝膜进行了很多主要讨论中空丝膜的膜构造、膜组成以及膜物性,改善特定物质的透过性的研究。具体地,可以示例为了除去尿毒症蛋白质(也称为低分子量蛋白质)使膜大孔径化、进一步,抑制对生体有用的白蛋白的透过或损失、同时使比白蛋白分子量小的低分子量蛋白质透过这样的分极性的改善,或者是为了更选择性地透过不仅低分子量蛋白质而且具有电荷的低分子非蛋白性尿毒症物质的膜表面特性的改善等。
在由于透析治疗的长期化明显存在的合并症中,作为尿毒性的低分子量蛋白质起因的合并症的代表例,透析淀粉样变广为人知。对于透析淀粉样变,为了抑制对生体有用的白蛋白的透过的同时提高作为透析淀粉样变的原因物质的β2-微球蛋白的除去性能进行了种种为了改善中空丝膜的分级性的敏锐度的研究。另外,为了进一步有效果地改善透析淀粉样变,也研究了还要除去作为与β2-微球蛋白同样的尿毒性的低分子量蛋白质的α1-微球蛋白。
例如,在专利文献2中,公开了在膜内表面附近的致密层使亲水性高分子集中,改善膜的透过平衡,尽管具有高的透水性但蛋白的泄漏少的膜。但是,在该专利文献的详细的说明中,如段落[0062]中“所谓的不透过白蛋白是指白蛋白的透过率在5%或更低”的定义那样,对白蛋白的透过率的认识是宽容的,并不是满意的定义。另外,对透水性仅仅停留在白蛋白的泄漏少这样的只要孔径小就可以实现的程度的记载,由于对于低分子蛋白质之间的分级性的记载并没有暗示,所以对于长期透析的合并症改善的有用性并不清楚。
作为具体地公开低分子蛋白和白蛋白的分级性的文献,可以示例专利文献3和4。在专利文献3中公开了通过控制制膜条件,增加作为选择分离层的致密层厚度,可以用多层过滤,提高选择分离能的方法。根据该方法,尽管孔径大到可以充分除去低分子蛋白的程度,也可以抑制白蛋白的泄漏。另外,在专利文献4中,公开了特定分子量4万的聚乙烯吡咯烷酮的透过率和白蛋白的透过率的血液净化膜。这里所说的聚乙烯吡咯烷酮的透过率是指对应于作为低分子量蛋白质的β2-微球蛋白的透过率的指标。专利文献4公开了在抑制白蛋白的透过率的同时,可以除去β2-微球蛋白的中空丝膜。
另一方面,对由于透析治疗的长期化显然存在的合并症,还已知不仅是低分子量蛋白质,而且远比低分子量蛋白质低的低分子量的尿毒症物质的蓄积起因的合并症。作为其代表例,有由于作为电荷性的无机物质的磷酸离子的体内浓度高引起的骨代谢异常。对于此,为了提高其原因物质的磷的除去能力,主要对中空丝膜的表面特性的改善进行了种种研究。作为决定磷的除去性能的因素,认为与血液接触的部分、即中空丝膜的内表面的电荷是重要的因素。作为表示电荷的指标之一,有ζ电位,一般已知伴随ζ电位变为负,磷除去性能降低,反之,ζ电位变为正时,磷的除去性能提高(非专利文献1)。有报道,一般地膜表面带ζ电位为0mV或更高的正电荷时,膜表面容易吸附细胞膜的表面带负电荷的血小板等血细胞,特别是如果血小板附着、活性化,引起血液凝固系统的活性化,结果据说容易引起残血性变得恶化等现象,抗血栓性差。
相反,如果在血液透析疗法中使用负电荷强的中空丝膜,由于电荷排斥,不仅磷的除去性能降低,而且缓激肽的值的上升,成为引起过敏样反应的原因之一。缓激肽值的上升由于ACE阻断剂的使用进一步升高,因此对于强负电荷膜在使用时需要严格的注意。因此认为,为了不损害膜的抗血栓性、防止过敏的同时,而且提高磷的除去性能,需要严密控制了负电荷的分布和电荷大小的膜。
例如,在专利文献1中记载了在内表面具有负电荷,从内表面向外表面具有更多正电荷的复合中空丝膜。但是,可能由于没发现使内表面的电荷为适度的负电荷的效果,所以不能说磷的除去性能充分。具体地,在该说明书中,记载了膜面积是1.0m2的组件的磷清除率为132mL/分这样的数据,但是基于从该值得到的磷的总传质系数试着算出膜面积相当于1.5m2的磷清除率的话,可知只能得到156mL/分这样低的清除率。另外,专利文献4涉及含有疏水性高分子和亲水性高分子的聚合物共混膜,但没有考虑内表面的电荷。另外,在非专利文献1中如前述那样对于膜表面的ζ电位和磷除去性能记载了一般理论,但对于认为像本申请的含疏水性高分子和亲水性高分子的聚合物共混膜那样地膜表面的性状更复杂化的系统,就连直接暗示那样的记载都没有。
这样,为了改善各种长期透析的合并症,对血液净化用中空丝膜的改善进行了各种讨论,但无论怎样,对各个合并症的改善不能说得到了可以充分满足规范的中空丝膜。另外,以前无论怎样,专门企图只除去视为问题的各个合并症的原因物质,并没有发现例如通过充分除去电荷性的无机物质的同时也充分除去低分子量蛋白质,对合并症的改善更有效果的中空丝膜。
专利文献1:特开平4-7024号公报
专利文献2:特开平4-300636号公报
专利文献3:特开平10-243999号公报
专利文献4:特开2003-33432号公报
非专利文献1:“用于血液透析材料的高效膜”,东京医学社刊,1990年,p130-131
发明内容
本发明人鉴于前述的对种种长期透析合并症的中空丝膜的改善状况、特别是近年来的中空丝膜的大孔径化,认识到低分子无机物质本来更应该除去,除去低分子量无机物质的技术还不足,认为首选决定从这点出发改善的事情。即,本发明的主要目的在于提供为改善以骨代谢异常为原因的生体内的磷酸离子的积蓄,而不损害抗血栓性地提高磷的除去性能的中空丝膜以及使用该膜的血液净化器。
本发明人对要获得不损害抗血栓性、降低由于负电荷过剩产生的副作用的可能性、而且磷的除去性能也优异的血液净化用中空丝膜进行专心研究。结果发现,在特定的膜构造和膜组成的中空丝膜中,对膜内表面的电荷存在极其有用的范围。更具体地,在一定的测定条件下,中空丝膜内表面的ζ电位限定在大于-3.0mV、小于0mV的范围,可以达到前述目的,完成了本发明。即,本发明涉及以下的内容。
(1)一种血液净化用中空丝膜,其特征为,含有疏水性高分子和亲水性高分子,使用树脂包埋外表面侧的试样以使电解质溶液只在该中空丝膜的中空丝内侧流动,在以0.001摩尔/升的氯化钾水溶液作为电解质测定的场合,中空丝膜内表面的ζ电位在pH为7.5的情况下为大于-0.3mV,小于0mV。
(2)前述(1)所记载的血液净化用中空丝膜,其特征为,上述中空丝膜
(a)在使用重均分子量为4万的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的过滤试验中,聚乙烯吡咯烷酮筛分系数为45%或更高,
(b)在使用牛血清的过滤试验中,白蛋白的筛分系数为0.6%或更低,
