CN105142693B - 血液处理用中空纤维膜以及该血液处理用中空纤维膜的制造方法 - Google Patents

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Abstract

[课题]提供具有在血液处理中能够实现恒定量的白蛋白泄漏的高溶质透过性能且可用于血液净化器的血液处理用中空纤维膜、能够在血液处理的整个期间内抑制白蛋白泄漏的经时变化的血液处理用中空纤维膜、及其制造方法。[解决手段]一种聚砜系血液处理用中空纤维膜，其为包含聚砜系树脂、亲水性高分子以及脂溶性物质的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其中，在膜的表面存在的脂溶性物质的量是平均1m2为10～300mg，将在膜的整体中存在的脂溶性物质的含量设为100质量％时，在膜的表面存在的脂溶性物质的含量为40～95质量％，使用膜而组装的血液净化器的1.5m2换算的β2MG的清除速度值为65mL/min以上。

Description

血液处理用中空纤维膜以及该血液处理用中空纤维膜的制造 方法
技术领域
本发明涉及血液处理用中空纤维膜、尤其涉及聚砜系血液处理用中空纤维膜、以及该血液处理用中空纤维膜的制造方法。
背景技术
一直以来，在肾功能衰竭治疗等的血液净化疗法中，为了去除血液中的尿毒素、废物，广泛使用作为分离材料而具备使用了纤维素、纤维素乙酸酯、聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯或聚丙烯腈等高分子的血液处理用中空纤维膜的血液透析器、血液过滤器或血液透析过滤器等中空纤维膜型血液净化器。这些中空纤维膜型血液净化器在减少体外循环血液量、去除血中尿毒物质的效率高、以及生产模块时的高生产率等方面是优异的，能够兼具高透过性和血液适应性的聚砜系中空纤维膜特别优异。此外，从与有效抑制由血液的体外循环引起的氧化应激的脂溶性维生素的亲和性高、能够使脂溶性维生素容易地固定于膜表面的观点出发，也优选聚砜系中空纤维膜(专利文献1和2)。
在该领域中，为了得到用于去除透析淀粉样变的原因物质即β2微球蛋白((β2-microglobulin)(β2MG、分子量：11,800)和抑制有用蛋白质即白蛋白(分子量：66,000)损失的分子量分级性高的血液净化器而提出了各种提案。例如专利文献3中报告了：针对至少在内表面侧具有致密层的非对称结构的中空纤维膜，通过控制中空内径、膜厚、致密层的厚度和断裂伸长率，从而使分级性提高，但分级性仍不充分，此外，膜原材料被限定为纤维素乙酸酯系聚合物，因此尚不确定其是否能够应用于聚砜中空纤维膜。
此外，专利文献4中报告了：关于主要包含聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的中空纤维膜，通过控制血液接触侧和非接触侧这两者的存在比，从而使α1微球蛋白(分子量：33,000)与白蛋白的分级性提高，但根据本发明人等的实验，β2MG与白蛋白的分级性尚不充分。
进而，近年来指出了白蛋白因氧化应激而被氧化、或者白蛋白吸附尿毒素而使白蛋白自身成为尿毒素的可能性。根据这种说法，可以认为活体肾会这样地活动，应该积极地去除某种程度的量的白蛋白来促进白蛋白的新陈代谢。进而，进一步配合着持续谋求的β2MG去除量的改善，寻求透过性更高的中空纤维膜。
另一方面，以往已知如下的平衡失调综合症，其中，由于由血液净化治疗导致的尿毒素浓度急剧降低的血液与容易维持尿毒素浓度的生物体组织之间的渗透压压差，从而出现头疼、恶心或呕吐等症状。它们虽然不会诱发急性生命危险、严重的后遗症，但会使患者感觉痛苦，此外，为了缓解症状而采取的措施、例如变更为膜面积小的血液净化器会导致治疗效果降低、或者由于症状出现时的对症疗法而成为医疗从事者的负担。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平7-178166
专利文献2：日本特开2006-296931
专利文献3：日本特开2011-212638
专利文献4：日本特开2005-270631
发明内容
发明要解决的问题
白蛋白承担大半的胶质渗透压，以往的中空纤维膜不会出现成为问题的程度的白蛋白泄漏。根据本发明人等的实验，对现有技术进行延伸而提高了透过性能的中空纤维膜的蛋白透过量在初期较高、并急剧减少，大约1小时后达到恒定值。为此，以单次治疗程度的白蛋白泄漏为目标时，有可能导致治疗刚开始后的白蛋白浓度急剧降低、平衡失调综合症的风险高于以往水平的担心。
因此，期望的是如下血液处理用中空纤维膜：在一直以来要求的提高β2MG与白蛋白的分级性的基础上，还具有能够在血液处理中实现恒定量的白蛋白泄漏的高溶质透过性能，进而抑制血液处理初期的白蛋白泄漏量，换言之，在血液处理的整个期间内使白蛋白平稳地持续泄漏。然而，现有技术中并不存在这种血液净化器。
因而，本发明的课题在于，提供具有在血液处理中能够实现恒定量的白蛋白泄漏的高溶质透过性能且可用于血液净化器的血液处理用中空纤维膜、能够在血液处理的整个期间内抑制白蛋白泄漏的经时变化的血液处理用中空纤维膜、及其制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现：根据如下的聚砜系血液处理用中空纤维膜可解决上述课题，从而完成本发明。所述聚砜系血液处理用中空纤维膜为包含聚砜系树脂、亲水性高分子以及脂溶性物质的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其中，该膜表面的平均1m2含有10～300mg脂溶性物质，将在该膜的整体中存在的脂溶性物质的含量设为100质量％时，在该膜的表面存在的脂溶性物质的含量为40～95质量％，进而，使用该膜而组装的血液净化器的1.5m2换算的β2MG的清除速度值为65mL/min以上。
即，本发明如下所述。
(1)一种聚砜系血液处理用中空纤维膜，其为包含聚砜系树脂、亲水性高分子以及脂溶性物质的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其中，在膜的表面存在的脂溶性物质的量是平均1m2为10～300mg，将在膜的整体中存在的脂溶性物质的含量设为100质量％时，在膜的表面存在的脂溶性物质的含量为40～95质量％，使用膜而组装的血液净化器的1.5m2换算的β2MG的清除速度值为65mL/min以上。
(2)根据(1)所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其中，将自血液处理开始起至1小时为止的白蛋白泄漏的总计量设为100质量％时，自血液处理开始起至5分钟为止的白蛋白泄漏量为50％以下。
(3)根据(1)或(2)所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其中，在血液处理的整个期间内的白蛋白泄漏的总计量为1.0g/session以上。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其中，1.5m2换算的β2MG的清除速度为70mL/min以上。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其中，脂溶性物质为脂溶性维生素。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其特征在于，平均1g中空纤维膜包含2～3000μg的碳数为1～4的酮和/或醇。
发明的效果
根据本发明，能够提供在提高β2MG与白蛋白的分级性的基础上，具有在血液处理中可实现恒定量的白蛋白泄漏的高溶质透过性能、抑制血液处理初期的白蛋白泄漏量、换言之在血液处理的整个期间内使白蛋白平稳地持续泄漏的血液处理用中空纤维膜，以及该血液处理用中空纤维膜的制造方法。
