KR101146904B1 - 폴리술폰계 혈액 처리막, 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 항산화성과 장기간의 보존 안정성이 우수하고, 또한 실용 강도를 가지며, 게다가 생산 합리성이 높은 폴리술폰계 혈액 처리막, 또한 항산화성과 장기간의 보존 안정성이 우수한 동시에 처리액에의 엔도톡신 침입의 위험성이 적고, 또한 실용 강도를 가지며, 게다가 생산 합리성이 높은 폴리술폰계 혈액 처리막, 및 그 제조 방법을 제공한다.
폴리술폰계 수지, 친수성 고분자 및 지용성 항산화제로 이루어지는 혈액 처리막으로서, 이 막은 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하고, 막 표면에 존재하는 지용성 항산화제의 총합이 막 1 g당 4 mg～25 mg인 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막, 또한, 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하고, 지용성 항산화제의 TOF-SIMS 규격화 피크 강도가 막 내표면에서 1.8×10-4 이상, 막 외표면에서 2.4×10-4 이상인 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막, 및, 폴리술폰계 수지와 친수성 고분자와 지용성 항산화제로 이루어지는 혈액 처리막의 제조 방법으로서, 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하는 막 중간체를 얻은 후, 이 막 중간체를 건조 상태로 100℃～180℃, 0.1분～360분간 가열 처리하는 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
Description
종래부터, 체외 혈액 순환 분야, 혈액 투석, 개심 수술 중의 혈액에의 산소 부여 혹은 혈장 분리 등에는 선택 투과막을 이용한 중공사형 혈액 처리기가 널리 사용되고, 최근, 특히 투석막, 가스 교환막, 혈액 성분 분리막 등의 혈액 처리막 분야에서는, 폴리술폰으로 제조된 혈액 처리막이 널리 이용되고 있지만, 단순히 분리막으로서의 역할뿐만 아니라, 장기간 투석 환자에게 문제화되는 산화스트레스를 완화하는 시도도 행해지고 있다. 이 시도의 하나의 어프로치로서 산화스트레스 원인 물질인 과산화물의 소거나 생체의 항산화 효과를 회복하는 것을 들 수 있고, 예컨대 특허 문헌 1이나 특허 문헌 2에는, 생체 내 항산화 작용, 생체막 안정화 작용, 혈소판 응집 억제 작용 등의 여러 가지의 생리 작용을 갖는 비타민 E를, 미리 형성한 막의 표면에 피복함으로써 얻어진, 항산화성이 우수한 혈액 처리막이 개시되어 있다.
그러나, 이 혈액 처리막은 인공 장기의 조립 공정 후에 비타민 E의 코트를 행하기 때문에, 제조 공정이 번잡하고 생산 합리성에 어려움이 있었다. 또한 표면 상의 처리에만 그치기 때문에, 막을 투과할 수 있는 물질에 대해 그 효과를 충분히 발휘할 수 없는 점에서도 막 전체에 걸쳐 지용성 항산화제를 존재시키는 것이 요구 되었다.
이들의 점을 개량하기 위해 비타민 E를 함유하는 코어액을 이용하여 중공 실형 혈액 처리막을 제조하는 것, 혹은 제조한 혈액 처리막을, 비타민 E를 포함하는 욕에 침지하여 혈액 처리막 전체에 비타민 E를 존재시키는 제조 방법 및 혈액 처리막이 제안되었다(특허 문헌 3). 이 방법은 제조 공정의 합리화 및 막 전체에 비타민 E를 부여하는 것에 큰 효과가 있었지만, 막 기재를 구성하는 폴리머 골격의 내부에까지는 비타민 E를 부여할 수 없고, 혈액 처리막의 장기 보관시에는 막을 구성하는 고분자의 산화 분해에 연유되는, 인체에 바람직하지 않은 저분자량물의 용출이나, 막의 강신도(强伸度) 저하에 의한 혈액 처리막의 파단의 가능성을 방지하는 것에 이르지는 않는다.
산화스트레스를 완화하는 별도의 어프로치로서, 투석 중에 야기되는 산화 반응을 예방할 생각도 있지만, 그 중에서도, 생체에 대한 독성이 강한 엔도톡신(Endotoxin)의 투석액으로부터의 침입을 저지하는 것도 유용하다고 생각된다. 엔도톡신이 혈액?체내에 침입하면, 생체 방어 반응의 일환으로서 빈식(貧食) 세포로부터 산소라디칼이 생산 ?방출되기 때문이다.
이 문제를 해결하기 위해서는, 엔도톡신을 흡착하기 쉬운 소수성막을 이용하는 것이 효과적이지만, 단순한 소수성막에서는 혈액 적합성이 나빠 이용할 수 없다. 그래서, 예컨대, 폴리술폰과 폴리아릴레이트의 폴리머얼로이로 이루어지는 중공 사막의 내표면에만 친수성 고분자를 부착 유지시킴으로써, 소수성이 높은 외표면에서 엔도톡신을 흡착 제거하면서도 내표면의 항혈전성을 갖는 중공사막이 개시 되어 있다(특허 문헌 4). 그러나, 이 중공사막에서는 폴리머얼로이의 소수성이 높기 때문에, 투석액측으로부터의 엔도톡신의 침입 저지에 대해서는 효과적이지만, 다공부 및 외표면의 소수성이 너무 높기 때문에 공기 제거가 나쁘고, 막을 통한 확산 투과성에 영향을 부여했다. 또한, 엔도톡신 이외의 산화스트레스 요인에 대해서는 전혀 효과가 없었다. 또한, 습식 제막 시에 개공제의 역할을 행하는 친수성 고분자가 없기 때문에, 구멍 직경의 제어가 곤란하고, 투과성의 제어가 곤란했다.
폴리술폰과 친수성 고분자로 이루어지는 막에 있어서는, 제막 시부터 막전체의 친수성 고분자의 함유량을 낮추어 줌으로써, 막 외표면의 소수성을 확보하여 엔도톡신 흡착성을 높이고, 혈액 적합성을 부여하기 위해 막 내표면에만 항혈전성을 갖는 비타민 E 등을 부여하는 중공사막의 제조기술이 개시되어 있다(특허 문헌 5). 그러나, 이 방법에서는 막 외표면에는 친수성 고분자가 존재하기 때문에, 엔도톡신의 투과율을 일시적으로 낮게 할 수 있어도 흡착 파과(破瓜)가 생기기 쉬운 결점이 있을 뿐만 아니라, 막 외표면의 친수성 고분자가 적기 때문에 여전히 공기 제거는 불충분했다. 또한, 본 발명자 등의 지견에 따르면, 막 외표면의 친수성 고분자농도가 낮게 되도록 제막하면 막 내표면의 농도도 필연적으로 저하 되어버려, 항혈전성의 점에서 완전히 불충분한 것이었다. 그 때문인지, 보다 바람직한 형태로서, 막 내표면에 비타민 E를 부여하여 혈소판 흡착성을 개선하는 것은 기재되어 있지만, 부여한 비타민 E의 막 내분포나, 그것을 이용하여 엔도톡신 흡착성을 개선하는 것에 대해서는 하등 고려되어 있지 않았다.
