CN108686521A - 中空纤维膜、中空纤维膜型血液净化器 - Google Patents

中空纤维膜、中空纤维膜型血液净化器 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中空纤维膜、中空纤维膜型血液净化器。[课题]提供：血液循环线中具有与以往同样的抗氧化性、且还兼具此外抑制来自透析液侧的氧化应激的亢进的效果、和增塑剂吸附效果的中空纤维膜和血液净化器。[解决方案]一种中空纤维膜，其为包含脂溶性抗氧化剂的中空纤维膜，单位有效膜面积1m2中的脂溶性抗氧化剂量为50mg/m2以上且600mg/m2以下，将前述中空纤维膜的切断面从两端去除5μm，将剩余的膜厚进行三等分，使分别形成内侧区域、中间区域、外侧区域时的各区域中的TOF‑SIMS标准化峰强度各自为Ii、Ic和Io时，Ii为0.18以上，Ic/Ii为0.80以上且1.0以下，且Io/Ii为0.70以上且1.0以下。

Description

中空纤维膜、中空纤维膜型血液净化器
技术领域
本发明涉及中空纤维膜、中空纤维膜型血液净化器。
背景技术
迄今为止，考察了利用血液透析、血液过滤、血液过滤透析等膜分离技术的血液净化法。这些血液净化疗法不仅对于慢性肾功能不全患者、而且对于急性肾功能不全患者的适应也扩展，近年来，在救命救急、ICU等中达到了广泛施行。
对于急性肾功能不全患者，并发多脏器功能不全、或循环动态不稳定时，与慢性肾功能不全患者相比，大多数为严重的病态的情况。因此，对急性肾功能不全患者施行利用膜分离的血液净化治疗时，主要采用与通常的血液透析、血液过滤的治疗条件相比使循环流量低、用长时间缓慢地进行体液校正的被称为连续性肾脏替代治疗(continuous renalreplacement therapy：CRRT)的治疗模式。CRRT不仅适用于除水、废物去除、电解质平衡的校正之类的肾功能的代替，而且适用于败血症、多脏器功能不全等中的病态相关物质的去除，任意情况下，均在血液流量50～150mL/分钟、过滤速度5～50mL/分钟的条件下施行8～24小时、或其以上。历经20小时～数天的情况也不是少数。
用于施行血液净化疗法的中空纤维膜型血液净化器一般具有：筒状容器；和，沿该筒状容器的长度方向填充、且两端部固定于前述筒状容器的两端的中空纤维膜束。另外，具有：将前述中空纤维膜束在前述筒状容器的两端包埋固定的灌封树脂部。另外，与前述中空纤维膜的两端面对置地，设有前述筒状容器的两端部，具有：具备分别成为流体的出入口的喷嘴的头；和，设置于前述筒状容器的侧面部、且成为流体的出入口的端口。
作为伴随着血液的体外循环的血液净化疗法中担心的事项，有：血液循环线(血液净化器、回路等)的材料、透析液的生物体适合性、或体外循环所导致的氧化应激。
其中，对于氧化应激，如果尝试列举血液透析为例，则已知的是，透析患者中，由于通过血液与透析膜的接触而活化的白细胞所产生的自由基的产出亢进、维生素C和维生素E等血中的抗氧化物质减少、由透析液中所含的葡萄糖的分解产出的乙二醛和甲基乙二醛等葡萄糖分解产物(glucosedegradation product：GDP)所导致的氧化应激的诱发等，成为氧化应激亢进的状态。考虑历经长时间施行CRRT时，即使不是长期的治疗，在CRRT施行患者中也无法无视氧化应激。
认为透析液中的葡萄糖的氧化如以下的机制进行。即，在进行血液体外循环治疗的环境下，如果透析液暴露于紫外光，则引起水分子的分解，羟基自由基等分解物质产生，进而水分解物质与溶存的氧反应，生成过氧化物、氢过氧化物、过氧化氢等活性氧物质。这些活性氧物质与葡萄糖反应，从而产出包含乙二醛、甲基乙二醛等对人体有害的醛类的葡萄糖分解产物。
出于这样的背景，提出了血液循环线中，使具有生物体内抗氧化作用、生物体膜稳定化作用、血小板聚集抑制等各种生理活性的维生素E固定化于透析器的血液流路内壁的方法(专利文献1、2)，另外提出了，透析液中，使透析液制备用水中的溶存氢增加或溶存氧减少从而降低透析液的氧化还原电位的方法(专利文献3、4)。
专利文献1、2的技术是主要将维生素E覆盖于中空纤维膜内表面的技术，效果不能说是充分的。
另外，对于透析液，如专利文献3那样，对于降低透析液制备用水的氧化还原电位的方法，不仅需要原水的电解，而且需要将由其得到的阴极水纯化的特殊的操作，此外如果想要得到高浓度的氢浓度，则必然pH必须成为碱性(文献中优选的pH8.5～9.5)。透析液中，有在碳酸氢钠、醋酸缓冲作用下将其更正的缓冲力，但使用pH8.0以上的透析液时，在以更正透析患者的酸碱平衡为目的的方面，对于透析患者是不优选的。
另外，专利文献4公开了将原水、透析液脱气，使溶存氧浓度降低后，将氢鼓泡，提高溶存氢浓度的方法。在该方法中，也需要脱气装置、鼓泡装置等用于氢水制作的专用的装置。为了频繁进行人工透析而连续制备透析液的设施中容易导入，但主要施行CRRT的ICU、CCU等的单次使用透析液或补液的设施中，导入这样的装置在经济上是不优选的。
另外，关于体外血液循环，来自氯乙烯制血液回路的增塑剂的溶出也成为问题。作为代表性的增塑剂，已知邻苯二甲酸二乙基己酯(以下，DEHP)有内分泌干扰作用等。DEHP为亲油性，因此，与血液中所含的白蛋白等结合而溶出，血液与回路长时间接触的CRRT中，有DEHP溶出量也变多的担心。
针对该问题，报道了高性能膜(HPM)对DEHP去除是有效的(非专利文献1)。该文献中阐明了，对于分子结构中具有亲水性的羟基的纤维素膜，羟基置换为乙酰基、结果疏水性提高了的CTA膜、兼有疏水性部分与亲水性部分的PMMA、PS膜中，DEHP的去除量多，推定其机制是由于DEHP通过疏水键吸附于膜表面。然而，DEHP的去除依赖于对膜表面的吸附，因此，有以较少量的吸附达到吸附饱和的可能性，考虑用于伴随着长时间与血液的接触的CRRT时，上述膜组件的性能不能说是充分的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4845417号公报
专利文献2：日本特开2015-198708号公报
专利文献3：日本专利第4004523号公报
专利文献4：日本专利第5872321号公报
非专利文献
非专利文献1：大桥笃、日比谷信、中上宁、加藤政雄、芳川博人、鸟羽贵子、久志本浩子、胜又秀树、村上和隆、长谷川绿、富田亮、长谷川宽、鹿野昌彦、川岛司郎、“关于自血液回路溶出的内分泌干扰物质Di-(2-ethylhexyl)phthalate的溶出的实际状态与利用高性能膜的去除的研究”、透析刊物32卷10号(1999)、p.1291-1297.
