CN1921930A - 改良的除去中分子的透析膜 - Google Patents

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Abstract

用于处理血液的、亲水性的、半透过性的中空纤维膜，具有基于合成聚合物的整体不对称结构。该中空纤维膜包括在其内表面上的分离层和与其相邻的开孔的支撑层，此外在白蛋白溶液中的超滤速度为5－25ml/(h·m2·mmHg)。该中空纤维膜没有稳定孔的添加物质且对于白蛋白的最大筛分系数为0.005，和对于细胞色素c的筛分系数，其中比例是SKCC≥5·10－5·UFRAlb 3－0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb－0.25。本发明也涉及一种根据非溶解诱导凝固过程的、制备所述类型的膜的方法，其中由合成第一聚合物和任选的亲水性第二聚合物形成的纺丝溶液通过中空纤维喷嘴的环形间隙被挤出以便形成中空纤维，且同时，凝固介质作为内部填充剂通过中空纤维喷嘴的中心开孔，所述介质起动中空纤维内部的凝固。分离层被体现在中空纤维和膜结构的内侧面。该方法的特征在于内部填充剂含有具有负电荷的聚电解质。

Description

改良的除去中分子的透析膜
本发明涉及一种基于合成第一聚合物的、亲水性的、水可湿润的、半透过性的中空纤维膜，特别用于具有低交换体积的血液透析或常规的血液透析滤过中，这种膜具有一个开孔的、整体不对称结构穿过其壁，一个在其面对内腔的内表面上的厚度在0.1和2微米之间的多孔分离层，以及与分离层相邻的开孔的支撑层，并在白蛋白溶液中具有5至25ml/(h·m2·mmHg)范围内的超滤速度。本发明还涉及这种膜的制备方法。
主要基于纤维素聚合物的膜，在慢性肾衰竭病人的常规治疗中已经被用了很多年。这些膜有相对低的超滤速度，在血液透析过程中通过扩散机理基本仅除去了低分子的尿毒症性毒素，即它们拥有低的排阻极限，这允许消除了分子量高达约5000道尔顿的的物质。
然而在过去几年内，付出了日益增加的努力，以在血液透析期间从被处理的血液中除去，除了低分子的以肾脏为目标的物质，即尿毒症性毒素和/或尿毒症标记物如尿素、肌酸酐和磷酸盐之外，特别是已知为中分子和特定的低分子蛋白质如β2-小球蛋白(β2M)。许多研究已经表明低分子蛋白在透析中引起并发症。例如B2M在血液中的积聚被认为是引起淀粉样变和腕管综合征的一种原因。但是，这种类型的中分子不能有效地通过扩散机制除去，因此人们把更多的努力放在提高膜对低分子蛋白质的渗透性上。在过去的几年中，为了这个目的已经开发了特别高流量的透析膜，即适合高流量血液透析、血液透析滤过和血液透析滤过的、对水有高超滤速度的透析膜。在这种类型的血液治疗应用中，从病人血流中清除大量的水是必要的。同时，这些膜允许对流除去所谓的中分子，由此，作为增加了对低分子蛋白质渗透性的结果，有价值的血液成分如白蛋白的损失增加的危险通常存在。因此试图获得尽可能高的对低分子蛋白质的筛分系数，且在理想情况下使它接近最大值1。另一方面对于白蛋白的筛分系数应该尽可能的低。
在具有低超滤速度的扩散控制的血液透析领域，所用的膜主要是基于纤维素聚合物的，而在高流量血液透析区域，以及用于血液透析滤过和血液透析滤过中时，主要是合成聚合物如聚酰胺、聚乙烯醇、乙烯乙烯醇共聚物、聚醚聚酰胺嵌段共聚物和日益增加地，由于其显著的物理化学性能，工程塑料如芳香族砜聚合物、聚苯硫、聚醚酰亚胺和聚醚酮在过去的几年里已经被研究并用作中空纤维膜的材料。
这种类型的膜例如在EP 305 787中被描述。EP 305 787中的膜是由疏水的第一聚合物和亲水的第二聚合物形成的，且具有不对称结构。它们对水的超滤速度超过250ml/(h·m2·mmHg)，适用于高达血液透析滤过的高流量透析。EP 305 787中膜的孔结构用甘油-水混合物来稳定化，且这种膜对于白蛋白的筛分系数为约0.001，对β2M的筛分系数为0.6到0.8。这种膜具有由三层组成的结构，具有紧密且相对薄的表皮形式的分离层、海绵结构的下层，和与此相邻的具有大的手指形状孔的结构的第三层。
EP 344 581描述了用于血液处理的、没有手指孔且没有不对称孔大小的膜，它具有635ml/(h·m2·mmHg)和以上的超滤速度，并允许高效率地除去毒素如β2M并保留有用的成分如白蛋白。EP 344 581的膜由聚丙烯酸酯和聚砜的混合物形成，且具有均匀和一致的形成原纤维的结构通过膜的横截面。EP 344 581中公开的膜是疏水性的且根据EP 344 581，必须或者在干燥之前用甘油进行处理，或者用例如醇进行首先的漂洗，然后用水代替醇。
EP 750 938也谈到了用于高流量区域的膜，即对水的超滤速度优选超过500ml/(h·m2·mmHg)的膜对水具有非常高的渗透性。EP 750 938的膜具有非常低的白蛋白渗透性且对低分子蛋白质β2-小球蛋白有高的去除速度。EP 824 960也具有作为其目的膜的、对水有高的超滤速度和对β2-小球蛋白有改善的渗透性的膜。
然而，在上述的高流量膜，即高超滤速度超过约250ml/(h·m2·mmHg)的透析膜中，应用时通常存在强烈流速波动的危险，这特别影响年长的病人。与这种高流量透析膜还相关的是在部分透析器中由负的横跨膜压力引起的可能回滤的危险，结果是热原污染的透析液可通过而达到血液侧，导致病人的危险反应，特别是对于长期透析的病人。最后，在一些血液纯化的应用中，血液中水比例的缓慢和轻度的减少和肾脏目标物质从血液中的轻微除去被认为是有利的。
因此需要用于血液纯化的中空纤维膜，该膜在低于高流量区域具有中等超滤速度，即对水的超滤速度低于约200至250ml/(h·m2·mmHg)，或者在白蛋白溶液中超滤速度在5和25ml/(h·m2·mmHg)的范围内。然而在这些膜中，显示出对低分子蛋白质的渗透性依赖于超滤速度。如果膜的超滤速度降低，所得到的对低分子蛋白质的筛分系数也显著减小。通过如EP828 553中所述的关系也证实了这一点。