附图说明
图1为表示膜面积为1.5m2的血液净化器的“单回路”的图。
图2为表示膜面积为1.5m2的血液净化器的“封闭循环回路”的图。
具体实施方式
以下，针对用于实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”)进行详细说明。本发明不限定于以下的记载，可在其主旨范围内实施各种变更。
需要说明的是，以下的说明中均假设如血液透析器那样地使血液在中空纤维膜的内腔部中流通的情况来记载，但血液不在中空纤维膜的内腔部中流通的情况、即血液在中空纤维膜的外侧流通的情况下，将中空纤维膜的内外颠倒来理解。
＜聚砜系血液处理用中空纤维膜＞
本实施方式的血液处理用中空纤维膜(以下有时简称为“中空纤维膜”)包含聚砜系树脂、亲水性高分子以及脂溶性物质，中空纤维膜的膜表面的平均1m2含有10～300mg脂溶性物质，将在中空纤维膜的整体中存在的脂溶性物质的含量设为100质量％时，在膜的表面存在的脂溶性物质的含量为40～95质量％，使用中空纤维膜而组装的血液净化器的1.5m2换算的β2MG的清除速度值为65mL/min以上。
中空纤维膜为血液净化器中使用的血液处理用中空纤维膜。“血液净化器”是血液透析器、血液过滤透析器、血液过滤器、持续式血液过滤(透析)器等的血液体外循环治疗中使用的用于净化血液的机器。
内径、膜厚和长度等形态可以任意调整，例如可以从内径为100～300μm、膜厚为10～100μm、长度为10～40cm的范围内选择。此外，为了兼具高分子量分级性和高透水性，优选为具有薄薄的致密层(活性分离层)和担负中空纤维强度的多孔层(支撑层)的、所谓非对称膜。需要说明的是，本实施方式的血液处理用中空纤维膜可以具有例如与专利文献1、专利文献2记载的以往已知的血液处理用中空纤维膜相同的结构，但这些以往的中空纤维膜未指望高透过性能，其目的并不在于因高透过性能血液净化器而变得明显的β2MG与白蛋白的分级性、本发明中明确指出的平衡失调综合症的缓和。另一方面，本发明以高性能血液净化器中使用的中空纤维膜为对象，组装有本实施方式的中空纤维膜的血液净化器的1.5m2换算的β2MG的清除速度为65mL/min以上、优选为70mL/min以上。需要说明的是，本发明中定义的1.5m2换算的β2MG清除速度通过以下方法来测定、计算。
＜β2MG的清除速度测定＞
基于佐藤威等在日本透析医学会刊(1996年)Vol.29(8)、P.1231～1245中规定的测定方法来测定β2MG的清除速度。以下介绍具体例，也可在其主旨范围内进行变更来实施。
血液侧使用的试验液使用将抗凝固化牛全血进行血浆分离而得到的牛血浆。抗凝剂可以使用柠檬酸系、也可以使用肝素。以将血浆总蛋白调整为6.5±0.5g/dL、使市售的β2MG试剂达到0.01～4mg/L的方式进行添加。透析液使用pH为7.4附近的市售透析液、或可以制成同等的缓冲液来使用。血液侧试验液以及透析液侧试验液均保温在37±1℃。将膜面积为1.5m2的血液净化器安装于图1示出的“单回路”，分别将血液净化器的血液侧入口流量(QBi)调整为200mL/min、将血液出口侧流量(QBo)调整为185mL/min、将透析液入口流量(QDi)调整为500mL/min。进行稳定待机直至血液侧出口溶质浓度Cbo达到稳定为止，然后从血液供给液、血液侧试验液的出口以及透析液侧试验液的出口对液体进行采样，测定各个β2MG浓度CBi、CBo以及CDo。β2MG浓度可以使用市售的装置进行测定，也可以委托临床试验公司进行测定。清除速度(CL)通过数学式(1)来计算。
[数学式1]
CL＝(200×CBi-185×CBo)/CBi…(1)
需要说明的是，对于膜面积为1.5m2之外的膜面积的血液净化器，参考峰岛三千男在《血液净化器-性能评价的基础》、日本医疗中心出版(2002年)、第1版、第1次印刷中记载的方法，将测定值换算成1.5m2的值。首先，利用数学式(2)再次设定QBo，除此以外利用上述方法测定β2MG清除速度。
[数学式2]
QBo＝200-10×A(A：膜面积、m2)…(2)
接着，利用数学式(3)计算总物质移动系数(K0)。
[数学式3]
其中，QBi＝200mL/min、QDi＝500mL/min、
A＝供试模块的膜面积(m2)、
CL＝清除速度测定值(mL/min)
进而，利用数学式(4)计算1.5m2换算的清除速度。
[数学式4]
其中，QBi＝200mL/min、QDi＝500mL/min、
A＝1.5m2、K0＝数学式(3)中求出的值
＜聚砜系树脂＞
本实施方式的聚砜系树脂(以下有时称为“PSf”)为具有砜键的高分子化合物的总称，没有特别限定。例如，可列举出重复单元用下述化学式(1)～(5)表示的聚砜系高分子。需要说明的是，n为聚合度，可以为任意的值。
化学式(1)的PSf由Solvay Advanced Polymers Company以“Udel”的商品名进行销售，此外由BASF Company以“ULTRASONE”的商品名进行销售，根据聚合度不同而存在多个种类，没有特别限定。
此外，化学式(2)的PSf可列举出スミカエクセルPES(住友化学株式会社制、制品名)、ULTRASONE(BASF Company制、制品名)等。它们被广泛地销售，容易获得故而优选，从处理性、容易获得的观点出发，用1(W/V)％的DMF(二甲基甲酰胺)溶液测定的还原粘度优选为0.30～0.60的范围，更优选为0.36～0.50的范围。
＜亲水性高分子＞
作为本实施方式的亲水性高分子，例如可列举出聚乙烯基吡咯烷酮(以下有时称为“PVP”)、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙二醇等，从纺丝稳定性、与PSf的亲和性的观点出发，优选使用PVP。
PVP根据聚合度的不同而存在多个种类，例如ISP Japan Ltd.以“プラスドン”的商标名存在K-15、30、90等分子量不同的物质，均可以使用。
＜脂溶性物质＞
本实施方式的脂溶性物质是指通常难溶于水而可溶于醇、油脂的物质，可以使用毒性低的天然物、合成物。具体而言，可列举出胆固醇、蓖麻油/柠檬油/牛油树脂等植物油；鱼油等动物油；蔗糖脂肪酸酯/聚甘油脂肪酸酯等脂肪酸；类异戊二烯、碳数大的烃等。此外，也优选使用作为脂溶性维生素的维生素A、维生素D、维生素E、维生素K和泛醌(ubiquinone)等。在它们之中，从即便过量摄取也不诱发障碍的观点出发，维生素E是适宜的。
维生素E可以使用α-生育酚、α-乙酸生育酚、α-尼克酸生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等以及它们的混合物。其中，α-生育酚的活体内抗氧化作用、活体膜稳定化作用、抗血小板凝集作用等各种生理作用优异，抑制上述氧化应激的效果高，因此优选。
此外，出于调整抗氧化力和与膜基材的亲和性、提高稳定性或其它目的，上述脂溶性物质也可以是对上述例示的化合物进行适宜的化学修饰而成的物质。
本发明人等通过深入研究而发现：通过使构成1.5m2换算的β2MG的清除速度值为65mL/min以上的血液净化器的聚砜系血液处理用中空纤维膜中含有脂溶性物质，能够提高分级性且使白蛋白平稳地泄漏。
其理由尚不明确，但可以推测如下。已知白蛋白的分子内具有疏水性表面，其会吸附于疏水性表面。因此，推测其也会牢固地吸附于用疏水性脂溶性物质对膜表面进行了改性的本实施方式的决定分子截留的分离活性层的孔的表面。另一方面，已知白蛋白具有负电荷，利用负电荷膜能够抑制白蛋白泄漏。牢固吸附于膜表面的白蛋白对于之后接近的白蛋白产生静电排斥效果，另一方面，对不具有电荷的β2MG等尿毒物质的透过性不产生影响。可推测：通常的PSf中空纤维膜也部分地产生同样的现象，但用脂溶性物质进行了表面改性的本实施方式的中空纤维膜中显著地表现出该效果，认识到β2MG与白蛋白的分级性的提高。