发明内容
发明要解决的问题
如以上述那样，CRRT那样的长时间的体外循环治疗中，具有抑制来自血液循环线(中空纤维膜内表面侧)和透析液(中空纤维膜外表面侧)这两者的氧化应激的亢进的效果、且自回路溶出的增塑剂的去除效率高的中空纤维膜、血液净化器尚属未知。
本发明鉴于前述现有技术的问题，其课题在于，提供：血液循环线中具有与以往同样的抗氧化性、且此外还兼具抑制来自透析液侧的氧化应激的亢进的效果和增塑剂吸附效果的中空纤维膜和血液净化器。
用于解决问题的方案
本发明人等鉴于上述情况进行了深入研究，结果发现：膜表面涂布有脂溶性抗氧化剂的膜中，使充分的量的脂溶性抗氧化剂保持在膜厚部的表面区域、且也使必要量的脂溶性抗氧化剂固定化于中间区域、外侧区域，从而具有维持血液循环线的血液适合性·抗氧化作用、且抑制从透析液侧侵入的氧化性物质的效果，并且提高膜本身的疏水性，从而能使从回路溶出的增塑剂的吸附量增加，完成了本发明。
即，本发明如以下所述。
[1]一种中空纤维膜，其为包含脂溶性抗氧化剂的中空纤维膜，
单位有效膜面积1m2中的脂溶性抗氧化剂量为50mg/m2以上且600mg/m2以下，
将前述中空纤维膜的切断面从两端去除5μm，将剩余的膜厚进行三等分，使分别形成内侧区域、中间区域、外侧区域时的各区域中的TOF-SIMS(飞行时间二次离子质谱)标准化峰强度各自为Ii、Ic和Io时，
Ii为0.18以上，
Ic/Ii为0.80以上且1.0以下，且
Io/Ii为0.70以上且1.0以下。
[2]根据[1]所述的中空纤维膜，其中，包含聚砜系树脂和亲水性高分子。
[3]根据[1]或[2]所述的中空纤维膜，其中，Ii为0.2以上。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的中空纤维膜，其中，Ic/Ii为0.85以上且1.0以下。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的中空纤维膜，其中，Io/Ii为0.75以上且1.0以下。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的中空纤维膜，其中，前述脂溶性抗氧化剂为脂溶性维生素。
[7]一种中空纤维膜型血液净化器，其具备：[1]～[6]中任一项所述的中空纤维膜的束；和，用于收纳其的容器。
[8]根据[7]所述的中空纤维膜型血液净化器，其中，所述容器的透氧系数为1.8×10-10cm3·cm/(cm2·S·cmHg)以下。
[9]根据[7]或[8]所述的中空纤维膜型血液净化器，其中，所述容器具有筒状形状，其主体部的波长350nm下的吸光度为0.35以上且2.00以下。
[10]一种持续缓慢式血液过滤器(CRRT过滤器)，其包含[7]～[9]中任一项所述的中空纤维膜型血液净化器。
发明的效果
根据本发明，中空纤维膜上涂布有脂溶性抗氧化剂的中空纤维膜中，可以得到：具有维持血液循环线的抗氧化作用、且对于从透析液侧侵入的氧化性物质也去除的效果，且兼具能充分吸附从回路溶出的增塑剂的效果的中空纤维膜。
附图说明
图1为针对中空纤维膜切断面的内侧区域、中间区域和外侧区域的说明图。
图2为实施例中、用于评价透析液的氧化抑制效果而使用的回路的示意图。
图3为实施例中、用于评价DEHP去除效果而使用的回路的示意图。
具体实施方式
以下，对用于实施本发明的方式(以下，称为“本实施方式”)以下进行详细说明。需要说明的是，本发明不限定于以下的实施方式，在其主旨的范围内可以进行各种变形而实施。
本实施方式的中空纤维膜型血液净化器是装入本实施方式的中空纤维膜的血液净化器，可以用于血液透析、血液过滤、血液过滤透析、血液成分截留(日文：分画)、氧赋予和血浆分离等体外循环式的血液净化疗法。血液净化器优选在血液透析、血液过滤、血液过滤透析等中使用，更适合作为这些持续用途、即、持续式血液透析器、持续式血液过滤器、持续式血液过滤透析器使用。可以根据各用途而确定中空纤维膜的尺寸、截留性等详细方式。
＜中空纤维膜＞
本实施方式的中空纤维膜的形状、尺寸、截留特性没有特别限定，可以根据使用目的而适当选择。例如，内径可以为10μm以上且300μm以下，膜厚可以为10μm以上且100μm以下，长度可以为8cm以上且40cm以下。
从透过性能的观点出发，优选对中空纤维膜赋予卷曲。另外，为了兼顾高的分子量截留性与高透水性，期望为具有薄的致密层(活性分离层)和承担中空纤维膜强度的多孔层(支承层)的、所谓非对称膜。另外，用于CRRT用的情况下，期望具有不仅能积极地去除低分子量溶质、甚至也能积极地去除低分子量蛋白质的大分子的性能。
＜容器＞
本实施方式的血液净化器中，中空纤维膜优选的是，以多条中空纤维膜成为束的中空纤维膜束的形式填充至容器。