EP 828 553公开了由溶于ε-己内酰胺中的聚合物制得的整体的多-不对称的膜，以用于血液透析、血液超滤和血液透析滤过。EP 828 553的膜具有三层结构，薄的分离层，相邻的没有手指孔的、海绵状的大孔支撑层，以及与支撑层相邻的第三层，其中第三层的孔大小小于支撑层中的，这决定了膜的水力渗透性。根据EP 828 553中的实施例，确定得到了高达0.8的对于细胞色素c的筛分系数，该细胞色素c具有12500道尔顿的分子量且通常用作β2-小球蛋白的标记物分子，其用于高流量区域的膜，即对水的超滤速度为高于大约250ml/(h·m2·mmHg)。在实施例13中，EP 828 553公开了，用于这种类型的高流量膜，它对水的超滤速度为600ml/(h·m2·mmHg)，对于白蛋白的超滤速度为50ml/(h·m2·mmHg)，对于细胞色素c的筛分系数为0.75，对于白蛋白的的筛分系数为0.05。对于具有低-到中-范围超滤速度(即对水的超滤速度低于250至300ml/(h·m2·mmHg)且对于白蛋白的超滤速度低于约25ml/(h·m2·mmHg))的膜来说，在低流量区域所得到的依赖于超滤速度的对于细胞色素c的最大筛分系数为0.37，且对中范围的超滤速度，即，在对水的超滤速度超过约150至200ml/(h·m2·mmHg)的中流量区域中，上述数值为0.58。
EP 997 182具有作为其目的的、用于血液纯化的、在面对内腔的表面上具有分离层的中空纤维膜，它是基于聚砜并含有聚乙烯吡咯烷酮和用于亲水化的其它物质。在EP 997 182的实施例中，描述了中空纤维膜，它对水的超滤速度在165至约200ml/(h·m2·mmHg)的范围内，且对该膜而言，依赖于膜的性质，可假定在白蛋白溶液中的超滤速度超过约15ml/(h·m2·mmHg)，并可应用在常规的、具有低交换体积的血液超滤中，但不应用在低流量的血透析中。在制备过程中用甘油/水溶液进行处理以稳定孔结构的这些膜，表现出在引用的超滤范围内对于白蛋白的小的筛分系数，而对β2-小球蛋白的筛分系数高达约0.65。
EP 716 859公开了具有均匀膜结构的膜，即在壁的横截面没有不对称的膜。这种膜基于，例如，聚砜、聚醚砜或者聚芳基砜，向这些物质中加入亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或者聚乙二醇以增加膜的亲水性。EP716 859的膜在凝固之后和干燥之前用甘油浸渍，以在干燥过程中保留膜结构。根据实施例，对这样制造的膜而言，显示出低于0.01的对于白蛋白的筛分系数。对于10毫升/分的小滤出液流动速度，可得到高达0.88的对β2M的筛分系数。这些膜对血液的超滤速度(与在白蛋白溶液中的超滤速度是具有相同数量级的)，位于16.5和25ml/(h·m2·mmHg)的范围内。在其中整个膜结构参与过滤的均匀膜中通常观察到的一个缺点，是从血液中除去的成分阻碍孔结构的危险。这种危险可通过用甘油或类似物质处理膜来降低，因此由于这种原因用如甘油浸渍这种类型的膜也是必要的。
在本领域中描述的、基于合成聚合物的膜不是用水介质可润湿的，如果构成这种膜的聚合物仅仅由疏水聚合物组成。结果，它们或者必须不能被完全干燥，或者必须用稳定孔的液体如甘油或者聚乙二醇充满以使得它们可润湿并稳定膜结构。没有这种稳定时，随着每个干燥操作，膜的渗透性被依次降低，且膜的分离性能被改变。即使是本领域中已知的、除了形成膜的疏水聚合物之外还含有亲水聚合物成分以确保膜足够的水可润湿性的膜，也被提供具多孔填充剂以确保在干燥过程中膜性能的稳定和对中分子或者低分子蛋白质的至少显著的渗透性。没有这种稳定时，膜对中分子或者低分子蛋白质的渗透性是不足的。然而，具多孔填充剂的膜在下游处理中和应用中产生了缺点。
本发明的目的是提供适于血液纯化的中空纤维膜，它在白蛋白溶液中超滤速度低于25ml/(h·m2·mmHg)，与本领域的膜相比它具有改进的分离行为，使得能够从被处理的血液中特别有效地除去低分子蛋白质，同时高度保留有价值的血液成分。以这样的超滤速度，膜适用于常规的血液透析或者常规的血液超滤，即每次处理在约4至12升范围内的低交换体积的血液超滤应用。然而，膜具有高的机械稳定性，即使在干燥之后也显示出稳定的工作特性，并允许含有这些中空纤维膜的透析器没有问题地被制造，同时干燥过程中不应该需要孔稳定剂以稳定膜结构。
本发明的另一个目的是提供一种制备这种类型的中空纤维膜的方法。
本发明的目的通过下列方式实现：首先基于合成第一聚合物的、亲水的、水可润湿的、半透过性的中空纤维膜，特别用于血液透析或者低体积的血液超滤，该膜拥有开孔的整体不对称结构穿过其壁，在其面对内腔的内表面上有厚度为0.1到2微米的多孔的分离层，和与分离层相邻的开孔的支撑层，并在白蛋白溶液中的超滤速度，UFRAlb，在5到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内，中空纤维膜的特征在于，不存在稳定膜壁中孔的添加剂且在预先的干燥之后，这种中空纤维膜对于白蛋白的最大筛分系数，SCAlb，为0.005，并具有满足等式(1)的对于细胞色素c的筛分系数，SCCC：
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.25(1)
本发明的目的还通过一种制备这样的中空纤维膜的方法来实现，包括下面的步骤：
a.制备一种均匀的纺丝溶液，包含12至30重量％的合成第一聚合物，如果必要的话，在溶剂系统中还包括其它添加剂，
b.通过中空纤维口模的环形缝隙挤出纺丝溶液以给出中空纤维，
c.通过中空纤维口模的中心孔挤出内部填充剂，内部填充剂是合成第一聚合物的凝固介质并包括合成第一聚合物的溶剂和非溶剂，
d.使内部填充剂与中空纤维的内表面相接触，以引发中空纤维内部中凝
固并在中空纤维的内表面形成分离层并形成膜结构，
e.如果必要的话，使中空纤维经过凝固浴，以完成膜结构的形成并固定膜结构，
f.抽提这样形成的中空膜，以除去溶剂系统和可溶的物质，和
g.干燥中空纤维膜，
这种方法的特征在于，内部填充剂含有具有负固定电荷的聚电解质，结果得到中空纤维膜，它在白蛋白溶液中的超滤速度，UFRAlb，在5到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内，对于白蛋白的最大筛分系数为0.005，对于细胞色素c的筛分系数，SCCC，满足等式(1)：
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.25(1)
这些膜在白蛋白溶液中的超滤速度优选在10到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内且特别优选在12到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内。
在优选的实施方案中，本发明的、或者通过本发明的方法得到的中空纤维膜，具有满足等式(2)的对于细胞色素c的筛分系数：
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.12(2)
