CN104363933A - 血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器 - Google Patents

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Abstract

本申请的目的在于，提供即使在干燥状态下进行辐射线灭菌其血液相容性也优异、从内表面溶出的硝酸根离子也得以降低的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器。本发明提供一种血液处理用分离膜，其为至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的血液处理用分离膜，在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率为40％以上，水分含有率为10％以下，分离膜进行了辐射线灭菌。

Description

血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器
技术领域
本发明涉及血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器。
背景技术
在体外循环疗法中，广泛使用了利用选择性分离膜的中空纤维膜型血液处理器。例如，在针对慢性肾衰竭患者的维持疗法即血液透析中，在针对急性肾衰竭或败血症等重病患者的急性血液净化疗法即持续血液过滤、持续血液过滤透析、持续血液透析等中，另外，在开放式心脏手术中对血液供氧或血浆分离等中，使用了中空纤维膜型血液处理器。
这些用途中，作为中空纤维膜，要求机械强度或化学稳定性优异、另外容易控制透过性能且溶出物少、与生物体成分的相互作用少、相对于生物体是安全的。
近年来，从机械强度、化学稳定性、透过性能的控制性的观点出发，由聚砜系树脂形成的选择性分离膜正在急速普及。聚砜系树脂是疏水性高分子，因此直接使用时膜表面的亲水性显著不足、血液相容性差、与血液成分发生相互作用，还容易发生血液的凝固等，进而透过性能容易因蛋白成分的吸附而劣化。
因而，为了弥补这些缺点，还研究了通过在聚砜系树脂等疏水性高分子的基础上含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙二醇等亲水性高分子，从而对选择性分离膜赋予血液相容性。例如已知如下方法：通过使用将疏水性高分子与亲水性高分子共混而成的纺丝原液来进行制膜，提高膜的亲水性、提高血液相容性的方法；利用干湿式制膜的工序使用含亲水性高分子的中空内液进行制膜并干燥或使制造的膜接触含亲水性高分子的溶液，然后进行干燥，从而覆盖亲水性高分子、赋予血液相容性的方法等。
专利文献1～3中公开了膜表面的亲水性高分子的存在量，但并未提及亲水性高分子的存在状态。
在体外循环疗法中，由于使血液处理器中的选择性分离膜直接接触血液来使用，因此需要在使用前对选择性分离膜进行灭菌处理。
在灭菌处理中使用了环氧乙烷气体、高压蒸汽、辐射线等，对于环氧乙烷气体灭菌、高压蒸汽灭菌而言，存在由残留气体导致的过敏或灭菌装置的处理能力、材料的热变形等问题，γ射线、电子射线等辐射线灭菌正在成为主流。
另一方面，由于处理性、在寒冷地区保管时的冻结问题等，作为血液处理器，干式制品逐渐成为主流，在基于辐射线的灭菌工序中，由于发生自由基，会产生亲水性高分子的交联反应或分解，进而发生氧化劣化等，导致膜原材料引起变性，成为血液相容性降低、溶出物增加的原因。
作为防止这样的膜原材料劣化的方法，在血液处理器不是干式制品的情况下，专利文献4中公开了通过向膜组件填充抗氧化剂溶液来进行γ射线灭菌从而防止膜的氧化劣化的方法、专利文献5中公开了通过填充pH缓冲液或碱水溶液进行灭菌从而抑制填充液的氧化的方法。
另一方面，关于干式制品，专利文献6中公开了将灭菌时的氧浓度控制在0.001％以上且0.1％以下的方法。然而，在专利文献6的技术中，需要将包装袋内用非活性气体进行置换来灭菌或者向包装袋内封入脱氧剂并在经过一定时间后进行灭菌等，即使氧浓度仅略微地超过0.1％，进行辐射线灭菌时就无法表现出充分的血液相容性。
非专利文献1中，针对聚(2-甲氧基乙基丙烯酸酯)(PMEA)等高分子材料中包含的水的状态和生物相容性，报告有“生物界面中进行了组织化的水分子的功能(バイオインターフェイスにおいて組織化された水分子の机能)”。
根据非专利文献1，在通常的高分子材料中包含水时，高分子中的水被分为：(1)由于与高分子的强烈相互作用，即使在-100℃下也不会冻结的“非冻结水”和(2)在0℃下会溶解但与高分子或非冻结水发生微弱的相互作用的“自由水”，在生物相容性优异的高分子中，还存在(3)在升温过程中以低于0℃的温度发生冻结且与高分子或非冻结水发生中间的相互作用的“中间水”。并且，生物相容性差的高分子中不存在“中间水”。
另外，非专利文献1中公开了会启示出结果：高分子中的水存在“中间水”与高分子表现出优异的生物相容性之间存在密切的关系。
并且，作为“中间水”会影响高分子的生物相容性的机理，考虑以下。
“自由水”会与不和高分子发生相互作用的全部水即重力水(bulk water)自由地交换，因此不会起到覆盖高分子材料表面的作用，“非冻结水”由于与高分子材料的强烈相互作用而以覆盖高分子材料表面的方式存在。然而，“非冻结水”与在血液中形成水合壳而稳定化的蛋白质等生物体成分的水合壳自身发生相互作用，从而破坏水合壳的结构。由于水合壳被破坏，生物体成分会吸附于高分子材料表面等。因此，使用仅存在“自由水”和“非冻结水”的一般的高分子材料时，生物体成分将高分子材料表面识别为异物，成为免疫反应的起因。
“中间水”通过与“非冻结水”的相互作用而键合于高分子材料、覆盖“非冻结水”表面，并且，不具备会破坏生物体成分的水合壳的程度的特异的氢键结构，因此生物体成分无法将高分子材料表面识别成异物。因此，可推测具有“中间水”的高分子材料的血液相容性优异。
另外，关于硝酸盐摄取，其与健康损害的因果关系尚未明确，但非专利文献2中报告有给予硝酸盐和对实验动物等的影响、硝酸盐基本上均从尿中排泄。考虑到非专利文献2的公开内容时，可以认为肾衰竭的患者应该进一步降低硝酸盐的摄取，对于血液处理用分离膜、血液处理器而言，优选的是，硝酸根离子的溶出也得以降低。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特许3551971号公报
专利文献2：日本特开2002-212333号公报
专利文献3：日本特开平6-296686号公报
专利文献4：日本特开平4-338223号公报
专利文献5：日本特开平7-194949号公报
专利文献6：国际公开第2006/016575号
非专利文献
非专利文献1：田中贤，在生物界面进行了组织化的水分子的功能(バイオインターフェイスにおいて組織化された水分子の機能)，さきがけライブ2004，纳米技术领域合同研究报告会“组织化和功能”领域演讲摘要集(ナノテクノロジー分野合同研究報告会「組織化と機能」領域講演要旨集)(研究期间：2001-2004)，2005，p.24-33，URL:<http://jstore.jst.go.jp/PDFView.html？type＝research&id＝3090&property＝researchReportPdfList&index＝0>，[存取日：2011年11月16日]
非专利文献2：清凉饮料水评价书 硝酸性氮·亚硝酸性氮(案)(清涼飲料水評価書 硝酸性窒素·亜硝酸性窒素(案))，食品安全委员会 化学物质·污染物质专门调查会，2012年5月，URL:<http://www.fsc.go.jp/iken-bosyu/pc1_ko_seiryo_nitrogen_240524.pdf>，[存取日：2013年5月2日]
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供即使在干燥状态下进行辐射线灭菌其血液相容性也优异、从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量得以降低的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果明确了：为了对血液处理用分离膜赋予优异的血液相容性、降低从内表面溶出的硝酸根离子，重要的是将分离膜中的亲水性高分子维持在适当的状态。