此外，白蛋白牢固地吸附于分离活性层的孔表面意味着孔的实质内径缩小，因此本实施方式的中空纤维膜的孔径分布设定为与以往的中空纤维膜相比更大的孔径。对于血液净化用的PSf中空纤维膜，通过在PSf溶剂中添加非溶剂而导致相分离，从而形成孔结构。对于PSf溶剂与非溶剂的混合液中的溶剂浓度，作为一个例子为50～60％。本实施方式中，为了得到必要的大孔结构而需要推进相分离，作为概率论而推测粗大孔的比例增加。上述静电排斥与距离的平方成反比，因此粗大孔得不到该效果。然而推测：白蛋白会因该虽然数量少但也以一定数目存在的粗大孔而持续泄漏、换言之使白蛋白平稳地泄漏。
＜在膜的表面存在的脂溶性物质的量＞
对于本实施方式的中空纤维膜，在膜的表面存在的脂溶性物质的量是平均1m2膜面积为10～300mg，进而，将中空纤维膜的整体中的脂溶性物质的含量设为100质量％时，在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量为40～95质量％。需要说明的是，“在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量”是指在中空纤维膜的表面附着、吸附或包覆的脂溶性物质的含量，在该表面存在的脂溶性物质的含量例如可以根据用溶剂萃取而不使中空纤维膜破坏或溶解的脂溶性物质的含量来定量。
在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质以中空纤维膜的膜面积换算为10mg/m2以上且300mg/m2以下的范围。优选为50～250mg/m2、更优选为100～200mg/m2。本发明中的中空纤维膜的膜面积是指与过滤、透析相关的中空纤维膜的实际有效总表面积，具体而言，为中空纤维膜的内表面积，由中空纤维膜的平均内径(直径)、圆周率、根数和有效长度的乘积来计算。
在膜表面存在的脂溶性物质的含量为10mg/m2以上时，能够防止脂溶性物质的包覆不均，能够重现性良好地控制前述白蛋白透过性。此外，也可以发挥优异的抗氧化能力。另一方面，超过300mg/m2时，中空纤维膜内的活性分离层有可能完全被脂溶性物质堵塞，因此无法实现作为本发明特征的高透过性。
说明在中空纤维膜表面存在的脂溶性物质的含量测定方法的一个例子。首先，对中空纤维膜型的血液净化器进行拆解，采取中空纤维膜并水洗之后，实施干燥处理。接着，在准确称量的干燥中空纤维膜中添加用于溶解脂溶性物质的表面活性剂、例如1质量％的聚乙二醇叔辛基苯基醚水溶液，并进行搅拌/萃取。所提取的中空纤维膜的膜面积由重量来计算。定量操作例如利用下述液相色谱法来进行，使用由脂溶性物质标准溶液的峰面积得到的标准曲线，计算提取液中的脂溶性物质的浓度。根据所得浓度和所提取的中空纤维膜的膜面积，将提取效率设为100％，由此可以求出在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的量(mg/m2)。
[基于液相色谱法的定量方法的一个例子]
在高效液相色谱装置(泵：日本分光PU-1580、检测器：岛津RID-6A、自动进样器：岛津SIL-6B、数据处理：Tosoh GPC-8020、柱加热炉：GL Sciences556)上安装柱(ShodexAsahipak公司制ODP-506E packed column for HPLC)，在40℃的柱温下例如以1mL/min的流量通入流动相即高效液相色谱法用甲醇，用UV检测器由波长295nm下的吸收峰面积求出脂溶性物质浓度。
＜在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的比例＞
本实施方式的中空纤维膜中的在中空纤维膜表面存在的脂溶性物质的含量为在中空纤维膜整体中存在的脂溶性物质的含量的40～95％。优选为45～90％、更优选为50～80％。
说明中空纤维膜整体的脂溶性物质含量的测定方法的一个例子。首先，对中空纤维膜型血液净化器进行拆解，采取中空纤维膜并水洗之后，实施干燥处理。接着，在准确称量的干燥中空纤维膜中添加PSf的溶剂、例如N-甲基-2-吡咯烷酮，并进行搅拌/溶解。所溶解的中空纤维膜的膜面积由重量进行计算。定量操作例如利用液相色谱法来进行，使用由脂溶性物质标准溶液的峰面积得到的标准曲线，计算溶解液中的脂溶性物质的浓度。可以由所得浓度和所溶解的中空纤维膜的膜面积求出中空纤维膜中含有的脂溶性物质的质量(mg/m2)。
在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的比例可以用数学式(5)来计算。
[数学式5]
在中空纤维膜表面存在的脂溶性物质的含量为中空纤维膜整体的脂溶性物质的含量的40％以下时，使分级性的提高和白蛋白的平稳泄漏变得困难。这是因为被固定于中空纤维膜表面的脂溶性物的质量减少。为了避免这种现象而提高膜整体的脂溶性物质含量时，由于血液净化器的保存过程中的热历程、时间的推移而导致膜整体所具有的大量脂溶性物质移动到膜表面，从而有可能使透过性能产生变化，因此不能采用。另一方面，该值超过95％时，脂溶性物质反而从膜表面向膜基材移动，使透过性能产生变化的风险增加。本实施方式的中空纤维膜和使用其的血液净化器所具有的高透过性会使白蛋白过量泄漏的风险与由白蛋白泄漏过少导致的治疗效果降低达到高度平衡，必须极力避免透过性能的变动风险。
＜白蛋白泄漏量＞
作为血液处理而以血液透析为例时，期望的是，1次治疗整体中的白蛋白泄漏量为1.0～10g/session、优选为1.2～9.0g/session、进一步优选为1.5～8.0g/session。少于1.0g/session时，难以表现出去除成为尿毒素的白蛋白、促进新陈代谢的效果，多于10g/session地持续治疗时，存在低白蛋白症发病的风险。需要说明的是，此处提及的session(期间)意味着1次血液处理的治疗时间，例如在血液透析的情况下，240分钟(4小时)是标准的。根据本发明人等进行的实验，若将单位膜面积的过滤流量设为恒定，则血液净化器的膜面积的改变不对白蛋白泄漏量测定值造成显著差异。因此，测定中使用的血液净化器的膜面积没有特别限定，优选作为主流膜面积的1.5m2或其附近的值。使用本实施方式的血液净化器时的1次治疗整体中的白蛋白泄漏量可以通过以下说明的测定方法利用240分钟(1session)的模拟治疗实验来推测。
＜白蛋白泄漏量测定＞
针对白蛋白泄漏量的测定方法，以血液处理治疗之一的透析治疗为例，在以下进行说明。
使用添加柠檬酸或肝素钠来抑制凝固的牛血液，用牛血浆或生理盐水进行稀释，将血球比率调整至35±2％、将总蛋白浓度调整至6.5±0.5g/dL。一边使该血液在血液净化器的血液流路中以200mL/min进行循环，一边将市售透析液以500mL/min、单次使用的方式送液到血液净化器的血液流路中，一边以6ml/min/m2除水一边实施透析。透析液的送液使用市售的透析装置(例如日机装株式会社制DBG-03)。为了防止溶血而预先用生理盐水对血液净化器进行充分置换。在牛血液开始循环的同时，开始透析液送液、除水，开始除水液的采样。难以仅对除水液进行采样时，可以收集所有透析废液。对除水液或透析废液进行规定时间的累加(例如累加0～5分钟、接着累加至1小时，接着累加至4小时，或者将5分钟的累加重复进行4小时)来进行采样，制成试验液。充分混合试验液，使用例如IATRO U-ALB(TIA)试剂(LSI Medience Corporation制)，用自动分析装置Biolis24i(Tokyo Boeki MedisysInc)定量试验液中的白蛋白浓度。1session(240分钟)的白蛋白泄漏量(4Hr值)利用数学式(6)或数学式(7)来计算。