한편, 제막 원액에 비타민 E를 첨가함으로써 막 기재 내부를 포함하는 막 전 체에 비타민 E를 부여하는 혈액 처리막, 및 그 제조 방법이 개시되어 있다(특허 문헌 3). 이러한 막에서는, 막의 전체에 비타민 E를 존재시킬 수 있기 때문에, 종래의 폴리술폰과 친수성 고분자로 이루어지는 폴리머끼리의 블렌드막과는 상이한 표면 상태를 얻을 수 있고, 잘 제어하면 엔도톡신 흡착성을 높게 하는 것도 기대할 수 있다. 그러나, 본 발명자 등의 지견에 따르면, 충분한 소수성을 막 외표면에 부여하기 위해 다량의 비타민 E를 함유시키면, 얻어진 혈액 처리막은 기계적 강도가 낮아져 실용에 제공할 수 있는 것으로는 되지 않으며, 반대로, 실용 강도를 유지할 수 있는 비타민 E 함유량에 멈추게하면, 충분한 소수성을 막 외표면에 부여할 수 없었다. 이것은, 기재 폴리머의 미크로 도메인 계면에 비타민 E가 편석하는 결과, 기재 폴리머의 분자간 상호 작용에 영향을 부여하기 때문일 것으로 생각된다. 또, 특허 문헌 1과 같이, 막 표면 전체에 비타민 E가 피복된 막에서는 강도 저하의 문제는 회피할 수 있지만, 이미 구조 형성된 막에 피복 등의 후처리를 가하면, 피복물에 의한 세공 직경의 저하나, 표면 퇴적에 의한 표면 상태의 현저한 변화를 가져오는 경우가 있어, 결코 채용하기 쉬운 것이 아니었다.
이와 같이, 폴리술폰계 수지를 기재 폴리머로 하는 혈액 처리막을 지용성 항산화제로 개질할 때, 얻어진 막이, 우수한 항산화성과 장기간의 보존 안정성, 또한 막 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지에 부가하여, 실용 강도를 구비하는 것은 매우 곤란했다. 그러나, 혈액 처리막 분야 중에서도, 폴리술폰계 수지를 막 기재 폴리머로 한 혈액 처리막의 수요는 높아지기만 하고, 따라서, 상기 특성을 구비하면서, 게다가 생산 합리성이 높은 폴리술폰계의 혈액 처리막 및 그 제조 방법이 강하게 요구되고 있었다.
[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 평성7-178166호 공보
[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 제2000-296931호 공보
[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 평성9-66225호 공보
[특허 문헌 4] 일본 특허 공개 평성10-151196호 공보
[특허 문헌 5] 일본 특허 공개 평성2000-254222호 공보
본 발명은, 항산화성과 장기간의 보존 안정성이 우수하고, 또한 실용 강도를 가지며, 게다가 생산 합리성이 높은 폴리술폰계 혈액 처리막 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 하고, 또한 본 발명은, 우수한 항산화성과 장기간의 보존 안정성과 막 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지에 부가하여 실용 강도를 가지고, 게다가 생산 합리성이 높은 폴리술폰계 혈액 처리막, 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자 등은, 전술한 문제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 제막 원액에 지용성 항산화제를 첨가하여 혈액 처리막을 제조할 때에, 강도 저하가 생기지 않을 정도의 지용성 항산화제를 함유한 혈액 처리막, 즉 항산화성이 부족 기미의 막이라도, 건조 공정에서 특정한 열이력을 부여함으로써 지용성 항산화제를 마이그레이션(migration)시켜, 막 표면에 충분한 양의 지용성 항산화제를 발현할 수 있는 것을 발견했다. 그리고, 이에 따라 얻어지는 혈액 처리막이 상기한 과제의 전반을 해결할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명에 도달했다.
한편 상기한 과제의 후반에 대해서는, 전술한 바와 같이, 중공 사막 내외 표면의 친수성/소수성 분포를 극단으로 하거나, 친수성 고분자를 어중간하게 감량한 바, 엔도톡신의 흡착성에 문제가 있거나, 그 밖의 문제의 병발을 벗어나지 못했다. 또한, 지용성 항산화제의 피복이나 블렌드라도 여러 가지의 문제가 있는 등, 어느쪽의 분포 구조라도 목적을 달성하기 위해서는 불충분하다고 생각되었다.
본 발명자 등은, 지용성 항산화제의 이상적인 분포 구조에 대해 검토함에 있어서, 폴리술폰막 표면, 특히 외표면측에 소수성이 높은 지용성 항산화제를 유막(油膜)과 같이 고율로 커버시키고, 그 위쪽에는, 상기 소수층을 뚫고 나가, 수화한 친수성 고분자쇄가 막전체를 덮도록 존재할 수 있으면, 친수성 고분자의 양을 저감하지 않고 그와 같이 표면의 소수성은 높게 할 수 있는, 즉 친수성과 소수성의 상반하는 성질이 하나의 막 표면에서 구비하는 것이 가능할 것이라는 것에 착상했다. 그리고, 이와 같은 표면은, 이미 구조 형성된 폴리술폰과 친수성 고분자로 이루어지는 막의 위에서 지용성 항산화제를 피복하는 것이 아니라, 막의 형성 시에, 응고하고 있는 폴리머상의 내측으로부터 염출(染出)하는 방식으로 지용성 항산화제를 배치함으로써 얻어지는 것은 아닌가라고 생각했다. 이것이 실현되면, 산화스트레스 저감에 대한 2개의 어프로치를 동시에 실현하는, 임상상 효과가 높은 중공사막을 얻을 수 있다고 생각된다.
그래서, 그와 같은 혈액 처리막과 실용적인 기계적 강도를 양립시키기 위해, 제막 원액에 지용성 항산화제를 첨가하여 혈액 처리막을 제조할 때에, 강도 저하가 생기지 않을 정도의 지용성 항산화제를 함유한 혈액 처리막, 즉 항산화성이나 막 외 표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지 효과가 부족 기미의 막이라도, 건조 공정에서 특정한 열이력을 부여함으로써 지용성 항산화제를 막 기재로부터 침출시킴으로써, 즉 마이그레이션시킴으로써, 막 표면에 충분한 양의 지용성 항산화제를 발현할 수 있는 것을 발견했다. 그리고, 이에 따라 얻어지는 혈액 처리막이 상기한 과제의 후반을 해결할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명에 도달했다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(1) 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자 및 지용성 항산화제로 이루어지는 선택 투과막으로서, 이 막은 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하고, 막 표면에 존재하는 지용성 항산화제의 총합이 막 1 g당 4 mg～25 mg인 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막.
(2) 지용성 항산화제의 막 표면 농도를 나타내는 지표인 TOF-SIMS 규격화 피크 강도가, 막 내표면에서 1.4×10-4 이상, 막 외표면에서 1.8×10-4 이상인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 폴리술폰계 혈액 처리막.
(3) 지용성 항산화제가 지용성 비타민인 (1) 또는 (2)에 기재된 폴리술폰계 혈액 처리막.
(4) 폴리술폰계 수지와 친수성 고분자와 지용성 항산화제로 이루어지는 선택 투과막의 제조 방법으로서, 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하는 막 중간체를 얻은 후, 이 막 중간체를 건조 상태로 100℃～180℃, 0.1분～360분간 가열 처리하는 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
(5) 막 중간체를 건조 상태로 140℃～180℃, 0.1분～1분간 가열 처리하는 것을 특징으로 하는 (4)에 기재된 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
(6) 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자, 지용성 항산화제 및 용제를 포함하는 제막 원액으로부터 막 중간체를 얻는 (4) 또는 (5)에 기재된 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
(7) 막 중간체가 중공사로 이루어지고, 이 막 중간체를 다발 상태로 권취한 후, 가열 처리하는 것을 특징으로 하는 (4)～(6)에 기재된 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
(8) 막 중간체가 중공사로 이루어지고, 이 막 중간체를 가열 처리한 후, 다발 상태로 권취하는 것을 특징으로 하는 (4)～(6)에 기재된 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
(9) 지용성 항산화제가 지용성 비타민인 (4)～(8)에 기재된 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
(10) 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자, 지용성 항산화제 및 용제를 포함하는 제막 원액으로부터 얻어지는 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자 및 지용성 항산화제로 이루어지는 선택 분리막으로서, 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하는 막 중간체를 얻은 후, 포화함수율 이하의 건조 상태로 100℃～180℃, 0.1분～360분간 가열 처리함으로써, 막 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하고, 막 표면에 존재하는 지용성 항산화제의 총합이, 막 1 g당 4 mg～25 mg으로 한 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 선택 투과막.