具体而言，从血液相容性的观点出发，针对可实用的分离膜的、与血液接触的膜表面进行了深入研究，结果发现，如果能够将使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻的中间水比率设为40％以上、使中间水存在于分离功能表面时，能够表现出充分的血液相容性、而且能够降低从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示。
[1]一种血液处理用分离膜，其为至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的血液处理用分离膜，
在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率为40％以上，水分含有率为10％以下，分离膜进行了辐射线灭菌。
[2]根据[1]所述的血液处理用分离膜，其中，从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量为0.2ppm以下。
[3]根据[1]或[2]所述的血液处理用分离膜，其中，至少在分离功能表面具有具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用的聚合物。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用分离膜，其以15～50kGy的辐射剂量进行了辐射线灭菌。
[5]根据[3]或[4]所述的血液处理用分离膜，其中，具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用的聚合物为选自由聚甲基丙烯酸羟基烷基酯和多糖类的钠盐组成的组中的至少1种。
[6]一种血液处理器，其安装有[1]～[5]中任一项所述的血液处理用分离膜。
[7]一种血液处理用分离膜的制造方法，该血液处理用分离膜至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成，其包括如下工序：
制造至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜的制膜工序；
使用加热水蒸汽将不干膜干燥至分离膜的水分含有率为10％以下的工序；以及
对上述干燥分离膜进行辐射线灭菌的工序。
[8]一种血液处理用分离膜的制造方法，该血液处理用分离膜至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成，其包括如下工序：
制造至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜的制膜工序；
将分离膜干燥至其水分含有率为10％以下的工序；以及
对在分离功能表面具有聚合物的分离膜进行辐射线灭菌的工序，所述聚合物具备抑制聚乙烯吡咯烷酮的辐射线劣化的作用。
[9]根据[8]所述的制造方法，其包括：使至少包含聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮的制膜纺丝原液与包含前述聚合物的中空内液喷出来进行纺丝，从而将前述聚合物覆盖于分离功能表面的工序。
[10]根据[8]所述的制造方法，其包括：向至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜注入包含前述聚合物的涂覆液，从而将前述聚合物覆盖于分离功能表面的工序。
发明的效果
本发明的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器起到如下效果：即使在干燥状态下进行了辐射线灭菌时，也会表现出良好的血液相容性，从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量得以降低。
附图说明
图1表示算出在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻的、存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率时的IR测定的样品放置方法。
图2表示实验光谱矩阵A的一例。
具体实施方式
以下，针对用于实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”。)进行以下的详细说明。需要说明的是，本发明不限定于以下的实施方式，可在其主旨范围内进行各种变形来实施。
本实施方式的血液处理用分离膜(以下有时简称为“分离膜”。)是如下分离膜：其至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成，在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率为40％以上、水分含有率为10％以下。另外，分离膜进行了辐射性灭菌。
本实施方式的分离膜包含聚砜系树脂作为主体，为了对分离膜赋予血液相容性，作为亲水性高分子还包含聚乙烯吡咯烷酮。在本实施方式中，通过将制膜纺丝原液中的聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮浓度调整至下述那样的浓度范围，能够制成以聚砜系树脂作为主体、且至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜。此处，“至少”是指在分离膜中作为其形成成分，包含聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮作为必须成分，表示还可以包含其它形成成分。
<聚砜系树脂>
聚砜系树脂是指含有砜(-SO2-)基的合成高分子，耐热性、耐化学试剂性优异。
作为聚砜系树脂，可列举出聚苯砜、聚砜、聚芳醚砜、聚醚砜、以及它们的共聚合物等。
作为聚砜系树脂，可以使用1种，也可以使用两种以上的混合物。
其中，从控制分级性的观点来看，优选为下述式(1)或下述式(2)所示的聚砜系高分子。
(-Ar-SO2-Ar-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-)n  (1)
(-Ar-SO2-Ar-O-)n  (2)
式(1)和式(2)中，Ar表示苯环，n表示单体单元的重复数。用式(1)表示的聚砜例如由Solvay Advanced Polymers,L.L.C.以“UDEL(商标)”的名称在市场上销售、由BASF公司以“Ultrazone(商标)”的名称在市场上销售，另外，用式(2)表示的聚醚砜由住友化学株式会社以“Sumikaexcel(商标)”的名称在市场上销售，根据聚合度等而存在多个种类，因此可以适当利用它们。
<聚乙烯吡咯烷酮>
聚乙烯吡咯烷酮是指使N-乙烯吡咯烷酮进行乙烯基聚合而成的水溶性的亲水性高分子，作为亲水剂、孔形成剂、作为中空纤维膜的原材料而广泛使用。
聚乙烯吡咯烷酮由BASF公司以“Luvitec(商标)”的名称分别在市场上销售具有若干分子量的聚乙烯吡咯烷酮，因此可以适当利用它们。
作为聚乙烯吡咯烷酮，可以使用1种，也可以使用两种以上的混合物。
<在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率>
本实施方式的分离膜是如下的膜：在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率(以下，有时简称为“中间水的存在比率”。)为40％以上。
在本实施方式的分离膜中，从血液相容性的观点出发，除了聚砜系树脂之外，利用不干(never dry)进行干燥或者赋予亲水性高分子，进而将能够实用的分离膜的、与血液接触的膜表面附近的分离功能表面的中间水的存在比率设为特定的范围，会起到如下效果：即使在干燥状态下进行了辐射线灭菌时，也会表现出良好的血液相容性，从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量得以降低。
在本实施方式中，中间水的存在比率可以通过在使干燥状态的分离膜含水的过程中实施分离膜的分离功能表面的全反射红外吸收(ATR-IR)测定并分析时间变化，从而算出。
本实施方式中，“分离功能表面”是指与利用ATR-IR检出的血液接触面的膜厚相当的区域。具体而言，分离功能表面是指利用ATR-IR测定时的可检出区域，通常是相当于从膜表面起至1μm以下的膜厚的区域。