[数学式6]
白蛋白泄漏量(g)＝试验液白蛋白浓度×(240×500+除水液量)…(6)
[数学式7]
白蛋白泄漏量(g)＝试验液白蛋白浓度×透析废液量…(7)
＜白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量1小时累加值的比率＞
自血液处理开始起至5分钟为止的白蛋白泄漏量(有时称为“白蛋白泄漏量5分钟累加值”)相对于自血液处理开始起至1小时为止的白蛋白泄漏量(有时称为“白蛋白泄漏量1小时累加值”)的比率为50％以下即可、优选为45％以下、进一步优选为40％以下。该比率超过50％时，刚开始透析后的白蛋白浓度急剧降低、诱发平衡失调综合症的风险高。使用本实施方式的血液净化器时的白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量1小时累加值的比率根据上述白蛋白泄漏量测定方法分别测定血液处理开始后5分钟的累加值和血液处理开始后1小时的累加值，并计算其比例即可。
＜白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量总累加值的比率＞
期望的是，白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于血液处理的整个期间内的白蛋白泄漏(有时称为“白蛋白泄漏量总累加值”)的比率为30％以下、优选为25％以下、进一步优选为20％以下。该比率超过30％时，刚开始透析后的白蛋白浓度急剧降低、诱发平衡失调综合症的风险高。需要说明的是，在本实施方式中，将整个治疗期间(1session)设为240分钟(4小时)，将白蛋白泄漏量总累加值设为白蛋白泄漏量4小时累加值。使用本实施方式的血液净化器时的白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量总累加值(或白蛋白泄漏量4小时累加值)的比率根据上述白蛋白泄漏量测定方法，分别测定血液处理开始后5分钟的累加值和整个处理期间即4小时的累加值，并计算其比例即可。
＜碳数1～4的酮和/或醇(成分A)＞
以往在添加脂溶性物质的工序中，存在中空纤维膜的性能降低的情况。如上所述，本发明人等推测本申请的使白蛋白平稳泄漏的效果源自在膜的分离活性层中少数存在的粗大孔。因此，在添加脂溶性物质的工序中，膜的孔径分布发生变化时，无法得到期望水平的白蛋白泄漏、存在泄漏过多或过少的风险。添加脂溶性物质的工序中的中空纤维膜的性能降低推测是因为脂溶性物质与中空纤维膜的基材树脂虽然程度较低但仍具有相容性，基材树脂的结构保持力降低、孔径分布发生变化。假设中空纤维膜的基材树脂与脂溶性物质完全没有相容性，则推测脂溶性物质在膜基材的表面仅以油层的方式附着，并不进入到膜基材PSf中，孔径分布也不产生变化。
本发明人等通过向脂溶性物质中添加碳数为1～4的酮和/或醇(以下有时称为“成分A”)，从而成功地使脂溶性物质与疏水性树脂的相容性降低，抑制脂溶性物质进入到中空纤维膜的基材即疏水性树脂中，结果成功地抑制结构保持力的降低。由此抑制性能变化、进而减少所得血液净化器的性能偏差。因此，本实施方式的中空纤维膜优选为由疏水性树脂、亲水性树脂、脂溶性物质构成的中空纤维膜，进一步优选平均1g中空纤维膜包含2～3000μg的成分A。通过含有成分A，本实施方式的中空纤维膜的抑制白蛋白泄漏量偏差受到抑制，能够获得更稳定地抑制平衡失调综合征发病的效果。需要说明的是，该偏差可以通过白蛋白泄漏量测定的CV值(＝(测定值的标准偏差)÷(测定值的平均值))来定量，CV值优选低于50％。
成分A、即碳数1～4的酮和/或醇是选自由碳数为1、2、3或4的酮和碳数为1、2、3或4的醇组成的组中的至少一个化合物。作为成分A，不限定于以下物质，例如可列举出丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、甘油、丁醇，可以为它们的单一化合物，也可以为这些化合物的任意组合。其中优选使用丙酮、乙醇、异丙醇。使用成分A之外的例如醚系、四氢呋喃等时，疏水性树脂有可能溶胀或溶解、结构变化，从而导致性能显著降低。
需要说明的是，根据本发明人等以前的研究，在添加脂溶性物质的工序中，作为中空纤维膜的性能降低而关注透水量时，作为PSf，仅观察到上述化学式(2)示出的聚醚砜具备抑制性能降低的效果。通过后续研究，关于本发明的主要目的即影响白蛋白泄漏的粗大孔的稳定性，即便是聚醚砜以外的PSf，也确认到明显的效果。
针对使中空纤维膜含有成分A的方法，如后所述。
中空纤维膜中含有的成分A的存在量没有特别限定，平均1g中空纤维膜中优选为2～3000μg，更优选为10～2000μg、进一步优选为25～1500μg。通过设为2μg以上，能够充分地降低脂溶性物质与疏水性树脂的相容性，能够确保中空纤维膜的结构保持力、能够防止膜性能的降低。不足2μg时，存在性能因存在量的多少而显著变化、白蛋白泄漏量产生偏差的可能性。此外，通过设为3000μg以下，在临床实施时等能够防止脂溶性物质的剥离，能够防止向血液中溶出，在脂溶性物质为脂溶性抗氧化剂的情况下，能够防止抗氧化性能的降低、性能变化。
中空纤维膜中含有的成分A在平均1g中空纤维膜中的含量可以通过以下方法来测定。
[用水填充的血液净化器的情况]
拆解血液净化器并取出中空纤维膜，使用市售的离心分离机，以3500rpm、10分钟或者该程度以上的条件去除水分。测定将水分去除后的中空纤维膜的部分质量或全部质量(记作“w1(g)”)。测定后，添加例如100倍量的N-甲基-2-吡咯烷酮(记作“w2(g)”)进行溶解，例如利用气相色谱仪测定成分A的浓度x(w/w％)。向以下的数学式(8)～(9)中代入数值w1、x来计算平均1g中空纤维膜中的成分A的含量(“D(g/g中空纤维膜)”)。
[数学式8]
(溶解液中的成分A的质量＝x×(w1+w2)÷100…(8)
[数学式9]
D＝(溶解液中的成分A的质量)÷w1…(9)
[干式血液净化器的情况]
拆解中空纤维膜型血液净化器并取出中空纤维膜束。在以氯化钙等作为干燥剂的干燥器中干燥至达到恒量，对该质量进行准确称量(“w3(g)”)后，加入N-甲基-2-吡咯烷酮(记作“w4(g)”)，搅拌溶解后，用上述方法算出成分A的浓度y(w/w％)。接着，将w3和y代入以下的数学式(10)，计算平均1g中空纤维膜中的成分A的含量(“D(g/g中空纤维膜)”)。
[数学式10]
D＝y×(w3+w4)÷w3÷100…(10)
＜中空纤维膜的制造方法＞
本实施方式的中空纤维膜可以通过利用公知的干湿式制膜技术来制造。该方法具有如下工序：例如用干湿式纺丝法得到包含聚砜系树脂和亲水性高分子的膜中间物质的纺丝工序、以及向膜中间物质固定脂溶性物质的固定工序，此外，在纺丝工序中，可以使用聚砜系树脂的溶剂与非溶剂的混合液且该混合液中的溶剂浓度为50～60％的中空形成剂。
首先，将PSf与亲水性高分子溶解于共通溶剂中，制备纺丝原液。共通溶剂没有特别限定，例如可列举出二甲基乙酰胺(以下称为DMAC。)、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二噁烷等溶剂、或者将上述溶剂混合2种以上而成的溶剂等。由于在PSf溶剂中添加非溶剂而诱导相分离，从而形成孔结构。要添加的非溶剂是PSf溶剂与非溶剂的混合液且溶剂浓度为50～60％。需要说明的是，为了控制中空纤维膜的目标孔径，也可以在纺丝原液中添加水等添加物。
纺丝原液中的PSf浓度只要是能够制膜且所得膜具有作为透过膜的性能那样的浓度范围就没有特别限制，优选为5～35质量％、更优选为10～30质量％。为了达成高透水性能，PSf浓度低时较好，进一步优选为10～25质量％。