(c)中空丝膜的蛋白吸附量为65mg/m2或更低,
(d)中空丝膜的断裂强度为60kg/cm2或更高,
(e)中空丝膜的断断伸长为60%或更高。
(3)前述(1)或(2)所记载的血液净化用中空丝膜,其中,疏水性高分子为聚砜类树脂。
(4)前述(1)至(3)的任一项所记载的血液净化用中空丝膜,其中,亲水性高分子为聚乙烯吡咯烷酮。
(5)前述(4)所记载的血液净化用中空丝膜,其中,(f)中空丝膜中的聚乙烯吡咯烷酮的浓度为3.0~5.0重量%。
(6)前述(1)至(4)所记载的血液净化用中空丝膜,其中,磷的总传质系数为0.040cm/分或更高。
(7)前述(1)至(6)的任一项所记载的血液净化用中空丝膜,其中,(g)致密层的厚度为1~5μm。
(8)一种血液净化器,其中,前述(1)至(7)的任一项所记载的中空丝膜收容在具有透析液流通用的2个管口的筒状容器的内部,容器的两端进行灌封加工,以使中空丝膜的中空内部和中空外部用膜壁隔绝,其两端安装有血液流通用的顶盖(head cap)。
(9)前述(8)所记载的血液净化器,其中,膜面积为1.5m2的磷的清除率为180mL/分或更高。
根据本发明,通过对特定的膜构造以及膜组成的血液净化用中空丝膜的膜内表面ζ电位限定在大于-3.0mV、小于0mV的范围,可以不损害抗血栓性地提高磷的除去性能。
另外,根据本发明,发现了不仅磷的除去性能优异,而且低分子量蛋白质和白蛋白的分级性也优异的中空丝膜。
因此,本发明的中空丝膜以及使用该中空丝膜的血液净化器不仅对骨代谢异常有用,而且能对透析淀粉样变等的改善也有用,适用于更有效地改善长期透析合并症。
附图的简单说明
[图1]图1是表示本发明的中空丝膜的卷曲形状的模式图。
符号的说明
1波长
2振幅
具体实施方式
以下,对本发明进行详细地说明。
本发明的中空丝膜由从膜的内表面到外表面一体地连续的构造构成,在使用0.001mol(摩尔)/L(升)的氯化钾水溶液的电解质测定ζ电位时,在与血液相同的pH,即pH7.5时,为大于-3.0mV、小于0mV,所以在保持抗血栓性的同时,可以提高磷的除去性能。
本发明的中空丝膜的构造是从膜的内表面到外表面一体地连续的构造,这里所说的从膜的内表面到外表面一体地连续的构造是指专利文献1中举出的复合中空丝膜那样的外表面和内表面并不是不同的化学组成,而是由同一成分连续制膜的构造。另外,是指不进行如专利文献1中公开的那样,在制膜后化学上修饰中空丝膜内表面或外表面等的处理,从膜的内表面到外表面构成的化学物质具有相同的初级构造。
对于这样的膜构造以及膜组成的中空丝膜,ζ电位如果在0mV或更高,成为正电荷膜,细胞膜表面带负电荷的血小板等的附着急剧增加,抗血栓性恶化,因此应该避免。相反,根据本发明人的见解,ζ电位如果在-3mV或更低,磷的除去性能急剧降低。特别地,装入膜面积一定的组件中测定清除率时,以-3.0mV为界限,清除率变化在5点或更多,该变化并不是像非专利文献1中记载的那样相对于ζ电位的变化是线性的变化。其详细的理由不确定,但是推断一般带负电荷的疏水性高分子的表面在制膜过程中被亲水性高分子掩蔽时,根据亲水性高分子的分布和配置方式可能存在表面电荷变化大的区域。因此,推断并不是如非专利文献1中记载的那样的单一组成的膜的现象那样简单。
另外,本发明中所说的“当保持抗血栓性的同时”并没有特别的限定,优选如后述的在血小板附着评价中附着量为3.0×104个/cm2或更少,进一步优选1.0×104个/cm2。
本发明的中空丝膜的ζ电位可以利用下述的方法进行测定。
1)拆开血液处理器,取出中空丝膜束,以长度50±5mm切出1400±50片,不堵塞切出的端部那样地用树脂包埋长方向的外表面侧,作为样品。当然,也可以以上述片数将经过了纺丝工序制膜后的中空丝膜结成束后包埋。
2)在ζ电位测定装置上(Anton Paar公司制,EKA)上安装上述样品,在0.001mol/L氯化钾水溶液中加入0.01mol/L氢氧化钾水溶液,调整pH为10-11,使该溶液流过作为样品的中空丝膜束的开口,测定ζ电位。一点一点地加入0.1mol/L盐酸,同时测定伴随pH变化的ζ电位,算出pH 7.5的ζ电位。
本发明的ζ电位的测定法其特征是,通过使电解液只流过中空丝膜的内表面,以及使测定中使用的中空丝膜的片数多且为一定量,可以再现性良好地评价与血液接触的中空丝膜内表面的电荷状态。
本发明中,采用磷的总传质系数表示中空丝膜的磷的除去特性。磷的总传质系数从通过采用公知的方法将中空丝膜制成组件,根据透析净化器性能评价基准的清除率测定方法得到的水系的清除率值算出。即,以血液侧流量200mL/分,透析液侧流量500mL/分,在不过滤的条件下测定血液净化器的入口和出口的磷浓度,根据下式(1)算出总传质系数(K)。
CL(ml/分)={(CB(in)-CB(ont))/CB(in)}×QB
K(cm/分)=QB/{A×(1-QB/QD)}×Ln{(1-CL/QD)/(1-CL/QB)} (1)
A:膜面积(cm2)
QB:血液侧流量(mL/分)=200
QD:透析液侧流量(mL/分)=500
CL:清除率(mL/分)
CB(in):血液净化器入口侧的磷浓度
CB(out):血液净化器出口侧的磷浓度
为了有效地除去磷酸离子,优选中空丝膜的磷的总传质系数越高越好。例如,作为血液透析器的膜面积,在相对一般的1.5m2的组件中,磷的清除率超过180的膜迄今为止还不知道。可以说该值处于作为血液处理器的磷清除率以前没有的极高的水平,如果从该值计算,总传质系数大概在0.040cm/分或更高。因此为了获得以往的血液净化器所没有的优异的磷的除去性能,优选中空丝膜的磷的总传质系数在0.040cm/分或更高。更优选0.045cm/分或更高,只要是该水平,1.5m2相当的血液净化器的磷清除率有时达到183。
本发明的血液净化用中空丝膜为了用于改善骨代谢异常具有前述特征,此外,也适合透析淀粉样变等的改善,为了更有效地改善长期透析合并症,也非常优选兼具有以下所述的膜特性。所谓该特性,即,是低分子量蛋白质和白蛋白的优异的分级性,只要是还具有该特征的血液净化用中空丝膜,可以同时除去多种长期透析合并症的原因物质,所以是相当有用的。以下,对本发明的更优选的方式的分级性进行说明。另外,从性能表现和安全性的观点,对作为希望还同时具备的要素-蛋白质的吸附性、断裂强度以及断裂伸长也进行说明。