本实施方式中，“使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻”是指利用ATR-IR测定的、相对于聚砜系树脂的苯环(1485cm-1附近)的峰强度，在使干燥状态的分离膜逐渐含水的过程中，变得观察不到源自羟基(3000～3700cm-1)的峰强度的增加的时刻。本实施方式中，“干燥状态”如实施例中例示的那样表示达到平衡水分率的状态，“使干燥状态的分离膜含水的过程”如实施例中例示的那样表示使水浸透至干燥状态的分离膜的过程。
本实施方式中，为了对分离膜赋予生物相容性、降低从内表面溶出的硝酸根离子，聚乙烯吡咯烷酮必须保持如下性质：即使处于辐射线灭菌后的状态，也能够以在从干燥状态使其含水时在含水达到饱和的时刻存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率达到40％以上的方式保持中间水。
例如，对高分子照射辐射线时，高分子上产生自由基或者受到由氧自由基带来的攻击，因此，由于发生部位、攻击部位，发生高分子的主链的切断或交联、侧链的开裂等。血液净化用分离膜中的聚乙烯吡咯烷酮产生主链的切断时，由于低分子量化而使聚乙烯吡咯烷酮变得容易溶出。另外，产生交联、侧链的开裂时，由聚乙烯吡咯烷酮导致分离膜的亲水性降低。
作为它们的结果，既无法充分地发挥出对分离膜赋予生物相容性这一效果，从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量也会增加。
自由基反应是复杂的，最终产物也呈现各种各样的形态，可以认为分离膜的生物相容性与聚乙烯吡咯烷酮的微小的状态变化有关。但是，通过现有的分光学方法，关于通常对医疗仪器实施的辐射线灭菌强度(50kGy以下)，无法直接检出聚乙烯吡咯烷酮的与血液相容性有关的状态变化。
本实施方式中，明确了：通过进行含水过程中的时间分割的ATR-IR测定及其分析，能够以存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率的变化的形式检出存在于分离膜表面的聚乙烯吡咯烷酮的与血液相容性相关的状态变化。即发现了：中间水的存在比率越下降，则聚乙烯吡咯烷酮越变化成不显示血液相容性的状态、另外同时从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量越会增加。
进而，本发明人等进行了研究，结果明确了：为了对分离膜赋予优异的生物相容性、降低从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量，必须的是，使干燥状态的分离膜含水的过程中，在含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率为40％以上。从血液相容性的观点出发，中间水的存在比率优选为50％以上。
本实施方式中，为了使中间水的存在比率为40％以上，将供于辐射线灭菌的分离膜例如在纺丝后将湿式状态的膜第一次干燥、即将不干膜进行干燥时，使用加热水蒸汽进行干燥或者将具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用的聚合物覆盖于分离功能表面。通过这些方法能够使中间水的比率达到40％以上的理由尚未明确，推测为以下的原因。可以认为：在干燥时，通过在水或聚合物的羟基之类的、水正好存在于周围那样的状态下进行干燥/结构固定，聚乙烯吡咯烷酮的取向、立体结构以接近水环境下的状态进行保持，容易保持中间水、另外由产生自由基后的自由基转移导致的侧链分解受到抑制。其结果，可以认为：抑制存在于分离功能表面的聚乙烯吡咯烷酮的过量分解反应而不会招致赋予生物相容性的效果的降低，能够抑制蛋白质吸附于分离膜或由膜表面带来的活性化，能够制成血液相容性高的分离膜，同时能够降低由内表面溶出的硝酸根离子。
本实施方式中，利用加热水蒸汽进行干燥的方法是在将分离膜以湿式状态直接卷取后，以束的形态包装于PE等薄膜，然后放入干燥室，导入加热水蒸汽并干燥。此时，即使在常压下减压下均可，从干燥时间的短时间化、抑制热分解的观点出发，加热水蒸汽的温度优选为反转温度(inversiontemperature)(与湿度无关，蒸发速度变得相等的点)以上且200℃以下。
<具备抑制聚乙烯吡咯烷酮因辐射线照射而劣化的作用的聚合物>
在本实施方式中，作为具备抑制聚乙烯吡咯烷酮因辐射线照射而劣化的作用的聚合物(以下，有时简称为“聚合物”。)，只要是在辐射线灭菌时能够覆盖聚乙烯吡咯烷酮的表面而抑制由辐射线导致的聚乙烯吡咯烷酮的分解、交联的聚合物，就没有特别限定，为了对分离功能表面的聚乙烯吡咯烷酮进行覆盖保护，要求其是溶于水、纺丝原液、中空内液或者涂覆液的聚合物，且虽然原因不明，但要求聚合物具有羟基。
作为聚合物，考虑到对预充处理液的溶出时，优选的是在水中的溶解性为不溶或难溶，或者即使溶出也不存在障碍。作为在水中的溶解性为不溶或难溶的聚合物，适合使用聚甲基丙烯酸羟基烷基酯。从对内表面形成覆盖的能力的观点出发，所述聚合物的重均分子量优选为1万以上、更优选为10万以上、进一步优选为30万以上。所述聚合物在20℃下的水100g中的溶解度优选不足1g、更优选为0.8g以下、进一步优选为0.5g以下。
另一方面，作为会溶解于水的聚合物，可适合地使用多糖类的钠盐，但利用预充进行排出是更优选的，因此适合使用25℃下的0.1％水溶液的粘度为100mPa·s以下的聚合物。多糖类的钠盐是从天然物中提取精制的，因此在粘度高时，可以进行酸水解来使用。
作为聚合物，可以使用1种，也可以使用两种以上的混合物。
本实施方式中，聚合物的重均分子量例如如以下的实施例记载的那样，可以利用凝胶渗透色谱法(GPC)等进行测定。
另外，本实施方式中，聚合物的25℃下的0.1％水溶液的粘度例如如以下的实施例记载的那样，可以利用粘度计等来测定。
作为聚合物，例如可列举出聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸羟基丙酯、聚甲基丙烯酸羟基丁酯等聚甲基丙烯酸羟基烷基酯；海藻酸钠、透明质酸钠、肝素钠等多糖类的钠盐。聚甲基丙烯酸羟基烷基酯是以甲基丙烯酸羟基烷基酯作为单体单元进行(共)聚合而成的合成高分子，是侧链具有羟基的化合物。
关于聚合物，为了提高灭菌时对分离膜的聚乙烯吡咯烷酮的保护效果，期望大量赋予，但从控制透水性能等的膜的分离特性、强伸长率等力学物性的观点出发，优选少量赋予，因此需要权衡考虑两者来研究适当赋予的量。
分离功能表面的聚合物的存在量从对聚乙烯吡咯烷酮的保护效果、控制透水性能等的膜的分离特性、强伸长率等力学物性的观点出发，优选为在分离膜功能表面检出的聚乙烯吡咯烷酮的量的0.9倍～5倍、更优选为1倍～3倍。
本实施方式中，分离功能表面的聚合物的存在量可以通过以下的实施例记载的方法来测定。
本实施方式中，作为将作为分离膜基材的聚合物赋予至分离膜的方法，适合使用如下方法：将聚合物混合溶解于分离膜制膜时的纺丝原液中进行纺丝的方法、将聚合物混合溶解于分离膜制膜时的中空内液中进行纺丝的方法、以及将溶解有聚合物的涂覆液涂布于分离膜的方法等。
这些方法之中，从分离膜的力学特性的观点出发，混合溶解在分离膜制膜时的中空内液中进行纺丝的方法或者涂布的方法是简便的，聚合物的使用量少、能够实施。
例如，作为将聚合物混合溶解于分离膜制膜时的中空内液中进行纺丝的方法，通过将溶解有聚合物的中空内液与包含聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮和溶剂的制膜纺丝原液同时从口中有管(tube in orifice)型喷丝头中喷出，从而能够使聚合物覆盖于在分离功能表面存在的聚乙烯吡咯烷酮。
作为将涂覆液涂布于分离膜的方法，通过针对分离膜、适合的是针对将分离膜制膜并安装至血液处理器进行成型后针对分离功能表面通液溶解有聚合物的涂覆液而使其接触，从而能够覆盖。
<水分含有率>
本实施方式中，可提供即使在干燥状态下进行辐射线灭菌其血液相容性也优异、从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量得以降低的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器，但本实施方式中，干燥状态是指分离膜的水分含有率为10％以下的状态。从保存时产生微生物、发霉等的观点出发，适合的是，分离膜的水分含有率也为10％以下。另外，分离膜的水分含有率超过10％时，有时在保存中显示出结露等，在外观上是不优选的。进而，质量也变大、在用设备等缠绕搬运时是不适合的。