关于纺丝原液中的亲水性高分子相对于PSf的浓度，调整至亲水性高分子相对于PSf 100质量％的混合比率优选为27质量％以下、更优选为18～27质量％、进一步优选为20～27质量％。
亲水性高分子相对于PSf的混合比率超过27质量％时，存在亲水性高分子的溶出量增加的倾向，此外，不足18质量％时，有可能引发中空纤维膜的表面的亲水性高分子浓度降低、患者血液中的白细胞浓度急剧降低的白细胞减少症状，因此不优选。
在制造中空纤维膜的工序中，使用口中有管(tube in orifice)型的喷丝头，使纺丝原液从喷丝头的口喷出至空中，同时使用于凝固该纺丝原液的中空内液从管喷出至空中。
作为中空内液，可以使用水或以水为主体的凝固液，可以根据中空纤维膜的目标透过性能来决定其组成等。通常，适宜地使用在纺丝原液中使用的溶剂与水的混合溶液。为了得到本实施方式的具有高溶质透过性能的中空纤维膜，需要使溶剂的浓度较高，作为PSf而使用上述化学式(1)示出的聚砜时，需要为50～70质量％的水溶液、更优选为50～65质量％。进而，在中空内液中以达到0～2质量％的方式添加亲水性高分子，也能够调整中空纤维膜内表面的亲水性高分子的存在量。
使从喷丝头与中空内液一同被喷出的纺丝原液在气隙部移行，并导入至在喷丝头下部设置的以水为主体的凝固浴中，进行浸渍而完成凝固，经过清洗工序等，用湿润状态的中空纤维膜卷取机进行卷取，从而得到中空纤维膜的束，然后进行干燥处理。或者，经过上述清洗工序之后，在干燥机内进行干燥，也可以得到中空纤维膜的束。
通过上述方法，将在中空纤维膜的内表面存在的亲水性高分子的质量相对于上述PSf与亲水性高分子的总质量设为25质量％以上且40质量％以下，能够得到抗血栓性、生物适应性优异且蛋白质、血小板等对膜面的附着也轻微的中空纤维膜。
〔中空纤维膜型的血液净化器的制造方法〕
作为本实施方式的中空纤维膜型血液净化器的优选制造方法，例如可以列举出首先如上述那样地制造中空纤维膜，并使用该中空纤维膜制造模块的方法。
具体而言，将上述中空纤维膜的束插入至具有被处理液即规定流体的出入口的筒状容器中，向两束的端部注入聚氨酯等灌封剂而形成灌封层，从而将两端密封，然后截断去除固化后的多余灌封剂而使端面开口，安装具有流体出入口的顶盖。
接着，如后述那样地使脂溶性物质固定，进而如后述那样地实施灭菌处理。脂溶性物质的固定可以如后述那样地独立进行，也可以与中空纤维膜的制膜同时进行。进而，还可以在制成模块之前的中空纤维膜的阶段进行固定。
＜向中空纤维膜固定脂溶性物质的固定化工序＞
将脂溶性物质固定于中空纤维膜的工序基本上可以使用公知方法。其中，涂布法从能够利用现有设备、制品阵容来实现具有各种透过性能的脂溶性物质固定化膜的生产的观点出发是优异的。
作为向中空纤维膜固定脂溶性物质的方法，具体而言，可以通过如下方法来实施：在中空纤维膜的制膜时向制膜原液中添加脂溶性物质，使中空纤维膜整体含有脂溶性物质的方法；向中空内液中添加脂溶性物质和表面活性剂，从而使中空纤维膜的内表面含有脂溶性物质的方法(例如日本特许第4038583号和国际公开第98/52683号)；在组装中空纤维膜型血液净化器后，将包含脂溶性物质、脂溶性物质的溶剂的脂溶性物质溶液流入到中空纤维膜的中空部，从而使脂溶性物质附着于中空纤维膜内表面的方法(例如日本特开2006-296931号公报)等，包括其他方法在内可以使用任意方法。
本实施方式的中空纤维膜中，脂溶性物质的含量在平均1m2中空纤维膜中为10mg～300mg，作为控制至该范围的方法，可列举出以下方法。
具体而言，向中空纤维膜的制膜原液中添加脂溶性物质时，作为优选方法，可列举出将添加浓度调整至0.4质量％～2质量％、优选调整为0.8质量％～1.5质量％的方法。
将添加浓度设为0.4质量％以上时，能够充分地确保脂溶性物质的表面露出量，能够得到良好的抗氧化能力。另一方面，通过设为2质量％以下，能够在实用上充分地确保中空纤维膜的强度，能够防止中空纤维膜破损的风险。
进而，通过对所形成的中空纤维膜在干燥状态下以100℃～180℃、优选以110～180℃的范围施加热处理，则即便是脂溶性物质的含量相同的中空纤维膜，也可以使更多的脂溶性物质主要存在于表面。
通过将加热温度设为100℃以上，能够发挥脂溶性物质的主要存在于表面的效果，另一方面，通过设为180℃以下，能够防止中空纤维膜的软化、透过性能的变化。
此外，在添加至中空内液的情况下，优选的是，将脂溶性物质的浓度调整至0.01～10质量％、优选调整至0.1～5质量％的范围，并且以相对于脂溶性物质为1/10～2倍的量添加使脂溶性物质可溶于表面活性剂等水性中空内液的添加剂。
在所组装的中空纤维膜型血液净化器中涂覆脂溶性物质溶液的情况下，可列举出如下方法：通入在50～80质量％的丙醇等醇水溶液中溶解0.1～2.0质量％脂溶性物质而成的涂覆液，使液体融合规定时间、例如30秒～60分钟、优选为40秒～10分钟，接着利用鼓风(air blow)将过量的涂覆液吹飞，之后干燥去除溶剂。
涂覆温度期望为40℃以下、优选为30℃以下、更优选为25℃以下。推测涂覆温度高于40℃时，脂溶性物质浸透至膜基材的比例变高，有可能无法实现上述白蛋白的平稳泄漏。
＜向中空纤维膜固定碳数1～4的酮和/或醇(成分A)的固定化工序＞
碳数1～4的酮和/或醇可以使用以下方法而被含有于中空纤维膜中。例如可列举出如下方法：组装中空纤维膜型血液净化器并通入脂溶性维生素溶液，然后使其在碳数1～4的酮和/或醇的蒸汽气氛下干燥。具体而言，将涂覆溶剂设为碳数1～4的酮和/或醇，对干燥条件进行研究，从而也能够保持碳数1～4的酮和/或醇的蒸汽气氛。通过人为地使要导入的干燥用气体含有碳数1～4的酮和/或醇，从而也能够保持蒸汽气氛、进行碳数1～4的酮和/或醇的固定。
＜灭菌处理工序＞
优选对上述中空纤维膜型血液净化器实施灭菌处理。灭菌方法可以为放射线灭菌法、蒸汽灭菌法等任意方法。大量包含脂溶性物质的中空纤维膜存在中空纤维膜因过度加热而发生破损的风险，因此更优选为放射线灭菌法。放射线灭菌法中可以使用电子束、伽马射线、X射线等，使用任一种均可。关于放射线的照射剂量，在γ射线、电子束的情况下通常为5～50kGy，优选在20～40kGy的剂量范围内进行照射。
实施例
以下，通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明不限于以下实施例。
首先，对于实施例中使用的各种测定方法进行说明。
＜在中空纤维膜的整体存在的脂溶性物质的含量的定量＞
拆解中空纤维膜型血液净化器并采取中空纤维膜，水洗后在40℃下真空干燥至达到恒量。将干燥后的中空纤维膜0.2m2称量至玻璃瓶中，加入50mLN-甲基-2-吡咯烷酮，进行搅拌/溶解。
定量利用液相色谱法来进行，使用由脂溶性物质标准溶液的峰面积得到的标准曲线，求出提取液的脂溶性物质量。具体而言，向高效液相色谱装置(JASCO公司制UV-2075plus intelligent UV/VIS Detecter(智能UV/VIS检测器)、PU-2080plusintelligent HPLCpump(智能HPLC泵)、CO-2065plus intelligent columnoven(智能柱加热炉)、AS-2057plus intelligent sampler(智能进样器)上安装柱(Inertsil ))，在40℃的柱温下以0.5mL/min的流量通入作为流动相的N-甲基-2-吡咯烷酮，用UV检测器由波长295nm的吸收峰面积求出脂溶性物质浓度。由所得浓度和所溶解的中空纤维膜的质量求出在中空纤维膜的整体存在的脂溶性物质的含量(mg/m2)。
＜在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量的定量＞
在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的量如下测定。
