CN102770168A - 中空纤维膜型血液净化装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种中空纤维膜型血液净化装置，其具备含有聚砜系树脂(1)、亲水性高分子(2)及脂溶性维生素(5)的中空纤维膜，该中空纤维膜表面的前述脂溶性维生素(5)的存在量在每克前述中空纤维膜中为0.5mg以上且25mg以下，前述中空纤维膜被相对于该中空纤维膜的干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液(3)或水覆盖，所述装置经放射线灭菌处理。由此，可以获得显示高水平的血液适应性、优异的抗氧化性能，不需要控制灭菌时的氧浓度且生产率高的聚砜系中空纤维膜型血液净化装置。

Description

中空纤维膜型血液净化装置
技术领域
本发明涉及中空纤维膜型血液净化装置。
背景技术
一直以来，在体外血液循环的技术领域，例如在血液透析、心内直视手术中向血液供氧或者血浆分离等中，广泛使用利用了选择性透过膜的中空纤维膜型血液处理装置。
特别是，在透析膜、气体交换膜及血液成分分离膜等血液处理膜领域中，广泛使用以聚砜系树脂(以下简称为聚砜)为构成材料的血液处理膜。
然而，仅为聚砜时由于疏水性高、无法获得充分的血液适应性，因此通常使用聚砜与聚乙烯吡咯烷酮等亲水性高分子的复合体作为血液处理膜的构成材料。
另外，近年来，血液处理膜不仅具有单纯作为分离膜的功能，还尝试将其制成具有缓和在长期透析患者中明显存在的氧化应激的功能的膜。例如可列举出利用分离膜去除作为氧化应激的原因物质的过氧化物、恢复生物体的抗氧化效果。具体地说，提出了将具有生物体内抗氧化作用、生物体膜稳定化作用、血小板凝集抑制作用等各种生理作用的维生素E覆盖在透析膜表面的中空纤维膜型血液净化装置(例如参照专利文献1)。
另一方面，考虑到其用途，中空纤维膜型血液净化装置通常在实际使用时，以密封包装状态实施灭菌处理。
作为中空纤维膜型血液净化装置的灭菌处理方法，例如已知有利用环氧乙烷气体等的气体灭菌法、高压蒸汽灭菌法及γ射线或电子束等放射线灭菌法等。
但是，在使用了环氧乙烷气体的气体灭菌法中，环氧乙烷气体的残留所导致的对人体的有害性成为问题。
另外，在高压蒸汽灭菌法中，由构成中空纤维膜型血液净化装置的材质而异，存在灭菌时其性能明显下降的风险。另外，对固定有维生素E的聚砜膜实施高压蒸气灭菌时，引起维生素E的局部凝集，在聚砜膜上产生裂纹，其结果，存在招致血液渗漏的风险(例如参照专利文献2)。
另一方面，放射线灭菌法不会发生上述环氧乙烷气体残留的问题或者因产生裂纹而导致血液渗漏的问题，是优选的灭菌方法。
另外，中空纤维膜型血液净化装置大致分为中空纤维膜的内部或中空纤维膜与容器的缝隙间被水性介质填满的湿式和未被水性介质填满的干式。
已知在前述的干式中，对中空纤维膜的含水率低至数个百分点以下的类型(狭义的干式)的中空纤维膜型血液净化装置实施放射线灭菌处理时，构成中空纤维膜的亲水性高分子发生劣化/溶出，从而导致血液适应性降低。
为了防止这种血液适应性的降低，提出了一边用湿润保护剂保护中空纤维膜、一边在控制中空纤维膜周围的氧浓度的状态下实施放射线灭菌处理的方法(例如参照专利文献3)。其中，作为前述湿润保护剂提出了水或多元醇等。这样，利用湿润保护剂一定程度地湿润中空纤维膜而成的中空纤维膜型血液净化装置有时与狭义的干式相区别，而被称作半干式或半湿式，其与湿式相比具有产品重量轻、且含有湿润剂者在低温条件下难以冻结的特性这一在搬运、保管等流通方面与狭义的干式共通的优异特性，因此，在本说明书中，将两者一并称作干式。
如上所述，干式的中空纤维膜型血液净化装置虽然在搬运、保管等流通方面具有优异的特性，但为了使血液适应性良好，需要一边用湿润保护剂保护中空纤维膜一边在控制氧浓度的状态下实施放射线灭菌处理，因此存在作为装置的生产率低这一问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平7-178166号公报
专利文献2：日本特开2006-296931号公报
专利文献3：日本特开2008-93228号公报
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的课题在于提供具有高水平的血液适应性、显示优异的抗氧化性能、不需要控制放射线灭菌处理时的氧浓度且生产率高的中空纤维膜型血液净化装置。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题而重复进行了深入研究，结果发现，利用特定量的亲水性化合物水溶液或水保护表面固定有特定量的脂溶性维生素的中空纤维膜是有效的。由此，成功地获得具有高水平的血液适应性且显示优异的抗氧化性能、不需要控制放射线灭菌处理时的氧浓度、并且生产率高的中空纤维膜型血液净化装置，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]一种中空纤维膜型血液净化装置，其为具备含有聚砜系树脂、亲水性高分子及脂溶性维生素的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述中空纤维膜表面的前述脂溶性维生素的存在量在每克前述中空纤维膜中为0.5mg以上且25mg以下，前述中空纤维膜被相对于该中空纤维膜的干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖，前述装置经放射线灭菌处理。
[2]根据前述[1]所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述中空纤维膜表面的前述脂溶性维生素的存在量在每克前述中空纤维膜中为1.5mg以上且18mg以下。
[3]根据前述[1]或[2]所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述亲水性化合物水溶液是水与多元醇的混合物。
[4]根据前述[3]所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述亲水性化合物水溶液中的、多元醇相对于水的重量比例为0.2倍以上且7.5倍以下。
[5]根据前述[3]或[4]所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述亲水性化合物水溶液中的、多元醇相对于水的重量比例为1.3倍以上且4.8倍以下。
[6]根据前述[3]~[5]中任一项所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，构成前述亲水性化合物水溶液的水对前述中空纤维膜的附着率相对于前述中空纤维膜的干燥重量为40%以上且小于100%，多元醇对前述中空纤维膜的附着率相对于前述中空纤维膜的干燥重量为20%以上且300%以下。
[7]一种中空纤维膜型血液净化装置，其为具备含有聚砜系树脂、亲水性高分子及脂溶性维生素的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述中空纤维膜表面的前述脂溶性维生素的存在量在每克前述中空纤维膜中为1.5mg以上且18mg以下，前述中空纤维膜被相对于该中空纤维膜的干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖，前述亲水性化合物溶液是水与多元醇的混合物，多元醇相对于水的重量比例为1.3倍以上且4.8倍以下，前述装置经放射线灭菌处理。
发明的效果
根据本发明，可以获得具有高水平的血液适应性且显示优异的抗氧化性能的中空纤维膜型血液净化装置。
进而，由于不需要降低放射线灭菌处理时的氧浓度，因而可以获得能够简化制造工序、生产合理性也优异的中空纤维膜型血液净化装置。
附图说明
图1为覆盖亲水性化合物水溶液前的中空纤维膜的模式图。
图2为覆盖现有技术中的亲水性化合物水溶液后的中空纤维膜的模式图。
图3为覆盖本发明实施例中的亲水性化合物水溶液后的中空纤维膜的模式图。