对容器的形状没有限定，作为具体例，可以举出筒状容器。另外，本实施方式中，筒状容器的主体部的透氧系数优选为1.8×10-10cm3·cm/(cm2·S·cmHg)以下。
中空纤维膜的原材料没有特别限定，对于聚砜(以下有时记载为“PSf”)、聚醚砜等聚砜系树脂中包含聚乙烯吡咯烷酮等亲水化剂的多孔中空纤维膜，适于控制符合用途的截留性，另外，血液适合性的最佳化也容易进行，因此，作为血液净化用的中空纤维膜广泛使用。
另外，中空纤维膜可以还包含甘油、聚乙二醇等第二亲水化剂、其他添加剂、表面改性剂等。
＜聚砜系树脂＞
聚砜系树脂是指，具有式(1)所示的重复单元的聚合物即双酚型聚砜、和具有式(2)所示的重复单元的聚合物即聚醚砜的统称，作为中空纤维膜的原材料广泛使用。
(-Φ-SO2-Φ-O-C(CH3)2-Φ-O-)n (1)
(-Φ-SO2-Φ-O-)n (2)
此处，Φ表示苯环，n表示聚合物的重复数。
＜亲水性高分子＞
亲水性高分子是指，溶解于水、或对水显示出亲和性的合成高分子或天然高分子。
本实施方式中，作为前述亲水化剂，可以使用亲水性高分子，作为这样的亲水性高分子，例如可以举出聚乙烯吡咯烷酮(以下，有时记载为“PVP”)、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙二醇、乙烯-乙烯醇共聚物等。从纺丝的稳定性、与聚砜系树脂的亲和性的观点出发，特别优选使用PVP。作为亲水性高分子，它们可以单独使用、或组合2种以上使用。
PVP是使N-乙烯吡咯烷酮进行乙烯基聚合而得到的水溶性的高分子化合物，作为亲水化剂、孔形成剂广泛用作中空纤维膜的原材料。
＜脂溶性抗氧化剂＞
脂溶性抗氧化剂是指，具有还原性、且溶于醇和油脂的物质，一般不易溶于水。
作为脂溶性抗氧化剂，没有特别限定，优选脂溶性维生素类、多酚等，从对生物体的安全性·适用实际丰富的方面出发，优选脂溶性维生素类。
作为脂溶性维生素，例如可以举出维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等，其中，从即使过量摄取也不会诱发损伤的观点出发，优选维生素E。作为脂溶性维生素，可以以1种使用，也可以使用2种以上的混合物。
作为维生素E，可以举出α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-烟酸生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和它们的混合物等。其中，α-生育酚的生物体内抗氧化作用、生物体膜稳定化作用、血小板聚集抑制作用等各种生理作用优异，抑制氧化应激的效果高，故优选。
作为多酚，例如可以举出儿茶素、花青素、丹宁、芦丁、异黄酮等黄酮类化合物、绿原酸等酚酸、鞣花酸、木脂素、姜黄素和香豆素等。
＜中空纤维膜的脂溶性抗氧化剂量＞
本实施方式中，“脂溶性抗氧化剂量”是指，在中空纤维膜的表面(内表面、外表面和存在于膜厚部的细孔的表面)上通过附着、吸附等而存在的脂溶性抗氧化剂的量，例如，实施例中如后述那样，可以在不破坏或不溶解中空纤维膜的情况下通过利用溶剂提取的脂溶性抗氧化剂的量来定量。
本实施方式中，脂溶性抗氧化剂量作为单位有效膜面积1m2中的量规定，“有效膜面积”是指，中空纤维膜的内表面的面积，由中空纤维膜的平均内径(直径)、圆周率、条数和有效长的积算出。
本实施方式中，中空纤维膜的脂溶性抗氧化剂量为50mg/m2以上且600mg/m2以下。
通过脂溶性抗氧化剂量为50mg/m2以上，可以形成具有稳定的抗氧化性能的中空纤维膜，通过为600mg/m2以下，能维持高的DEHP吸附量、且形成具有良好的血液适合性的中空纤维膜，进而制造成本优异。
中空纤维膜的脂溶性抗氧化剂量更优选为50mg/m2以上且550mg/m2以下。
DEHP的吸附性能通过使中空纤维膜中存在脂溶性抗氧化剂来提高，但存在量过多时，反而会降低。
作为其理由，推测这是由于，涂布过剩的脂溶性抗氧化剂时，多孔部分的细孔被脂溶性抗氧化剂堵塞，DEHP能接触的有效面积降低。但是，机制不限定于此。
＜存在于中空纤维膜厚部的脂溶性抗氧化剂量＞
存在于中空纤维膜厚部的细孔的材料表面中存在的脂溶性抗氧化剂量可以将TOF-SIMS(飞行时间二次离子质谱法)测定中得到的母块峰的标准化峰强度(I)作为指标。
本实施方式中，在与中空纤维膜的长度方向垂直的切断面中，从两端(外表面侧和内表面侧)去除5μm，将剩余的膜厚进行三等分，分别形成内侧区域、中间区域和外侧区域的情况下，对于中空纤维膜切断面的内侧区域，TOF-SIMS标准化峰强度(Ii)为0.18以上，对于内侧区域和中间区域，TOF-SIMS标准化峰强度(Ii与Ic)之比(Ic/Ii)分别为0.80以上且1.0以下，且对于内侧区域和外侧区域，TOF-SIMS标准化峰强度(Ii与Io)之比(Io/Ii)分别为0.70以上且1.0以下。