拆解中空纤维膜型血液净化器并采取中空纤维膜，水洗后在40℃下真空干燥至达到恒量。将干燥后的中空纤维膜0.2m2称量至玻璃瓶中，加入80mL 1质量％的TRITON X-100(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd、化学用)水溶液，一边在室温下超声波振动60分钟，一边进行脂溶性物质的提取。
定量利用液相色谱法来进行，使用由脂溶性物质标准溶液的峰面积得到的标准曲线，求出提取液的脂溶性物质量。具体而言，向高效液相色谱装置(泵：日本分光PU-1580、检测器：岛津RID-6A、自动进样器：岛津SIL-6B、数据处理：Tosoh GPC-8020、柱加热炉：GLSciences556)上安装柱(Shodex Asahipak公司制ODP-506E packed column for HPLC)，在40℃的柱温下以1mL/min的流量通入作为流动相的高效液相色谱法用甲醇，用UV检测器由波长295nm的吸收峰面积求出脂溶性物质浓度。将提取效率设为100％，求出在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量(mg/m2)。
在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量为由中空纤维膜的表面所提取的脂溶性物质的含量(mg/m2)。需要说明的是，通过灭菌处理而部分氧化了的脂溶性物质也包括在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的量中。因此，为了确定部分氧化了的脂溶性物质量，预先对用于制作标准曲线的脂溶性物质在空气中照射50kGy的放射线，预先确定部分氧化了的脂溶性物质的吸收峰，并将其包含在用于计算面积的峰组中，进行累加。
下述表1中示出在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量(mg/m2)。需要说明的是，表1中将中空纤维膜的表面所含有的脂溶性物质的质量标注为“VE含量”。
＜在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量相对于在中空纤维膜的整体存在的脂溶性物质的含量的比率＞
利用如上那样操作而测定的、在中空纤维膜的整体存在的脂溶性物质的含量和在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量，计算在中空纤维膜的表面存在的脂溶性物质的含量相对于在中空纤维膜的整体存在的脂溶性物质的含量的比率。需要说明的是，表1中标注为“膜表面VE的比例(％)”。
＜β2MG的清除速度值＞
在1L注射用水中溶解柠檬酸三钠二水合物30g、葡萄糖23.2g、柠檬酸一水合物3.58g、磷酸二氢钠二水合物2.51g，制成抗凝剂(CPD)。在5L牛新鲜血中添加614mL CPD，得到抗凝固化牛血液。对所得血液以3500rpm离心20分钟，分离出血浆。将所得血浆用生理盐水稀释而将总蛋白浓度调整为6.5±0.5g/dL。进而，平均1L中添加1mgβ2MG(荣研化学株式会社)，制成血液侧试验液。另行在20L纯水中溶解氯化钠121.54g、氯化钾2.98g、氯化镁8.14g、醋酸钠9.83g、葡萄糖10g，制成透析侧试验液。血液侧试验液和透析液侧试验液均保温于37±1℃，供给试验。
将膜面积为1.5m2的血液净化器安装到图2所示的“封闭循环回路”中，分别将血液净化器的血液侧入口流量(QBi)调整到200mL/min、将血液出口侧流量(QBo)调整到185mL/min、将过滤流量(QF)调整到15mL/min，循环1小时。1小时后再安装到图1所示的“单回路”中，分别将血液净化器的血液侧入口流量(QBi)调整到200mL/min、将血液出口侧流量(QBo)调整到185mL/min、将透析液入口流量(QDi)调整到500mL/min。需要说明的是，血液泵使用WATOSON公司制MARLOW-520S，透析装置使用日机装株式会社制DBG-03。在运转7分钟后，从血液供给液、血液侧试验液的出口以及透析液侧试验液的出口对各液体进行采样。各自的β2MG浓度CBi、CBo、CDo使用LZ Test‘荣研’β2-M试剂(荣研化学株式会社制)，用全自动分析装置BM6050(日本电子株式会社制)进行定量。清除速度(CL)利用上述数学式(1)来计算。
＜白蛋白泄漏量＞
使用上述抗凝固化牛血液，用牛血浆或生理盐水进行稀释，将血球比率调整为35±2％、将总蛋白浓度调整为6.5±0.5g/dL。一边使该血液在血液净化器的血液流路中以200mL/min进行循环，一边将市售透析液(扶桑药品工业株式会社制、Kindaly透析液AF2号)以500mL/min、单次使用的方式送液至血液净化器的血液流路中，以6ml/min/m2进行除水来实施透析。需要说明的是，由于要测定白蛋白泄漏量总累加值(＝白蛋白泄漏量4小时累加值)、白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量1小时累加值的比率、以及白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量4小时累加值的比率这3项，因此对于1个条件而言，针对白蛋白泄漏量，进行(1)累加5分钟的时刻、(2)累加1小时的时刻、(3)累加4小时的时刻这3个测定。透析液的送液使用日机装株式会社制DBG-03。为了防止溶血而预先用生理盐水对血液净化器进行充分置换。在牛血液开始循环的同时，开始透析液送液、除水，开始除水液的采样。难以仅对除水液进行采样时，可以收集所有透析废液。自循环开始起在(1)0～5分钟、(2)5分钟～1小时、(3)1～4小时的期间对除水液或透析废液进行采样，分别设为试验液(1)、试验液(2)、试验液(3)。良好地混合各试验液，试验液中的白蛋白浓度(单位：g/mL)使用IATRO U-ALB(TIA)试剂(LSI Medience Corporation制)，用自动分析装置Biolis24i(Tokyo Boeki Medisys Inc)进行定量。白蛋白泄漏量总累加值(＝白蛋白泄漏量4小时累加值)、白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量1小时累加值的比率、以及白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量4小时累加值的比率由试验液(1)～(3)的浓度和除水液量(单位：mL)利用以下数学式(11)、数学式(12)、数学式(13)、数学式(14)和数学式(15)来计算。
[数学式11]
(白蛋白泄漏量5分钟累加值)
＝(试验液(1)浓度)×(500×5+5分钟的累加除水量)…(11)
[数学式12]
(白蛋白泄漏量1小时累加值)
＝(白蛋白泄漏量5分钟累加值)+(试验液(2)浓度)×(500×55+55分钟的累加除水量)…(12)
[数学式13]
(白蛋白泄漏量4小时累加值)
＝(白蛋白泄漏量1小时累加值)+(试验液(3)浓度)×(500×180+180分钟的累加除水量)…(13)
[数学式14]
(白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量1小时累加值的比率)
＝(白蛋白泄漏量5分钟累加值)÷(白蛋白泄漏量1小时累加值)×100(％)
…(14)
[数学式15]
(白蛋白泄漏量5分钟累加值相对于白蛋白泄漏量4小时累加值的比率)
＝(白蛋白泄漏量5分钟累加值)÷(白蛋白泄漏量4小时累加值)×100(％)
…(15)
为了对白蛋白泄漏量的总泄漏量的偏差进行定量，针对10个模块测定总泄漏量，计算测定值的CV值(＝(测定值的标准偏差)÷(测定值的平均值))。