图4为表示中空纤维膜表面的脂溶性维生素存在量与LDH的关系的图。
附图标记说明
1    PSf膜
2    亲水性高分子
3    亲水性化合物水溶液
4    担载有亲水性化合物水溶液的亲水性高分子
5    脂溶性维生素油膜
6    大量担载亲水性化合物水溶液的亲水性高分子
具体实施方式
以下，参照附图说明本发明的具体实施方式(以下称作“本实施方式”)。
予以说明，本发明并非限定于以下记载，可以在其主旨范围内进行各种变更而实施。
附图中，相同要素带有相同符号，省略重复的说明。另外，上下左右等位置关系只要没有特别说明，则基于附图所示的位置关系，而且附图的尺寸比例并非限定于图示的比例。
[中空纤维膜型血液净化装置]
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置为具备含有聚砜系树脂、亲水性高分子及脂溶性维生素的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述中空纤维膜表面的前述脂溶性维生素的存在量在每克前述中空纤维膜中为0.5mg以上且25mg以下，前述中空纤维膜被相对于该中空纤维膜的干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖，前述装置经放射线灭菌处理。
(中空纤维膜)
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜含有聚砜系树脂、亲水性高分子及脂溶性维生素。
＜聚砜系树脂＞
聚砜系树脂(以下有时称为PSf)是具有砜键的高分子化合物的总称，例如可列举出重复单元为下述式(1)~(5)所示的聚砜系高分子。
下述式(1)~(5)中，n优选为10以上。
下述式(1)的双酚型聚砜高分子例如由Solvay AdvancedPolymers K.K.以“Udel”的商品名市售，另外由BASF公司以“ultrasone”的商品名市售，因聚合度不同而存在多个种类，但并无特别限定。
Figure BDA00001930647400071
＜亲水性高分子＞
作为亲水性高分子，可列举出聚乙烯吡咯烷酮(以下有时称为PVP)、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙二醇等，从纺丝稳定性、与上述PSf的亲和性的观点出发，优选使用PVP。
即使针对PVP，因聚合度不同也存在数个种类，例如以IPS公司的“Plasdone”的商标名存在K-15、30、90等分子量不同的产品，任一种均可使用。
＜脂溶性维生素＞
脂溶性维生素是指通常难溶于水、溶于醇或油脂的维生素。
例如可列举出维生素A、维生素D、维生素E、维生素K及泛醌等，特别优选维生素E。
作为维生素E，例如可列举出α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-烟酸生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等。由于具有生物体内抗氧化作用、生物体膜稳定化作用、血小板凝集抑制作用等各种生理作用，因而特别优选α-生育酚。
脂溶性维生素具有缓和在长期透析患者中明显存在的氧化应激的功能，具体地说，具有去除作为氧化应激的原因物质的过氧化物或者恢复生物体的抗氧化效果的功能。在本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中，通过使与血液接触的中空纤维膜表面存在脂溶性维生素，使这些效果得以体现。
[中空纤维膜型血液净化装置的制造方法]
(中空纤维膜的制造方法)
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜可通过利用公知的干湿式制膜技术进行制造。
首先，将聚砜系高分子和亲水性高分子溶解于共同的溶剂中，调制纺丝原液。
作为共同溶剂，亲水性高分子为PVP时，例如可列举出二甲基乙酰胺(以下称为DMAC)、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二噁烷等溶剂。这些溶剂可单独使用1种，还可混合使用2种以上。
另外，为了控制作为目标的中空纤维膜的孔径，还可以在纺丝原液中加入水等添加物。
在将中空纤维膜制膜时，使用口中有管型(tube-in-orificetype)的喷丝头，从该喷丝头的口向空中吐出纺丝原液，同时从管向空中吐出用于使该纺丝原液凝固的中空内液。
作为中空内液，可以使用水或以水为主体的凝固液，可根据作为目标的中空纤维膜的透过性能来决定其组成等。优选通常在纺丝原液中使用的溶剂与水的混合溶液。例如，使用0~65质量%的DMAC水溶液等。
使从喷丝头与中空内液一起吐出的纺丝原液在空中行走部移行，导入到设置于喷丝头下部的以水为主体的凝固浴中、浸渍，完成凝固，经过洗涤工序等，用湿润状态的中空纤维膜卷取机卷取而得到中空纤维膜的束，然后进行干燥处理。或者可以在经过上述洗涤工序后，在干燥机内进行干燥，从而得到中空纤维的束。
(中空纤维膜型血液净化装置的制造工序)
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置可如下制造：将上述中空纤维膜的束插入到最终获得的中空纤维膜型血液净化装置中的、具备经过处理的血液出入口的筒状容器中，并在两束端注入聚氨酯等灌封剂，形成灌封层，将两端密封、固化后，切断除去剩余的灌封剂使端面开口，安装所需的头部(header)，从而制造。
(中空纤维膜表面的脂溶性维生素的添加工序)
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中，中空纤维膜含有脂溶性维生素，中空纤维膜表面的前述脂溶性维生素的存在量在每克中空纤维膜中为0.5mg以上且25mg以下。
向中空纤维膜中添加脂溶性维生素的方法可列举出以下各种方法：通过在制膜时向制膜原液中添加脂溶性维生素，从而使中空纤维膜整体含有脂溶性维生素的方法；在中空内液中添加脂溶性维生素及表面活性剂，使中空纤维膜内表面含有脂溶性维生素的方法(例如参照日本专利第4038583号)；将组件组装后，使由脂溶性维生素及该脂溶性维生素的溶剂形成的脂溶性维生素溶液流入到中空纤维膜的中空部，从而使脂溶性维生素附着在中空纤维膜内表面的方法(例如参照日本特开2006-296931号公报)等，可以使用任何一种方法，另外，还包含其他方法，并非限定于这些。
(利用亲水性化合物水溶液或水覆盖中空纤维膜的工序)
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜被相对于其干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖。
亲水性化合物水溶液是指亲水性物质的水溶液。
通过经由构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的规定的入口及出口提供及排出亲水性化合物水溶液或水，可以用亲水性化合物水溶液或水将中空纤维膜覆盖。
从提高血液适应性的观点出发，只要用亲水性化合物水溶液或水将中空纤维膜的内表面覆盖即是充分的，但也可同样地将此外的中空纤维膜的外表面、中空纤维膜厚部的细孔部的细孔表面覆盖。
亲水性化合物水溶液或水可以填满中空纤维膜的细孔内部，对于中空内部(中空纤维的中空部)而言，由于这会成为重量增加、漏液的原因，因而优选不将其填满。
(放射线灭菌处理工序)
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置是经放射线灭菌的。
其原因如上所述，在环氧乙烷气体法中存在环氧乙烷气体的残留所导致的对人体的有害性的顾虑，在伴随高温高湿条件的高压蒸汽灭菌法中，对脂溶性维生素固定化聚砜膜实施高压蒸汽灭菌时，则可能发生起因于脂溶性维生素的局部凝集的血液渗漏，与此相对，放射线灭菌法不存在上述问题。