如果Ii为0.19以上、Ic/Ii为0.83以上且1.0以下，且Io/Ii为0.73以上且1.0以下则更优选，如果Ii为0.20以上、Ic/Ii为0.85以上且1.0以下，且Io/Ii为0.75以上且1.0以下则进一步优选。
此处，如果对内侧区域、中间区域和外侧区域进行详细说明，则分别是指将中空纤维膜的外周部(与长度方向垂直的截面的圆)的半径设为R(μm)、中空纤维膜的中空部(与长度方向垂直的截面中的中空部的圆)的半径设为r(μm)时的以下的区域(参照图1)。
内侧区域：半径(r+5)μm的圆的外侧、且、
半径(r+5+(R-r-10)/3)μm的圆的内侧
中间区域：半径(r+5+(R-r-10)/3)μm的圆的外侧、且、
半径(r+5+2×(R-r-10)/3)μm的圆的内侧
外侧区域：半径(r+5+2×(R-r-10)/3)μm的圆的外侧、且、
半径(R-5)μm的圆的内侧
以下，为了有效地使用所需最低限度的脂溶性抗氧化剂量并发挥目标功能，对中空纤维膜厚部中的最佳的脂溶性抗氧化剂的分布进行更详细地说明。
第一，将中空纤维膜用于血液净化器时重要的是对血液循环线的抗氧化性。可知，关于这一点，血液成分中的血细胞仅与膜内表面接触，但蛋白等液性成分通过扩散而在内表面附近的膜厚部通过。因此，从对血液循环线的抗氧化性和生物体适合性的方面出发，不仅需要在内表面存在脂溶性抗氧化剂，而且需要在膜厚部的内侧区域也存在一定量的脂溶性抗氧化剂。
第二，为了达成本发明的课题，必须具有从回路等溶出的增塑剂的吸附效果。关于这一点，认为，一般来说，回路中所含的增塑剂在主要包含白蛋白等脂溶性物质的血液中溶出，经过血液循环路径侵入至血液净化器，而如果与其他生物体分子相比，则分子尺寸小，因此，通过扩散从中空纤维膜内表面向膜厚部移动。因此，使用血液净化器时的膜厚部中的增塑剂的侵入量在膜厚部的内侧区域最多，接着成为中间区域、外侧区域的顺序。因此，期望符合该分布地使脂溶性抗氧化剂存在于膜厚部。如果形成这样的分布，则将增塑剂也吸附在膜厚部，因此，与仅在内表面吸附的情况相比，吸附部位增加，能提高吸附饱和值，在这一点也是有利的。
第三，还必须抑制不仅从血液循环线而且从透析液侧侵入的氧化性物质。例如认为，羟基自由基等氧活性物质从膜外表面侧经由膜厚部向血液循环线侵入。因此，使脂溶性抗氧化剂也存在于膜厚部的外侧区域、中间区域中是有效的。
鉴于以上的考察，根据本发明人等进行的研究，可知，表示存在于中空纤维膜切断面的内侧区域的脂溶性抗氧化剂量的TOF-SIMS标准化峰强度(Ii)必须为0.18以上，进而为了一并提高来自透析液的氧化性物质的侵入抑制效果与增塑剂的吸附效果，表示存在于内侧区域和中间区域的脂溶性抗氧化剂量的TOF-SIMS标准化峰强度Ic与Ii之比(Ic/Ii)为0.80以上且1.0以下，且表示存在于内侧区域和外侧区域的脂溶性抗氧化剂量的TOF-SIMS标准化峰强度Io与Ii之比(Io/Ii)为0.70以上且1.0以下时，血液循环线和透析液侧两者的抗氧化性提高，而且也能提高增塑剂去除率。
＜中空纤维膜的制造方法＞
制造中空纤维膜的方法不限定于以下，例如，使用孔口中有管(tube inorifice)型的喷丝头，从喷丝头的孔口将制膜原液与用于使该制膜原液凝固的中空内液同时从管向空中喷出，从而可以制造中空纤维膜。
制膜原液可以通过使聚砜系树脂和PVP溶解于共通溶剂而制备。作为共通溶剂，例如可以举出二甲基乙酰胺(以下，DMAc)、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二氧杂环己烷等溶剂、或包含上述2种以上的混合液的溶剂。
使用制膜纺丝原液，通过通常使用的方法制膜成中空纤维膜。例如，使用孔口中有管型的喷丝头，与从管中向空中喷出用于使该制膜纺丝原液凝固的中空内液同时地从该喷丝头的孔口向空中喷出制膜纺丝原液。中空内液可以使用水、或以水为主体的液体，一般适合使用制膜纺丝原液中使用的溶剂与水的混合溶液。例如，使用20wt％以上且60wt％以下的二甲基乙酰胺水溶液等。
通过调整制膜纺丝原液喷出量和中空内液喷出量，可以将中空纤维膜的内径和膜厚调整为期望的值。
与中空内液一起从喷丝头喷出的制膜纺丝原液根据需要在气隙部行进，导入至设置于喷丝头下部的以水为主体的凝固浴中，然后浸渍一定时间，完成凝固。
气隙是指，喷丝头与凝固浴之间的空间，由于从喷丝头同时喷出的中空内液中的水等不良溶剂成分而使在气隙行进中的制膜纺丝原液从内表面侧开始凝固。
结束了凝固浴中的浸渍的中空纤维膜接着通过利用热水等的清洗，将残留于中空纤维膜的溶剂去除后，连续地导入至干燥机内，可以得到通过热风等干燥的中空纤维膜。
＜血液净化器的制造方法＞