本实施方式中，通过使用加热水蒸汽对利用纺丝而得到的分离膜进行干燥，能够使水分含有率为10％以下。另外，通过使用热风等利用通常的方法针对覆盖了具备抑制聚乙烯吡咯烷酮因辐射线照射而劣化的作用的聚合物的分离膜进行干燥，能够使水分含有率为10％以下。
本实施方式中，水分含有率可以通过以下的实施例记载的方法进行测定。
另外，本实施方式中，将不干膜用加热水蒸汽进行干燥后，通过在水分含有率为10％以下的干燥状态下进行辐射线灭菌或者在将具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用的聚合物覆盖于分离功能表面、水分含有率为10％以下的干燥状态下进行辐射线灭菌，能够获得如下的血液处理用分离膜，其中，在至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜中，从干燥状态使其含水时含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率为40％以上，生物相容性优异、从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量少。
<血液处理器>
本实施方式的血液处理器为安装有本实施方式的分离膜的血液处理器，可用于血液透析、血液过滤、血液过滤透析、血液成分分级、供氧、以及血浆分离等体外循环式的血液净化疗法。
用安装有在干燥状态下实施了辐射线灭菌处理的分离膜、即本实施方式的分离膜的血液处理器进行血液处理时，由于分离膜在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻的、存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率为40％以上，因此血液相容性良好、从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量少。
作为血液处理器，优选在血液透析器、血液过滤器、血液过滤透析器等中使用，更优选用作它们的持续用途即持续式血液透析器、持续式血液过滤器、持续式血液过滤透析器。根据各用途来确定分离膜的尺寸、分级性等详细规格。
作为安装于血液处理器的分离膜的形状，优选具有中空形状。另外，从透过性能的观点出发，进一步优选赋予了卷曲。
<血液处理用分离膜的制造方法>
本实施方式的血液处理用分离膜的制造方法包括如下工序：制造至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜的制膜工序；使用加热水蒸汽将不干膜干燥至分离膜的水分含有率为10％以下的工序；以及，进行辐射线灭菌的工序。
或者，本实施方式的血液处理用分离膜的制造方法包括如下工序：制造至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜的制膜工序；将分离膜干燥至其水分含有率为10％以下的工序；以及，对至少分离功能表面具有聚合物的分离膜进行辐射线灭菌的工序，所述聚合物具备抑制聚乙烯吡咯烷酮的辐射线劣化的作用。
关于分离膜，使用至少包含聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮的制膜纺丝原液，利用通常的方法进行制膜而得到分离膜。
作为制膜纺丝原液，可以通过将聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮溶解于溶剂来制备。
作为所述溶剂，例如可列举出二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、以及二噁烷等。
作为溶剂，可以使用1种，也可以使用两种以上的混合溶剂。
制膜纺丝原液中的聚砜系树脂的浓度只要在能够制膜且所得膜具有作为透过膜的性能的浓度范围内就没有特别限定，优选为5～35质量％、更优选为10～30质量％。在实现高透水性能的情况下，聚砜系树脂浓度低时较好，进一步优选为10～25质量％。
制膜纺丝原液中的聚乙烯吡咯烷酮浓度按照聚乙烯吡咯烷酮相对于聚砜系树脂的混合比率达到优选27质量％以下、更优选18～27质量％、进一步优选20～27质量％的方式进行调整。
通过使聚乙烯吡咯烷酮相对于聚砜的混合比率为27质量％以下，能够抑制聚乙烯吡咯烷酮的溶出量。另外，适合的是，通过使其为18质量％以上，能够将分离功能表面的聚乙烯吡咯烷酮浓度控制在适合的范围内，能够提高抑制蛋白质吸附的效果，血液相容性优异。
使用制膜纺丝原液，利用通常使用的方法来制成平膜、中空纤维膜。若以中空纤维膜为例进行说明，使用口中有管型的喷丝头，将制膜纺丝原液从该喷丝头的口中喷出至空中，同时将用于凝固该制膜纺丝原液的中空内液从管中喷出至空中。中空内液可以使用水或者以水为主体的液体，通常合适使用在制膜纺丝原液中使用的溶剂与水的混合溶液。例如，可以使用20～70质量％的二甲基乙酰胺水溶液等。
通过调整制膜纺丝原液喷出量和中空内液喷出量，能够将中空纤维膜的内径和膜厚调整至期望的值。
中空纤维膜的内径在血液处理用途中通常为170～250μm即可，优选为180～220μm。从作为透过膜的通过物质移动阻抗来扩散去除低分子量物质的的效率的观点出发，中空纤维膜的膜厚优选为50μm以下。另外，从强度的观点出发，优选为10μm以上。
从喷丝头与中空内液同时喷出的制膜纺丝原液在气隙部移行，并被导入到设置在喷丝头下部的以水作为主体的凝固浴中，并且，浸渍一定时间而结束凝固。此时，用制膜纺丝原液喷出线速度与牵引速度之比表示的牵伸比(draft)优选为1以下。
气隙是指喷丝头与凝固浴之间的空间，制膜纺丝原液由于从喷丝头同时喷出的中空内液中的水等不良溶剂成分而从内表面侧开始凝固。凝固开始时，形成平滑的分离膜表面、分离膜结构变得稳定，因此牵伸比优选为1以下、更优选为0.95以下。
接着，通过利用热水等进行清洗而去除残留在中空纤维膜中的溶剂后，将分离膜以湿式状态卷取后，以调整长度和条数来达到期望膜面积的束的形式包装至PE等薄膜，将分离膜束放入干燥室内，向干燥室中导入加热水蒸汽并进行干燥。
关于清洗，为了去除不需要的聚乙烯吡咯烷酮，优选用60℃以上的热水实施120秒以上，更优选用70℃以上的热水清洗150秒以上。
加热水蒸汽在常压下减压下导入均可，从干燥时间的短时间化、抑制热分解的观点出发，优选为反转温度(与湿度无关，蒸发速度变得相等的点)以上且200℃以下。
为了在后续工序中用聚氨酯树脂进行包埋，另外，在本实施方式中，为了在干燥状态下进行辐射线灭菌，因此使分离膜的水分含有率为10％以下。
经由以上工序得到的中空纤维膜束供于组件制造工序。在该工序中，将其填充于在侧面的两端部附近具有两根喷嘴的筒状容器中，两端部被聚氨酯树脂包埋。接着，切断已固化的聚氨酯部分，加工成中空纤维膜已开口的端部。在该两端部装填具有用于导入(导出)液体的喷嘴的头部帽(head cap)，组装成血液处理器的形状。
接着，对安装有利用加热水蒸汽从不干膜的状态进行干燥而得到的中空纤维分离膜的血液处理器实施辐射线灭菌处理。辐射线灭菌法中可以使用电子射线、伽玛射线、X射线等，均可使用。辐射线的辐射剂量在电子射线、伽玛射线的情况下通常为15～50kGy，优选以20～40kGy的剂量范围进行照射。经由辐射线灭菌等灭菌工序，完成血液处理器。
另一方面，在本实施方式中，通过将聚合物覆盖于分离膜而得到的、在分离功能表面具有聚合物的中空纤维分离膜的制造方法可以使具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用的聚合物以期望浓度溶解在用于使纺丝原液凝固的中空内液中，从而将聚合物覆盖于聚乙烯吡咯烷酮。作为聚合物在中空内液中的浓度，对于聚甲基丙烯酸羟基丙酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯等合成高分子而言，作为适合的范围，只要是中空内液的0.005质量％～1质量％即可，更优选为0.01质量％～0.1质量％。另一方面，对于海藻酸钠、透明质酸等天然高分子而言，由于在水中的溶解性高于上述合成高分子、覆膜形成能力高，因此作为适合的范围，只要是中空内液的0.001质量％～1质量％即可，更优选为0.005质量％～0.1质量％。