放射线灭菌法中可使用电子束、γ射线、X射线等，可以使用任何一种。
对于放射线的照射剂量，在为电子束的情况下，通常是5~50kGy，优选以20~40kGy的剂量范围进行照射。
通过实施放射线灭菌处理，构成中空纤维膜的亲水性高分子被部分交联、可以在维持良好的血液适应性的同时抑制亲水性高分子的溶出。
[中空纤维膜型血液净化装置的特性]
(血液适应性)
近年来，血液净化装置的血液适应性在不断改良，但现状是仍需并用抗凝固剂或因长期反复使用而导致各种并发症的并发等，仍然残留改良的余地。
作为血液适应性的进一步改良的指标，本发明人等开发了比以往的血液适应性试验更严格的长时间孵育的试验方法。作为现有技术，用作为“湿润保护剂”而例示的甘油水溶液覆盖不含脂溶性维生素而含有亲水性高分子的聚砜中空纤维膜，进而进行电子束灭菌而得到膜，利用前述新开发的血液适应性试验方法对所得膜的血液适应性进行评价时，发现血液适应性仍有改良的余地。
予以说明，在以下记载中，对于血液适应性而言，有时将利用本发明人等新开发的更严格的试验方法可识别为“有改良余地”的水平表达为“不充分”，这是因为将比其更高水平的血液适应性作为目标。
本发明人等进一步进行研究，结果意外地发现：用亲水性化合物水溶液覆盖含有脂溶性维生素的中空纤维膜并实施了电子束灭菌的中空纤维膜显示良好的血液适应性。
更意外地发现：含有脂溶性维生素的中空纤维膜即便单独用水覆盖并实施放射线照射，也具有良好的血液适应性。
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中获得的这些效果是从现有的知识中无法想象的。即，例如上述专利文献3虽然分别单独例示了作为“湿润保护剂”的甘油水溶液、维生素E，但对于它们的组合既没有例示也没有暗示。进而，上述专利文献3中记载了对血液适应性为必要的是“湿润保护剂”的自由基种的捕获能力，但本领域技术人员根本想象不到在已经含有自由基种的捕获能力充分的维生素E的中空纤维膜中添加捕获能力差的甘油水溶液或根本没有捕获能力的单独的水。
通过用亲水性化合物水溶液或水覆盖构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的、含有特定量的脂溶性维生素的中空纤维膜，并进一步实施放射线灭菌，从而可以得到高血液适应性，这并非仅由于脂溶性维生素、亲水性化合物水溶液或水的自由基种捕获能力。
以下说明本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中发挥优异的血液适应性的构造。
如图1所示，构成中空纤维膜的聚砜和亲水性高分子的共混膜的表面为亲水性高分子2伸出至疏水性聚砜膜基材1而存在的构成。
接着，将中空纤维膜中不含脂溶性维生素时的模式图示于图2，将中空纤维膜中含有脂溶性维生素时的模式图示于图3。
由于脂溶性维生素是疏水性的，因而如图3所示，在膜基材表面上形成油膜5。
在赋予亲水性化合物水溶液时，由疏水性的脂溶性维生素形成油膜5时，亲水性化合物水溶液选择性地附着于同样存在于膜表面附近的亲水性高分子2，如图3所示，形成了较图2的情况担载更多亲水性化合物水溶液3的亲水性高分子6。
另一方面，不含脂溶性维生素时，如图2所示，亲水性化合物水溶液3也被保持于聚砜膜基材1，亲水性化合物水溶液3相对于亲水性高分子2的担载量少于上述图3所示的担载有亲水性化合物水溶液的亲水性高分子6的情况。
即，与单独使用亲水性化合物水溶液的情况相比，使亲水性化合物水溶液3和脂溶性维生素5同时存在的情况可以增加亲水性高分子2的亲水性化合物水溶液的担载量。而且，可以有效地防止亲水性高分子2的劣化。另外，使用开始初期的润湿性增高，结果还可以得到改善对血液的亲和性的效果。
这样考虑时，用亲水性化合物水溶液覆盖不含有脂溶性维生素5的中空纤维膜时，由于亲水性高分子2的溶液保持不充分，因而无法充分地发挥保护其不受自由基种的影响的效果，因此可以说明并无矛盾。
(中空纤维膜表面的脂溶性维生素的存在量)
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中，中空纤维膜表面的前述脂溶性维生素的存在量在每克中空纤维膜中为0.5mg以上且25mg以下。
脂溶性维生素在中空纤维膜表面的存在量不足0.5mg时，放射线灭菌时的亲水性高分子的劣化、交联反应的控制变得困难，因此无法获得良好的血液适应性。因而，脂溶性维生素在中空纤维膜表面的存在量有必要为0.5mg以上，优选为1.0mg以上，更优选为1.5mg以上。
另外，脂溶性维生素在中空纤维膜表面的存在量超过25mg时，脂溶性维生素本身的疏水性的影响增强，因而抗血栓性降低，与血液接触时有时会在中空纤维内发生血液凝固的所谓残血(residual blood)。因而，脂溶性维生素在中空纤维膜表面的存在量的上限值为25mg以下，优选为24mg以下，更优选为23mg以下，进一步优选为18mg以下。
关于构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面存在的脂溶性维生素的存在量，可以利用醇水溶液将中空纤维膜表面的脂溶性维生素提取后，用液相色谱进行定量、评价。
予以说明，本说明书中，中空纤维膜表面包括中空纤维膜的内表面和外表面以及膜厚部的细孔部的细孔表面中的全部。
以下示出构成中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的表面存在的脂溶性维生素的存在量的具体测定方法的例子。其中，脂溶性维生素的存在量的测定方法并非限定于下述例子，可根据采样量、提取溶液的浓度或量、温度、时间、通液流量、测定装置等适当调整。
首先，将中空纤维膜型血液净化装置分解，取出中空纤维膜，水洗后实施干燥处理。
接着，将干燥后的中空纤维膜例如4g称量至玻璃瓶中，添加例如80mL的例如75v/v%乙醇水溶液，在室温下超声波振动60分钟，同时进行脂溶性维生素的提取。
接着，利用液相色谱法使用由脂溶性维生素标准溶液的峰面积获得的标准曲线求得提取液的脂溶性维生素量。例如，在高效液相色谱装置(泵：日本分光PU-1580、检测器：岛津RID-6A、自动进样器：岛津SIL-6B、数据处理：东曹GPC-8020、柱温箱：GL Sciences 556)中安装色谱柱(Shodex Asahipak公司制造的ODP-506E packed column for HPLC)，在柱温40℃下以例如1mL/min的流量通入作为流动相的高效液相色谱用甲醇，由紫外部的吸收峰的面积求得脂溶性维生素浓度。设定抽提效率为100%，由该浓度求得每克中空纤维膜的表面存在的脂溶性维生素的重量(mg/g)。
予以说明，放射线灭菌处理导致脂溶性维生素部分失活。
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中规定的“中空纤维膜表面的脂溶性维生素的存在量”是指包含通过放射线灭菌处理而失活的部分的、中空纤维膜表面的脂溶性维生素的存在量。
与此相对，后述的“抗氧化能力”是以通过放射线灭菌处理而未发生失活的中空纤维膜表面的脂溶性维生素存在量为指标进行评价。
(覆盖中空纤维膜的亲水性化合物水溶液或水的附着率)
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜被相对于其干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖。
在中空纤维膜被亲水性化合物水溶液覆盖的情况下，优选的是，亲水性化合物水溶液以在医院使用时容易被洗涤或除去的方式进行附着。
予以说明，这里所说的洗涤及除去是指通过在使用前进行的常规的加注(priming)操作，覆盖中空纤维膜的亲水性化合物水溶液的至少95%以上被洗涤，从而重现中空纤维膜表面。
作为覆盖前述中空纤维膜的亲水性化合物水溶液，例如可列举出在水或生理性溶液中溶解有甘油、甘露醇、二醇类等多元醇类的溶液。这些亲水性化合物水溶液容易无斑点地覆盖中空纤维膜表面，且容易洗涤。