[발명의 효과]
본 발명에 따르면, 지용성 항산화제를 포함하는 폴리술폰계 혈액 처리막에 있어서, 종래는 양립이 곤란하던 우수한 항산화성과 장기간의 보관 안정성과 실용 강도를 구비하는 폴리술폰계 혈액 처리막을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 지용성 항산화제를 포함하는 폴리술폰계 혈액 처리막에 있어서, 종래는 양립이 곤란했던 우수한 항산화성과 장기간의 보관 안정성과 막 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지에 부가하여 실용 강도를 구비하는 폴리술폰계 혈액 처리막을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리술폰계 혈액 처리막은 지용성 항산화제를 포함하는 제막 원액으로부터 얻어지기 때문에, 코팅 설비 등의 후처리 공정을 필요로 하지 않기 때문에, 생산 합리성에도 우수하다.
도 1은 일반적인 폴리술폰계 중공 처리막의 모식도이고, 비교예 1에 상당한다. 도면의 위쪽이 중공사 내표면, 아래쪽이 중공사 외표면에 대응한다. 도면의 막에서는 액체?용출이 통과하기 위한 직선적인 구멍이 관통하고 있다. 이것은 다공체를 구성하는 개개의 구멍이 연속해있고, 결과적으로 관통 구멍을 형성하고 있는 것을 모식적으로 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 폴리술폰계 중공 처리막의 모식도이고, 실시예에 상당한다. 투과막으로서의 구조는 비교예 1과 다름없다. 막 기재에 그려진 점은 지용성 항산화제를 의미하고 있다. 지용성 항산화제는 막 기재 내에서 균일하게 분포하고 있는 것은 아니고, 막 표면(내표면?구멍 표면?외표면)에서는 농도가 높다. 명세 서에서는 이 현상을「막 표면에 편재하고 있다」고 표현하고 있다.
도 3은 비교예 2, 4, 6, 7의 폴리술폰계 중공 처리막의 모식도이다. 지용성 항산화제는 막 기재 내에서 균일하게 분포하고 있다.
도 4는 비교예 13, 14의 폴리술폰계 중공 처리막의 모식도이다. 지용성 항산화제는 중공 내표면에만 존재하고 있다.
도 5는 비교예 15의 폴리술폰계 중공 처리막의 모식도이다. 지용성 항산화제는 막 표면에만 존재하고, 막 기재를 구성하는 폴리머 골격의 내부에는 존재하지 않는다.
본 발명에 있어서 폴리술폰계 수지(이하, PSf)는, 술폰 결합을 갖는 고분자 결합물의 총칭이고 특별히 규정되지 않지만, 예를 들면, 하기 식(1)～(3)
에 나타내는 반복 단위를 갖는 PSf가 널리 시판되어 있고, 입수도 용이하기 때문에 바람직하게 이용된다. 여기서 Φ는 방향고리를, n은 폴리머의 반복수를 표시한다. 상기 구조를 갖는 PSf는 솔베이사에서 「유델」이라는 상표명으로, 또한 BASF(바스프)사에서 「울트라존」이라는 상표명으로 시판되어 있고, 중합도 등에 따라 몇개의 종류가 존재한다. 또, 본 발명에서는, 식 (2)에 식(4)를 블렌드한 폴리머얼로이도 폴리술폰계 수지의 범주로 한다.
본 발명의 친수성 고분자는, 폴리비닐피롤리돈(이하, PVP), 폴리에틸렌글리콜, 폴리글리콜모노에스테르, 전분 및 그 유도체, 카르복시메틸셀룰로오스, 초산셀룰로오스 등의 수용성셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있다. 이들을 조합시켜 사용하는 것도 가능하지만, 방사(紡絲)의 안정성이나 PSf와의 친화성의 관점에서, PVP나 폴리에틸렌글리콜이 바람직하게 이용되고, 그 중에서도 PVP의 사용이 가장 바람직하다. PVP는, N-비닐피롤리돈을 비닐중합시킨 수용성의 고분자 화합물이고, ISP사에서「플러스든」이라는 상표명으로, 또한, BASF사에서 「콜리든」이라는 상표명으로 시판되고 있고, 각각 몇개인가의 분자량인 것이 있다.
본 발명에 있어서의 지용성 항산화제란 환원성을 가지고, 또한 이하에 예시하는 제막 원액의 용매에 가용이면 특별히 한정되지 않지만, 생체에 대한 안전성, 적용 실적이 풍부한 점에서 지용성 비타민류인 것이 바람직하다. 이러한 지용성 비타민으로서는, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K 및 유비퀴논 등을 들 수 있지만, 이들 중에서는, 비타민 E가 적합하다. 비타민 E로서는, α-토코페롤, α-초산토코페롤, α-니코틴산토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 이용하여도 좋지만, 혼합물로 이용하여도 좋고, 예컨대 시판의 α-토코페롤은 이 비타민 E의 혼합물이다. 또한 장래, 천연물, 인공물을 막론하고, 생체에 대한 안정성이 높은 지용성 항산화제가 출현하면 그것을 이용하는 것도 본 발명의 범위에 속한다.
이하, 본 발명의 폴리술폰계 혈액 처리막에 대해, 제조 방법도 포함시켜 설명한다. 중공사막의 제조 방법은, 폴리술폰계 수지(PSf)와 친수성 고분자와 지용성 항산화제 및 용제를 포함하는 제막 원액을 중공 내액과 함께 방사 다이로부터 토출하는 공정, 토출한 원액을 응고시키는 공정, 응고한 중공사막을 건조하는 공정을 적어도 포함한다. 즉, 종래 일반적으로 알려져 있는 기술인 건습식 제막 기술을 응용한다.
우선, PSf와 친수성 고분자와 지용성 항산화제를 공통 용매에 용해하고, 제막 원액을 조정한다. 특히, 친수성 고분자가 PVP이고, 지용성 항산화제가α-토코페롤인 경우, 공통용매로서는, 예컨대, 디메틸아세트아미드(이하, DMAc), 디메틸설폭시드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포름아미드, 설포란, 디옥산 등의 용매, 혹은 상기 2종 이상의 혼합액으로 이루어지는 용매를 들 수 있다. 또, 구멍 직경 제어를 위해, 제막 원액에는 물 등의 첨가물을 첨가하여도 좋다.
제막 원액 내의 PSf 농도는, 제막 가능하고, 또한 얻어진 막이 투과막으로서의 성능을 갖는 것과 같은 농도의 범위이면 특별히 제한되지 않고, 5 중량%～35 중량%, 바람직하게는 10 중량%～30 중량%이다. 높은 투수 성능을 달성하기 위해서는, 폴리머 농도는 낮은 쪽이 좋고, 10 중량%～25 중량%가 바람직하다. PVP 농도는, PSf에 대한 PVP의 혼화 비율이 27 중량% 이하, 바람직하게는 18 중량%～27 중량%, 더욱 바람직하게는 20 중량%～27 중량%가 되도록 조정한다. PSf에 대한 PVP의 혼화비율이 27 중량%를 넘으면 용출량이 증가하는 경향이 있고, 또한 18 중량% 미만에서는 막 내표면의 PVP 농도가 저하하고, 환자의 혈액 내의 백혈구 농도가 급격하게 저하하는 백혈구감소증(Leucopenia) 증상이 관찰되기 때문에 바람직하지 않다. 이와 같이 하여 얻어진 중공사막은 막 내표면의 PVP 농도가 20% 이상, 50% 이하, 막 외표면의 PVP 농도가 30% 이상, 70% 이하, 바람직하게는 막 내표면의 PVP 농도가 30% 이상, 45% 이하, 막 외표면의 PVP 농도가 40% 이상, 65% 이하로 되어 있고, 항혈전성, 생체 적합성이 우수하고, 단백, 혈소판 등의 막면 부착도 경미하다. 이 막은 안정된 제수(除水) 능력을 갖고 있고 혈액 투석, 혈액 여과 등의 치료를 안정하게 실시하기 위해 큰 효과를 발휘하는 것이다.