且，在特别优选的实施方案中，具有满足等式(3)的对于细胞色素c的筛分系数：
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.08(3)
作为在白蛋白溶液中的超滤速度UFRAlb的函数，对于细胞色素c的筛分系数，等式(1)、(2)和(3)，作为曲线A、B和C被示于图1中。
在本发明另外优选的实施方案中，对于白蛋白的最大筛分系数是0.003。在特别有利的实施方案中，本发明的中空纤维膜对于白蛋白的最大筛分系数是0.003，对于细胞色素c的筛分系数满足等式(2)：
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.12(2)
特别适于本发明的上下文中的中空纤维膜是那些对于白蛋白的最大筛分系数是0.003，对于细胞色素c的筛分系数满足等式(3)的膜：
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.08(3)
一般来说，对于细胞色素c的筛分系数必须总是低于或等于1。在本发明另外优选的实施方案中，对于细胞色素c的筛分系数，SCCC，必须既满足等式(1)、(2)和(3)中的一个又满足等式(4)：
SCCC≤5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb+0.14(4)
由此条件SCCC≤1必须同时被满足。
正如以上所述的，对低分子蛋白质的筛分系数随着膜的超滤速度而降低。等式(1)、(2)和(3)反映了随着白蛋白溶液中超滤速度，UFRAlb，的降低，对于细胞色素c的筛分系数，SCCC，的一般降低趋势。本发明的、或者由本发明的方法制得的中空纤维膜已经显示出这种在白蛋白溶液中的超滤速度，UFRAlb，在5到低于12ml/(h·m2·mmHg)的范围内的膜，即适用于常规血液透析的低流量的中空纤维膜，对于细胞色素c的筛分系数总是等于或者高于0.4。另一方面，在白蛋白溶液中的超滤速度在12到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内的、本发明的中空纤维膜，即适用于低交换体积的常规血液超滤的中空纤维膜，显示出总是等于或者高于0.6的对于细胞色素c的筛分系数。
因此本发明也涉及一种亲水的、水可润湿的、半透过性的中空纤维膜，包括合成第一聚合物，用于血液纯化，在白蛋白溶液中的超滤速度在5到低于12ml/(h·m2·mmHg)的范围内的，该中空纤维膜拥有开孔的整体不对称结构穿过其壁，在其面对内腔的内表面上有厚度为0.1到2微米的多孔的分离层，和与分离层相邻的开孔的支撑层，其特征在于，在膜壁中没有稳定孔的添加剂，且在预先的干燥之后，中空纤维膜对于白蛋白的最大筛分系数为0.005，对于细胞色素c的最小筛分系数为0.4。这种中空纤维膜优选对于细胞色素c的最小筛分系数为0.47。
本发明还涉及一种亲水的、水可润湿的、半透过性的中空纤维膜，包括合成第一聚合物，用于血液纯化，在白蛋白溶液中的超滤速度在12到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内的，该中空纤维膜拥有开孔的整体不对称结构穿过其壁，在其面对内腔的内表面上有厚度为0.1到2微米的多孔的分离层，和与分离层相邻的开孔的支撑层，其特征在于，在膜壁中没有稳定孔的添加剂，且在预先的干燥之后，中空纤维膜对于白蛋白的最大筛分系数为0.005，对于细胞色素c的最小筛分系数为0.6。这种中空纤维膜优选对于细胞色素c的最小筛分系数为0.7，特别优选0.8。
本发明的膜具有有窄分离特性的优异的分离性能。这允许了极好地消除低分子蛋白质同时极好地保留白蛋白，而不需要通过用液体孔稳定剂如甘油或者聚乙二醇后处理膜来稳定孔。由于窄的分离特性和极好地保留白蛋白，本发明膜的结构或者分离层能够甚至被实施以便更开放，而对于白蛋白的筛分系数不会超过本发明所需要的极限。这允许了细胞色素c的筛分系数的进一步增加，而且可进一步改善低分子蛋白质如β2-小球蛋白的消除效果。
本发明的膜一般也显示出改善的热原保留。当应用在透析中时，用于血液处理中的膜可抑制内毒素和热原转移通过膜壁的程度是适当的。根据先前的研究，在许多透析中心，特别是在透析液体中检测到热原。不仅在高流量的膜中而且在具有较低超滤速度的膜中，这产生了热原或者生物学上活性的内毒素片段通过膜壁的危险。本发明的膜基本是不能渗透热原的，因此给透析病人提供了更高的安全程度。
在本发明的上下文中，整体不对称的膜被理解为是一种膜，其中分离层和支撑层由相同的材料组成并且这两个层在制备膜时同时一起形成，结果这些层作为整体单元而相互粘在一起。从分离层到支撑层只有膜结构改变。从分离层开始，支撑结构中的孔大小随着整体不对称膜中的壁厚度改变。一方面，这与具有多层结构的复合膜形成对照，所述复合膜是在单独的工艺步骤中通过将密集层作为分离层而施加到多孔的、通常是有微孔的支撑层或者支撑膜上得到的。结果，在复合膜中形成分离层和支撑层的材料也具有不同的性能。另一方面，在对称膜或者均匀膜中，膜孔的大小基本是均匀的，在膜壁中膜孔并不会显著地改变。由于分离层的低厚度，整体不对称膜通常提供比孔大小均匀通过壁厚度的对称的、均匀的膜更好的优点，即，显著降低特别是中分子范围内物质的流体阻力并因此改善其对流传送。另外，它们也允许独立控制水力渗透性和膜的分离性能。
一般而言，本领域的膜用如甘油进行的处理或者装填促进孔结构的稳定，且通常对本领域的膜进行处理或者装填以确保一定的分离效率，甚至在在膜的处理过程中为必需的干燥步骤之后。然而，在处理中空纤维膜以制备透析器时，含有甘油的膜具有缺点，例如在通常的在中空纤维膜的末端嵌入嵌入树脂时。含有甘油的膜经常彼此黏附在一起，使得嵌入材料如聚氨酯不能渗透入中空纤维膜之间的中间部。这在嵌入过程中导致了不完美的密封。而且，含有装填甘油的膜的透析器在使用之前即用于血液纯化之前需要大量的冲洗，以便使膜没有甘油。另外，在除去甘油之后这些本领域的膜不能被干燥，因为干燥引起了分离性能的显著恶化，特别是明显降低了中分子范围内即对低分子蛋白质的分离效率，以及，在某些情况下，恶化了润湿行为。
相反，本发明的中空纤维膜由于本身的亲水性，即使干燥后仍是由水或水介质可湿润的。而且，干燥后即在干燥的状态下，它们仍保持特征分离性能，即使在抽提之后和干燥前它们没有用如甘油溶液进行后处理。即使干燥状态的中空纤维膜没有稳定膜壁中孔的添加剂，也即即使在本发明中空纤维膜的干燥状态膜壁中的孔不含稳定它们的添加剂，它们仍保留它们的特征分离性能。因此，与本领域的膜相比，本发明的膜具有稳定的和优异的分类性能，和由此改进的分离行为。