进而，从保护亲水性高分子不受自由基种影响的观点出发，优选多元醇的水溶液，特别是从作为中空纤维膜的孔径保持剂、表面改性剂具有实际作用的方面考虑，更优选甘油或聚乙二醇的水溶液，进一步优选甘油水溶液。
亲水性化合物水溶液或水中还可混合所需的添加剂。
作为添加剂，例如可列举出维生素C(及其衍生物以及生育酚乙酸酯及α-三烯生育醇等的盐)等水溶性维生素类；葡萄糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、海藻糖等糖类等。
如上所述，本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜被相对于其干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖。
作为血液透析膜，通常的透水性能为200mL/hr·mmHgm2的中空纤维膜中，饱和含液率为400%左右，因此，在以下例子中，将饱和含液率设为400%进行说明，但本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置并非限定于以下例子。予以说明，“饱和含液量”是指亲水性化合物水溶液或水不会滴落的最大含液率。
“饱和含液量”具体地可利用以下的方法等进行测定。
在室温下向中空纤维膜型血液净化装置内部完全地充满亲水性化合物水溶液或水，接着，仅向中空纤维内部吹入0.15MPa的压缩空气10秒钟，从而对中空部进行排水。此时，用塞子将通入作为中空纤维外侧的血液净化装置内部空间的喷嘴塞住，使得存在于膜厚部的液体不会流出。接着，通过仅向中空纤维的外侧同样地吹入压缩空气，从而对血液净化装置的内部空间部分进行排水。这样，可以重现在中空纤维膜的膜厚部与中空纤维之间的空隙间保持水溶液或水的状态，通过对其重量进行测定，可以计算饱和含液率。
该例中的亲水性化合物水溶液或水相对于中空纤维膜的附着率大于400%时，中空纤维膜型血液净化装置的重量变得过重、干式的优点受损。另外，在通常进行保管、流通的20~40℃左右的室温附近，液滴易于附着在构成血液净化装置的容器内壁、灭菌袋内，作为产品的外观恶化。另外，在束的状态下调整亲水性化合物水溶液或水的附着率而组装中空纤维膜时，中空纤维膜的外表面变粘、中空纤维膜彼此易于发生固着、灌封剂的侵入受阻，从而成为渗漏的原因。进而，在组装后调整亲水性化合物水溶液或水的附着率时，也存在产生固着、给透析效率带来障碍的可能。进而，由于中空纤维膜的一部分发生高密度化而导致放射线的透过力变弱，因而为了确保最低限的、对灭菌为必要的照射剂量而大量地进行放射时，中空纤维膜血液净化装置的剂量分布增大，由此产生局部的材料劣化、溶出物增加的不良情况。
因此，中空纤维膜有必要被相对于其干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖，在上述例中，上限有必要为400%以下，优选为350%以下，进一步优选为300%以下。
另一方面，从保护构成中空纤维膜的亲水性高分子的观点出发，作为下限值，有必要为60%以上的附着率，更优选为80%以上，进一步优选为100%以上。
亲水性化合物水溶液或水相对于中空纤维膜的附着率按照亲水性化合物水溶液或水的总重量相对于中空纤维膜的干燥重量的比例而求得。
对亲水性化合物水溶液或水的附着率的测定方法并无特别限定，为亲水性化合物水溶液时，例如可利用下述那样的方法进行测定。
首先，从中空纤维膜型血液处理装置中取出5g的量的中空纤维膜，准确地称量干燥前的中空纤维膜的重量(A)。
之后，使用真空干燥机仅将水除去，测定干燥后的中空纤维膜的重量(B)。
之后，使用仅除去了水的上述干燥后的中空纤维膜试样，将全部中空纤维膜试样细细地剪断后，添加纯水300mL，塞上塞子，使用超声波洗涤装置洗涤60分钟，从而提取所附着的亲水性化合物、即多元醇。
关于多元醇，使用用超声波洗涤装置对所剪断的中空纤维膜试样进行提取后的提取液，利用液相色谱法进行定量，使用由标准溶液的峰面积获得的标准曲线，求出提取液中的多元醇的重量(C)。
进而，从前述提取液中仅将剪断过的中空纤维膜试样取出，使用真空干燥机干燥后，测定干燥的裁剪过的中空纤维膜试样的重量，将其作为未附着多元醇及水分的中空纤维膜的重量(D)。
基于以上的测定值，由下述式(I)求得的值为水的附着率，由下述式(II)求得的值为多元醇的附着率。
在后述的实施例、比较例中，水的附着率由下述式(I)求得，多元醇(甘油、四乙二醇、聚乙二醇)的附着率由下述式(II)求得，亲水性化合物水溶液的附着率通过将它们加和而求得。
水的附着率(%)=[(A-B)/D]×100    …(I)
多元醇的附着率(%)=(C/D)×100    …(II)
(覆盖中空纤维膜的亲水性化合物水溶液的成分比例)
附着于构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的亲水性化合物水溶液为多元醇水溶液时，多元醇相对于水的重量比例优选为0.2倍以上且7.5倍以下。
多元醇相对于水的重量比例大于7.5倍时，附着于中空纤维膜的表面或中空纤维膜的内部的多元醇的局部浓度增高、附着部位变得粘稠，结果被覆状态易于变得不均匀，因此存在对后述放射线照射的保护效果反而不充分的倾向。进而，多元醇水溶液的凝固点上升、中空纤维膜的细孔中所含的水溶液变得容易冻结，因此容易引起伴随中空纤维膜的结构变化的损坏。因此，多元醇相对于水的重量比例优选为7.5倍以下。特别是多元醇为甘油时，更优选使甘油水溶液的凝固点达到-10℃以下的5.7倍以下，进一步优选使甘油水溶液的凝固点达到-30℃以下的3倍以下。
另一方面，从确保实用上充分的保护效果的观点出发，下限值优选为0.2倍。
特别是多元醇为甘油时，更优选使甘油水溶液的凝固点达到-10℃以下的0.5倍以上，进一步优选使甘油水溶液的凝固点达到-30℃以下的1.2倍以上。
多元醇相对于水的重量比例通过下述式(III)求得。
多元醇相对于水的重量比例=多元醇的重量(g)/水的重量(g)…(III)
(覆盖中空纤维膜的多元醇的附着率)
覆盖本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的亲水性化合物水溶液为多元醇水溶液时，优选的是，中空纤维膜型血液净化装置内的中空纤维膜附着相对于其干燥重量为20%以上且300%以下的多元醇。予以说明，在多元醇以水溶液的方式附着时，多元醇相对于中空纤维膜的附着率是将除去该水成分以外的多元醇的净重相对于中空纤维膜的干燥重量的比率，可由上述式(II)求得。
多元醇的重量相对于中空纤维膜的干燥重量的比率(多元醇的附着率)大于300%时，中空纤维膜型血液净化装置的重量变重，作为干式的优点受损，缺乏操作性。另外，在通常进行保管、流通的室温附近(例如，20~40℃左右)，液滴附着在构成血液净化装置的容器内壁、灭菌袋内的倾向变大，作为产品的外观变差。进而，附着于中空纤维膜表面、中空纤维膜内部的多元醇的局部浓度增高，附着部位变得粘稠，结果被覆状态易于变得不均匀，因此，对后述放射线照射的保护效果反而不充分。
因此，多元醇的附着率优选为300%以下，更优选为250%以下，特别优选为200%以下。
另一方面，从确保在实用上充分的中空纤维膜的保护效果的观点出发，亲水性化合物水溶液为多元醇水溶液时，优选的是，中空纤维膜型血液净化装置内的中空纤维膜附着相对于其干燥重量为20%以上的多元醇。
降低多元醇的附着率时，中空纤维膜的束的整体密度会降低，因此可以进一步减小进行放射线灭菌处理时的放射线的剂量分布。
另外，在使用前的加注操作中，还可以获得能够尽早地、确实地除去多元醇的优点。但是，从在实用上充分地确保中空纤维膜的劣化保护效果的观点出发，优选如上所述那样地附着相对于中空纤维膜的干燥重量为20%以上的多元醇，更优选为50%以上，进一步优选为80%以上。
(覆盖中空纤维膜的水分的附着率)
在构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜中，在多元醇的附着率为前述数值范围的同时，水分量相对于中空纤维膜的干燥重量比率、即水的附着率优选为40%以上且不足100%。