그런데, 막 표면에서의 PVP 농도를 20% 이상으로 함으로써 어째서 안정된 제수 능력을 얻을 수 있는 것인지에 대해 상세한 것은 불명이지만, 소수성으로 단백 등을 흡착하기 쉬운 폴리술폰의 표면부를 친수성의 고분자인 PVP가 덮어 숨기는 데 필요한 존재율이 20% 이상이고, 그 결과로서 막 표면은 충분히 친수화되어 있기때문에, 막 표면에의 단백 등의 흡착성이 약하게 되어 안정된 제수 능력을 얻을 수 있는 것으로 예상된다. 또한, 막 표면에서의 PVP 농도가 50%보다 크면 막 표면은 한층 더 친수화되어있기 때문에 성능은 안정되어 있는 것이지만, 그 반면, 혈액 투석 시 등에 있어서 PVP가 혈액 내에 용출되는 위험성을 동반하고, 안전성의 점에서 문제가 발생할 가능성이 있기 때문에, PVP 농도는 50% 이하가 바람직하다.
또 본 발명에서 말하는 막 표면에서의 PVP 농도란, 혈액이 막과 접촉하는 극표층부에서의 존재율이고, 실시예에서 상술하는 바와 같이 X선 광량자 스펙트럼(X-ray photoelectron spectroscopy, 이하 XPS)에 의해 측정한 값으로부터 계산할 수 있다.
제막 원액에 있어서의 지용성 항산화제의 농도는, 얻어지는 혈액 처리막 내의 지용성 항산화제의 함유가 일정한 범위가 되도록 적절하게 조정해야 한다. 후술 하는 바와 같이, 충분한 항산화성이나 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지 능력을 발현시키기 위해 함량은 막 1 g당 22 mg 이상 필요하고, 30 mg 이상이 보다 바람직하다. 한편, 과잉으로 존재하면 막의 기계적 강도를 격감시키기 때문에, 76 mg 이하가 필요하다.
다음으로, 튜브 인 오리피스형의 방사 다이를 이용하여, 이 방사 다이의 오리피스로부터 제막 원액과, 튜브로부터 이 제막 원액을 응고시키기 위한 중공 내액을 동시에 공중에 토출시킨다. 중공 내액은 물, 또는 물을 주체로 한 응고액을 사용할 수 있고, 일반적으로는 제막 원액에 사용한 용제와 물의 혼합 용액이 적합하게 사용된다. 예컨대, 0 중량%～60 중량%의 DMAc 수용액 등이 이용된다. 방사 다이로부터 중공 내액과 동시에 토출된 제막 원액은, 공주부(空走部)를 주행시켜, 방사 다이 하부에 설치한 물을 주체로 하는 응고욕 내에 도입, 침지하여 응고를 완료시킨다.
이렇게 해서 얻어진 막 구조는 중공사 내표면에 치밀한 스킨층을 가지고, 스킨층으로부터 외표면 사이에 다공질 구조를 갖는다. 다공질 구조를 갖는 것은 외표면으로부터 침입하는 엔도톡신을 흡착 제거할 때에, 흡착을 위한 유효 면적을 확대하는 데에 있어서 바람직하다. 계속해서 물 등에 의한 세정을 경유하여 중공사막 중간체를 얻는다. 또한 막 중간체를 건조기에 도입하여 건조해서, 중공사막을 얻는다. 여기서 막 중간체는 습윤 상태에서 절단하고, 다발형으로 한 후에 건조하여도 좋고, 연속 주행시킨 상태로 건조를 행하여도 상관없다. 이때, 중공사막에 클림프를 부여하면, 혈액 투석에 이용할 시, 확산 성능 발현을 효율적으로 행할 수 있어 바람직하다.
혈액 처리막에 대한 지용성 항산화제의 함유량은 높을수록 막으로서의 항산화성이나 막 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지능은 높아지지만, 한편으로 함유량의 증가는 기계적 강도의 점감(漸減)을 수반하며, 어느 정도 이상의 함유량을 경계로 막의 기계적 강도를 격감시킨다. 이 이유는 분명하지 않지만, 기계적 강도의 감소는 주로 파단 신도의 저하에 의해 생긴다. 여기에서 유도되는 가설로서는, 막 기재 폴리머의 미크로 도메인의 계면에 지용성 항산화제(예컨대, 비타민 E)가 편석(偏析)하여 계면 접착력을 서서히 저하시키고 있었던 것이지만, 특정 함유량에서 거의 모든 계면을 지용성 항산화제가 차지하게 되어, 계면 접착력이 급격하게 소실될 가능성을 생각할 수 있다.
혈액 처리막은 사용할 때, 용기에 수납되어 모듈 형태로 이용되는 경우가 많지만, 기계적 강도가 충분하지 않으면 모듈 제조, 혹은 취급할 때에 막의 파괴가 생길 위험성이 있다. 기계적 강도는 인장 시험으로부터 얻어지는 인성으로 표시할 수 있고, 혈액 처리막이 중공사막인 경우, 중공사막 1개당 1000 gf?%의 인성이 있으면 실용상 충분하다. 또한, 본 발명에서 말하는 인성이란 파단 강력(gf)과 신도(%)를 곱한 것으로, 측정 방법에 대해서는 실시예의 분석 방법에서 상세하게 설명한다.
본 발명자 등은 예의 연구한 결과, 폴리술폰계 수지를 기재폴리머로 하는 막인 경우에는, 혈액 처리막 1 g당의 지용성 항산화제 함유량이 76 mg 이하이면 인성이 1000 gf?%를 상회하는 것을 발견했다. 이 때문에, 혈액 처리막 1 g당의 지용성 항산화제는 76 mg 이하가 필요하다.
본 발명의 혈액 처리막에 있어서, 그 사용시에 항산화성을 발휘하는 것은 피처리액이 접촉하는 부분, 즉 막 표면에 존재하는 지용성 항산화제만이고, 막 기재에 파묻혀 피처리액과 접촉하지 않는 지용성 항산화제는 혈액 성분에의 직접적인 항산화 효과에는 관여하지 않는다. 여기서 「막 표면」이란 혈액과 직접 접하는 중공사 내표면만을 가리키는 것이 아니라, 외표면이나 막 두께부의 다공질 부분의 표면도 포함된다. 혈액 성분 중 혈구는 내표면에만 접하지는 않지만, 단백 등의 액성 성분이나 활성 산소 등의 과산화 물질은 확산에 의해 막 두께부를 오가기 때문에, 다공질 부분이나 외표면에 이르는 모든 막 표면이 항산화 작용에 기여하는 것이다. 이 때문에, 항산화 능력에 있어서는 모든 막 표면에 존재하는 지용성 항산화제의 총량이 문제가 된다.