如果适当的考虑后，干燥后本发明的膜当然能够装填甘油。与已知的中空纤维膜相比，即使在除去甘油并随后干燥之后，本发明的中空纤维膜也保留其性能，包括其窄的分离性能。如上所述，本发明的中空纤维膜在抽提和干燥之后保留其性能，即使在干燥前不用稳定孔的添加剂进行处理时。另外，关于窄的分离性能，是否膜被进行随后的稳定化是不重要的，正如在透析器的制备过程中是常见的。因此本发明也包括稳定过的膜。
本发明的中空纤维膜在白蛋白溶液中的超滤速度在5-25ml/(h·m2·mmHg)的范围内。在白蛋白溶液中的超滤速度低于5ml/(h·m2·mmHg)时不足以去除血液处理中足够多量的水，并且对流运输从血液中被除去的物质。另一方面，当在白蛋白溶液中的超滤速度超过25ml/(h·m2·mmHg)时，如上所述，存在在应用过程中产生强流速波动的危险和另外的在部分透析器中由负横跨膜压力引起的可能的回滤的危险。
根据本发明，组成亲水性中空纤维膜的膜结构的第一聚合物是一种合成聚合物，在本发明的方法中，该合成聚合物以12至30wt％的浓度被包含在纺丝溶液中。这种合成第一聚合物可以是亲水性的合成聚合物或者各种亲水性合成聚合物的混合物。因而，可以使用，例如，亲水性聚酰胺，聚乙烯醇，乙烯乙烯醇共聚物，聚醚聚酰胺嵌段共聚物，聚环氧乙烷聚碳酸酯共聚物，或者改性的、最初疏水的聚合物如用磺酸基团亲水改性的聚砜或者聚醚砜。
使用亲水性的第一聚合物制备本发明的膜时，纺丝溶液可含有亲水性的第二聚合物作为额外的组分，所述亲水性的第二聚合物在形成膜结构时具有增加纺丝溶液中粘度的效果和/或也用作成核剂和成孔剂的功能。
在优选的实施方案中，组成本发明中空纤维膜的合成第一聚合物是一种与亲水性的第二聚合物组合在一起的疏水性第一聚合物。如果使用疏水性第一聚合物，亲水性的第二聚合物，除了在本发明的方法中增加纺丝溶液中粘度和/或用作成核剂和成孔剂之外，也具有确保本发明中空纤维膜的亲水性的功能。因此这些优选的中空纤维膜包含疏水性的第一聚合物和亲水性的第二聚合物。
如果使用亲水性的第二聚合物，在纺丝溶液中其浓度为0.1至30重量％，相对于纺丝溶液的重量。纺丝溶液中亲水性的第二聚合物的浓度优选优选1至25重量％且特别优选5至17重量％，相对于纺丝溶液的重量。
对于本发明的方法，可用作合成第一聚合物的聚合物是那些在极性质子溶剂中具有良好溶解性且在形成不对称膜时可从这些溶剂中沉淀出来的聚合物。在本发明的上下文中，选自于芳香族砜聚合物如聚砜、聚醚砜、聚亚苯基砜或者聚芳基醚砜、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚醚酮、聚苯硫，这些聚合物的共聚物或者改性物，或者这些聚合物的混合物的工程塑料，用作形成膜即构成本发明中空纤维膜的结构的、优选的疏水性第一聚合物。在特别优选的实施方案中，疏水性第一聚合物是具有式I和II所示重复单元的聚砜或者聚醚砜：
Figure A20058000556500151
本发明的中空纤维膜基本可通过本领域中已知的、由合成聚合物制备具有整体不对称结构和在内表面上的分离层的、亲水的、水可润湿的、半透过性的中空纤维膜的方法而得到。这些本领域中的方法在例如，EP 168783，EP 716 859，EP 750 938，EP 828,553，和EP 997,182中有所描述，因此明确引用这些文件中的相关内容。在其中所述的方法的基础上，例如，根据本发明的方法，使用含有具有负固定电荷的聚电解质以形成中空纤维膜的内部填充剂，所述中空纤维膜对于白蛋白的最大筛分系数为0.005，对于细胞色素c的筛分系数满足本发明的将SCCC表示成UFRAlb的函数的等式。
根据本发明，纺丝溶液中合成第一聚合物的浓度优选是12至30重量％。低于12重量％的浓度在执行纺丝过程时具有缺点，且对所得中空纤维膜的机械稳定性也有不利影响。另一方面，由含有多于30重量％合成第一聚合物的纺丝溶液得到的膜具有太紧密的、渗透性太低的结构。纺丝溶液优选含有12至25重量％的合成第一聚合物。合成第一聚合物也可含有添加剂如抗氧剂、成核剂、UV吸收剂等从而以目标的方式改变膜的性能。
所用的亲水性第二聚合物有利地是与合成第一聚合物相容的、并具有其自身是亲水性的重复聚合物单元的长链聚合物。亲水性第二聚合物优选是聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚二醇单酯，聚山梨酸酯，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，羧甲基纤维素，或者这些聚合物的改性物或者共聚物。特别优选聚乙烯吡咯烷酮。在另外优选的实施方案中，也可能使用各种亲水性聚合物的混合物，特别是不同分子量的亲水性聚合物的混合物，如其分子量相差5倍或更多的聚合物的混合物。
相当大比例的亲水性第二聚合物在本发明的中空纤维膜的制备过程中被洗出膜结构。然而，考虑到本发明中空纤维膜的亲水性能和它们的润湿性，对于优选使用疏水性第一聚合物作为合成第一聚合物时，一定比例的亲水性第二聚合物残留在膜中是必需的。因此，对于优选使用疏水性第一聚合物作为合成第一聚合物时，完成的中空纤维膜优选含有浓度在1至15重量％范围内、特别优选3至10重量％范围内的亲水性第二聚合物，相对于完成的中空纤维膜的重量。另外，即使在完成的中空纤维膜中亲水性第二聚合物也可以被化学地或者物理地改性。例如，聚乙烯吡咯烷酮可随后通过交联变成水溶性的。
被使用的溶剂系统必须与所用的合成第一聚合物相协调，如果必要的话，与亲水性第二聚合物也相协调。根据本发明，用于制备纺丝溶液的溶剂系统包括极性质子溶剂，如，特别是，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮或者ε-己内酰胺，或者这些溶剂彼此的混合物。该溶剂系统可含有额外的共溶剂；其中ε-己内酰胺被使用，丁内酯、碳酸丙烯或者聚亚烷基二醇证明对该目的是有用的。另外，溶剂系统可含有聚合物的非溶剂如水、甘油、聚乙二醇、或者醇如乙醇或者异丙醇。
在脱气和过滤以除去不溶的颗粒之后，均匀的纺丝溶液通过常规中空纤维口模的环形缝隙被挤出成中空纤维。通过与环形缝隙同轴位于中空纤维口模中的中心口模开孔，为疏水性第一聚合物的凝固介质和同时稳定中空纤维的内腔的内部填充剂被挤出。