若水相对于中空纤维膜的干燥重量的附着率为40%以上，则可在与血液初期接触的阶段抑制血小板的活化。考虑这是因为：中空纤维膜的表面变为适度湿润的状态时，亲水性高分子为水合状态，使用开始初期的润湿性变高，对血液的亲和性变好，这在需要对干式的血液净化装置进行加注后立即使用时是非常重要的特征。
但是，水相对于中空纤维膜干燥重量的附着率为100%以上时，即使在中空纤维膜的周围没有水分的状态下，特别是在低温条件下，中空纤维膜的细孔中所含的水分可能冻结，因而易于发生伴随中空纤维膜的结构变化的损坏。另外，水相对于中空纤维膜的干燥重量的附着率超过100%时，过剩的水分变为水滴而附着在容器内壁、灭菌袋内，从而成为导致作为产品的外观变差的原因。
进而，优选的是，水分量相对于中空纤维膜干燥重量的比例(水的附着率)为40%以上。前述水的附着率小于40%时，存在在与血液初期接触的阶段中血小板活化、血液适应性降低的可能。考虑这是因为：中空纤维膜表面处于极度干燥的状态时，亲水性高分子的分子运动性降低，因此，在使用时亲水性高分被水润湿而变化为水合状态需要花费时间。
特别是亲水性化合物水溶液为多元醇时，由于该多元醇水溶液的粘度变高，导致水对中空纤维膜的附着率的偏差变大，因此容易出现亲水性极低的中空纤维膜，结果存在引起血液适应性降低的倾向。因而，水的附着率优选确保为40%以上、更优选为60%以上。
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中，对将相对于中空纤维膜的亲水性化合物水溶液的附着率、或者多元醇的附着率以及水的附着率设定在上述范围的方法并无特别限定。
例如可列举出，使中空纤维膜与高浓度的亲水性化合物水溶液接触，然后通入水来将亲水性化合物水溶液、多元醇及水的附着率调节为上述规定范围的连续性的方法。另外，作为其它方法可列举出：对例如使亲水性化合物水溶液与中空纤维膜接触时的接触时间、该溶液的浓度、向中空纤维膜内的注入压力、用于吹飞亲水性化合物水溶液的吹气条件等进行优化而一步进行的方法。后者的工艺繁琐性低，另外，不需要使用高浓度的水溶液，因此具有容易均匀地被覆的优点。特别是，吹气法具有吹飞残余的亲水性化合物水溶液的效果，可以使例如具有粘性的亲水性化合物水溶液在中空纤维膜的内表面伸展，还可以获得更均匀地被覆的效果。
可以将上述相对于中空纤维膜的亲水性化合物水溶液的附着率、多元醇的附着率及水的附着率设定在上述范围的方法还纳入制膜工序的一部分而对各中空纤维膜进行，或者可以在制膜后集束成束的状态下进行。
在对各中空纤维膜进行的情况下，只要在制膜生产线中设置亲水性化合物水溶液的浴来浸渍中空纤维膜即可；而在制膜后集束成束的状态下进行的情况下，只要将中空纤维膜的束浸渍在亲水性化合物水溶液的浴中，或者从中空纤维膜的束的端部施加亲水性化合物水溶液的喷淋(shower)即可。
另外，还可以适用以下方法：在中空纤维膜型血液净化装置的半成品、即在组装过程中的未安装头部的状态下从灌封部的中空纤维膜开口部通入亲水性化合物水溶液的方法；安装具有通到中空纤维膜内部的流体出入口的头部后，从头部的流体出入口通入液体的方法；从筒状容器的流体出入口(例如，若是血液透析器，则为透析液出入口)通入液体的方法。这些当中，由于即使为高粘度的液体也可以向与血液的接触面即中空内部确实地通入液体，因此，优选的是，从血液净化装置的半成品的中空纤维膜开口部或血液净化装置的头部的流体出入口进行通液的方法。
(抗氧化能力的经时稳定性)
然而，近年来，血液净化疗法在广泛地区使用，在多种多样的环境下使用的组件在今后会被要求具有更高的保管稳定性。
一直以来，通常认为只要在常温常湿的条件下具有3年的保管稳定性则在实用上就是充分的。
但是，本发明人在组件的作为保管稳定性的各种性能之中，特别着眼于抗氧化能力，着眼于获得组件长期保管时的抗氧化能力的经时稳定性这一全新课题，为了发现组件内中空纤维膜的最佳构成而进行了深入研究。即，除了上述的血液适应性之外，本发明的其它解决课题在于获得组件在长期保管时的抗氧化能力的经时稳定性。
组件在长期保管时的抗氧化能力的经时稳定性可通过经时加速试验进行评价。例如，可通过在60℃的环境下加热处理3星期后测定组件的抗氧化能力来进行评价。
担负组件的抗氧化能力的脂溶性抗氧化剂(脂溶性维生素)在本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中存在于中空纤维膜表面，但覆盖中空纤维膜的亲水性化合物水溶液为多元醇水溶液时，通过将多元醇相对于水的重量比例设定为一定比例以上，即使是经时加速处理后的血液净化装置，也可以保持有效的抗氧化能力。
根据常识性的想法，推测使脂溶性抗氧化剂(脂溶性维生素)与多元醇共存时，抗氧化能力更高的脂溶性抗氧化剂(脂溶性维生素)先被氧化，由此防止了多元醇的氧化。
然而，在本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中，可能显示与上述推测不同的行为。即，脂溶性抗氧化剂(脂溶性维生素)由于其疏水性而吸附于作为疏水性高分子的聚砜膜，结果仅多元醇水溶液与大气接触。因此，在氧(或活性氧)到达脂溶性抗氧化剂之前，多元醇水溶液被氧化而消耗氧。根据这种原理，通过利用多元醇将氧消耗，即使在严酷的条件下也可发挥优异的抗氧化性能。由这种观点出发，多元醇水溶液中的、多元醇相对于水的重量比例优选为1.3倍以上、更优选为2.3倍以上。
另一方面，多元醇相对于水的重量比例过高时，保管稳定性恶化。即，在多元醇作为自由基捕获剂发挥功能时，多元醇本身变成自由基，但该自由基比较稳定(因此作为自由基捕获剂是有用的)，结果寿命也长。换言之，多元醇浓度高意味着灭菌时产生的自由基或者伴随着严格环境下的保管的氧的侵入、热、光等而产生的自由基容易蓄积。特别是，多元醇浓度高时，脂溶性维生素被氧化，成为阻碍上述那样的抗氧化性能的原因。由上述观点出发，多元醇相对于水的重量比例优选为4.8倍以下。
实施例
以下举出具体的实施例及其比较例进行说明，但本发明并非限定于以下的实施例。
首先，对实施例中使用的各种测定方法进行说明。
[中空纤维膜表面的脂溶性维生素的存在量]
对中空纤维膜表面的脂溶性维生素的存在量的具体测定方法进行说明。
首先，将中空纤维膜型血液净化装置分解，取出中空纤维膜，水洗后在40℃下进行真空干燥。
将干燥后的中空纤维膜4g称量至玻璃瓶中，添加75v/v%乙醇水溶液80mL，在室温下施加超声波振动60分钟，同时进行脂溶性维生素的提取。
定量操作利用液相色谱法进行，使用由脂溶性维生素标准溶液的峰面积获得的标准曲线求得提取液的脂溶性维生素量。
即，在高效液相色谱装置(泵：日本分光PU-1580、检测器：岛津RID-6A、自动进样器：岛津SIL-6B、数据处理：东曹GPC-8020、柱温箱：GL Sciences556)中安装色谱柱(ShodexAsahipak公司制造的ODP-506E packed column for HPLC)，在柱温40℃下以1mL/min的流量通入作为流动相的高效液相色谱用甲醇，由紫外部的吸收峰的面积求得脂溶性维生素浓度。
设定提取效率为100%，由该脂溶性维生素浓度求出存在于中空纤维膜表面的、每克中空纤维膜中的脂溶性维生素的重量，作为脂溶性维生素的存在量(mg/g)。
[抗氧化能力]
对放射线灭菌处理后的中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化能力的具体测定方法进行说明。
首先，将氯化铁六水和物溶解在纯水中，调制0.3w/v%(100mL溶液中的溶质的量(g))水溶液。
将中空纤维膜型血液净化装置分解，取出中空纤维膜，水洗后在40℃下进行真空干燥。
接着，将1g干燥后的中空纤维膜和20mL氯化铁水溶液称量至玻璃瓶中，以60mmHg脱泡10分钟，然后在振动下孵育30℃×4小时(存在于中空纤维膜表面的脂溶性维生素将铁(III)离子还原，从而产生铁(II))。