막 표면에 존재하는 지용성 항산화제의 양은, 예컨대 막을 금속염 수용액과 접촉시켜, 환원된 금속 이온을 정량하는 것이나, 계면 활성제를 포함한 물로 막 표면의 지용성 항산화제만을 추출하고, 액체크로마토그래피 등으로 정량하거나 함으로써도 평가할 수 있다. 전자의 예로서, 염화철(III) 수용액과의 반응을 이용한 정량법은, 막 표면의 지용성 항산화제를 과부족 없이 검출한다고 생각되기 때문에, 본 발명에서는 이 방법에 의해 정량한다. 측정 방법에 대해서는, 실시예에서 상세하게 설명한다. 한편으로, 잘 알려져 있는 방법인 알콜 수용액을 이용한 추출 방법은, 알콜 농도가 높으면 막 기재를 팽윤시켜 표면뿐만 아니라 막 기재에 매몰하고 있는 지용성 항산화제까지 추출해버리고, 한편으로 알콜 농도가 낮으면 지용성 항 산화제를 추출액에 용해할 수 없는 등, 본 발명의 혈액 처리막의 평가에는 부적합하다.
본 발명자 등이 행한 사람 신선혈과 선택 투과막 접촉막의 접촉 실험에 따르면, 통상의 선택 투과막에 대해 본 발명의 선택 투과막이 항산화 작용에 있어서 우위성을 나타내기 위해서는, 막 1 g당 4 mg 이상의 지용성 항산화제가 표면에 존재하는 것이 필요하다. 본 발명에서는, 항산화 작용에 있어서 우위성을 나타낸다는 것은, 사람 신선혈과 막을 접촉시키는 항산화 성능의 시험에 의해, 통상의 선택 투과막(지용성 항산화제를 포함하지 않는 막)에 대해 n=3의 시험에 있어서, 위험율 5%로 유의차를 가지고 높은 항산화성을 나타내는 것을 말한다. 본 발명에 있어서의 항산화 성능의 시험은 실시예의 분석 방법에서 상세하게 설명한다.
막의 항산화성에 대해서는, 구체적인 목표 레벨은 아직 해명되어 있지 않고, 상대 비교로 논의되는 것이 현상이다. 그러나, 특히 혈액 투석 요법과 같이, 환자의 혈액이, 일주일당(4 시간～5 시간)×3회의 페이스로 몇년～수십년에 걸쳐 반복하여 막에 접촉하는 경우에는, 항산화성이 높으면 높을수록 중요한 것은 의심의 여지가 없다. 왜냐하면, 막이 나타내는 항산화성이 약간 향상하였더라도, 그 막을 오래 사용한 후에는 현저한 항산화 효과로 되어 나타날 것을 충분히 기대할 수 있기 때문이다. 따라서, 상기한 바와 같이 통계적 유의차로써 종래 기술의 막과 차이가 확인되는 것은, 막의 항산화성의 향상을 평가하는 데에 있어서 매우 의의가 큰 것이다.
또한 막 표면에 존재하는 지용성 항산화제의 양은, TOF-SIMS(비행 시간형 2 차 이온질량 분석법) 측정에서 얻어지는 부모 매스피크의 규격화 피크 강도를 지표로 할 수도 있다. 측정 방법은 실시예에 있어서 상세하게 설명하지만, 이 방법에서의 측정 깊이는 매우 얕고(수 옹스트롱～수십 옹스트롱), 표면에 노출하고 있는 지용성 항산화제만을 검출하고 있다고 생각하여도 좋다. 한편으로, 이 방법에서는 막 내표면, 막 외표면을 독립적으로 측정할 수 있지만, 다공질 부분의 지용성 항산화제의 존재량을 측정하는 것은 곤란하다. 그러나, 적어도 내표면 근방의 다공질 부분의 측정치는 내표면의 측정치와 거의 동등하다고 볼 수 있다고 생각되기 때문에, 이것으로서 대표시킨다.
본 발명자 등이 행한 사람 신선혈과 혈액 처리막의 접촉 실험에 따르면, 통상의 혈액 처리막에 대해 본 발명의 혈액 처리막이 항산화 작용에 있어서 우위성을 나타내기 위해서는, 규격화 피크 강도의 측정치로서 1.8×10-4 이상이 바람직하다. 본 발명에 있어서의 항산화 성능의 시험은 실시예의 분석 방법에서 상세하게 설명한다.
또한 본 발명의 혈액 처리막에 있어서, 그 사용할 때에, 막 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지능을 발휘시키기 위해서는, 막 외표면 및 다공질 부분에 일정 이상의 지용성 항산화제가 존재하는 것이 필요하다. 막 외표면의 지용성 항산화제도 TOF-SIMS 측정의 규격화 피크 강도를 지표로 할 수 있다. 막 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지는 막 외표면 및 다공질 부분의 표면이 담당한다. 이 중, 다공질 부분의 지용성 항산화제의 존재량을 측정하는 것은 곤란하지만, 적어도 외표면 근방의 존재량은 외표면의 측정치와 거의 동등하다고 볼 수 있다고 생각된다. 즉, 막 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지능을 발휘시키기 위해 필요한 파라미터로서는, 전술한 막 외표면의 규격화 피크 강도로 대표시킬 수 있고, 원하는 기능을 발휘하기 위해서는 측정치로서 2.4×10-4 이상이 바람직하다.
한편으로, 막 표면에 있어서의 과잉인 지용성 항산화제의 존재는, 막 표면의 과도한 소수화를 초래하고, 혼입한 에어의 제거나 혈액 적합성의 관점에서 바람직하지 않다. 그러나, 본 발명의 혈액 처리막에 있어서의 지용성 항산화제의 함유량은, 막 1 g당 30 mg～76 mg에 한정되어 있기 때문에, 후에 진술하는 가열 처리 조건의 범위 내이면 바람직하지 않을 정도의 소수화는 생기지 않는다. 예컨대 막 1 g당 76 mg의 지용성 항산화제를 포함하는 막을 건조 상태로 180℃, 1분간 과열한 경우, 얻어진 막의 외표면에 있어서의 지용성 항산화제의 규격화 피크 강도는 1.0×10-2이지만, 이 정도이면 바람직하지 않을 정도의 소수화는 생기지 않는다.
이상의 점에서, 본 발명의 혈액 처리막에서는 지용성 항산화제의 함유량이 막 1 g당 30 mg～76 mg이 필요하다. 막 표면의 지용성 항산화제의 존재량은 막 1 g당 4 mg 이상이 필요하다. 또, 내표면, 외표면으로 나누어 측정하면, 지용성 항산화제의 규격화 피크 강도가 막 내표면에서는 1.8×10-4 이상이 바람직하고, 막 외표면에서는 2.4×10-4 이상이 바람직하다.
본 발명에서는, 혈액 처리막의 전체 및 표면에 전술한 범위에서 지용성 항산 화제와 PVP가 존재하면, 원래 상반해야 되는 양호한 에어 제거나 혈액 적합성 등의 친수성 표면으로서의 특성과 엔도톡신 흡착 제거라는 소수성 표면으로서의 특성이 양립한다. 그 이유는 확실하지 않지만, 폴리술폰막 표면에 지용성 항산화제의 소수층이 유막처럼 커버되고, 그 위쪽에는 수화한 친수성 고분자쇄가 막 전체를 덮음으로써 친수성과 소수성의 상반하는 성질이 하나의 막 표면에서 구비하고 있는 것으로 추측된다. 또한, 특허 문헌 1, 3, 4에 기재된 완성된 막 표면에 지용성 항산화제를 피복함으로써 얻어진 혈액 처리막은, 본 발명의 분포 구조로는 될 수 없다. PVP는 친수성인 반면, 에탄올 등의 지용성 항산화제의 유기 용매에도 가용성을 갖고 있기 때문에, 피복 용매 내에서 지용성 항산화제와 상용되는 결과, PVP의 일부 내지 대부분이 지용성 항산화제의 피복층에 매몰되어 버리기 때문이다.