内部填充剂，即内部凝固介质，由上述的溶剂之一形成，优选也用于纺丝溶液的溶剂系统或者用于制备纺丝溶液的溶剂系统中的一种溶剂，以及，必要地，非溶剂。非溶剂应该引发合成第一聚合物的凝固，但应该优选溶解可能存在的亲水性第二聚合物。如果非溶剂包含于溶剂系统中，包含于内部填充剂中的非溶剂可以是相同的，由此以得到足够的沉淀效果，内部填充剂中的非溶剂浓度自然高于溶剂系统中的。然而，用于内部填充剂中的非溶剂可以与用于溶剂系统中的不同。所用的非溶剂也可包括许多种不同的非溶剂。
根据本发明，内部填充剂含有具有负固定电荷的聚电解质，内部填充剂中的聚电解质是溶解的形式。在本发明的上下文中，具有负固定电荷的聚电解质被理解成为含有具有负电荷的官能团的聚合物，或者可在足够的碱性介质中形成这样的基团的聚合物，官能团是共价连接到聚合物上。结果，负电荷也是必须共价的，因此紧紧地连接到聚合物上。
有一点是重要的，即本发明中所用的具有负固定电荷的聚电解质实际上是具有以上限定性能的聚合物，即其中许多、优选至少几百且特别优选至少几千单体单元被共价连接的分子，这导致了优选在＞7000道尔顿范围内且特别优选在＞70000道尔顿范围内的分子量。在内部填充剂中使用具有负固定电荷的低分子电解质如其三个酸基团可形成负离子的柠檬酸，产生了不具有增加的分离效率的膜。本发明中所用的聚电解质具有负固定电荷也是重要的。如果将具有正固定电荷的聚电解质，如乙烯吡咯烷酮与甲基丙烯氨基丙基三甲基氯化铵的共聚物，加入内部填充剂中，所得的膜也显示出没有增加的分离效率。
在本发明优选的实施方案中，具有负固定电荷的聚电解质选自于聚磷酸，聚磺酸和聚羧酸，且特别地，在最后一种情况下，丙烯酸的均聚物和共聚物。部分交联的丙烯酸，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸与乙烯吡咯烷酮的共聚物，和丙烯酸、乙烯吡咯烷酮与甲基丙烯酸月桂酯的共聚物证明对于改善中空纤维膜的分离行为是特别有效的。
当选择具有负固定电荷的聚电解质以便使得其完全溶于用作沉淀剂的内部填充剂中，但不溶于内部填充剂的单独的组分中时，分离行为特别明显的增加被观察到。而且，当选择用于本发明的具有负固定电荷的聚电解质使得其与纺丝溶液沉淀接触时，分离行为特别明显的增加被观察到。
具有负固定电荷的聚电解质在内部填充剂中的浓度优选0.01至5重量％，相对于内部填充剂的重量。低于0.01重量％的浓度时，不再得到本发明的窄的分离特性。另一方面，如果用于本发明的聚电解质的浓度高于5重量％，不再能确保添加剂在内部填充剂中的溶解性且因此不再能确保足够的纺丝稳定性。而且，高于5重量％的浓度通常引起膜的渗透性的降低。具有负固定电荷的聚电解质的特别优选的浓度是0.05至1重量％。
内部填充剂的沉淀效果必须被调理以使得分离层形成在中空纤维膜的内表面上，即面对内腔的那面，且相邻的支撑层面朝向中空纤维膜的外面。与向内部填充剂中加入具有负固定电荷的聚电解质结合在一起，本发明的方法第一次允许制得显示出本发明所需要的窄分离特性的中空纤维膜，特别地，即使在干燥之后且没有用稳定膜壁中孔的添加剂如甘油进行预先处理时，该膜对于细胞色素c具有高的筛分系数。假定具有负固定电荷的聚电解质影响分离层的形成，特别是在较窄的孔大小分布的方向上分离层中孔的形成，也影响膜的表面极性。当使用本发明的膜时，后者具有改变二次膜的效果。另外假定关于分离层的改变也是本发明的膜更强地保护防止热原通过的原因。
具有负固定电荷的聚电解质物理地结合到分离层中。这意味着所述聚电解质没有化学地结合到本发明膜的分离层中。聚电解质物理地结合到分离层中如此稳定以使得不会洗出和挤出，也不会冻结，而洗出和挤出是湿化学制备膜的过程中不可避免的，使用本发明的膜引起膜中聚电解质显著损失，或者使得膜中没有聚电解质。假定性的解释是聚电解质安全地锚定在本发明膜的分离层中，通过互锁和纠缠在聚电解质的聚合物长链和形成膜的聚合物的长链之间，由此，例如，在本发明的方法中通过使b)步骤中形成的含有溶剂的中空纤维的内表面与含有聚电解质的内部填充剂相接触。
适当的检测方法，如ESCA/XPS由傅立叶转换红外光谱(FTIR-ATR)得到的IR-分光证据，而酸性聚电解质与碱性染料的反应确定了在通过本发明的方法得到的膜中，具有负固定电荷的聚电解质包含在分离层中。另一方面，大部分支撑层基本没有具有负固定电荷的聚电解质。
根据与分离层相邻的支撑层和在中空纤维膜的外表面区域内所需的结构，在本发明方法的实施方案中，中空纤维在从中空纤维口模中脱离之后，在被浸入外凝固浴并通过其中之前，首先穿过气隙。这种气隙特别优选是被调理且进行温度控制(用水蒸气)，在开始凝固到中空纤维的外面上之前，例如，通过计量地从被调理的气氛中取出非溶剂，而设置限定的条件，其结果是产生了延后的预凝固。扩散诱导的凝固然后可在外凝固浴中完成，外凝固浴优选是温度控制的且优选是水浴，且膜结构可被固定。然而，考虑到内部液体的沉淀效果，如果即使在浸入外面的凝固浴之前，中空纤维完全从内部到外部沉淀，那末外面的凝固浴的唯一的功能可能是固定膜结构并确保中空纤维膜的取出。代替使用延迟在中空纤维外面上凝固的被调理的气隙，挤出也可被直接实施进入到与内部填充剂相比施加较弱沉淀效果的外面凝固浴中。
在凝固和固定膜结构之后，这样得到的中空纤维膜被抽提以使其释放溶剂系统和其它可溶的有机物质的残留物。如果使用亲水性第二聚合物，大比例的亲水性第二聚合物通常也在抽提过程中被除去。然而，如果使用疏水第一聚合物，部分的亲水性第二聚合物保留在本发明的膜中以确保足够的亲水性和润湿性。亲水性第二聚合物的浓度优选1至15重量％，且特别优选3至10重量％，相对于本发明膜的重量。
在抽提之后，中空纤维膜被干燥，如果必要的话，结构化(textured)以改善随后束(bundle)中的中空纤维膜的交换性能，并且最后，例如，通过常用的方法，绕到线轴上或者处理成具有适当纤维支数和长度的束。在制备束之前，中空纤维膜也可被提供具有附加的细线，例如，以复丝纱线形式的，以确保中空纤维膜彼此间隔开并允许更好的环绕各个中空纤维膜的流动。
也可能通过例如辐射和/或使用热来交联本发明中空纤维膜中残留的亲水性第二聚合物，以使得亲水性聚合物不溶解并阻止它在后面的应用中被洗出。通常已知的本领域的方法可用于这个目的。
在本发明的中空纤维膜的优选实施方案中，支撑层从分离层延伸基本上跨过中空纤维膜的整个壁，且具有没有手指孔的海绵状的结构。与具有大的、洞穴的孔的膜即具有手指孔结构的膜相比，这种类型的膜具有更高的机械强度。这允许了更小的壁厚度和由此更大范围的本发明膜的液压渗透性。
本发明膜的内部直径优选100至500微米，且特别优选150至300微米。壁厚度优选在10和60微米之间且特别优选在25和45微米之间。