中空内液的粘度高时，在使用前可以对聚合物进行酸水解等来调整分子量并使用。
通过使含有聚合物的中空内液喷出，能够使聚合物覆盖于内表面存在的聚乙烯吡咯烷酮。
关于中空纤维膜的内径，在血液处理用途中，通常为170～250μm即可，优选为180～220μm。从作为透过膜的通过物质移动阻抗来扩散去除低分子量物质的效率的观点出发，中空纤维膜的膜厚优选为50μm以下。另外，从强度的观点出发，优选为10μm以上。
接着，通过利用热水等进行清洗而去除中空纤维膜中残留的溶剂后，连续地导入至干燥机内，从而得到用热风等进行了干燥的中空纤维膜。从凝固至干燥的工序中，在中空内液中存在的聚合物覆盖于在分离功能表面存在的聚乙烯吡咯烷酮。
关于清洗，为了去除不需要的聚乙烯吡咯烷酮，优选用60℃以上的热水实施120秒以上，更优选用70℃以上的热水清洗150秒以上。
为了在后续工序中用聚氨酯树脂进行包埋，另外，在本实施方式中，为了在干燥状态下进行辐射线灭菌，因此使分离膜的水分含有率为10％以下。
经由以上工序得到的中空纤维膜以调整长度和条数来达到期望膜面积的束的形式供于组件制造工序，将其填充于在侧面的两端部附近具有两根喷嘴的筒状容器中，两端部被聚氨酯树脂包埋。接着，切断已固化的聚氨酯部分，加工成中空纤维膜已开口的端部。在该两端部填充具有用于导入(导出)液体的喷嘴的头部帽，组装成血液处理器的形状。
另一方面，组装成组件后，使用包含聚合物的涂覆液注入至中空膜内，从而也能够将聚合物覆盖于在分离功能表面存在的聚乙烯吡咯烷酮。此时，除了使用不含聚合物的中空内液进行制膜之外，利用与使用含聚合物的内液进行制膜时相同的工序，组装成血液处理器的形状。
涂覆液只要是不会溶解聚砜的溶剂且能够溶解聚合物的涂覆液，就没有特别限定，从工序安全性以及在干燥工序中的处理长处出发，优选为水、醇水溶液。从沸点、毒性的观点出发，可适合地使用水和乙醇水溶液、异丙醇水溶液。涂覆液中的聚合物浓度为涂覆液的0.001质量％～1质量％即可，更优选为0.005质量％～0.1质量％。
涂覆液由具有喷嘴的头部帽进行注入，接着，使用压缩空气来去除多余的溶液。干燥可以在之后通过减压干燥也可以通过加热干燥直至重量不变为止。加热干燥的温度只要是组件的部件不会劣化的温度，则只是与工序时间之间的权衡，因此可以适当设定。
接着，对安装有通过将聚合物覆盖于分离膜而得到的、在分离功能表面具有聚合物的中空纤维分离膜的血液处理器实施辐射线灭菌处理。辐射线灭菌法中可以使用电子射线、伽玛射线、X射线等，均可使用。辐射线的辐射剂量在电子射线、伽玛射线的情况下通常为15～50kGy，优选以20～40kGy的剂量范围进行照射。经由辐射线灭菌等灭菌工序，完成血液处理器。
实施例
以下示出实施例和比较例来具体说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。需要说明的是，本实施例中使用的测定方法如下所示。
[在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率的计算]
该中间水的存在比率的计算是依照(1)IR测定、(2)含水达到饱和的时刻的决定、(3)基于化学统计学的数据分析的步骤来进行的。
(1)IR测定
利用表1记载的条件实施时间分辨IR测定。取样的步骤如下所示。通过将中空形状分离膜的内表面用蒸馏水相对于1.5m2以100mL/min清洗5分钟之后，将中空形状分离膜的外表面以500mL/min清洗2分钟，进行预充。拆解预充后的血液处理器，将所取样的中空形状分离膜(试样)预先冻结干燥，在温度23℃、湿度50％的恒温恒湿室中静置24小时以上，将达到平衡水分率的样品(记作“干燥状态”。)供于测定。
1)将直径为40mmφ的KIRIYAMA滤纸(No.5C，保留颗粒为1μm)切割成1/8的扇型。
2)将试样用剃刀打开，使中空纤维分离功能表面朝上，如图1那样地放置在滤纸上。
3)使ATR晶体接触中空纤维分离功能表面，在扇型滤纸的圆弧侧的端部使用微量注射器滴加13～15μL的蒸馏水，水浸透至中空纤维，直至OH峰达到饱和的时刻之后，实施时间分辨IR测定。
[表1]
时间分辨IR测定的测定条件
在测定时，为了确认ATR晶体与试样的接触状态，确认了源自聚砜系树脂的苯环(1485cm-1附近)的强度为0.1以上。
需要说明的是，OH峰达到饱和的时刻是指不再观察到源自羟基(3000～3700cm-1)的峰强度相对于聚砜系树脂的苯环(1485cm-1附近)的峰强度的增加的时刻。
(2)含水达到饱和的时刻的确定
用源自聚砜系树脂的苯环(1485cm-1附近)的强度对所得光谱数据进行规格化。以2700cm-1和3800cm-1设定基线，算出羟基的峰面积。
针对时间序列的羟基面积强度数据，以包含前后各4点的9点的数据的平均值实行平滑处理。针对平滑处理后的数据点，将包括该数据点的之前的10点数据的平均斜率(增加率)达到0以下的点确定为含水达到饱和的时刻。
需要说明的是，斜率达到0的点之后，在30点(6s)之间确认到面积增加5％以上时，判断为未达到饱和，进而利用以后的数据将满足上述条件的点确定为含水达到饱和的时刻。
(3)基于化学统计学的数据分析
分析方法的基础是使用被称为alternating least square(ALS，交替最小二乘)法的化学统计学的方法之一，使用了下述软件和计算机。
用于计算的软件：Mathworks(Natick,MA)MATLAB ver.R2008a
计算机：富士通FMV LIFEBOOK
以下说明具体的步骤。
从每隔0.2秒测定的光谱中，将1550～1800cm-1和2700～3800cm-1中的各波数的强度(每隔3.858cm-1、共计达到351个点)排列成行，将每隔0.2秒测定的光谱排列成列，从而制作了实验光谱矩阵A。将一例示于图2。
接着，将该光谱序列A分解成：由不冻结水(本实施例中，检出了分光学方面的氢键区域，因此以下记载为“束缚水”。)、中间水、自由水这三个化学成分和差光谱构成的4成分(纯光谱矩阵K)、以及与其分别对应的浓度矩阵C。此时，为了可独特地实现分解而对矩阵进行了限制。在ALS法中，通过附加纯光谱和浓度矩阵绝对不含负因素这一非负条件而未进行光谱的分解。这是基于吸收光谱、浓度不会为负这一根据。在折衷解决计算(Compromise Solution)的过程中出现负值时，将其强制性地替换为0来重复进行回归计算，收敛至所有的矩阵要素满足非负条件，从而进行光谱分解并求出C和K。
A＝CK  式(1)
将第1次的测定光谱示为A1、将第2次的测定光谱示为A2、···将距离测定开始的时间t的光谱示于At，将束缚水、中间水、自由水以及差光谱记作K1、K2、K3、K4(在该时刻中，K1、K2、K3、K4中的哪个为何种成分是不明的)，将距离测定开始的时间t处的4个成分的浓度比记作C1t、C2t、C3t、C4t时，式(1)如下述式(2)那样地表示。
[数学式1]
A 1 A 2 . . A t . . = C 11 C 21 C 31 C 41 C 12 C 22 C 32 C 42 . . . C 1 t C 2 t C 3 t C 4 t K 1 K 2 K 3 K 4   式(2)
使式(2)的矩阵C产生乱数，利用浓度不为负这一非负条件，将负值置换为0，求出光谱K1、K2、K3、K4。接着，由于存在光谱部位负这一非负条件，将光谱K的具有负值的成分置换为0，求出C。进而，由该C附加非负条件，求出K。重复进行该操作，直至K与C的所有成分均达到0以上为止，求出解。
基于所得K、C，浓度基本达到0时为差光谱，除此之外的三个光谱之中，在1550～1800cm-1处具有大的峰且在3100～3500cm-1处基本无峰时归属为束缚水，在3400cm-1附近具有峰时归属为中间水，在3200、3400cm-1处具有峰的宽峰归属为自由水。
由达到饱和的点开始6秒钟(30个测定点)的C1t、C2t、C3t、C4t减去差光谱部分，再次进行浓度比的计算，算出束缚水、中间水、自由水各自的浓度的平均值，求出中间水的存在比率。
[水分含有率的测定]
分离膜的水分含有率如下算出：不进行预充等前处理，将拆解血液处理器而取样的中空形状分离膜(试样)取样约1g，正确称量。其后，以60℃×12hr进行真空干燥后，秤量，将减重部分作为水分来算出水分含有率。将干燥前重量设为W1、干燥后重量设为W2时，水分含有率W(％)用下式(3)来表示。
[数学式2]
W ( % ) = W 1 - W 2 W 1 &times; 100   式(3)
[重均分子量的测定]