本发明中所说的低分子量蛋白质主要是指长期透析合并症中作为透析淀粉样变的主要原因物质的β2-微球蛋白和认为虽然不是主要原因物质但是有深刻关系的α1-微球蛋白等。此外当然还包括比白蛋白分子量小的尿毒症蛋白质且认为与长期透析合并症有关的其他的蛋白质。
本发明中,作为这样的低分子量蛋白质的透过性能的指标,采用重均分子量4万的聚乙烯吡咯烷酮(以下,称为PVP。)的筛分系数。因为该PVP筛分系数与β2-微球蛋白的筛分系数和α1-微球蛋白的筛分系数分别具有正相关性,所以作为用水系的评价系简便且稳定地测定中空丝膜的透过性能的替代指标是有效的。另外,由于在血清系或血浆系要测定β2-微球蛋白和α1-微球蛋白的筛分系数的操作不仅复杂,而且根据血清批次蛋白吸附量等变化,所以每次测定有偏差,不实用。该理由虽不确定,但认为可能是根据血清批次或血浆批次,膜和蛋白质的相互作用变化的原因。从该理由看,本发明采用测定重均分子量4万的PVP的筛分系数作为测定中空丝膜的孔径的指标的方法。
本发明中,为了得到长期透析合并症的改善所需要的低分子蛋白质的透过性能,优选PVP的筛分系数在45%或更高,更优选50%或更高。
另一方面,向上述那样通过增大中空丝膜的平均孔径,提高低分子量蛋白质的透过性能的话,白蛋白的筛分系数必然也变高。这是因为中空丝膜的孔径中通常存在一定程度的分布,通过提高平均孔径,白蛋白可以通过的孔的数目也增加的缘故。为了防止这样的白蛋白的筛分系数的增大,在现有技术中通过增加作为中空丝膜的选择分离层的致密层的厚度,可以用多层过滤,提高选择分离能力。但是,通过本发明人的研究可知,如果这样地使致密层变厚,血中蛋白质在中空丝膜的吸附量意外地变多,而且从白蛋白从生体泄漏的观点上看那样的数量并不能忽视。这推测是由于蛋白质在中空丝膜的吸附主要通过致密层引起的缘故。因此,为了解决该问题,需要不增加中空丝膜的致密层厚度,维持白蛋白的筛分系数较低或者降低的蛋白的筛分系数,本发明中采用使中空丝膜的孔径分布更狭窄,即,提高分级性的方法。对于抑制中空丝膜的孔径分布提高分级性的具体的手段,作为中空丝膜的制备方法在后面叙述。
所谓的本发明的高分级性膜是指低分子量蛋白质的透过性能高、且白蛋白的除去量极少的膜。这里,所谓的该白蛋白的除去量是指由于白蛋白的筛分系数引起的通过过滤从血液中除去的白蛋白的总量、与通过吸附在中空丝膜上从血液中失去的白蛋白的总量的和。
因此,为了减小白蛋白的除去量,需要使白蛋白的筛分系数小来减少透过膜的量,并且减少白蛋白(蛋白)在中空丝膜的吸附量。从该理由看,优选白蛋白的筛分系数为0.6%或更低,更优选0.4%或更低。
另外,优选同时抑制蛋白质在中空丝膜的吸附量较低,优选为65mg/m2。更优选60mg/m2或更低,最优选50mg/m2或更低。为了抑制蛋白质在中空丝膜的吸附量在65mg/m2或更低,使中空丝膜的致密层的厚度为1μm-5μm,优选1μm-3μm即可。致密层在比该范围更薄的场合,不能控制白蛋白的筛分系数,比该范围厚的场合,蛋白质在中空丝膜的吸附量变多,损失量增加。
减少蛋白质在中空丝膜的吸附量的另外的方法是将中空丝膜中的亲水性高分子的含率设定在适当的范围。中空丝膜中的亲水性高分子的含率低的场合,形成膜的基本骨架的疏水性高分子的效果增强,蛋白质的吸附得以促进。特别地,亲水性高分子是PVP的场合,如果中空丝膜中的PVP含率低,蛋白质的吸附得以促进,另一方面,如果中空丝膜中的PVP含率高,不能忽视PVP从中空丝膜的溶出,而且,也产生中空丝膜的强度和伸度物性降低等的问题。因此,优选使中空丝膜中的PVP的含率为3.0重量%-5.0重量%。
另外,这样控制亲水性高分子的含率,在控制膜内表面的ζ电位范围上也有效果。即,如果提高PVP含率,可能由于疏水性高分子的树脂表面逐渐被掩蔽,具有膜内表面的ζ电位也提高的倾向,所以在控制磷的除去性能上也是有效果的。
如以上那样,在血液净化用中空丝膜中,将膜内表面的ζ电位、血小板附着量、磷的总传质系数、进一步,PVP的筛分系数、白蛋白的筛分系数、蛋白质在中空丝膜的吸附量控制在特定的范围是重要的。此外,中空丝膜的断裂强度和断裂伸长也可以说是血液净化用的中空丝膜应该兼具有的重要的物性。之所以这样说,是因为断裂强度和断裂伸长低的场合,中空丝膜容易产生缺陷,血液泄漏等的危险性提高的缘故。因此,本发明的血液净化用中空丝膜中,优选断裂强度为60kg/cm2或更高,断裂伸长为60%或更高,更优选断裂强度为70kg/cm2或更高,断裂伸长为65%或更高。
ζ电位为大于-3.0mV、小于0mV,满足上述的分级性和蛋白吸附量,而且也满足这样的断裂强度和断裂伸长的血液净化用中空丝膜迄今为止还不知道。
中空丝膜的形态不需要有特别的限定,也可以是所谓的有丝,从用于血液透析时的扩散效率的观点看,优选赋予了卷曲褶的中空丝膜。通过用波长和振幅规定卷曲的形状,分别如图1所示那样定义。优选波长2mm-20mm,进一步优选4mm-8mm。另一方面,振幅优选0.1mm-5mm,进一步优选0.2mm-1mm。
接下来,对获得本发明的血液净化用中空丝膜的制造方法进行具体说明。
本发明中的血液净化用中空丝膜的制造方法至少包括下述工序:将含有疏水性高分子和亲水性高分子以及溶剂的纺丝原液与中空内液一起从喷丝头吐出的工序、使吐出的原液凝固的工序、干燥凝固了的中空丝膜的工序。即,应用作为现有一般已知的技术的干湿式制膜技术。
本发明中所述的疏水性高分子可以使用聚砜系树脂、聚醚砜系树脂、聚酰胺系树脂、聚酰亚胺系树脂、聚苯基醚系树脂、聚苯硫系树脂等几乎所有的工程塑料。这些工程塑料如果混合下述的亲水性高分子和聚合物共混制膜,容易控制孔径,特别适合得到作为本发明目的的透过区域的中空丝膜。这里,所谓的“...系树脂”意思是不仅它们的代表结构,也同样包括改变构造的一部分的修饰物等。其中,特别优选使用生体适合性和生物学的安全性、耐久性等优异、作为血液净化用中空丝膜的使用实绩丰富的聚砜系树脂(以下,PSf)。
另外,本发明的亲水性高分子可以使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚二醇单酯、淀粉以及其衍生物、羧甲基纤维素、醋酸纤维素等水溶性纤维素衍生物,也可以将其组合使用,从纺丝的稳定性和与PSf的亲和性的观点,优选使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇,其中最优选使用聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮(以下,PVP)是使N-乙烯基吡咯烷酮乙烯基聚合的水溶性高分子化合物,以来自ISP公司的“Plasdone(商标)”的商品名和来自BASF公司的“Kollidon(商标)”的商品名市售,分别是几个不同分子量的PVP。