在本发明另外优选的实施方案中，海绵状的支撑层，在面对远离分离层的侧面上，邻接着其孔比支撑层孔大小更小的一层，且其中在朝着外面的方向上孔大小降低，或者海绵状支撑层的结构在朝向外表面的膜壁的外部区域变得更密集。具有这样孔结构的膜在EP 828 553中有所描述，如上所述，该文件的公开内容在本文中被明确引用。
现在在下面实施例的帮助下更详细地描述本发明。
下面的方法被用于实施例中以表征所得到的膜：在白蛋白溶液中的超滤速度，对于细胞色素c和白蛋白的筛分系数
在白蛋白溶液(BSA溶液)中的超滤速度，下面表示为UFRAlb，对于细胞色素c的筛分系数，SCCC，和对于白蛋白的筛分系数，SCAlb，通过下面的DIN 58 353第2部分来测定。
含有50g/l牛血清蛋白(BSA)和100mg/l细胞色素c的磷酸盐缓冲的盐溶液(PBS)被用作试验溶液。PBS溶液的配方来自GermanPharmacopoeia(DAB 10.1，Supplement VII.1.3，1992，磷酸盐缓冲盐溶液，pH 7.4，含有氯化钠R[“Phosphatpufferlsung pH 7.4，natriumchloridhaltige R”])。在有效膜表面积为约250cm2且有效中空纤维膜长度为180mm的中空纤维膜模块上实施测量。测量在37℃下进行。利用在膜模块入口侧上的第一泵来形成200毫升/(分·平方米)的流速QB通过中空纤维膜，且通过与入口侧上的第一泵相关地调理、膜模块出口侧上的第二泵来设定QF＝100毫升/(分·平方米)的滤液流速通过中空纤维膜。在测量过程中作为滤液流动QF的结果而形成的横跨膜的压力(TMP)被记录。
UFRAlb通过下式来计算：
UFR Alb = Q F · 60 TMP · 0.75 [ ml / ( h · m 2 · mmHg ) ] ,
其中
QF＝相对于1平方米的有效膜面积单位以毫升/(分·平方米)计的滤液流速
TMP＝以[hPa]为单位的横跨膜的压力
利用下式来确定筛分系数SC：
SC = 2 · C F C ST + C R ,
其中
CF＝滤液中白蛋白或者细胞色素c的浓度
CST＝白蛋白或者细胞色素c的最初(储存溶液)浓度
CR＝保留物中白蛋白或者细胞色素c的浓度
BSA浓度通过使用用于临床化学的自动分析仪如Hitachi 704自动分析仪的、Boehringer Mannheim方法来测定。该测定是基于溴甲酚绿方法。细胞色素c也利用Hitachi 704来测定。为了消除在测定λ＝415nm波长处细胞色素c的消光时BSA的干扰，必须首先测定BSA为0到约80g/l的BSA在PBS中的系列稀释液，并由λ＝415nm处的消光对所测得BSA浓度的作图得到直线的斜率。由斜率和BSA在样品中的当前浓度CST得到校正因数。
对比例1
由19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的ultrason E 6020)，13.68重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K30)，31.98重量％的ε-己内酰胺，31.98重量％的γ-丁内酯和3.36wt.％甘油通过在大约100℃的温度下充分混合来制备纺丝溶液。所得均匀溶液然后冷却至大约60℃，脱气，过滤，然后传送到保持在62℃温度下的中空纤维口模的环形缝隙。为了形成内腔和内分离层，由ε-己内酰胺和水以55∶45的重量比形成的内部填充剂被挤出通过中空纤维口模的针。所形成的中空纤维被通过调理槽(大约55℃，相对湿度80％)，沉淀并固定在含有维持在大约55℃水的凝固浴中，用大约90℃的水洗涤，并在大约90℃进行干燥。这样得到内腔直径大约0.2mm且壁厚度大约0.035mm的中空纤维膜。
实施例1
如对比例1制备中空纤维膜，除了相对于内部填充剂的重量，0.5wt％的聚电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)也溶解于内部填充剂之外。为了制备这种内部填充剂，首先制备ε-己内酰胺与水的混合物，然后使Acrylidone ACP 1005溶于混合物中。
表1示出了对比例1与实施例1的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
                                    表1
  膜的出处   内部填充剂中的聚电解质 UFRAlb，ml/(h·m2·mmHg) SCAlb SCCC
  对比例1             -            13.1   0.002   0.305
  实施例1   0.5重量％的ACP 1005            14.4   0.001   0.846
正如表1所示，向内部填充剂中添加聚电解质产生了具有大大增加的白蛋白和细胞色素c分离选择性的中空纤维膜。
对比例2
为了制备聚醚砜膜，由19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的UltrasonE 6020)，4.75重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K90)，68.62重量％的二甲基乙酰胺(DMAC)和7.63重量％的甘油通过在大约70℃温度下的充分混合来制备均匀的纺丝溶液。所得溶液被冷却至大约50℃，脱气，过滤，然后传送到保持在大约45℃温度下的中空纤维口模的环形缝隙。由30重量份的DMAC，65重量份的水和5重量份的甘油组成的内部填充剂被挤出通过中空纤维口模的针。所形成的中空纤维通过调理槽(50℃，相对湿度90％)，沉淀并固定在保持在大约70℃的水中，用大约90℃的水清洗，并最后在大约90℃干燥。这样形成了内腔直径为0.2mm且壁厚0.035mm的中空纤维膜。表2显示了这样得到的中空纤维膜的性能。
实施例2
如对比例2制备中空纤维膜，除了相对于内部填充剂的重量，0.5wt％的聚电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)，也溶解于内部填充剂之外。为制备这种内部填充剂，Acrylidone ACP 1005首先被分散在二甲基乙酰胺中，然后水被加入，并在大约70℃下制备均匀的溶液。溶液最终冷却至30℃。
表2显示了对比例2与实施例2的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb.