对使用本实施方式的中空纤维膜来制造血液净化器的方法没有限定，可以通过公知的方法制造。
具体而言，首先，在位于侧面的两端部附近的具有2条喷嘴的筒状容器中填充中空纤维膜，将其两端部用氨基甲酸酯树脂等灌封树脂包埋。接着，将固化了的灌封树脂部分切断，以形成中空纤维膜开口的端部的方式实施加工。在其两端部安装具有血液、透析液等液体导入(导出)用的喷嘴的头盖，组装成血液净化器的形状。
＜使脂溶性抗氧化剂存在于中空纤维膜的方法＞
本实施方式中，对使脂溶性抗氧化剂以规定的浓度分布存在于中空纤维膜的方法没有限定，例如，与以往方法同样地，使脂溶性抗氧化剂固定化于中空纤维膜表面从而可以实现。
此时，作为使脂溶性抗氧化剂固定化于中空纤维膜表面的方法，基本可以采用公知的方法。其中，在能利用现有的设备、产品阵容在各种条件下使脂溶性抗氧化剂固定化的方面，涂布法是优异的。
需要说明的是，将中空纤维膜装入至血液净化器时，脂溶性抗氧化剂对中空纤维膜表面的固定化可以在血液净化器的(一部分)组装后进行。
作为涂布法，已知有如下方法：使脂溶性抗氧化剂溶液流入至中空纤维膜的内表面侧的中空部，从而使脂溶性抗氧化剂附着于中空纤维膜表面(例如日本特开2006-296931号公报)等，但不限定于此。
涂布液中的脂溶性抗氧化剂的浓度优选0.1wt％以上且30wt％以下、更优选0.1wt％以上且20wt％以下、进一步优选0.1wt％以上且10wt％以下。
对用于使存在于空纤维膜切断面的内侧区域、中间区域和外侧区域的脂溶性抗氧化剂量(分别为Ii、Ic和Io)满足0.18≤Ii、0.8≤Ic/Ii≤1.0、0.7≤Io/Ii≤1.0的条件没有限定，例如，可以通过适宜调整通液速度、涂布液的组成(溶剂、脂溶性抗氧化剂浓度)来实现，以下，对特别优选的条件·方法进行说明。
包含脂溶性抗氧化剂的涂布溶液例如可以通过使脂溶性抗氧化剂0.25～2wt％溶解于50～80wt％的丙醇等醇水溶液来制备。
使该涂布液以流速825～1875mL/分钟在中空纤维膜中通液。此时，对通液方向没有限定，将中空纤维膜沿纵向安装，使涂布液从中空纤维膜的下方向上方流动时，判定使用一般的组成的涂布液以通常的通液速度进行通液，也能使涂布液充分渗出直至膜厚部。
需要说明的是，血液净化器的(一部分)组装后进行涂布时，两端部用灌封树脂包埋，将容器内中填充有切断了多余的灌封树脂的(两端开口的)中空纤维膜束的中空纤维膜型血液净化器沿纵向安装于脂溶性抗氧化剂溶液的涂布装置并进行通液。
通液后，利用鼓风机将涂布液吹散。
此时，从中空纤维膜的被涂布面的相反侧(中空纤维膜外侧)，在将空气、非活性气体加压0.1～0.35MPa的状态下，利用鼓风机将涂布液吹散时，可以防止附着于中空纤维膜内表面侧的涂布液向外表面侧移动。从该观点出发，进而优选在停止吹气后也从中空纤维膜的被涂布面的相反侧以0.1～0.35MPa加压空气等并持续30秒～60分钟。上述情况下，该加压继续时间可以为30秒～30分钟，也可以为30秒～10分钟。
吹气时和/或吹气停止后的利用空气等的加压时的压力可以为0.1～0.32MPa，也可以为0.1～0.30MPa。
接着，通过干燥将溶剂去除，使脂溶性抗氧化剂固定化。干燥通常通过向血液流路域、透析液流路域分别流入干燥空气而进行。
此时判定，从中空纤维膜内表面和外表面开始干燥时，此时的干燥温度和干燥时间的设定也对Ii、Ic和Io产生影响。
其一般在湿润的材料内部，从含水率高的点(中空纤维膜内部)向低的点(中空纤维膜内外表面)，引起液体(涂布液)沿着含水率的梯度移动的现象，因此，脂溶性抗氧化剂缓慢向内表面和外表面移动，中心部的固定化量(Ic)会降低。因此，为了使脂溶性抗氧化剂的分布为Ii(内侧区域)≥Ic(中间区域)≥Io(外侧区域)，认为必须适当设定干燥条件。
特别是，判定有干燥温度越高，脂溶性抗氧化剂从膜内部向内·外表面的移动速度越变大的倾向，有干燥时间越长，移动量变得越多的倾向，因此，对于本领域技术人员来说，在考虑这样的倾向的基础上，试行在几个干燥温度和干燥时间的条件下进行数次干燥等，能容易设定Ii、Ic和Io成为满足本实施方式的条件的干燥温度和干燥时间。
例如，涂布液的溶剂为57wt％的醇水溶液的情况下，干燥空气温度为30℃时，可以使干燥时间为5～10分钟，干燥空气温度为40℃时，可以使干燥时间为3～7分钟，干燥空气温度为50℃时，可以使干燥时间为1～3分钟，干燥空气温度为60℃时，可以使干燥时间为0.5～1.5分钟。如此，能在中空纤维膜内部的脂溶性抗氧化剂移动至中空纤维膜内外表面前将溶剂蒸馏去除，能在中空纤维膜内部维持所需量的脂溶性抗氧化剂。