这些亲水性高分子通过在干湿式纺丝中的凝固过程中在疏水性高分子的树脂表面析出,具有使树脂表面亲水化提高抗血栓性的作用。另外,推断通过析出量和析出状态的不同,使膜内表面的ζ电位变化。
作为用于进行干湿式制膜的制膜原液,使用在共同溶解聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮二者的溶剂中溶解混合的溶液。作为该溶剂,没有特别的规定,例如可举出二甲基乙酰胺(以下,DMAC)、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二烷等溶剂,或者由上述2种或更多种的混合液构成的溶剂。但是如果考虑相对聚砜的溶解性和对生体的安全性、成本等,优选DMAC。另外,为了控制孔径,也可以向纺丝原液中加入水等添加物。
接着,使用口中有管(tube-in-orifice)型的喷丝头,从该喷丝头的口将纺丝原液吐出到空中,同时从管中将为了使该纺丝原液凝固的中空内液吐出到空中。中空内液可以使用水或以水为主体的凝固液,适合使用一般纺丝原液中使用的溶剂和水的混合溶液。例如使用0-60重量%的DMAC水溶液等。从喷丝头随同中空内液一起吐出的纺丝原液在空中行走部走过,导入设置在喷丝头下部的以水为主体的凝固浴中,浸渍后结束凝固。向凝固浴中浸渍后,中空丝膜经过精炼工序后,导入干燥机,干燥后,卷绕,得到中空丝膜。此时,如果对中空丝膜赋予卷曲,在用于血液透析时,可以高效率地进行扩散性能表现,故优选。另外,在这里还可以切断湿润状态的中空丝膜后,结成束状后,干燥。
为了表现本发明中的中空丝膜内表面的ζ电位,在制膜时重要的是控制膜的形成、被凝固的制膜原液从喷丝头吐出后到凝固浴的制膜条件。控制干湿式纺丝中空中行走部的行走时间和行走部的相对湿度,和其后的凝固条件是特别重要的。优选制膜原液从喷丝头吐出后直到浸渍在凝固浴中之间适当地凝固,为此,优选空中行走部的行走时间为0.4秒或更长,进一步优选0.5秒或更长。空中行走部的行走时间可以利用纺丝速度来管理。如果空中部的行走时间在0.1秒或更短,中空丝膜以膜的凝固不充分的状态浸渍在凝固浴中,水溶性的聚乙烯吡咯烷酮向凝固浴中的溶出量增加,残留在中空丝膜内的聚乙烯吡咯烷酮量减少,亲水化变得不充分,难于表现本发明的膜内表面的ζ电位,所以不优选。另外,对于其上限,根据空中行走距离而异,但优选空中行走距离为50cm的场合不超过2.0秒的范围。
作为其他重要的条件有空中行走部分的湿度。空中行走部分的相对湿度优选70-95%,进一步优选75-90%。如果相对湿度低,直到浸渍在凝固浴之前,中空丝膜的形成进行得不充分,存在不能形成支配本发明的膜内表面的ζ电位的适度的膜构造的场合,引起中空丝膜间的粘着等不能进行的稳定的纺丝。相反,如果相对湿度过高,促进在外表面的原液的凝固,中空丝膜内的孔径变小,血液处理时的透过、扩散阻力增大,溶质的除去效率变恶化,故不优选。另外,在本发明中,所谓的空中行走部分是指中空丝膜从喷丝头到凝固浴移动的全部区域。
控制中空丝膜内表面的ζ电位的制造方法如前述那样,为了获得能更有效地改善长期透析合并症的中空丝膜,例如提高低分子量蛋白质和白蛋白的分级性是重要的。根据本发明人的知识,为了制造PVP的筛分系数在45%或更高、白蛋白的筛分系数在0.6%或更低那样分级性好的中空丝膜,必须使干燥前(湿润状态)的中空丝膜的孔径小。其理由是由于湿润状态的中空丝膜通过干燥受到构造变化,该构造变化不合适的场合,与白蛋白从中空丝膜的漏出有关。因此,具体地,优选干燥前的中空丝膜的PVP筛分系数为95%或更低,更优选为90%或更低。这样,中空丝膜干燥前后的构造变化,换句话说,从湿润状态到干燥状态的构造收缩需要控制到较小。为此,除了后述的方法以外,可举出通过使纺速变慢、或提高纺丝原液的聚合物浓度,提高中空丝膜的强度以及伸度的方法。
作为控制构造收缩小的第一种方法是提高凝固浴的温度,使凝固浴温度在80℃或更高,优选85℃或更高,更优选在90℃或更高。对于其机理尚不清楚,但是在使凝固浴高温进行纺丝的场合由于中空丝膜的孔径增大,为了控制平均孔径,需要降低中空内液中的溶剂浓度。这样,中空剂的凝固力变强,在空走部分形成更牢固的致密层。其结果,推测构造收缩得以抑制。另一方面,凝固浴温度过高的场合,作业性显著恶化,因此优选在100℃或更低。
控制构造收缩小的另一重要的要素是空中行走部分的溶剂(DMAC)气体浓度。从纺口吐出的中空丝膜通过在空中行走中由于相分离,形成构造,不仅空中行走部分的温度、湿度,还新发现了溶剂气体浓度对构造形成影响大的事实。空中行走部分的溶剂浓度低的场合,构造收缩有变大的倾向,用空气处理机等控制温湿度的风导入到空中行走部分时显著。该理由虽不确定,但认为是由于来自在空中行走部分的丝外表面的溶剂蒸发变得显著,以外表面的聚合物浓度上升的状态进入凝固浴,更大的收缩力作用的原因。
另一方面,在将溶剂气体导入空中行走部分的场合,构造收缩变小。这推测是由于丝外表面附近的气体的扩散层变厚的影响,来自丝的溶剂气体的蒸发变小,抑制在凝固浴中的收缩的原因。在空中行走部分的最合适的溶剂气体浓度在150ppm-1000ppm。在150ppm或更低难于抑制构造收缩,在1000ppm或更高作业环境恶化和丝外表面侧的未凝固成为问题。溶剂气体浓度的测定方法可以用气体检测管、气体检测器、气相色谱法等测定,由于用气体检测管测定容易故优选。
为了使在空中行走部分的溶剂浓度在该范围,有密闭空中行走部分,向其中导入溶剂气体、提高凝固浴的溶剂浓度、向空中行走部分罩内供给溶剂等的方法,可以采用任一的方法,也可以组合使用。磷外,空中行走部分罩是指落下部分的周围。