将2.6mL孵育过的水溶液、0.7mL乙醇、另行调制的0.7mL0.5w/v%的2,2’-联吡啶乙醇水溶液混合，在振动下孵育30℃×30分钟(铁(II)与联吡啶形成络合物而显色)。
使用分光计，测定已显色的溶液在520nm处的吸光度。
使用浓度已知的脂溶性维生素乙醇溶液代替中空纤维膜，进行同样的孵育、显色反应、吸光度测定，制作标准曲线，求出1g中空纤维膜所表现的抗氧化能力，将其作为具有活性的脂溶性维生素的重量相当值。
将每克中空纤维膜中的中空纤维膜表面存在的、具有活性的脂溶性维生素的重量相当值为0.4mg以上的情况判断为抗氧化能力良好，标记为○；将不足0.4mg的情况判断为抗氧化能力在实用上不良，标记为×。
[乳酸脱氢酶(LDH)活性的测定]
中空纤维膜的血液适应性以血小板对中空纤维膜表面的附着性来评价，将附着于中空纤维膜的血小板所含的乳酸脱氢酶(LDH)的活性作为指标来定量化。
一直以来虽然进行了将乳酸脱氢酶(LDH)作为指标的血液适应性的模型试验，但试验用的试样与血液的接触是短时间的。
在本测定方法中，为了验证更高水平的血液适应性，采用了通过使试验用试样与血液长时间地接触(循环)而使血小板更加容易产生附着的苛刻条件。
首先，将中空纤维膜型血液净化装置分解，取出中空纤维膜，用环氧粘接剂将该膜的两端粘接，使其有效长度成为15cm、膜内表面的面积成为50mm2(作为一个例子，为内径185μm的中空纤维时，为56根长丝(filament))，从而制成微型组件。
对该微型组件以0.6mL/min的流速向中空纤维膜的内侧流入3mL生理盐水(大塚制药株式会社，Otsuka Normal Saline)，从而进行洗涤(以下称为“加注”)。
然后，将15mL加入肝素的人血调温至37℃，以1.2mL/min的流速在前述微型组件中循环4hr。循环后，分别用10mL生理盐水洗涤微型组件的内侧及外侧。
从洗涤后的微型组件中去除56根长丝、长7cm的中空纤维膜，然后，将其细细剪断并放入LDH测定用SPITZ管中，作为测定用试样。
接着，在磷酸缓冲溶液(PBS)(和光纯药工业株式会社制造)中溶解TritonX-100(Nacalai Tesque,Inc.制造)而得到0.5体积%的TritonX-100/PBS溶液，将0.5mL该溶液添加到LDH测定用的SPITZ管中，然后进行离心(2700rpm×5min)使中空纤维膜在溶液中沉降，振动提取60分钟以破坏附着于中空纤维膜的细胞(主要是血小板)，提取细胞中的LDH。将该提取液分别取0.05mL，再加入2.7mL的0.6mM的丙酮酸钠溶液、0.3mL的1.277mg/mL的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)溶液并使其反应，进而使其在37℃下反应1小时，然后测定340nm的吸光度。
同样地对未与血液反应的中空纤维膜(空白)测定吸光度，通过下述式(IV)算出吸光度的差。
进而，用下述式(IV)所得的数值除以有效膜面积的、由下述式(V)所得的数值来评价LDH活性。
本发明中，该减少幅度越大，则LDH活性越高，即意味着血小板在中空纤维膜表面的附着量越多。
将LDH为0以上且不足10的情况评价为特别良好，标记为◎；将10以上且不足50的情况评价为在实用上良好，标记为○；将50以上的情况评价为在实用上不良，标记为×。
340nm的吸光度的差(Δ340nm)=样品的60分钟后的吸光度-空白的60分钟后的吸光度…(IV)
LDH活性=Δ340nm/有效中空纤维膜面积…(V)
图4表示表面脂溶性维生素量、即每克中空纤维膜中的、中空纤维膜表面存在的脂溶性维生素量与LDH活性的关系。
图4中，横轴的单位(mg/gHF)表示每克中空纤维膜中的、中空纤维膜表面存在的脂溶性维生素量。
可以获知，脂溶性维生素量在每克中空纤维膜中为0.5mg以上且25.0mg以下时，LDH良好，与此相对，为该范围以外的0.4mg或26.2mg时，LDH不良。
[产品外观]
产品外观的评价是通过目视观察容器及产品袋内有无亲水性化合物水溶液或水的液滴来进行评价。
具体地说，评价50根产品，将完全无法确认液滴的情况判断为良好。
[高温下或长期保管的模型试验(经时加速试验)]
将后述的实施例及比较例的中空纤维膜型血液净化装置在60℃的恒温槽中进行3周加热处理(经时加速试验)。
利用前述[抗氧化能力]的测定方法评价加热处理后的中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化能力。
[实施例1]
制成由17质量份PSf(Solvay Advanced Polymers K.K.制造，P-1700)、4质量份PVP(ISP.Inc.制造，K-90)、0.5质量份α-生育酚、79质量份二甲基乙酰胺(以下，DMAC)组成的均匀的纺丝原液。
这里，PSf表示聚砜系树脂，PVP表示聚乙烯吡咯烷酮。
另外，在实施例1中，脂溶性维生素(α-生育酚)通过混合被添加在中空纤维膜中。
中空内液使用DMAC的42%水溶液，与纺丝原液一起从喷丝头吐出。
此时，调整纺丝原液和中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚达到45μm、内径达到185μm。
将吐出的纺丝原液浸渍到设于距离喷丝头位置为50cm下方的由水组成的60℃的凝固浴中，以30m/分钟的速度进行凝固工序、水洗工序，然后导入干燥机，在120℃下干燥2分钟，再在160℃下进行0.5分钟的加热处理，然后卷取带褶的聚砜系中空纤维膜。
接着，将由卷取的10000根中空纤维膜组成的束装填入以中空纤维膜的有效膜面积达到1.5m2的方式设计的塑料制筒状容器中，用聚氨酯树脂粘接固定其两端部，切断两端面而形成中空纤维膜的开口端。
从开口端向中空纤维膜内用4.3秒钟注入浓度65.4%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液，用0.3MPa的空气喷吹10秒钟，然后，在两端部安装头部帽(header cap)。
塞住血液流出流入侧喷嘴后，照射20kGy的电子束，进行灭菌处理，得到有效膜面积为1.5m2的中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为189.1%，水的附着率为64.5%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例2]
制成由17质量份PSf(Solvay Advanced Polymers K.K.制造，P-1700)、4质量份PVP(ISP.Inc.制造，K-90)、79质量份二甲基乙酰胺(以下，DMAC)组成的均匀的纺丝原液。
中空内液使用DMAC的42%水溶液，与纺丝原液一起从喷丝头吐出。
此时，调整纺丝原液和中空内液的吐出量使得干燥后的膜厚达到45μm、内径达到185μm。
将吐出的纺丝原液浸渍到设于距离喷丝头位置为50cm下方的由水组成的60℃的凝固浴中，以30m/分钟的速度进行凝固工序、水洗工序，然后导入干燥机，在120℃下干燥2分钟，再在160℃下进行0.5分钟的加热处理，然后卷取带褶的聚砜系中空纤维膜。
接着，将由卷取的10000根中空纤维膜组成的束装填入以中空纤维膜的有效膜面积达到1.5m2的方式设计的塑料制筒状容器中，用聚氨酯树脂粘接固定其两端部，切断两端面而形成中空纤维膜的开口端。
接着，从血液净化装置的血液导入喷嘴向中空纤维膜的内腔部通入在57质量%异丙醇的水溶液中溶解有0.23质量%α-生育酚的被覆溶液52秒，使其接触α-生育酚。
实施例2中，脂溶性维生素(α-生育酚)通过涂覆而添加于中空纤维膜。
进而，利用吹气将内腔部的残液除去后，通入24℃的干燥空气30分钟，将溶剂干燥除去，从而覆盖α-生育酚。
进而，从开口端向中空纤维膜内用4.4秒钟注入浓度63.1%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液，用0.3MPa的空气喷吹10秒钟，然后，在两端部安装头部帽。