＜成分A的含量测定＞
利用以下方法测定中空纤维膜型血液净化器内的碳数1～4的酮和/或醇(以下称为“成分A”)在平均1g中空纤维膜中的含量。
[用水填充的血液净化器的情况]
拆解血液净化器并取出中空纤维膜，使用市售的离心分离机，以3500rpm离心分离10分钟来去除水分。从去除了水分的中空纤维膜中称量0.25g(将该质量记作“w1(g)”)。加入25g N-甲基-2-吡咯烷酮而溶解后，利用气相色谱仪(GC)进行成分A、二乙醚、四氢呋喃的定量。使用由相应成分A的峰面积得到的标准曲线，求出回收液中的成分A、二乙醚、四氢呋喃的浓度x(％)。
具体而言，将自动进样器(AOC-20i/AOC-17)连接到气相色谱仪(岛津制作所制GC-2014/GC14B)，由利用FID检测器(氢火焰离子化型检测器)得到的吸收峰进行计算。将数值w1、x代入至以下数学式(8)～(9)中来计算平均1g中空纤维膜中的成分A含量(“D(g/g中空纤维膜)”)。需要说明的是，在表1中换算为“μg/g中空纤维膜”，标注为“mg/gHF”。
[数学式16]
(溶解液中的成分A的质量＝x×(w1+w2)÷100…(8)
[数学式17]
D＝(溶解液中的成分A的质量)÷w1…(9)
[干式血液净化器的情况]
拆解中空纤维膜型血液净化器并取出中空纤维膜束。在以氯化钙作为干燥剂的干燥器中干燥至达到恒量，准确称量其质量(“w3(g)”)后，加入N-甲基-2-吡咯烷酮(记作“w4(g)”)，搅拌溶解后，用上述方法算出成分A的浓度y(w/w％)。接着，将w3和y代入到以下的数学式(18)中，计算平均1g中空纤维膜中的成分A的含量。
[数学式18]
D＝y×(w3+w4)÷w3÷w100…(10)
〔实施例1〕
将17.5重量％聚砜(Solvay Company制P-1700)、3.5重量％聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制K90)溶解于79.0重量％N,N-二甲基乙酰胺中，制成均匀的溶液。在此，制膜原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜的混合比率为20.0重量％。将该制膜原液保持在60℃，与包含58.1重量％N,N-二甲基乙酰胺和41.9重量％水的混合溶液的内部液一起从双重环状纺口中喷出，使其通过0.96m的气隙，并浸渍于包含75℃水的凝固浴中，以80m/分钟进行卷取。将所卷取的纤维束切断后，从束的切断面上方花费2小时用80℃的热水淋洗来进行清洗，从而去除膜中的残留溶剂，进而将该膜干燥而得到含水量不足1％的干燥膜。进而将该干燥膜填充到具有液体的导入和导出用途的2个喷嘴的筒状容器中，用聚氨酯树脂包埋两端部后，切断已固化的聚氨酯部分，加工成中空纤维膜开口了的端部。在该两端部装填具有血液导入(导出)用途的喷嘴的头部帽，组装成中空纤维膜面积为1.5m2的血液净化装置的形状。
接着，将在57重量％异丙醇的水溶液中溶解0.45重量％作为脂溶性物质的α-生育酚(和光纯药工业株式会社制特级)而成的包覆溶液在25℃的室温下从血液净化装置的血液导入喷嘴向中空纤维膜的内腔部通液52秒，使其接触脂溶性物质。进而，进行空气吹扫来去除内腔部的残液之后，通入30分钟的吹入有异丙醇蒸汽的24℃的异丙醇气氛的干燥空气，干燥去除溶剂，从而通过包覆来固定脂溶性物质。作为湿润化工序，将包含0.06％作为灭菌保护剂的焦亚硫酸钠、且包含用于调整pH的0.03％碳酸钠的水溶液填充到血液净化装置的血液侧流路和滤液侧流路，在塞严各喷嘴的状态下照射25kGy的γ射线进行灭菌，从而得到本发明的血液净化装置。
测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为60.0mg/m2、在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为70质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A的含量为2000μg。
〔实施例2〕
将内部液的N,N-二甲基乙酰胺设为57.1重量％、将包覆溶液的脂溶性物质的浓度设为0.15质量％，将乙醇蒸汽吹入到干燥空气中，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为20.0mg/m2、在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为70质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为乙醇)的含量为2000μg。
〔实施例3〕
将内部液的N,N-二甲基乙酰胺设为59.5重量％、将包覆溶液的脂溶性物质的浓度设为0.90质量％，将丙酮蒸汽吹入到干燥空气中，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为200.0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为70质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为丙酮)的含量为2000μg。
〔实施例4〕
将内部液的N,N-二甲基乙酰胺设为55.0重量％、使用化学式(2)中示出的聚醚砜(住友化学株式会社制4800P)代替化学式(1)中示出的聚砜，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为60.0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为70质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为异丙醇)的含量为2000μg。
〔实施例5〕
将内部液的N,N-二甲基乙酰胺设为55.5重量％，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质含量，结果为60.0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为70质量％、β2MG的清除速度为65mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为异丙醇)的含量为2000μg。
〔实施例6〕
将脂溶性物质包覆溶液以40℃的温度通入中空纤维膜的内腔部并干燥，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为60.0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为45质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为异丙醇)的含量为10μg。
〔实施例7〕
将脂溶性物质包覆溶液以20℃的温度通入中空纤维膜的内腔部并干燥，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为60.0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为90质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为异丙醇)的含量为3000μg。
〔比较例1〕
将内部液的N,N-二甲基乙酰胺设为55.5重量％、不具有脂溶性物质包覆工序以及成分A的固定化工序，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质含量，结果为0mg/m2、在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为0质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A的含量为0μg。