이와 같은 표면 특성은, 동적 접촉각 측정 장치를 이용하여, 혈액 처리막의 끝을 밀봉하여 측정한 외표면의 후퇴 접촉각과 전진 접촉각에 의해 확인할 수 있다. 측정 방법은 실시예에서 설명하지만, 후퇴 접촉각은 수중(친수성 분위기)에서의 접촉각을, 전진 접촉각은 공기 중(소수성 분위기)에서의 접촉각을 표시한다. 폴리우레탄과 같은 소수성 표면에 폴리에틸렌글리콜과 같은 운동성이 높은 친수성 고분자쇄가 존재하면, 친수성 분위기에서는 친수성 고분자쇄가, 소수성 분위기에서는 소수성 표면이 지배적으로 되기 때문에, 「후퇴 접촉각<전진 접촉각」이 되는 것이 알려져 있다(A. Takahara, N. J. Jo, T. Kajima, J. Biometer. Sci. Polymer Edn, Vol. 1, No.1, pp 17-29(1989)).
PSf와 PVP만으로 이루어지는 통상의 폴리술폰계 혈액 처리막도, 소수성 표면 인 PSf와 운동성이 높은 친수성 고분자쇄인 PVP의 조합이고, 본 발명자 등이 행한 실험에 따르면, 「후퇴 접촉각<전진 접촉각」이 되는 상태가 관찰된다. 여기서 본 발명의 혈액 처리막과, PSf와 PVP만으로 이루어지는 통상의 폴리술폰계 혈액 처리막을 비교하면, 후퇴 접촉각은 양자간에 차가 없다. 이것은, 본 발명의 혈액 처리막의 외표면이, 친수성 분위기에서는 통상의 PSf-PVP 혈액 처리막과 동일한 성질을 갖는 것을 의미하고 있다. 즉, 본 발명의 혈액 처리막은, 통상의 PSf-PVP 혈액 처리막과 동일하게 표면 친수성을 발휘하는, 즉 표면에 노출 가능한 충분한 양의 PVP를 막 외표면에, 친수성 분위기에 있어서의 막 표면에서는 PVP쇄의 성질이 지배적으로 된다고 추정된다. 그 결과, 특허 문헌 2, 3에 기재된 혈액 처리막과는 상이하고, 프라이밍 시의 에어 제거가 종래의 PSf-PVP 막에 손색없을 정도로 양호하게 된다고 생각된다.
한편, 전진 접촉각을 비교하면, 본 발명의 혈액 처리막쪽이 PSf와 PVP만으로 이루어지는 통상의 폴리술폰계 혈액 처리막보다도 높다. 이것은, 본 발명의 혈액 처리막의 외표면이, 소수성 분위기에서는 통상의 PSf-PVP 혈액 처리막보다도 더욱 소수성인 것을 의미하고 있다. 즉, 본 발명의 혈액 처리막은, 통상의 PSf-PVP 혈액 처리막과 동등한 PVP가 막 외표면에 노출 가능함에도 불구하고, 소수성 분위기가 되면, PVP 대신에 소수면이 지배적으로 되기 쉽다고 추정된다. 그 결과, 수중에 있더라도, 예컨대 엔도톡신과 같은 거대 분자의 소수면이 막 외표면에 접근함으로써 소수성이 지배적으로 되기 쉽고, 통상의 PSf 표면보다도 더욱 소수성이 높게 되기 때문에, 엔도톡신 흡착능이 한층 더 높게 된다고 생각된다. 이 특수한 구조는, 피 복이 아니라 미리 제막 원액 내에 존재하는 소수성의 지용성 항산화제가, 후술하는 열처리를 경유하여, 특히 막 외표면에 고율로 참출함으로써 형성되었다고 생각된다.
상기한 동적 접촉각의 지견에 기초하여, 본 발명의 혈액 처리막의 막 구조와 작용 효과의 메카니즘을 보다 개념적으로 설명하면 이하와 같이 된다. 즉, 특허 문헌 2, 3에 기재된 바와 같이, 막 외표면의 친수성 고분자를 저감하거나 혹은 없앰으로써, 폴리머 자신에 의해 소수면이 형성된 경우에는, 말하자면 딱딱한 면이 되어, 엔도톡신은 몇개인가의 점에서 접촉하여 착지하는 형태로 결합한다.이에 비해, 저분자의 지용성 항산화제에 의해 소수면이 형성된 경우에는, 말하자면 유연한 유막(유층)으로 생각되기 때문에, 엔도톡신은 생성시부터 그램 음성균의 세포막(지질 이중막)에 매립되어 있었던 것과 동일하게 유막(유층)에 매립된다. 결과적으로, 본 발명의 혈액 처리막은 엔도톡신의 막 외표면에의 결합이 보다 안정되고, 또한 강고하게 되어, 높은 엔도톡신 유지 능력을 얻고 있는 것으로 생각된다.
다음으로, 상기한 막 구조를 얻는 데에 있어서 포인트가 되는 처리 조건에 대해 설명한다.
본 발명자 등은, 폴리술폰계 혈액 처리막이 우수한 항산화성과 실용 강도를 구비하도록 예의 연구를 진행시킨 결과, 지용성 항산화제를 함유하는 종래의 폴리술폰계 혈액 처리막이라도, 특정한 건조 상태로 가열 처리함으로써, 막전체의 지용성 항산화제의 함유량을 변화시키지 않고서, 즉 실용 강도를 확실하게 유지하면서, 막 표면의 존재량만을 증가시킬 수 있는 것을 발견했다. 이 점에 대해, 모식도를 이용하여 설명한다. 도 1은 일반적인 폴리술폰계 중공 처리막의 모식도이다. 도면의 위쪽이 중공사 내표면, 아래쪽이 중공사 외표면에 대응한다. 도면의 막에서는 액체?용출이 통과하기 위한 직선적인 구멍이 관통하고 있다. 이것은 다공체를 구성하는 개개의 구멍이 연속해 있고, 결과로서 관통 구멍을 형성하고 있는 것을 모식적으로 나타낸 것이다.
도 3은 종래 기술의 제조 방법에 의해 얻어지는 막이다. 특허 문헌 3에 개시되어 있는 제조 방법에 따라, 지용성 항산화제를 첨가한 제막 원액을 이용하여 제막하면, 도 3과 같이 지용성 항산화제는 막 전체에 균일하게 분포된다. 또, 도에서는 점에 의해 지용성 항산화제의 분포의 모습을 나타내고 있다. 본 발명의 혈액 처리막은 도 3의 상태의 막에 특정한 가열 처리를 부가한 것이고, 가열 처리의 결과로서 막 기재를 구성하는 폴리머 골격에 매몰하고 있었던 지용성 항산화제가 막 표면에 마이그레이션하며, 도 2와 같이 막 표면의 지용성 항산화제의 농도가 현저하게 증가한다. 즉, 지용성 항산화제가 표면에 편재한 막 구조가 형성된다. 이 현상은 가열에 의한 PS 폴리머쇄의 분자 운동의 활발화와, 또한 그에 계속해서 PS 폴리머쇄끼리의 집합의 결과로서 지용성 항산화제가 계 외로 추방되었기 때문에 생겼다고 생각한다.
소수성수지를 주체로 하는 막에서는, 글리세린이나 PVP와 같은 친수성성분이 건조시의 물의 이동에 따라 마이그레이션하는 것은 잘 알려져 있다. 그러나 소수성수지와 친화성이 높은 지용성 항산화제가 마이그레이션을 발생시키는 것은 예상 외의 사실이었다. 또한, 일반적으로 지용성 항산화제를 공기 내에서 가열하면 산화되 어 항산화성은 실활(失活)한다고 생각되고 있다. 본 발명의 가열 처리에서도 산화 실활은 생기고 있다고 생각되지만, 그것을 상회화는 페이스로 막 기재 내부로부터 표면에의 마이그레이션이 진행하여, 결과적으로 혈액 처리막으로서의 항산화 작용이 현저하게 증가하는 것은 정말로 놀라운 일이다.