塞住血液流出流入侧喷嘴后，照射20kGy的电子束，得到有效膜面积为1.5m2的中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为190.5%，水的附着率为66.3%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例3]
使α-生育酚为0.3质量份，水洗处理后的干燥在120℃下进行2分钟，然后，再在120℃下进行0.5分钟的加热处理。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为178.4%、水的附着率为79.3%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例4]
使α-生育酚为1.0质量份，水洗处理后的干燥在120℃下进行2分钟，然后，再在170℃下进行0.5分钟的加热处理。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为165.5%、水的附着率为79.3%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例5]
使α-生育酚为1.5质量份，水洗处理后的干燥在120℃下进行2分钟，然后，再在170℃下进行0.5分钟的加热处理。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为166.9%、水的附着率为80.2%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例6]
使α-生育酚为2.5质量份，水洗处理后的干燥在120℃下进行2分钟，然后，再在180℃下进行0.5分钟的加热处理。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为166.2%、水的附着率为79.9%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例7]
向中空纤维膜内用4.5秒钟注入浓度23.1%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为20.0%、水的附着率为40.0%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例8]
向中空纤维膜内用8.2秒钟注入浓度69.9%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为299.6%、水的附着率为100.4%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例9]
向中空纤维膜内用8.2秒钟注入浓度83.2%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为290.4%、水的附着率为45.4%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例10]
向中空纤维膜内用4.6秒钟注入浓度64.2%的聚乙二醇(片山化学工业株式会社制、一级、PEG600)水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的聚乙二醇的附着率为153.1%、水的附着率为66.1%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例11]
向中空纤维膜内用4.2秒钟注入浓度61.8%的四乙二醇(和光纯药工业株式会社制、Tetraethyleneglycol,99%)水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的四乙二醇的附着率为150.5%、水的附着率为67.2%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例12]
向中空纤维膜内用7.6秒钟注入注射用水。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，该中空纤维膜型血液处理装置中的水的附着率为378.4%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例13]
向中空纤维膜内用4.6秒钟注入浓度9.3%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的甘油附着率为25.2%、水的附着率为220.3%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
予以说明，下述表1中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
[实施例14]
使α-生育酚为0.5质量份，水洗处理后的干燥在120℃下进行2分钟，在该干燥之后，再在130℃下进行0.5分钟的加热处理。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为173%、水的附着率为75%。
将测定各性能的结果示于下述表1、表3。
[实施例15]
向中空纤维膜内用4.6秒钟注入浓度55%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液。
其它条件与实施例14相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为145%、水的附着率为110%。
将测定各性能的结果示于下述表3。
[实施例16]
使电子束的照射剂量为15kGy。其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为190.5%、水的附着率为66.3%。
将测定各性能的结果示于下述表3、表5。
[实施例17]
使电子束的照射剂量为50kGy。其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为190.5%、水的附着率为66.3%。
将测定各性能的结果示于下述表5。
[实施例18]
照射25kGy的γ射线来替代电子束。其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为190.5%、水的附着率为66.3%。
将测定各性能的结果示于下述表5。
[比较例1]
使α-生育酚为0.2质量份，水洗处理后的干燥在120℃下进行2分钟，然后，再在120℃下进行0.5分钟的加热处理。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的甘油附着率为177.9%、水的附着率为80.3%。
将测定各性能的结果示于下述表2。
予以说明，下述表2中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
LDH活性高，无法获得良好的血液适应性。
[比较例2]
使α-生育酚为3.0质量份，水洗处理后的干燥在120℃下进行2分钟，然后，再在180℃下进行0.5分钟的加热处理。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液处理装置中的甘油附着率为166.8%、水的附着率为81.9%。
将测定各性能的结果示于下述表2。
予以说明，下述表2中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
LDH活性高，无法获得良好的血液适应性。
[比较例3]
向中空纤维膜内用10.3秒钟注入浓度67.2%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的甘油附着率为310.5%、水的附着率为105.3%。