需要说明的是，从利用干燥空气进行的脂溶性抗氧化剂的氧化的观点出发，干燥温度高时，缩短干燥时间，或者减少脂溶性抗氧化剂与空气的接触时间，能抑制脂溶性抗氧化剂的氧化，因此，干燥温度优选30℃以上。另一方面，从脂溶性氧化剂的流动性的观点出发，干燥温度低时，能抑制由于干燥空气的压力、重力等而膜厚部中的脂溶性抗氧化剂的存在分布变化，因此，干燥温度优选60℃以下。
血液净化器的一部分组装后进行涂布的情况下，在两端部安装具有血液、透析液等液体导入(导出)用的喷嘴的头盖，组装成血液净化器的形状，从而完成中空纤维膜型血液净化器。
实施例
以下，根据实施例对本发明进一步进行详细说明，但本发明不限定于以下的实施例。本实施例中使用的评价方法和测定方法如以下所述。
＜中空纤维膜的脂溶性抗氧化剂量(存在于中空纤维膜的脂溶性抗氧化剂(维生素E)的总量)＞
将有效膜面积1.3m2的中空纤维膜型血液净化器的血液流路侧和透析液流路侧的填充液排出后，流入常温的纯水，进行5分钟清洗。施加0.05MPa的气压10秒将水分去除，进而以0.1MPa的气压进行6小时干燥。
将中空纤维膜型血液净化器分解，采集中空纤维膜束，将中空纤维膜束裁切为长度5cm，放入至具有能充分收纳总量的容积的金属制啤酒杯(日文：ジョッキ)。接着，在啤酒杯中注入裁切好的中空纤维膜束总量刚好浸入的量(上述情况下，400mL)的99.5％乙醇(和光纯药株式会社制)，在室温下边施加超声波振动60分钟边进行维生素E的提取。通过液相色谱法进行定量，使用由维生素E标准溶液的峰面积得到的标准曲线，求出提取液的维生素E量。即，在高效液相色谱装置(JASCO公司制UV-2075plus intelligent UV/VIS Detecter、PU-2080plusintelligent HPLC pump、CO-2065plus intelligent column oven、AS-2057plus intelligent sampler、数据处理：ChromNAV version 1.19.03)上安装柱(Shodex Asahipak公司制ODP-50 6E packed column for HPLC)，在柱温度40℃下，使作为流动相的高效液相色谱法用甲醇以流量1ml/分钟通液，由紫外部的吸收峰的面积求出维生素E浓度。根据该浓度和有效膜面积1.3m2，使提取效率为100％，求出存在于中空纤维膜的维生素E量(mg/m2)。
＜中空纤维膜厚部的维生素E标准化峰强度＞
将有效膜面积1.3m2的中空纤维膜型血液净化器的填充液排出后，在其血液流路侧和透析液流路侧流入常温的纯水，进行5分钟清洗。施加0.05MPa的气压10秒将水分去除。
将前述血液净化器分解，采集中空纤维膜并冻干。将经干燥的中空纤维膜沿与长度方向垂直地冷冻切割，使用TOF-SIMS装置(nano-TOF，ULVAC-PHI Corporation制)测定其截面。
测定条件如下：使一次离子为Bi3 ++、加速电压为30kV、电流为0.1nA(以DC计)、分析面积为70μm×70μm、累积时间约为60分钟，得到直至质量数2000的全检测离子之和的图像(以下，Total ion检测图像)。
接着，Total ion检测图像中的膜截面中，为了避免边缘效应的影响，将从膜的两端(内表面侧和外表面侧)去除5μm的剩余的膜厚部进行三等分，形成膜的内侧区域、中间区域和外侧区域，提取各区域的光谱(参照图1)。
具体而言，通过检测器以正离子(m/z＝430的分子离子)为检测离子检测各区域的光谱。使用质子的离子强度IH、钠的离子强度INa和对于m/z＝0.5～2000的质量范围得到的离子强度的总和即总离子强度IT，根据以下的式1，将由该光谱得到的维生素E峰的离子强度(IV)转化为标准化峰强度。
式1：
(维生素E的标准化峰强度)＝IV/(IT-IH-INa)×1000
＜透析液的氧化抑制效果＞
作为了解溶液中的氧化还原平衡状态的指标之一，已知有氧化还原电位。本评价体系中，将同一批次的试验溶液分取为各评价样品用，在使试验后的各试验溶液的温度、pH为同一的条件下对氧化还原电位进行比较。
氧化还原电位是指，是用于了解在水溶液中有接受电子的倾向还是有供给电子的倾向的指标，测定氧化力与还原力之差，用电压(mV)表示。氧化还原电位根据存在于溶液中的氧化剂(电子接受体)和还原剂(电子供与体)的量来确定，因此，氧化还原电位高的情况下，表明体系内的物质为氧化的状态。水溶液中，以水为介质进行溶质的氧化·还原反应，因此，在水溶液中的氧化还原电位高的状态下，葡萄糖被氧化，容易产生葡萄糖分解产物(GDP)，容易诱发氧化应激。
将表1的组合物溶解于注射用蒸馏水制备试验溶液，进行4小时脱气进行试验。
[表1]
组合物 浓度(g/L)
氯化钠 6.08
氯化钾 0.15
氯化镁·六水合物 0.41
醋酸钠 0.49