〔比较例2〕
将内部液的N,N-二甲基乙酰胺设为48.0重量％，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为60mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为70质量％、β2MG的清除速度为45mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为异丙醇)的含量为2000μg。
〔比较例3〕
不进行脂溶性物质包覆工序，除此以外，通过与比较例2同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为0质量％、β2MG的清除速度为45mL/min、1g中空纤维膜中的成分A的含量为0μg。
〔比较例4〕
将18.0重量％聚醚砜、3.0重量％聚乙烯基吡咯烷酮溶解于74.5重量％N,N-二甲基乙酰胺、4.5重量％水中，制成均匀的溶液，将内部液的N,N-二甲基乙酰胺设为46.0重量％、将不含α-生育酚的异丙醇57重量％的水溶液作为在脂溶性物质包覆工序中使用的包覆溶液来进行包覆工序，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质含量，结果为0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为0质量％、β2MG的清除速度为60mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为异丙醇)的含量为2000μg。
〔比较例5〕
将脂溶性物质包覆溶液以55℃的温度通入中空纤维膜的内腔部并进行干燥，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质的含量，结果为60.0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为30质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为异丙醇)的含量为2000μg。
〔比较例6〕
去除在内腔部存在的包覆溶液的残液之后，不向干燥空气中吹入成分A的蒸汽，将干燥温度设为80℃，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。测定所得血液净化器内的中空纤维膜的脂溶性物质含量，结果为60.0mg/m2，在中空纤维膜的内表面存在的脂溶性物质相对于在整体存在的脂溶性物质的比例为70质量％、β2MG的清除速度为70mL/min、1g中空纤维膜中的成分A(此处为异丙醇)的含量为1μg。
〔比较例7〕
去除在内腔部存在的包覆溶液的残液之后，将干燥空气制成二乙醚气氛，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。尝试了测定所得血液净化器的中空纤维膜的各物性，但膜的液体透过量过少、无法测定。
〔比较例8〕
去除在内腔部存在的包覆溶液的残液之后，将干燥空气制成四氢呋喃气氛，除此以外，通过与实施例1同样的方法，得到血液净化器。尝试了测定所得血液净化器的中空纤维膜的各物性，但膜的液体透过量过少、无法测定。
针对上述实施例和比较例的血液净化器，在表1中示出经过4小时的血液净化处理的整个期间内的白蛋白泄漏量、以及自血液净化处理开始后5分钟的白蛋白泄漏量(B)相对于自血液净化处理开始起至1小时为止的白蛋白泄漏量(A)的比值(5分钟泄漏比率(B/A))。
[表1]
VE含量：中空纤维膜表面的脂溶性物质的含量
膜表面VE的比例：在中空纤维膜表面存在的脂溶性物质相对于在中空纤维膜整体存在的脂溶性物质的质量比例
β2MG CL：血液净化器的β2MG清除速度
总泄漏量：血液处理的整个期间(4小时)内的白蛋白泄漏量
成分A的含量：1g中空纤维膜中含有的成分A的质量
5分钟泄漏比率(B/A)：血液净化处理开始后5分钟的白蛋白泄漏量(B)/自血液净化处理开始起至1小时为止的白蛋白的泄漏量(A)
总泄漏量偏差：白蛋白总泄漏量的n＝10测定的CV值。
通过对比实施例1和比较例1可知：使中空纤维膜含有脂溶性物质会在整个期间内抑制白蛋白的泄漏，进而有效抑制自血液处理开始起至5分钟为止的白蛋白泄漏比例。
此外，通过对比实施例1和比较例5可知：在中空纤维膜表面存在的脂溶性物质相对于在中空纤维膜整体存在的脂溶性物质的质量比例会对白蛋白的总泄漏量的抑制和5分钟泄漏比率的抑制产生影响。
此外，通过对比实施例1、5和比较例1、2、3可知：在β2MG的清除速度值为65mL/min以上的区域中，会影响因含有脂溶性物质而带来的白蛋白的总泄漏量的抑制和5分钟泄漏比率的抑制。
进而，通过对比实施例1和4可知：中空纤维膜的材料为聚砜和聚醚砜均会同样地表现出效果。
产业上的可利用性
根据本发明的血液处理用中空纤维膜，能够提供如下血液净化器：其在提高β2MG和白蛋白的分级性的基础上，具有在血液处理中可实现恒定量的白蛋白泄漏的高溶质透过性能，进而抑制血液处理初期的白蛋白泄漏量，换言之，在血液处理的整个期间内使白蛋白平稳地持续泄漏，从而能够同时抑制作为透析并发症的透析淀粉样变和透析平衡失调综合症。本发明的血液处理用中空纤维膜作为血液透析器、血液过滤器或血液透析过滤器等血液净化器具有产业上的可利用性。

Claims (7)

1.一种聚砜系血液处理用中空纤维膜，其为包含聚砜系树脂、亲水性高分子以及脂溶性物质的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其特征在于，
在所述膜的表面存在的所述脂溶性物质的量是平均1m2为10～300mg，
将在所述膜的整体中存在的所述脂溶性物质的含量设为100质量％时，在所述膜的表面存在的所述脂溶性物质的含量为40～95质量％，
使用所述膜而组装的血液净化器的1.5m2换算的β2MG的清除速度值为65mL/min以上，和
平均1g中空纤维膜包含2～3000μg的碳数为1～4的酮和/或醇。
2.根据权利要求1所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其特征在于，将自血液处理开始起至1小时为止的白蛋白泄漏的总计量设为100质量％时，自血液处理开始起至5分钟为止的白蛋白泄漏量为50％以下。
3.根据权利要求1所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其特征在于，在血液处理的整个期间内的白蛋白泄漏的总计量为1.0g/session以上。
4.根据权利要求2所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其特征在于，在血液处理的整个期间内的白蛋白泄漏的总计量为1.0g/session以上。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其特征在于，所述1.5m2换算的β2MG的清除速度为70mL/min以上。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其特征在于，所述脂溶性物质为脂溶性维生素。
7.根据权利要求5所述的聚砜系血液处理用中空纤维膜，其特征在于，所述脂溶性物质为脂溶性维生素。
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