将这些测定值示于下述表2。予以说明，下述表2中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
本比较例中，由于中空纤维膜彼此之间渗出液体，处于无法称之为干式的中空纤维膜型血液净化装置的状态，因此中止了各性能的测定。
[比较例4]
向中空纤维膜内用8.9秒钟注入浓度91.2%的甘油(和光纯药工业株式会社制造特级)水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的甘油附着率为390.2%、水的附着率为45.5%。
将这些测定值示于下述表2。予以说明，下述表2中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
本比较例，中空纤维膜彼此之间渗出液体，处于无法称之为干式的中空纤维膜型血液净化装置的状态，因此中止了各性能的测定。
[比较例5]
未向纺丝原液中添加作为脂溶性维生素的α-生育酚。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液处理装置中的甘油附着率为180.5%、水的附着率为66.6%。
将测定各性能的结果示于下述表2。予以说明，下述表2中的记载对上述测定值的小数点后1位进行了四舍五入。
LDH活性增高，其原因在于中空纤维膜不含脂溶性维生素，因而中空纤维膜表面的亲水性高分子溶液的保持不充分。
[比较例6]
未注入甘油水溶液。
其它条件与实施例1相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
将测定各性能的结果示于下述表2。
LDH活性增高，其原因在于中空纤维膜表面的亲水性高分子的溶液未得以保持。
[实施例19]
向中空纤维膜内用4.6秒钟注入浓度53%的甘油水溶液。
其它条件与实施例14相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为136%、水的附着率为112%。
将测定各性能的结果示于下述表4。
关于实施例19，对于通常的抗氧化能力而言，可以获得实用上充分的特性，但与上述实施例14~16相比，在经时加速试验中所评价的抗氧化能力呈现差的结果。
其原因在于，覆盖中空纤维膜的甘油溶液中的、甘油相对于水的重量比例少，无法充分地确保在苛刻环境下用于保护脂溶性维生素的甘油。
[实施例20]
向中空纤维膜内用4.6秒钟注入浓度83.5%的甘油水溶液。
其它条件与实施例14相同，获得中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置中的中空纤维膜的饱和含液率为400%，亲水性化合物水溶液中的作为多元醇的甘油附着率为293%、水的附着率为58%。
将测定各性能的结果示于下述表4。
关于实施例20，通常的抗氧化能力在实用上是充分，但与上述实施例14~16相比，在经时加速试验中所评价的抗氧化能力呈现差的结果。
其原因在于，覆盖中空纤维膜的甘油溶液中的、甘油相对于水的重量比例过多、在进行电子束照射灭菌处理时产生的来自甘油的自由基大量产生并残留，使脂溶性维生素的氧化亢进，导致大量失活。
[表1]
Figure BDA00001930647400411
予以说明，使干燥前的中空纤维膜的重量为(A)、进行干燥处理仅将水除去的中空纤维膜的重量为(B)、从中空纤维膜中提取的多元醇的重量为(C)、未附着多元醇及水分的中空纤维膜的重量为(D)时，表1中的“水的附着率(%)”是由[(A-B)/D]×100求得的值、“多元醇的附着率(%)”是由(C/D)×100求得的值。另外，“亲水性化合物水溶液附着率(%)”是前述“水的附着率(%)”与前述“多元醇的附着率(%)”的加和值。
进而，TEG是四乙二醇，PEG表示聚乙二醇(表2中也同样)。
[表2]
Figure BDA00001930647400431
[表3]
Figure BDA00001930647400441
[表4]
Figure BDA00001930647400442
[表5]
实施例16 实施例17 实施例18
    放射线种类 电子束 电子束 γ射线
    剂量(kGy)     15     50     25
抗氧化能力(灭菌处理后)(mg/gHF) ○ 4.2  ○4.0  ○4.2
    LDH(Δabs/hr/m2) ◎3.4 ◎3.8 ◎3.2
    制品外观   良好   良好   良好
予以说明，表1、表2、表3、表4、表5中，作为中空纤维膜表面的脂溶性维生素量的单位的“mg/gHg”是指在每克作为测定对象的中空纤维膜中的、表面脂溶性维生素的重量(mg)。
如表1所示可知，实施例1～14的中空纤维膜型血液净化装置均具有实用上良好的抗氧化性能，具有血液适应性。
进而，如表3所示可知，将附着于本发明的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的亲水性化合物水溶液中的、多元醇相对于水的重量比例设定为1.3倍以上且4.8倍以下的范围时，即使在更为严格的环境下也可发挥优异的保管性、即高抗氧化能力。
产业上的可利用性
本发明的中空纤维膜型血液净化装置由于具有优异的抗氧化性能及血液适应性，因而作为在血液体外循环疗法中使用的血液净化装置具有产业上的可利用性。

Claims (7)

1.一种中空纤维膜型血液净化装置，其为具备含有聚砜系树脂、亲水性高分子及脂溶性维生素的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置，其中，
所述中空纤维膜表面的所述脂溶性维生素的存在量在每克所述中空纤维膜中为0.5mg以上且25mg以下，
所述中空纤维膜被相对于该中空纤维膜的干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖，
所述装置经放射线灭菌处理。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，所述中空纤维膜表面的所述脂溶性维生素的存在量在每克所述中空纤维膜中为1.5mg以上且18mg以下。
3.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，所述亲水性化合物水溶液是水与多元醇的混合物。
4.根据权利要求3所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，所述亲水性化合物水溶液中的、多元醇相对于水的重量比例为0.2倍以上且7.5倍以下。
5.根据权利要求3或4所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，所述亲水性化合物水溶液中的、多元醇相对于水的重量比例为1.3倍以上且4.8倍以下。
6.根据权利要求3~5中任一项所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，构成所述亲水性化合物水溶液的水对所述中空纤维膜的附着率相对于所述中空纤维膜的干燥重量为40%以上且小于100%，多元醇对所述中空纤维膜的附着率相对于所述中空纤维膜的干燥重量为20%以上且300%以下。
7.一种中空纤维膜型血液净化装置，其为具备含有聚砜系树脂、亲水性高分子及脂溶性维生素的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置，其中，
所述中空纤维膜表面的所述脂溶性维生素的存在量在每克所述中空纤维膜中为1.5mg以上且18mg以下，
所述中空纤维膜被相对于该中空纤维膜的干燥重量为60%以上~饱和含液率以下的亲水性化合物水溶液或水覆盖，
所述亲水性化合物溶液是水与多元醇的混合物，多元醇相对于水的重量比例为1.3倍以上且4.8倍以下，
所述装置经放射线灭菌处理。
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