또, 이 방법에 의해 막 내표면의 지용성 항산화제 규격화 피크 1.4×10-4 이상의 항산화제를 막 표면에 발현시키고, 또한 막 외표면의 지용성 항산화제 규격화 피크 1.8×10-4 이상으로 하기 위해서는, 혈액 처리막 1 g당 지용성 항산화제를 22 mg 이상 포함할 필요가 있다. 또한 막 내표면의 지용성 항산화제 규격화 피크 1.8×10-4 이상의 항산화제를 막 표면에 발현시키고, 또한 막 외표면의 지용성 항산화제규격화 피크 2.4×10-4 이상으로 하기 위해서는, 혈액 처리막 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg 이상 포함할 필요가 있다.
본 발명에서 말하는 건조 상태란, 적어도 막이 포화함수율 이하, 즉, 막의 주위가 완전하게는 물로 채워지지 않고, 수분이 방울져 떨어지지 않는 상태에 있는 것을 말한다. 수분율은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수분율 0%～100%, 보다 바람직하게는 수분율 0%～50%의 상태이다. 이보다도 높은 수분율에서는, 외부로부터 열을 가하여도 물의 증발 잠열(潛熱)에 의해 혈액 처리막 자체의 온도가 상승하지 않고, 수분이 증발 비산하기까지의 동안, 목적으로 하는 지용성 항산화제의 막 표면에의 마이그레이션이 지연되어 버린다.
본 발명에 있어서의 건조 상태에 있는 혈액 처리막의 가열 처리는, 혈액 처리막의 제조를 종료한 후에 별도로 행하여도 좋고, 모듈에 조립한 상태로 행하여도 좋지만, 제막 장치의 건조 공정에 있어서 건조에 계속해서 가열 처리를 연속하여 행하는 것이 생산 합리성의 면에서 바람직하다.
가열 처리 조건의 예를 들면, 처리 온도가 저온에서는 지용성 항산화제의 표면에의 마이그레이션이 진행되지 않고, 고온에서는 혈액 처리막이 연화되거나, 항산화제의 산화가 진행되어버리기 때문에, 100℃～180℃의 범위가 바람직하고, 110℃～180℃의 범위가 보다 바람직하며, 140℃～180℃의 범위가 더욱 바람직하다. 처리 시간도 동일하게 단시간에서는 마이그레이션이 진행되지 않고, 장시간에서는 항산화제의 산화가 진행되어 버리기 때문에, 0.1분～360분간의 범위가 바람직하고, 0.5분～300분간의 범위가 보다 바람직하다. 높은 온도에서의 처리에서는 보다 단시간에서의 처리가 바람직하고, 예컨대 140℃～180℃의 범위에서는 0.1분～1분간의 가열 시간이 바람직하다.
이와 같이, 폴리술폰계 수지와 친수성 고분자와 지용성 항산화제로 이루어지고, 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하는 막을, 건조 상태로 100℃～180℃, 0.1분～360분간 처리함으로써, 본 발명의 폴리술폰계 혈액 처리막을 얻을 수 있다.
또, 제막 장치의 건조 공정에 있어서 건조에 계속해서 가열 처리를 연속하여 행하는 경우, 수분을 제거하는 건조와, 지용성 항산화제를 막 표면에 마이그레이션시키는 가열 처리를 명확하게 구분할 수 없는 경우도 있다. 본 발명의 진의는 혈액 처리막의 가열 처리, 즉 막 기재의 온도를 올리는 것에 있다. 따라서, 건조로부터 가열 처리를 연속하여 행하는 경우, 감율(減率) 건조 영역까지를 수분을 제거하는 건조 공정, 항률(恒率) 건조 영역 이후를, 지용성 항산화제를 표면에 마이그레이션시키는 가열 처리 공정으로서 구별하면 좋다.
이상 진술한 바와 같이, 본 발명의 혈액 처리막은, 지용성 항산화제를 포함하는 폴리술폰계 혈액 처리막에 있어서, 종래에는 양립이 곤란했던 우수한 항산화성과 막 외표면으로부터의 엔도톡신 침입의 저지에 부가하여 실용 강도를 구비하는 폴리술폰계 혈액 처리막으로 되어 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 혈액 처리막과 같이, 막 전체에 지용성 항산화제가 존재하는 것은, 혈액 처리막의 장기 보관에 있어서, 막을 구성하는 고분자의 산화 분해에 연유되는 인체에 바람직하지 않은 저분자량물의 용출 등을 억제하는 것에도 효과가 있다. 혈액 처리막에 이용되는 고분자 소재는 충분한 안전성이 확인되어 있지만, 그래도 지나친 용출에 대해 생체의 방어기구가 작동되어, 산화스트레스 상태로 유도되는 리스크가 생길 수 있기 때문이다. 이 점, 특허 문헌 1, 2, 3과 같이, 표면 이외의 내부에는 지용성 항산화제가 포함되지 않는 피복형의 막(모식도 4 또는 도 5)에서는 산화 분해에 대한 내성이 낮지만, 이 점도 개선된다.
실시예
이하에 지용성 항산화제로서 비타민 E를 이용하는 실시예를 나타내고, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되지 않는다. 우선 처음에, 이용한 원료와 시약 및 측정 방법에 대해 설명한다.
[원료와 시약]
1. PSf: 솔베이사 제조, P-1700
2. PVP: ISP사 제조, K-90
3. 비타민 E(dl-α-토코페롤): DSM 뉴트리션 재팬, 국방(局方)
4. α-초산 토코페롤: 와코 준야쿠, 시약 특급
5. 플러닉 F-68: 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜공중합체, 아사히 덴카고교
6. DMAc: 키시다 가가쿠, 시약 특급
7. DMSO: 키시다 가가쿠, 시약 특급
8. N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라 약칭함): 키시다 가가쿠, 시약 특급
9. 1-메틸-2-피롤리돈(이하, NMP라 약칭함): 도쿄카세이, 시약 특급
10. 염화제2철6수화물: 와코 쥰야쿠, 시약 특급
11. 에탄올: 와코 준야쿠, 시약 특급
12. 2,2'-비피리딜: 와코 준야쿠, 시약 특급
13. 주사용수(순수): 오오츠카 세이야쿠
14. 항산화능 측정 키트: 니켄자일 가부시키가이샤 제조, 항산화능 측정 키트 PAO
[혈액 처리막 전체의 비타민 E 함유량(이하, 벌크 VE량이라고 함)]
건조한 혈액 처리막을 NMP에 용해(약 3 중량%)하여 측정액을 조제했다. 액체크로마토그래피(컬럼: Inertsil C8-3 ㎛(4.6 φ×250 ㎜)+ ODP-50 6E(4.6 φ×250 ㎜), 용리액: NMP, 유량: 0.5 ㎖/분, 컬럼 온도 40℃, UV 검출기 파장 295 nm)에서 측정한 비타민 E에 대응하는 피크 면적과, 농도 기지의 표준액으로 별도 작성한 검량선을 이용하여 측정액의 비타민 E 농도를 구했다. 얻어진 농도와 희석 배율로부터 막 1 g당의 비타민 E 함유량(mg)= 벌크 VE(mg/g)를 구했다.