                                     表2
  膜的出处   内部填充剂中的聚电解质   UFRAlb，ml/(h·m2·mmHg)   SCAlb   SCCC
  对比例2   11.7   0.002   0.211
  实施例2   0.5重量％的ACP 1005   12.6   0.001   0.830
实施例3a-h
通过在大约70℃的温度下在搅拌容器中充分混合19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)，13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K90)，62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水来制备均匀的纺丝溶液。溶液冷却至大约50℃，脱气，过滤并传送到保持在大约45℃温度下的中空纤维口模的环形缝隙。为了形成内腔和内分离层，由NMP和水形成的内部填充剂被挤出通过中空纤维口模的针。
在白蛋白溶液中具有不同超滤速度的8种不同的膜被制备。随着NMP∶水的重量比在45∶55和52∶48之间范围内逐步改变，内部填充剂的组成是变化的。除NMP和水之外，相对于内部填充剂的重量，0.1重量％的聚电解质Rohagit Shv(来自Degussa/Rhm)被溶于各种情况下的内部填充剂中。在各种情况下为制备内部填充剂，在加入大约70℃的水之后，Rohagit Shv首先被分散在NMP中并溶解，然后使溶液冷却至30℃。
在每个情况下形成的中空纤维被通过调理槽(50℃，相对湿度为90％)并在保持在大约70℃的水浴中沉淀。在用80℃的水清洗并在热空气中干燥后，形成了内腔直径为0.2mm且壁厚为0.035mm的中空纤维膜。表3显示了实施例3a-h的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb。
                               表3
  膜的出处   UFRAlb，ml/(h·m2·mmHg)   SCAlb   SCCC
  实施例3a   5.0   0.001   0.47
  实施例3b   7.8   0.001   0.734
  实施例3c   10.7   0.001   0.760
  实施例3d   12.1   0.001   0.850
  实施例3e   15.8   0.000   0.920
  实施例3f   16.1   0.001   0.980
  实施例3g   17.7   0.001   0.870
  实施例3h   23.5   0.001   0.920
实施例3a-h中SCcc的数值与UFRAlb的数值被标绘在图1中。已看出实验得到的SCCC数值在每种情况下都高于由根据本发明权利要求的作为UFRAlb函数计算得到的SCCC的极限曲线。
为了对比，具有不包含Rohagit S hv的内部填充剂的中空纤维膜被与实施例3a-h类似地制备。对于一般在常规低流量血液透析中遇到的超滤速度范围，即UFRAlb从大约4到低于大约15ml/(h·m2·mmHg)且在每种情况下SCAlb都为0.001时，所得SCCC的数值在0.050到0.250范围内。对于会发现应用于如具有低交换体积的常规血液超滤中的膜，即UFRAlb从大约15到大约23.5ml/(h·m2·mmHg)的范围内且SCAlb为0.001时，所测得SCCC的数值在0.25到0.5范围内。
对比例4
在大约60℃的温度下充分搅拌19.0重量％的聚醚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)，13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K90)，62.96重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和4.74重量％的水从而制备均匀的纺丝溶液。将所得溶液脱气，过滤并传送到保持在大约45℃的中空纤维口模的环形缝隙。为了形成内腔和分离层，由44重量份的NMP和56重量的份水形成的内部填充剂被挤出通过中空纤维口模的针。所形成的中空纤维，在其从口模脱离之后，通过调理槽(50℃，相对湿度为70％)并被沉淀入保持在58℃的水浴中。用90℃的水清洗并在热空气中干燥后，形成内腔直径为0.2mm且壁厚为0.03mm的中空纤维膜。
实施例4
如对比例4制备中空纤维膜，除了内部填充剂除由43.87重量份的NMP和55.88重量份的水组成之外，还添加由0.25重量份的Styleze 2000。
表4显示了对比例4与实施例4的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb.
                                      表4
  膜的出处   内部填充剂中的聚电解质   UFRAlb，ml/(h·m2·mmHg)   SCAlb   SCCC
  对比例4             -   12.28   0.003   0.129
  实施例4   0.25重量％的Styleze 2000   11.04   0.002   0.784
对比例5
由19.0重量％的聚砜(来自BASF的Ultrason E 6020)，13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K90)，65.87重量％的N-甲基吡咯烷酮(NMP)和1.83重量％的水制备均匀的纺丝溶液。为了这个目的聚砜首先被搅拌入大约70℃温度的大部分NMP中，然后在90℃溶解以得到均匀的溶液。接着随着搅拌PVP K30被加入并同样溶解。所得溶液冷却至50℃，然后加入水和剩余的NMP。这样获得的均匀溶液被脱气，过滤并传送到保持在40℃温度下的中空纤维口模的环形缝隙。由60重量份的NMP和40重量份的水形成的内部填充剂被挤出通过纤维口模的针。形成的中空纤维被通过调理槽(50℃，相对湿度为90％)，沉淀并固定入包括保持在70℃的水的凝固浴中，然后清洗并干燥。这形成了内腔直径为0.2mm且壁厚为0.035mm的中空纤维膜。
实施例5
如对比例5制备聚醚砜中空纤维膜，除了相对于内部填充剂的重量，0.5重量％的聚电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)也溶解于内部填充剂中。为制备这种内部填充剂，Acrylidone ACP 1005首先被分散在NMP中，然后加水，在大约70℃下制备均匀的溶液。溶液最终冷却至30℃。
表5显示了对比例5与实施例5的中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb.