接着，将有效膜面积1.3m2的中空纤维膜型血液净化器的填充液排出后，将其血液流路域和透析液流路域用注射用蒸馏水充分清洗(流量100mL/分钟)，安装于图2所示的回路。将试验溶液1000mL放入至金属啤酒杯，将血液流路域用试验溶液100mL置换后，废弃透析液流路域的注射用蒸馏水。将流量调整为50mL/分钟，开始循环后24小时后，用ORP计(Mother tool、YK-23RP)测定经过汇集的试验溶液的氧化还原电位。
将24小时的试验溶液的氧化还原电位为210mV以下的情况作为氧化抑制效果良好，记作○，将其为215mV以上的情况作为氧化抑制效果不良，记作×。
＜DEHP溶液中的DEHP减少率＞
将DEHP 15mg放入至注射用蒸馏水3.5L，在室温下搅拌2小时以上后，将残留于表面的DEHP去除，制备DEHP的饱和水溶液。
接着，将有效膜面积1.3m2的中空纤维膜型血液净化器的填充液排出后，将其血液流路域和透析液流路域用注射用蒸馏水充分清洗(流量：100mL/分钟)，安装于图3所示的回路。将DEHP饱和水溶液700mL放入至金属啤酒杯，将血液流路域用DEHP饱和水溶液100mL置换后，废弃透析液流路域的注射用蒸馏水。分别将血液侧流量(Qb)调整为100mL/分钟、透析液侧流量(Qf)调整为10mL/分钟。依据JIS标准K0450-30-10分析开始循环后24小时后的DEHP水溶液中的DEHP浓度。即，用量筒量取DEHP水溶液500mL，通过己烷提取浓缩至1mL，用GC-MS(岛津制作所、QP-2010)进行定量。
DEHP减少率(％)使用式2算出。
式2：
(DEHP减少率)＝(1-循环后DEHP浓度/循环前DEHP浓度)×100
[实施例1]
制膜纺丝原液如下制作：将聚砜(Solvay公司制、P-1700)17wt％和聚乙烯吡咯烷酮(BASF株式会社制、K-90)4wt％溶解于二甲基乙酰胺(KishidaChemical Co.,Ltd.制、特级试剂)79wt％从而制作。中空内液使用二甲基乙酰胺60wt％水溶液。
使制膜纺丝原液和中空内液从孔口中有管型的喷丝头喷出。喷出时的制膜纺丝原液的温度设为40℃。使喷出了的制膜纺丝原液经过用罩覆盖的落下部浸渍于包含水的60℃的凝固浴并凝固。此时，使气隙长为400mm、纺丝速度为30m/分钟。凝固后，进行水洗、干燥，得到血液净化膜。此处，使干燥温度为160℃、干燥时间为100秒。需要说明的是，以干燥后的膜厚成为43μm、内径成为200μm的方式调整制膜纺丝原液和中空内液的喷出量。
接着，将干燥后的膜束填充至具有液体的导入和导出用的2条喷嘴的筒状容器，将两端部用氨基甲酸酯树脂包埋后，将经过固化的氨基甲酸酯树脂部分切断，加工成中空纤维膜开口的端部，组装血液净化器主体部。
接着，将该血液净化器主体部沿纵向安装，将异丙醇57wt％的水溶液中溶解有α-生育酚(和光纯药工业特级)0.5wt％的涂布液在24℃温度下、从血液处理器主体部的血液导入喷嘴向体液流路表面侧(中空纤维膜的内表面)、以流速1250mL/分钟从下方向上方通液，使α-生育酚与中空纤维膜的内表面接触。之后，在从中空纤维膜的外侧(被涂布面的相反侧)将空气加压0.30MPa的状态下，通过鼓风机将涂布液吹散。鼓风机停止后进而从中空纤维膜的被涂布面的相反侧，在前述的压力下加压43秒后，将40℃的干燥空气通气6分钟，将溶剂干燥去除，从而使α-生育酚固定化。
在其两端部装填具有血液导入(导出)用的喷嘴的头盖，组装成血液净化器的形状。
作为湿润化工序，将包含作为抗氧化剂的亚硫酸氢钠0.06wt％、进而包含用于调节pH的碳酸钠0.03wt％的水溶液填充至血液净化器的血液侧流路和滤液侧流路，在将各喷嘴密封的状态下将γ射线进行25kGy照射灭菌，从而完成血液净化器。
[实施例2]
将涂布液的α-生育酚(和光纯药工业特级)的浓度变更为0.25wt％，除此之外，通过与实施例1相同的方法，得到实施例2的血液净化器。
[实施例3]
将涂布液的α-生育酚(和光纯药工业特级)的浓度变更为2.0wt％，除此之外，通过与实施例1相同的方法，得到实施例3的血液净化器。
[实施例4]
将从中空纤维膜的外侧加压时的压力变更为0.35MPa，除此之外，通过与实施例1相同的方法，得到实施例4的血液净化器。
[比较例1]
不进行中空纤维膜中含α-生育酚的涂布液的通液、和不进行伴随其的后工序(鼓风机、加压和溶剂的干燥去除)，除此之外，与实施例1同样地，得到血液净化器。
[比较例2]
将涂布液的α-生育酚(和光纯药工业特级)的浓度变更为0.02wt％，除此之外，通过与实施例1相同的方法，得到比较例2的血液净化器。
[比较例3]
将涂布液的α-生育酚(和光纯药工业特级)的浓度变更为4.0wt％，除此之外，通过与实施例1相同的方法，得到比较例3的血液净化器。
[比较例4]
使在中空纤维膜中通液涂布液时的涂布液的通液方向相反(从上方变为下方)，不进行鼓风机时和鼓风机停止后的加压，除此之外，与实施例1同样地，得到血液净化器。