向要进行测定的聚合物中添加洗脱液，以聚合物浓度达到1.0mg/mL的方式进行制备，在室温下搅拌后，进一步静置一晚而使其溶解后，用0.45微米过滤器进行过滤，将所得滤液作为试样。聚甲基丙烯酸羟基烷基酯等合成高分子的凝胶渗透色谱法的测定利用以下条件来进行。
数据处理：TOSOH GPC-8020
装置：TOSOH HLC-8220GPC
柱：TSKgel SuperAWM-H(6.0mmID×15cm)2根
烘箱：40℃
洗脱液：5mmol/L LiBr in DMF(0.6mL/min)
试样量：40μL×1.0mg/mL
检测器：RI
标准曲线：聚苯乙烯(Agilent Technologies,Inc.制造的EasiCal(PS-1))
[在20℃下的水100g中的溶解度的测定]
聚甲基丙烯酸羟基烷基酯等合成高分子的在20℃下的水100g中的溶解度如下测定：将100g水与转子投入至烧瓶中，以恒温槽制成20℃的状态，投入5g要测定的聚合物，搅拌12小时以上。其后，使用No.5A的滤纸进行过滤，将滤纸上的不溶成分充分地水洗，连同滤纸一起以60℃干燥至恒量，称量不溶成分的重量，将投入量5g与不溶成分重量的差值作为在100g水中的溶解度来测定。
[25℃下的0.1％水溶液的粘度的测定]
多糖类的钠盐等源自天然物的高分子的25℃下的0.1％水溶液的粘度如下测定：将0.5g要测定的聚合物投入至水500g中，以恒温槽制成25℃的状态，搅拌溶解12小时以上后，利用RION公司制造的粘度计Viscotester：VT-03F 4号转子进行测定。
[分离功能表面的聚合物浓度的测定]
从血液处理器采取分离膜，沿着纤维轴切开，使分离功能表面露出，利用X射线光电子能谱法在下述条件下测定分离功能表面的聚合物浓度。
测定装置：THERMOFISHER ESCALAB250
激发源：单色化AlKα15kV×10mA
分析尺寸：长径约为1mm的椭圆
光电子逃逸角度：0°(分光器的轴垂直于试样面)
捕获区域
Survey scan(调查扫描)：0～1,100eV
Narrow scan(窄扫描)：C1s、O1s、N1s、S2p、Na1sPass Energy(通能)
Survey scan(调查扫描)：100eV
Narrow scan(窄扫描)：20eV
关于分离功能表面的聚合物浓度，在聚甲基丙烯酸羟基烷基酯的情况下，由于其不含硫、氮，因此由硫量算出源自聚砜系树脂量的碳和氧量，由氮量算出源自聚乙烯吡咯烷酮的碳和氧量，将差值的碳和氧量视作源自聚合物进行重量浓度换算。在多糖类的钠盐的情况下，由钠量计算多糖类的量，利用结构来计算氮、硫量，由差值的氮、硫算出聚乙烯吡咯烷酮和聚砜系树脂量。在X射线光电子能谱法中，由于检测不到氢，因此从计算中去除。碳量、氧量、氮量、硫量、钠量由C1s、O1s、N1s、S2p、Na1s的面积强度使用各元素的相对灵敏度系数(C1s：1.00、O1s：2.72、N1s：1.68、S2p：1.98、Na1s：10.2)以相对量(原子％，atomic％)的形式来测定。
以(分离功能表面的聚合物的重量浓度)/(分子功能表面的聚乙烯吡咯烷酮的重量浓度)的形式求出分离功能表面的聚合物的存在量。
[乳酸脱氢酶(LDH)活性的测定]
分离膜的血液相容性用血小板在膜表面上的附着性来评价，以附着于膜的血小板中包含的乳酸脱氢酶的活性作为指标进行定量化。
利用生理盐水(大塚生食注、大塚制药株式会社)，将中空形状分离膜的内表面用蒸馏水相对于1.5m2以100mL/min清洗5分钟后，将中空形状分离膜的外表面以500mL/min清洗2分钟，从而进行了预充。拆解预充后的血液处理器，将所采取的分离膜以有效长度达到15cm、膜内表面的面积达到5×10-3m2的方式将两端用环氧树脂进行加工，制作了微型组件。相对于该微型组件，将生理盐水10mL流入至中空纤维内侧来清洗。其后，将肝素加人血15mL(肝素1000IU/L)以1.3mL/min的流速、以37℃在上述制作的微型组件中循环4小时。分别利用生理盐水以10mL清洗微型组件的内侧、以10mL清洗外侧。从进行了清洗的微型组件中，采取占整体的一半数量的长度为7cm的中空纤维膜后，将其细细切断并放入LDH测定用斯皮茨管中作为测定用试样。
接着，将TritonX-100(NACALAI TESQUE,INC.)溶解于磷酸缓冲溶液(PBS)(和光纯药工业株式会社)，将所得0.5容量％的TritonX-100/PBS溶液0.5mL添加至LDH测定用斯皮茨管后，进行60分钟的超声波处理，破坏附着于分离膜的细胞(主要是血小板)，提取出细胞中的LDH。分取0.05mL的该提取液，进一步添加0.6mM的丙酮酸钠溶液2.7mL、1.277mg/mL的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)溶液0.3mL，使其反应，立即分取其中的0.5mL，测定340nm的吸光度。使残液进一步以37℃反应1小时后，测定340nm的吸光度，测定从刚反应后的吸光度的减少。同样地针对未与血液发生反应的分离膜(空白)测定吸光度，利用下述式(4)算出吸光度之差。本方法中，该减少幅度越大，则表示LDH活性越高、即血小板在膜表面的附着量越多。另外，测定进行3次，记载其平均值。
Δ340nm＝(样品的刚反应后的吸光度-样品的60分钟后的吸光度)-(空白的刚反应后的吸光度-空白的60分钟后的吸光度)  式(4)
作为血液相容性优异的分离膜，优选为LDH活性在40以下的分离膜。
[从内表面溶出的硝酸根离子浓度的测定]
不进行预充等前处理，将拆解血液处理器而取样的中空形状分离膜以有效长度达到15cm、膜内表面的面积达到12.2×10-3m2的方式将两端用环氧树脂进行加工，制作微型组件。针对该微型组件，将37℃的注射用蒸馏水(大塚制药株式会社)以3ml/min的速度、流动方向从上至下的方式放置微型组件，流入至中空纤维内侧，将5ml流出的液体取样至PS透明斯皮茨管(经灭菌：AS ONE Corporation编码：2-466-01)。将该溶液中的硝酸根离子浓度以表2记载的条件利用离子色谱进行定量。
[表2]
离子色谱测定条件
基于非专利文献2，作为硝酸性氮的无毒性量(NOAEL)为1.5mg/kg体重/日，假设口服摄取、安全系数为1000倍、体重60kg的人每周透析3次时，平均透析1次的允许量达到0.21mg/session。使用了具有2.5m2的膜面积的血液净化器时，本测定中的硝酸根离子浓度的允许浓度计算为0.21ppm。
[实施例1]
制膜纺丝原液是向二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制、试剂特级)79质量份中溶解聚砜(Solvay Advanced Polymers,L.L.C.制、P-1700)17质量份和聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司制、K-90)4质量份而制作的。
中空内液使用了二甲基乙酰胺60质量％水溶液。
从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。喷出时的制膜纺丝原液的温度设为40℃。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸渍在包含水的60℃的凝固浴中使其凝固。纺丝速度为30m/分钟。
在凝固后进行水洗，以组装成组件时的有效膜面积达到1.5m2的方式成束，包装至PE薄膜后，放入干燥室中，导入180℃的加热水蒸汽，进行干燥而得到中空形状分离膜。水洗温度为90℃、水洗时间为180秒。
需要说明的是，以干燥后的膜厚达到35μm、内径达到185μm的方式调整制膜纺丝原液和中空内液的喷出量。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，在大气气氛下以25kGy实施电子射线灭菌，得到血液处理器。
中间水的存在比率为41％、水分含有率为2.9％。LDH活性为25[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.12ppm，是良好的结果。
[实施例2]
制膜纺丝原液是向二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制、试剂特级)79质量份中溶解聚砜(Solvay Advanced Polymers,L.L.C.制、P-1700)17质量份和聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司制、K-90)4质量份而制作的。