为了将用于降低在中空丝膜上的蛋白质吸附量的致密层的厚度设定在适当的范围,需要适当地决定中空内液的组成、纺丝原液粘度、吐出时的纺丝原液的温度等。例如,如果中空内液中相对于PSf的不良溶剂的量低,则由于凝固力变弱,凝固稳定地进行,致密层形成疏松且厚的构造。相反,如果中空内液中的相对于PSf的不良溶剂的量高,则致密层形成密且薄的构造。在纺丝原液粘度高的场合,凝固时聚砜系聚合物的移动被抑制,在相同条件下,与粘度低的场合相比,致密层变厚。相反,在吐出时的纺丝原液的温度高的场合,凝固时PSf的移动得到促进,在相同条件下,与纺丝原液的温度低的场合相比,致密层变薄。此外,也受到纺丝牵伸条件、从喷丝头到凝固浴的空中行走部分的距离、喷丝头的尺寸、纺速等影响,需要兼顾与膜的透过性能、以及组合考虑强伸度、目的等来设定诸条件。
另外,为了将中空丝膜中的PVP的浓度设定在适当的范围而使在中空丝膜上的蛋白质吸附量降低,优选纺丝原液中相对于PSf的PVP的混合比率为0.2-0.5。
为了提高中空丝膜的强度和伸度,需要通过制膜工序减小1片中空丝膜上所受到的张力。通常,随着孔径的增加,中空丝膜的强度和伸度降低。这推测是中空丝膜中的空隙率增加引起的。本发明发现了通过缓和张力变动,使用以一定张力卷绕的装置等,通过从纺丝到干燥的全部工序,使1片中空丝膜上所受到的张力减小,结果可以制造与孔径大小无关、强度和伸度十分高的中空丝膜。此时,经过从纺丝到干燥的全部工序,优选1片中空丝膜上所受到的张力的最大值不足2.5g,更优选0.1g-2.5g。该理由不确定,但是推测可能是现有技术中在工序内中空丝膜被延伸,强度、伸度降低;在工序内的张力越小,膜中的聚合物之间紧密连接,即使是同一空隙率强度和伸度也变大等。
对于向中空丝膜赋予卷曲的方法,有将中空丝膜一边连续地供给旋转的2个齿轮的间隙中,一边赋予齿轮的外形的方法,以及通过热处理卷绕在线轴上的中空丝膜赋予卷曲形状的方法等,没有特别的限定。
例如参照特开平11-90186号公报和特开2003-265934号公报中记载的公知的方法,如将本发明的中空丝膜组件化可以得到本发明的血液净化器。
即,将中空丝膜捆成从数百片到数万片的中空丝束填装在两端部附近具有透析液流通用的二根管口的塑料制的筒状容器中,使用聚氨酯树脂等固化性树脂将其两端部进行灌封(potting)加工。如果灌封树脂固化,中空丝束固定在筒状容器的内面,所以如果切断固化的树脂,在两端部形成中空丝膜的开口端,在筒状容器的两端部中成为中空内部和中空外部通过隔壁隔绝的组件构造。在该组件的两端部中,安装具有血液流通用的管口的顶盖(head cap)后,进行灭菌处理,作为血液净化器使用。
在血液处理时,血液流过中空丝膜内侧,进一步在其外侧流过含有电解质的透析液等。进一步,通过控制血液侧和/或透析液侧的泵流量等施加过滤压力,通过扩散和过滤到透析液原理将血液中的废弃物或有害物除去。
实施例
以下,利用实施例和比较例对本发明进行详细说明,但本发明并不受到这些实施例的任何限制。
(磷的清除率的测定)
磷的清除率的测定使中空丝膜为规定的膜面积那样地组件化、成为血液净化器后,根据透析器性能评价基准(昭和57年9月日本人工脏器学会编)进行实施。对于制品进行直接测定。
在血液侧以血液侧流量200mL/分循环无机磷的5mEq/L生理盐水溶液(磷酸二氢钠和磷酸一氢钠的各5mEq/L溶液以1∶4的比例混合的pH7.4的水溶液),在透析液侧以透析液侧流量500mL/分流通生理盐水,在不过滤的条件下进行透析,从血液入口侧和出口侧采集循环液作为样品。作为样品的液体中的磷浓度的测定利用钼蓝显色法(molybdenum blue coloring method)进行,通过以下的式(2)算出清除率。另外,对于处于干燥状态的血液处理器,进行湿润化处理经过60分钟或更长时间后供测定使用。
磷清除率(mL/分)={(CB(in)-CB(out))/CB(in)}×QB (2)
CB(in):血液净化器入口侧的磷浓度
CB(out):血液净化器出口侧的磷浓度
QB=:血液侧流量(mL/分)=200
(抗血栓性的测定)
抗血栓性以血小板向中空丝膜内表面的附着量为指标,通过测定体内的血小板内乳酸脱氢酶(LDH)活性求算。这是由于血小板数与LDH活性之间具有密切相关,通过LDH活性可以测定附着的血小板数。
具体地,通过下述方法进行。
1)制作60片×15cm的组件
2)在该组件中流通25mL的生理盐水进行洗涤。
3)在该组件中以血液线速度1.25cm/秒流通加入了肝素的人血液5分钟,之后用生理盐水洗净。
4)从洗涤后的组件中取出中空丝膜,将该中空丝膜切细,在0.5重量%Triton-X(Kishida化学公司制)/PBS(-)(日水制药制,Dulbecco)中使LDH从血小板中溶出。
5)LDH在β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸被还原形式(β-NADH SIGMA公司制N8129)的存在下,以丙酮酸作为基质时由于生成乳酸,所以从吸光度变化测定此时的NADH的减少速度,算出LDH活性,换算为血小板数。
另外,虽没有详述,但通过扫描型电子显微镜观察中空丝膜内表面,直接数出附着在膜内表面的血小板附着数,或者用图像解析定量化也可确认。
(PVP的筛分系数)
将中空丝膜制成样品,制作有效长度18cm的微型组件。另外,构成微型组件的中空丝膜可以是湿润状态也可以是干燥状态。向其中一边流通溶解在1/15(mol/L)的磷酸缓冲溶液中的重均分子量约4万的PVP(K-30;ISP公司制)3重量%水溶液,一边用流动法在膜间压力差200mmHg、线速度1cm/秒、温度25℃下进行过滤。由此时的原液和滤液用下式(3)求得的值定义为PVP的筛分系数。
PVP的筛分系数=
(滤液的PVP浓度/原液的PVP浓度)×100(%) (3)
这里,滤液是流通后从20分到25分的5分钟之间抽取的样品。
(白蛋白的筛分系数)
将加入生理盐水总蛋白质浓度调整为6.5g/dL的牛血清作为原液,将其以线速度0.4cm/秒流通过微型组件中,施加膜间压力差25mmHg的压力,采集滤液。原液和测定环境的温度设定为25℃。另外,构成微型组件的中空丝膜无论是湿润状态,还是干燥状态都可以。然后,利用BCG法求得白蛋白的浓度,将用下面的式(4)求得的值定义为白蛋白的筛分系数。
白蛋白的筛分系数=
(滤液的白蛋白浓度/原液的白蛋白浓度)×100(%) (4)
这里,筛分系数使用60分钟通液后的值。
(蛋白吸附量)
中空丝膜上的蛋白吸附量使用测定完白蛋白的筛分系数的微型组件进行测定。