                                     表5
  膜的出处   内部填充剂中的聚电解质 UFRAlb，ml/(h·m2·mmHg) SCAlb SCCC
  对比例5   12.9   0.017   0.470
  实施例5   0.5重量％的ACP1005   17.7   0.003   0.890
对比例6
由19.0重量％的聚亚苯基砜(来自Solvay的Radel R 5000NT)，13.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP的PVP K90)，64.32重量％N-甲基吡咯烷酮(NMP)和3.38重量％的水制备均匀的纺丝溶液。为了这个目的聚亚苯基砜首先被搅拌进入在70℃温度下的大部分NMP中并然后在90℃均匀地溶解。然后随着搅拌PVP K30被加入并同样溶解。所得溶液被冷却至50℃，然后加入水和剩余的NMP。这样获得的均匀溶液被脱气，过滤，并传送到保持在45℃温度下的中空纤维口模的环形缝隙。由63重量份的NMP和37重量份的水形成的内部填充剂被挤出通过纤维口模的针。形成的中空纤维被处理通过一个调理槽(50℃，相对湿度为90％)，并沉淀入具有保持在70℃的水的凝固浴中。用90℃的水清洗并干燥后，形成内腔直径为0.2mm且壁厚0.035mm的中空纤维膜。表6显示了这样得到的中空纤维膜的性能。
实施例6
如对比例6制备聚亚苯基砜中空纤维膜，除了相对于内部填充剂的重量，0.5重量％的聚电解质Acrylidone ACP 1005(来自ISP)也溶解于内部填充剂中。为制备这种内部填充剂，Acrylidone ACP1005首先被分散在NMP中，然后加水，在大约70℃制备均匀的溶液。最后溶液冷却至30℃。
表6显示了这些中空纤维膜的UFRAlb、SCCC和SCAlb.
                                    表6
  膜的出处   内部填充剂中的聚电解质   UFRAl，ml/(h·m2·mmHg)   SCAlb   SCCC
  对比例6            -   20.7   0.012   0.640
  实施例6   0.5重量％的ACP1005   20.6   0.003   0.930

Claims (20)

1.一种用于血液纯化的、亲水的、水可润湿的、半透过性的中空纤维膜，包含合成第一聚合物，该中空纤维膜具有穿过其壁的开孔的整体不对称结构，在其面对内腔的内表面上的厚度为0.1到2微米的多孔的分离层，和与分离层相邻的开孔的支撑层，并在白蛋白溶液中的超滤速度在5到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内，其特征在于，不存在稳定膜壁中孔的添加剂，并且在预先的干燥之后，对于白蛋白的最大筛分系数为0.005，且具有满足下述等式的对于细胞色素c的筛分系数
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.25
2.权利要求1的中空纤维膜，其特征在于其具有满足下述等式的对于细胞色素c的筛分系数
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.12
3.权利要求1和2中之一或两者的中空纤维膜，其特征在于其也包含亲水性第二聚合物。
4.权利要求1和2中之一或两者的中空纤维膜，其特征在于合成第一聚合物是疏水性第一聚合物且中空纤维膜也包含亲水性第二聚合物。
5.权利要求4的中空纤维膜，其特征在于疏水性第一聚合物是芳香族砜聚合物如聚砜、聚醚砜、聚亚苯基砜或者聚芳基醚砜、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚醚酮、聚苯硫或者这些聚合物的共聚物或改性物或者这些聚合物的混合物。
6.权利要求5的中空纤维膜，其特征在于疏水性第一聚合物是聚砜或者聚醚砜。
7.权利要求3至6中一项或多项的中空纤维膜，其特征在于亲水性第二聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚二醇单酯、聚山梨酸酯、羧甲基纤维素或者这些聚合物的改性物或共聚物。
8.权利要求1至7中一项或多项的中空纤维膜，其特征在于支撑层从分离层延伸基本上跨过中空纤维膜的整个壁，且具有没有手指孔的海绵状的结构。
9.权利要求1至8中一项或多项的中空纤维膜，其特征在于对于白蛋白的最大筛分系数为0.003。
10.权利要求1至9中一项或多项的中空纤维膜，其特征在于具有负固定电荷的聚电解质被物理结合到分离层中。
11.权利要求1至10中一项或多项的中空纤维膜，其在白蛋白溶液中的超滤速度在10到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内。
12.制备权利要求1的亲水的、水可润湿的、半透过性的中空纤维膜的方法，包括下面的步骤：
a.制备均匀的纺丝溶液，其包含12至30重量％的合成第一聚合物，以及，如果必要的话，在溶剂系统中的其它添加剂，
b.通过中空纤维口模的环形缝隙挤出纺丝溶液以得到中空纤维，
c.通过中空纤维口模的中心开孔挤出内部填充剂，内部填充剂是合成第一聚合物的凝固介质并包含合成第一聚合物的溶剂和非溶剂，
d.使内部填充剂与中空纤维的内表面相接触，以引发中空纤维内部中的凝固并在中空纤维的内表面形成分离层并形成膜结构，
e.使中空纤维经过凝固浴，以完成膜结构的形成，如果必要的话，并且固定膜结构，
f.抽提这样形成的中空膜，以除去溶剂系统和可溶的物质，和
g.干燥中空纤维膜，
该方法的特征在于，内部填充剂含有具有负固定电荷的聚电解质，结果得到中空纤维膜，其在白蛋白溶液中的超滤速度，UFRAlb，在5到25ml/(h·m2·mmHg)的范围内，对于白蛋白的最大筛分系数为0.005，并具有满足以下等式的对于细胞色素c的筛分系数，SCCC：
SCCC≥5·10-5·UFRAlb 3-0.004·UFRAlb 2+0.1081·UFRAlb-0.25
13.权利要求12的方法，其特征在于纺丝溶液也包含0.1到30重量％的亲水性第二聚合物。
14.权利要求12的方法，其特征在于合成第一聚合物是疏水性第一聚合物且纺丝溶液也包含0.1到30重量％的亲水性第二聚合物。
15.权利要求14的方法，其特征在于芳香族砜聚合物(例如聚砜、聚醚砜、聚亚苯基砜或者聚芳基醚砜)、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚醚酮、聚苯硫或者这些聚合物的共聚物或改性物或者这些聚合物的混合物被用作疏水第二聚合物。
16.权利要求13至15中一项或多项的方法，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚二醇单酯、聚山梨酸酯、羧甲基纤维素或者这些聚合物的改性物或共聚物用作亲水性第二聚合物。
17.权利要求12至16中一项或多项的方法，其特征在于溶剂系统包含极性质子溶剂。
18.权利要求12至17中一项或多项的方法，其特征在于聚电解质选自于聚磷酸、聚磺酸和聚羧酸。
19.权利要求18的方法，其特征在于聚羧酸是丙烯酸的均聚物或者共聚物。
20.权利要求12至19中一项或多项的方法，其特征在于聚电解质的重量比例是0.01至1重量％，相对于内部填充剂的重量。
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