中空内液是将聚甲基丙烯酸羟基丙酯(Sigma-Aldrich Corporation制、重均分子量330,000、溶解度不足0.1g)以达到0.03质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的。
从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。喷出时的制膜纺丝原液的温度设为40℃。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸渍在包含水的60℃的凝固浴中使其凝固。纺丝速度为30m/分钟。
在凝固后进行水洗、干燥，从而得到中空形状分离膜。水洗温度为90℃、水洗时间为180秒。
需要说明的是，以干燥后的膜厚达到35μm、内径达到185μm的方式调整制膜纺丝原液和中空内液的喷出量。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，在大气气氛下以20kGy实施电子射线灭菌，得到血液处理器。
中间水的存在比率为53％、水分含有率为0.6％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的2.2倍。LDH活性为12[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.08ppm，是良好的结果。
[实施例3]
作为中空内液，使用将聚甲基丙烯酸羟基乙酯(Scientific PolymerProducts,Inc制、重均分子量350,000、溶解度不足0.1g)以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，除此之外，与实施例2同样操作，从而得到中空形状分离膜。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，在大气气氛下实施50kGy的电子射线灭菌，得到血液处理器。
中间水的存在比率为45％、水分含有率为1.0％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的2.9倍。LDH活性为17[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.18ppm，是良好的结果。
[实施例4]
作为中空内液，使用将聚甲基丙烯酸羟基丙酯(Sigma-AldrichCorporation制、重均分子量330,000、溶解度不足0.1g)以达到0.01质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，除此之外，与实施例2同样操作，从而得到中空形状分离膜。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，在大气气氛下实施25kGy的伽玛射线灭菌，得到血液处理器。
中间水的存在比率为61％、水分含有率为0.8％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的1.3倍。LDH活性为6[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.07ppm，是良好的结果。
[实施例5]
作为中空内液，使用二甲基乙酰胺60质量％水溶液，除此之外，与实施例2同样操作，从而得到中空形状分离膜。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件。
涂覆液是将聚甲基丙烯酸羟基丙酯(Sigma-Aldrich Corporation制、重均分子量330,000、溶解度不足0.1g)以达到0.05质量％的方式溶解在异丙醇60质量％水溶液中而制作的。
将涂覆液100mL以200mL/分钟由具有用于导入(导出)液体的喷嘴的头部帽注入，接着，使用压缩空气去除了多余的溶液。
之后，减压干燥至达到恒量。干燥结束后，在大气气氛下以25kGy实施电子射线灭菌，从而得到血液处理器。
中间水的存在比率为48％、水分含有率为1.1％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的1.7倍。LDH活性为15[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.09ppm，是良好的结果。
[实施例6]
作为中空内液，使用二甲基乙酰胺60质量％水溶液，除此之外，与实施例2同样操作，从而得到中空形状分离膜。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件。
涂覆液是将海藻酸钠(KIMICA Corporation制、0.1％的粘度为3mPa·s)以达到0.006质量％的方式溶解在水中而制作的。
将涂覆液100mL以200mL/分钟由具有用于导入(导出)液体的喷嘴的头部帽注入，接着，使用压缩空气去除多余的溶液。
其后，减压干燥至达到恒量。在干燥结束后，在大气气氛下以25kGy实施电子射线灭菌，从而得到血液处理器。
中间水的存在比率为40％、水分含有率为3.0％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的2.2倍。LDH活性为37[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.15ppm，是良好的结果。
[实施例7]
作为制膜纺丝原液，使用了将聚醚砜(住友化学株式会社制、Sumikaexcel4800P)17质量份和聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司制、K-90)4质量份溶解在二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制、试剂特级)79质量份中制作的中空内液，除此之外，与实施例2同样操作，从而得到中空形状分离膜。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，在大气气氛下以25kGy实施电子射线灭菌，从而得到血液处理器。
中间水的存在比率为42％、水分含有率为0.7％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的2.3倍。LDH活性为19[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.13ppm，是良好的结果。
[实施例8]
作为中空内液，使用将聚甲基丙烯酸羟基乙酯(Scientific PolymerProducts,Inc制、重均分子量505,000、溶解度不足0.1g)以达到0.2质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，除此之外，与实施例2同样操作，从而得到中空形状分离膜。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，在大气气氛下实施25kGy的γ射线灭菌，从而得到血液处理器。
中间水的存在比率为55％、水分含有率为1.3％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的2.2倍。LDH活性为8[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.08ppm，是良好的结果。
[实施例9]
作为中空内液，使用将聚甲基丙烯酸羟基乙酯(Scientific PolymerProducts,Inc制、重均分子量1,300,000、溶解度不足0.1g)以达到0.2质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，除此之外，与实施例2同样操作，从而得到中空形状分离膜。
由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，在大气气氛下实施25kGy的γ射线灭菌，从而得到血液处理器。