首先,从该微型组件抽取出150片14cm的中空丝膜,切断成2-3mm长,放入样品瓶中。然后,为了洗涤含在中空丝膜的中空内部和膜厚部分的牛血清,在样品瓶中加入生理盐水,放置30分钟后,作为废液。反复该操作3次,结束洗涤。放入了洗涤后的中空丝膜的样品瓶中加入5mL SDS溶液,该SDS溶液是把1重量%的十二烷基硫酸钠加入0.1(mol/L)的磷酸缓冲溶液中的溶液,进行4小时搅拌,使吸附在中空丝膜上的蛋白游离。搅拌后,利用BCG法求出SDS溶液中的蛋白的浓度,由下面的式(5)算出中空丝膜上的蛋白吸附量。
中空丝膜上的蛋白吸附量=SDS溶液中游离的蛋白的量/含在使用了的微型组件中的中空丝膜的内表面积的总和(5)
(致密层的厚度)
在断面方向以一定的宽度分割中空丝膜断面的透过型电子显微镜的图像。对这些分割图像的每个进行图像解析,求出空间内聚合物部分所占的比例(组成比率),如果从中空丝膜内侧向中空丝膜外侧进行该操作,可以定量在中空丝膜断面方向上的组成比率的分布或变化。本发明中,在图像解析的宽度为0.5μm-1.0μm进行图像解析时,从组成比率的最高区段开始处于30%以内的组成比率所具有的部分定义为致密层,测定其厚度。
(中空丝膜中的PVP的含率)
将事先干燥的中空丝膜0.1g完全溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮2mL中。然后,在该溶液中加入99mL 55℃的注射用蒸馏水、搅拌,在注射用蒸馏水中使PVP被提取。用GPC(凝胶渗透色谱法)定量该水溶液中的PVP。事先,以规定的比例混合测定的中空丝膜的原料中所用的PSf和PVP,进行与上述同样的操作,得到PSf和PVP的混合比例与用GPC测定的PVP的峰面积的相关性,作成检测线。利用该检测线可以算出中空丝膜中的PVP的含率。
(断裂强度和断裂伸长)
在张力试验机(EZ Test series,岛津制作所制造)的卡盘部固定干燥的1片中空丝膜。此时,中空丝膜的长度为20cm。另外,得到的中空丝膜为湿润状态的场合,使用送热风的干燥机在约90℃的温度在测定前干燥中空丝膜。以30cm/分的速度拉长中空丝膜,测定中空丝膜断裂时的应力和伸长。将中空丝膜断裂时的应力用中空丝膜断面积去除的值作为断裂强度,将中空丝膜断裂时的伸长用测定前的中空丝膜的长度20cm去除的值作为伸度。
(实施例1)
制作由PSf(Solvay公司制,P-1700)17重量份、PVP(ISP公司制,K-90)4重量份、二甲基乙酰胺(以下,DMAC)79重量份构成的均一的纺丝原液。中空内液采用DMAC 41重量%水溶液,使其从狭缝宽度50μm的喷丝头吐出。此时,吐出时的纺丝原液的温度为60℃。另外,空中行走部分用罩覆盖,使相对湿度为95%,进一步,导入DMAC的气体,调整空中行走部分的DMAC气体浓度,使其为470ppm。然后,浸渍在50cm下方设计的由水构成的90℃的凝固浴中,其后,使其通过控制精炼浴为160℃的干燥机内,卷绕中空丝膜。此时,为了使空中行走部分的行走时间为1秒种,使纺速为30m/分。在制膜工序中,中空丝膜上所施加的张力的最大值为2.3g。另外,调制纺丝原液、中空内液的吐出量,使干燥后的膜厚为45μm、内径为200μm。使得到的中空丝膜为1.5m2那样地填充到容器中,灌封、制成组件。进一步,在湿润状态照射γ射线,得到血液处理器。
使用该血液处理器,测定磷的清除率,从该值算出总传质系数(K)。解体该血液处理器,用取出的中空丝膜,测定pH7.5的ζ电位、血小板吸附量、PVP的筛分系数、白蛋白的筛分系数,以及对膜上的蛋白吸附量、断裂强度、断裂伸长、致密层的厚度、膜中的PVP含率。另外,用于PVP的筛分系数的测定中的PVP的K值为30.5。
对于本实施例、其他的实施例、比较例的实施条件以及测定结果示于表1和表2。
(实施例2)
制作由PSf(Solvay公司制,P-1700)18重量份、PVP(ISP公司制,K-90)7重量份、二甲基乙酰胺(以下,DMAC)75重量份构成的均一的纺丝原液。中空内液采用DMAC 44%水溶液,使其从狭缝宽度50μm的喷丝头吐出。空中行走部分用罩覆盖,使相对湿度为70%,进一步,导入DMAC的气体,调整空中行走部分的DMAC气体浓度,使其为870ppm。以下用与实施例1同样的方法得到血液处理器。
(实施例3)
制作由PSf(Solvay公司制,P-1700)16重量份、PVP(ISP公司制,K-90)3.5重量份、二甲基乙酰胺(以下,DMAC)81.5重量份构成的均一的纺丝原液。中空内液采用DMAC 46%水溶液,使其从狭缝宽度50μm的喷丝头吐出。空中行走部分用罩覆盖,使相对湿度为90%,进一步,导入DMAC的气体,调整空中行走部分的DMAC气体浓度,使其为270ppm。以下用与实施例1同样的方法得到血液处理器。
(实施例4)
除了纺速为60m/分,使在空中行走部分的行走时间为0.5秒之外,用与实施例1同样的方法得到血液处理器。
(实施例5)
除了使凝固浴温度为75℃以外,用与实施例3同样的方法得到血液处理器。
(实施例6)
除了不导入DMAC的气体、使空中行走部分的DMAC气体浓度为90ppm以外,用与实施例1同样的方法得到血液处理器。
(实施例7)
除了PSf(Solvay公司制,P-1700)21重量份、PVP(ISP公司制,K-90)3重量份、二甲基乙酰胺(以下,DMAC)79重量份以外,用与实施例1同样的方法得到血液处理器。
(实施例8)
在制膜工序中,除了使中空丝膜上所施加的张力的最大值为2.8g以外,用与实施例1同样的方法得到血液处理器。
(实施例的结果)
可知实施例1-4是具备下述性质的中空丝膜,即,在保持抗血栓性的同时,磷的除去性能优异,此外,还具有低分子蛋白的高除去性能、抑制作为有用的蛋白质白蛋白的泄漏为较低这样的分级性优异的除去性能,以及血液泄漏的危险也小的优异的安全性。
可知实施例5和6中得到的中空丝膜与实施例1-4相比,白蛋白的透过率多少高些,实施例7中得到的中空丝膜蛋白吸附量多,实施例8中得到的中空丝膜是断裂强度和伸长低的中空丝膜,任一个中空丝膜都保持抗血栓性,同时磷除去性能优异。
从以上的实施例的结果可知,在获得本发明的中空丝膜内表面的ζ电位的制造条件中,如果将凝固浴温度或空中行走部分的溶剂浓度设定在期望的范围,得到低分子量蛋白质和白蛋白的分级性也优异的中空丝膜。另外还可知,如果将纺丝原液中相对于PSf的PVP的混合比率设定在期望的范围,抑制膜的蛋白吸附量为较低,此外如果将张力设定在期望的范围,得到断裂强度和断裂伸长也优异的中空丝膜。这样,本发明的中空丝膜不仅对除去磷改善骨代谢异常有用,而且通过进一步控制制造条件,还得到对改善透析淀粉样变有用的中空丝膜。因此,具备适于更有效地改善长期透析合并症的膜特性。