[比较例5]
制膜纺丝原液如下制成：将聚砜((Solvay公司制、P-1700)17wt％和聚乙烯吡咯烷酮(BASF株式会社制、K-90)4wt％溶解于二甲基乙酰胺(KishidaChemical Co.,Ltd.制、特级试剂)79wt％得到溶液，在所得溶液100重量份中添加α-生育酚(和光纯药工业特级)0.5重量份从而制成。中空内液使用二甲基乙酰胺41wt％水溶液。
使制膜纺丝原液和中空内液从狭缝宽度50μm的喷丝头喷出。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度设为60℃。使喷出了的制膜纺丝原液经过用罩覆盖的落下部浸渍于包含水的90℃的凝固浴并凝固。此时，使气隙长为500mm、纺丝速度为30m/分钟。凝固后，进行水洗、干燥。此处，作为干燥，以120℃进行2分钟减率干燥后，进而以180℃进行0.5分钟的加热处理。之后，卷取9984条的中空纤维膜。需要说明的是，以干燥后的膜厚成为45μm、内径成为185μm的方式，调整制膜纺丝原液和中空内液的喷出量。
接着，将干燥后的膜束填充至具有液体的导入和导出用的2条喷嘴的筒状容器，将两端部用氨基甲酸酯树脂包埋后，将经固化的氨基甲酸酯树脂部分切断，加工成中空纤维膜开口的端部，组装血液净化器主体部。
在其两端部装填具有血液导入(导出)用的喷嘴的头盖，组装成血液净化器的形状。
作为湿润化工序，将包含作为抗氧化剂的亚硫酸氢钠0.06wt％、进而包含用于调节pH的碳酸钠0.03wt％的水溶液填充至血液净化器的血液侧流路和滤液侧流路，在将各喷嘴密封的状态下将γ射线进行25kGy照射灭菌，完成血液净化器。
以下示出结果。
需要说明的是，对于在制膜纺丝原液中添加脂溶性氧化剂制造中空纤维膜的比较例5的血液净化器，透析液的氧化抑制效果良好，但增塑剂吸附效果(DEHP减少率)小。认为这表示，中空纤维膜表面中的脂溶性抗氧化剂量多，因此，氧化还原电位显示出低值，另一方面，脂溶性抗氧化剂较多分布的中空纤维膜厚部和外表面侧中，由于脂溶性抗氧化剂而细孔变小，DEHP能接触的有效面积减少，因此，增塑剂吸附效果(DEHP减少率)小。
[表2]
产业上的可利用性
利用本发明的中空纤维膜，能效率良好地抑制从其内侧和外侧(血液循环线和透析液侧)两者侵入的氧化性物质，同时也能去除从回路溶出的增塑剂。
因此，本发明的中空纤维膜型血液净化器可以用于各种血液的净化，特别可以适合作为血液透析器、血液过滤器或血液过滤透析器等血液净化器使用。能尤其适合用于如CRRT那样、历经长时间使血液体外循环的血液净化疗法。

Claims (10)

1.一种中空纤维膜，其为包含脂溶性抗氧化剂的中空纤维膜，
单位有效膜面积1m2中的脂溶性抗氧化剂量为50mg/m2以上且600mg/m2以下，
将所述中空纤维膜的切断面从两端去除5μm，将剩余的膜厚进行三等分，使分别形成内侧区域、中间区域、外侧区域时的各区域中的TOF-SIMS标准化峰强度各自为Ii、Ic和Io时，
Ii为0.18以上，
Ic/Ii为0.80以上且1.0以下，且
Io/Ii为0.70以上且1.0以下。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，包含聚砜系树脂和亲水性高分子。
3.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜，其中，Ii为0.2以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的中空纤维膜，其中，Ic/Ii为0.85以上且1.0以下。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的中空纤维膜，其中，Io/Ii为0.75以上且1.0以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的中空纤维膜，其中，所述脂溶性抗氧化剂为脂溶性维生素。
7.一种中空纤维膜型血液净化器，其具备：权利要求1～6中任一项所述的中空纤维膜的束；和，用于收纳其的容器。
8.根据权利要求7所述的中空纤维膜型血液净化器，其中，所述容器的透氧系数为1.8×10-10cm3·cm/(cm2·S·cmHg)以下。
9.根据权利要求7或8所述的中空纤维膜型血液净化器，其中，所述容器具有筒状形状，其主体部的波长350nm下的吸光度为0.35以上且2.00以下。
10.一种持续缓慢式血液过滤器、即CRRT过滤器，其包含权利要求7～9中任一项所述的中空纤维膜型血液净化器。
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