中间水的存在比率为52％、水分含有率为1.5％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的2.1倍。LDH活性为9[Δabs/hr/m2]、由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.11ppm，是良好的结果。
[比较例1]
作为中空内液，使用了二甲基乙酰胺60质量％水溶液，除此之外，与实施例2同样操作，得到血液处理器。
中间水的存在比率为12％、水分含有率为0.7％。比较例1中，中空内液不含具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用的聚合物，未使用涂覆液覆盖所述聚合物，因此分离功能表面的中间水量低、LDH活性为398[Δabs/hr/m2]，确认到严重的血小板附着。另外，由内表面溶出的硝酸根离子浓度多达0.33ppm。
[比较例2]
使用了包含聚砜(Solvay Advanced Polymers,L.L.C.制、P-1700)17质量份、二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.、试剂特级)83质量份的制膜纺丝原液，以及将聚甲基丙烯酸羟基丙酯(Sigma-Aldrich Corporation制、重均分子量330,000、溶解度不足0.1g)以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，除此之外，与实施例2同样操作，得到血液处理器。
中间水的存在比率为1.4％、硝酸根离子浓度不足0.5ppm、水分含有率为0.5％。比较例2中，制膜纺丝原液不含聚乙烯吡咯烷酮、LDH活性为393[Δabs/hr/m2]，确认到严重的血小板附着。其中，由于不含聚乙烯吡咯烷酮，因此从内表面检测不到硝酸根离子的溶出。
[比较例3]
除了将电子射线辐射剂量设为100kGy之外，与实施例2同样操作，得到血液处理器。
中间水的存在比率为15％、水分含有率为0.6％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的2.2倍。LDH活性为72[Δabs/hr/m2]，确认到血小板附着。另外，由内表面溶出的硝酸根离子浓度多达0.45ppm。
[比较例4]
作为涂覆液，使用将甘油以达到1质量％的方式溶解在水中而制作的涂覆液，除此之外，与实施例6同样操作，得到血液处理器。
中间水的存在比率为4.9％、水分含有率为11％。LDH活性为398[Δabs/hr/m2]，确认到严重的血小板附着。另一方面，硝酸根离子由于甘油的大量溶出而无法检出。
[比较例5]
作为中空内液，使用将聚丙烯酸羟基乙酯(Scientific Polymer Products Inc.制、重均分子量260,000)以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，将电子射线辐射剂量设为25kGy，除此之外，与实施例2同样操作，得到血液处理器。
中间水的存在比率为13％、水分含有率为0.9％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的1.3倍。比较例5中，聚丙烯酸羟基乙酯不具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用，因此分离功能表面的中间水量低、LDH活性为375[Δabs/hr/m2]，确认到严重的血小板附着。另外，由内表面溶出的硝酸根离子浓度多达0.31ppm。
[比较例6]
作为聚合物，使用了聚(乙烯吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯)(和光纯药工业株式会社制)。在100g水中的溶解度为2.1g、重均分子量为51,000。
使用将聚(乙烯吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯)以0.01质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，除此之外，与实施例3同样操作，从而得到血液处理器。
中间水的存在比率为15％、水分含有率为1.1％、聚合物存在量为0.9倍。分离功能表面的中间水量低、LDH活性为135[Δabs/hr/m2]，确认到血小板的附着。另外，由内表面溶出的硝酸根离子浓度为0.25ppm。
[比较例7]
除了中空内液的聚甲基丙烯酸羟基丙酯的浓度为0.003％之外，与实施例2同样操作，得到血液处理器。
中间水的存在比率为18％、水分含有率为0.6％、聚合物的存在量为聚乙烯吡咯烷酮的0.3倍。LDH活性为65[Δabs/hr/m2]，确认到血小板附着。另外，由内表面溶出的硝酸根离子浓度多达0.22ppm。
[表3]
[表4]
本申请基于2012年06月11日申请的日本专利申请(日本特愿2012-132275号)，将其内容作为参照援引至此。
产业上的可利用性
本发明的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器是在干燥状态下进行辐射线灭菌、以干燥状态供给的血液处理用分离膜，会起到表现出良好的血液相容性、降低从内表面溶出的硝酸根离子这一效果，可适合用于血液透析、血液过滤、血液过滤透析、血液成分分级、供氧、以及血浆分离等体外循环疗法。

Claims (10)

1.一种血液处理用分离膜，其为至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的血液处理用分离膜，
在使干燥状态的分离膜含水时的含水达到饱和的时刻，存在于分离功能表面的水中的中间水所占的存在比率为40％以上，水分含有率为10％以下，分离膜进行了辐射线灭菌。
2.根据权利要求1所述的血液处理用分离膜，其中，从内表面溶出的硝酸根离子的溶出量为0.2ppm以下。
3.根据权利要求1或2所述的血液处理用分离膜，其中，至少在分离功能表面具有具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用的聚合物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的血液处理用分离膜，其以15～50kGy的辐射剂量进行了辐射线灭菌。
5.根据权利要求3或4所述的血液处理用分离膜，其中，具备抑制聚乙烯吡咯烷酮辐射线劣化的作用的聚合物为选自由聚甲基丙烯酸羟基烷基酯和多糖类的钠盐组成的组中的至少1种。
6.一种血液处理器，其安装有权利要求1～5中任一项所述的血液处理用分离膜。
7.一种血液处理用分离膜的制造方法，该血液处理用分离膜至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成，其包括如下工序：
制造至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜的制膜工序；
使用加热水蒸汽将不干膜干燥至分离膜的水分含有率为10％以下的工序；以及
对所述干燥分离膜进行辐射线灭菌的工序。
8.一种血液处理用分离膜的制造方法，该血液处理用分离膜至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成，其包括如下工序：
制造至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜的制膜工序；
将分离膜干燥至其水分含有率为10％以下的工序；以及
对在分离功能表面具有聚合物的分离膜进行辐射线灭菌的工序，所述聚合物具备抑制聚乙烯吡咯烷酮的辐射线劣化的作用。
9.根据权利要求8所述的制造方法，其包括：使至少包含聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮的制膜纺丝原液与包含所述聚合物的中空内液喷出来进行纺丝，从而将所述聚合物覆盖于分离功能表面的工序。
10.根据权利要求8所述的制造方法，其包括：向至少由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分离膜注入包含所述聚合物的涂覆液，从而将所述聚合物覆盖于分离功能表面的工序。
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