另外,使用这样的本发明的中空丝膜的血液净化器显示了优异的磷的除去性能。
(比较例1)
除了将纺速设定为80m/分,使空中行走部分的行走时间为0.3秒以外,用与实施例4同样的方法得到血液处理器。
得到的中空丝膜是膜内表面在pH7.5的ζ电位为-4.8mV时负电荷强、磷的总传质系数小的中空丝膜。
(比较例2)
除了使在空中行走部分的相对湿度为60%以外,用与实施例1同样的方法得到血液处理器。得到的中空丝膜是膜内表面在pH7.5的ζ电位为-3.3mV时负电荷强、磷的总传质系数小的中空丝膜。
(比较例3)
制作由PSf(Solvay公司制,P-1700)18重量份、PVP(BASF公司制,K-90)4.8重量份、二甲基乙酰胺(以下,DMAC)77.2重量份构成的均一的纺丝原液。中空内液采用DMAC 52重量%水溶液,使其从狭缝宽度50μm的喷丝头吐出。此时,吐出时的纺丝原液的温度为60℃。另外,通过空中行走部分用罩覆盖,在其中流通含有水蒸汽的氮气气体,控制罩内相对湿度为54.5%,温度为51℃。此时,空中行走部分的DMAC气体浓度为30ppm。然后,浸渍在设置在96cm下方的由水构成的75℃的凝固浴中,卷绕中空丝膜。此时,纺速为80m/分。将卷绕的丝束切断后,从束的切断面上方淋浴2小时80℃的热水,进行洗涤,由此除去膜中的残留溶剂。将该膜进一步在87℃的热风干燥7小时,得到中空丝膜。以下,用与实施例1同样的方法得到血液处理器。
得到的中空丝膜是膜内表面在pH7.5的ζ电位为-5.2mV时负电荷强、磷的总传质系数小的中空丝膜。
(比较例4)
密闭落下部罩内,在落下部罩内将DMAC放入玻璃容器中,使其蒸发,调整DMAC量,使落下部罩内DMAC浓度为1500ppm。调整玻璃容器的位置,使中空丝膜直接浸渍在凝固浴中,除此以外,用与实施例1同样的方法得到中空丝膜。
得到的中空丝膜的膜彼此有粘附的感觉,在以约50%左右的概率干燥时,发生中空压坏,所以省略评价测定。用扫描型电子显微镜观察中空丝膜的外表面时,孔小、数目也少。认为是由于空中行走部分的DMAC浓度过高,对膜的外表面的结构形成给予不良影响。
(比较例5)
除了使用Fresenius公司制的聚砜制血液处理器F80S(批号CCC121)以外,用与实施例1同样的方法测定。该中空丝膜是膜内表面在pH7.5的ζ电位为-3.9mV时负电荷强、磷的总传质系数小的中空丝膜。
(比较例6)
除了使用NIPRO公司制的聚醚砜制血液处理器PES-150D(批号02D29)以外,用与实施例1同样的方法测定。该中空丝膜是膜内表面在pH7.5的ζ电位为-10.6mV时负电荷强、磷的总传质系数小的中空丝膜。
(比较例7)
除了使用旭医学公司制的聚砜制人工肾脏APS-150U(批号L37L7U-T)以外,用与实施例1同样的方法测定。该中空丝膜是膜内表面在pH7.5的ζ电位为-6.67mV时负电荷强、磷的总传质系数小的中空丝膜。
[表1]
空中行走部的相对湿度(%) | 空中行走部的行走时间(秒) | 凝固浴温度(℃) | 空中行走部的溶剂浓度(ppm) | 原液中的PVP/PSf比(-) | 行走部的张力(g) | |
实施例1 | 95.0 | 1.0 | 90 | 470 | 0.24 | 2.3 |
实施例2 | 70.0 | 1.0 | 90 | 870 | 0.39 | 2.3 |
实施例3 | 90.0 | 1.0 | 90 | 270 | 0.22 | 2.3 |
实施例4 | 95.0 | 0.5 | 90 | 470 | 0.24 | 2.3 |
实施例5 | 90.0 | 1.0 | 75 | 270 | 0.22 | 2.3 |
实施例6 | 95.0 | 1.0 | 90 | 90 | 0.24 | 2.3 |
实施例7 | 95.0 | 1.0 | 90 | 470 | 0.14 | 2.3 |
实施例8 | 95.0 | 1.0 | 90 | 470 | 0.24 | 2.8 |
比较例1 | 95.0 | 0.3 | 90 | 470 | 0.24 | 2.3 |
比较例2 | 60.0 | 0.8 | 90 | 470 | 0.24 | 2.3 |
比较例3 | 54.5 | 0.7 | 75 | 30 | 0.22 | 2.3 |
比较例4 | 95.0 | 1.0 | 90 | 1500 | 0.24 | 2.3 |
比较例5 | - | - | - | - | - | - |
比较例6 | - | - | - | - | - | - |
比较例7 | - | - | - | - | - | - |
[表2]
膜内表面的ζ电位(mV) | 磷的总传质系数(cm/分) | 血小板附着量(个/cm2) | PVP的筛分系数(%) | 白蛋白的筛分系数(%) | 蛋白吸附量(mg/m2) | 断裂强度(kg/cm2) | 断裂伸长(%) | 致密层的厚度(μm) | 膜的PVP含率(%) | 磷的清除率(mL/分) | |
实施例1 | -0.20 | 0.042 | 6.3×103 | 50.2 | 0.18 | 29 | 71.0 | 70 | 3.0 | 3.8 | 181 |
实施例2 | -0.18 | 0.045 | 6.4×103 | 49.0 | 0.14 | 58 | 69.5 | 69 | 4.5 | 4.7 | 183 |
实施例3 | -0.25 | 0.042 | 6.6×103 | 68.4 | 0.55 | 22 | 62.7 | 64 | 1.5 | 3.5 | 181 |
实施例4 | -2.70 | 0.041 | 6.2×103 | 53.2 | 0.35 | 36 | 70.0 | 63 | 3.5 | 3.2 | 180 |
实施例5 | -0.20 | 0.041 | 6.6×103 | 45.8 | 0.62 | 30 | 66.2 | 66 | 1.5 | 3.7 | 180 |
实施例6 | -0.23 | 0.041 | 6.5×103 | 47.2 | 0.68 | 45 | 68.8 | 71 | 3.0 | 3.8 | 180 |
实施例7 | -0.13 | 0.042 | 7.2×103 | 45.0 | 0.22 | 89 | 79.3 | 65 | 3.0 | 2.7 | 181 |
实施例8 | -0.10 | 0.043 | 6.8×103 | 53.1 | 0.24 | 34 | 57.8 | 56 | 3.0 | 4.0 | 182 |
比较例1 | -4.80 | 0.031 | 6.5×103 | 55.1 | 0.44 | 32 | 64.1 | 60 | 3.5 | 3.2 | 167 |
比较例2 | -3.30 | 0.036 | 6.7×103 | 53.4 | 0.20 | 35 | 72.1 | 70 | 3.0 | 3.5 | 174 |
比较例3 | -5.20 | 0.034 | 6.0×103 | 70.5 | 0.72 | 30 | 62.0 | 60 | 3.0 | 4.1 | 172 |
比较例4 | 由于中空部分压坏而没测定 | ||||||||||
比较例5 | -3.90 | 0.038 | 6.7×103 | - | - | - | - | - | - | - | 174 |
比较例6 | -10.60 | 0.031 | 8.4×103 | - | - | - | - | - | - | - | 167 |
比较例7 | -6.67 | 0.034 | 6.0×103 | - | - | - | - | - | - | - | 172 |
产业上的可利用性
本发明的血液净化用中空丝膜通过将膜内表面的ζ电位限定在特定的范围,在保持抗血栓性的同时磷的除去性能优异。其结果,作为改善由体内的磷除去不良起因的骨代谢异常的血液净化用中空丝膜是有用的。
另外,因为本发明的血液净化用中空丝膜是不仅磷的除去性能、而且低分子蛋白质与白蛋白的分级性也优异的中空丝膜,所以使用该中空丝膜的血液净化器成为对改善透析淀粉样变等也有用的血液净化用中空丝膜,可以更有效地对长期透析合并症的改善作出贡献。
Claims (9)
1.一种血液净化用中空丝膜,其特征为,具有从膜的内表面直到外表面一体连续的结构,而且,含有疏水性高分子和亲水性高分子,在使用树脂包埋外表面侧以使电解质溶液只在该中空丝膜的中空丝内侧流动的试样并以0.001摩尔/升的氯化钾水溶液作为电解质测定的场合,在pH为7.5时中空丝膜内表面的ζ电位为大于-0.3mV,小于0mV。
2.权利要求1所记载的血液净化用中空丝膜,其特征为,上述中空丝膜
(a)在使用重均分子量为4万的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的过滤试验中,聚乙烯吡咯烷酮筛分系数为45%或更高,
(b)在使用牛血清的过滤试验中,白蛋白的筛分系数为0.6%或更低,
(c)中空丝膜的蛋白吸附量为65mg/m2或更低,
(d)中空丝膜的断裂强度为60kg/cm2或更高,
(e)中空丝膜的断裂伸长为60%或更高。
3.权利要求1或2所记载的血液净化用中空丝膜,其中,疏水性高分子为聚砜系树脂。
4.权利要求1至3的任一项所记载的血液净化用中空丝膜,其中,亲水性高分子为聚乙烯吡咯烷酮。
5.权利要求4所记载的血液净化用中空丝膜,其中,(f)中空丝膜中的聚乙烯吡咯烷酮的浓度为3.0~5.0重量%。
6.权利要求1至4所记载的血液净化用中空丝膜,其中,磷的总传质系数为0.040cm/分或更高。
7.权利要求1至6的任一项所记载的血液净化用中空丝膜,其中,(g)致密层的厚度为1~5μm。
8.一种血液净化器,其中,权利要求1至7的任一项所记载的中空丝膜收容在具有透析液流通用的2个管口的筒状容器的内部,容器的两端进行灌封加工,以使中空丝膜的中空内部和中空外部用膜壁隔绝,其两端安装有血液流通用的顶盖。
9.权利要求8所记载的血液净化器,其中,膜面积为1.5m2的磷的清除率为180mL/分或更高。
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US5338814A (en) * | 1993-04-21 | 1994-08-16 | Isp Investments Inc. | Process for making narrow molecular weight distribution polyvinylpyrrolidone K-90 polymers |
DE69623196T3 (de) * | 1995-06-30 | 2019-11-21 | Toray Industries, Inc. | Permselektive Membranen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6355730B1 (en) * | 1995-06-30 | 2002-03-12 | Toray Industries, Inc. | Permselective membranes and methods for their production |
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ES2237760T3 (es) * | 1995-06-30 | 2005-08-01 | Toray Industries, Inc. | Procedimiento de fabricacion de una membrana semipermeable de fibras huecas de polisulfona. |
JPH0979524A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-03-28 | Nippon Furnace Kogyo Kaisha Ltd | シングルエンド型蓄熱式ラジアントチューブバーナ |
US6045899A (en) | 1996-12-12 | 2000-04-04 | Usf Filtration & Separations Group, Inc. | Highly assymetric, hydrophilic, microfiltration membranes having large pore diameters |
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