[막 표면에 존재하는 비타민 E량(이하, 막 표면 VE량이라 약칭함)]
염화제2철6수화물을 순수에 용해하고, 0.3 w/v% 수용액을 조제했다. 혈액 처리막 1 g과 염화제2철수용액 20 ㎖를 유리병에 칭량하고, 60 ㎜Hg에서 10분간 탈포한 후, 진탕 하에서 30℃×4시간 인큐베이트했다[막 표면에 존재하는 비타민 E가 철(III)이온을 환원하여, 철(II)이 생김]. 인큐베이트한 수용액을 2.6 ㎖, 에탄올 0.7 ㎖, 별도 조제한 0.5 w/v%의 2,2'-비피리딜 에탄올 용액 0.7 ㎖를 혼합하고, 진탕 하에서 30℃×30분간 인큐베이트했다[철(II)과 비피리딜이 착체를 형성하여, 정색(呈色)한다]. 분광계를 이용하여, 정색한 액의 520 nm에 있어서의 흡광도를 측정했다. 혈액 처리막 대신에 농도 기지의 비타민 E 에탄올 용액을 이용하여 동일한 인큐베이션, 정색 반응, 흡광도의 측정을 행하여 제작한 검량선으로부터, 혈액 처리막 1 g의 표면에 존재하는 비타민 E의 중량(mg)= 막 표면 VE량(mg/g)을 구했다.
[막 외표면의 비타민 E 규격화 피크 강도]
건조한 혈액 처리막(중공사)의 막 외표면, 혹은 중공사의 세로 방향으로 이음매를 넣어 개방하여 노출시킨 막 내표면을 TOF-SIMS 장치(TRIFTIII, Physical Electronics사 제조)를 이용하여 측정했다. 측정 조건은, 일차 이온 Ga+, 가속 전압 15 kV, 전류 600 pA(DC로서), 분석 면적 200 ㎛×200 ㎛, 적산 시간 5 min에서 행하고, 검출기에 의해, 마이너스 이온(Mass로서, 비타민 E는 163)을 검출 이온으로서 검출했다. 본 측정 장치의 특성 상, 측정 깊이는 표면으로부터 5 nm까지의 깊이에 상당한다. 얻어진 비타민 E 피크의 이온 강도(IV)를, 프로톤의 이온 강도(IH), 총이온 강도(IT)를 이용하여, 이하의 식(5)에 의해 비타민 E의 규격화 피크 강도를 계산했다.
규격화 피크 강도= IV/(IT-IH) (5)
[혈액 처리막의 인성]
실온 20℃～25℃, 습도 55 RH%～60 RH%의 실내에서, 시마즈세이사쿠쇼 제조의 인장 시험기(EZ Test series)를 이용하여, 건조한 20 cm의 중공사막 1개를, 척을 이용하여 고정하고, 30 cm/분의 속도로 인장, 파단했을 때의 응력(gf)을 측정했다.
또한, 중공사막이 파단했을 때의 신장을, 측정 전의 중공사막의 길이인 20 cm로 나눠 100을 곱한 값을 신도(%)로 하여 구하고, 이하의 식(6)에 의해 인성을 계산했다.
인성(gf?%)= 파단 응력(gf)×신도(%) (6)
[항산화능]
혈액 처리막 2 g을 2 ㎜～3 ㎜ 길이로 절단하고, 생리식염수로 프라이밍한 후, 헤파린 가혈 사람 신선혈 2 ㎖를 부가하여, 진탕 하에서 37℃×4시간 인큐베이트했다. 하나의 막에 대해 3명의 인혈을 별개로 이용했다(n= 3 시험). 계속해서 원심 분리에 의해 혈장을 회수했다. 회수한 혈장의 항산화능력(PAO)을 항산화능 측 정 키트 PAO(니켄자일 가부시키가이샤)를 이용하여 측정했다. 혈액이 막과 접촉함으로써 생체 반응을 야기하고, PAO가 저하하지만, 항산화능을 갖는 막에서는 이 PAO 저하가 억제되기 때문에, 얻어진 PAO치가 높을수록 혈액 처리막의 혈액에 대한 항산화능이 높다고 할 수 있다. 또한, 얻어진 PAO치를, 대조인 지용성 항산화제를 포함하지 않는 막(비교예 1)과 접촉시킨 혈액의 PAO치와 비교하여, t검정(한 쪽 5%)에 의해 유의차 검정을 행했다.
[엔도톡신 침입율(이하「ET 투과율」이라고 약칭함)]
혈액 처리막 9984개로 이루어지는 실다발을, 측면에 상하 2개의 노즐(투석액측 노즐)을 갖는 약 280 ㎜ 길이의 통형상 용기에 충전하여 양단부를 우레탄수지로 포매(包埋) 후, 경화한 우레탄 부분을 절단하여 중공사막이 개구한 단부로 가공했다. 이 양단부에 액체 도입(도출)용의 노즐(혈액측 노즐)을 갖는 헤더캡을 장전하고 투석 모듈의 형상으로 조립하여, 혈액측 노즐이 상하로 향하도록 고정했다.
오염 투석액의 과혹 모델액으로서, 엔도톡신 농도 97100 EU/L로 조제한 수도물을 펌프를 이용하여 500 ㎖/min의 유량으로 아래쪽 D 노즐로부터 도입하고, 투석액측에서 혈액측으로 역여과를 행함으로써 위쪽 B 노즐로부터 20분간 배출했다. 20분 배출 후의 여과액을 샘플링하여 엔도톡신 농도를 측정하고, 여과 전의 액의 엔도톡신 농도에 대한 비율로서, ET 투과율을 소수점 이하 2자릿수까지 백분률로 구했다. 엔도톡신 농도의 측정은, 엔도톡신 측정기(와코쥰야쿠고교가부시키가이샤 제조, 톡시노미터 ET-2000)와 동일한 회사의 전용 LAL 시약을 이용하여, 비색(시간 분석)법으로 행했다.
[혈액 처리막으로부터의 에어 제거성의 평가]
혈액 처리막 9984개로 이루어지는 실다발을, 약 280 ㎜ 길이의 통형상 용기에 충전하여 양단부를 우레탄 수지로 포매 후, 경화한 우레탄 부분을 절단하여 중공사막이 개구한 단부로 가공했다. 이 양단부에 액체 도입(도출)용의 노즐을 갖는 헤더캡을 장전하여 모듈의 형상으로 조립하고, 노즐이 상하로 향하도록 고정했다. 펌프를 이용하여 주사용수를 100 ml/min의 유량으로 아래쪽의 노즐로부터 도입하고, 위쪽의 노즐로부터 배출하여 모듈 내의 공기를 주사용수로 치환했다. 치환이 종료하면 주사용수를 흘리면서 주사기를 이용하여 아래쪽의 노즐로부터 공기를 10 ㎖ 주입했다. 주사용수와 함께 위쪽의 노즐로부터 나온 공기를 포집하고, 10분간 후의 포집량의 주입량에 대한 비율로부터 공기 회수율을 구했다. 공기 회수율이 낮을수록 에어 제거성이 뒤떨어지는 것, 및 막 두께부～외표면에서의 에어 고임에 따른 투과성에의 악영향의 가능성이 있는 것을 의미한다.
[표면 PVP 농도의 측정]
중공사막의 표면 PVP 농도는, X선 광전자 분광법(XPS)에 의해 결정된다. 즉, 외표면 측정인 경우에는 중공사막의 시료를 양면 테이프 상에 여러개 배열한 것을 시료로 하고, 내표면 측정인 경우에는 세로 방향으로 잘라 열어 내면을 노출시킨 중공사를 양면 테이프 상에 여러개 배열한 것을 시료로 하여, 통상의 방법으로 표면의 원소 농도를 측정했다. 얻어진 C1s, O1s, N1s, S2p 스펙트럼의 면적 강도로부터, 장치 부속의 상대 감도 계수를 이용하여 질소의 표면 농도(A)와 유황의 표면 농도(B)를 구하여, 이하의 식(7)으로부터 내표면 PVP 농도를 산출했다.
내표면 PVP 농도={A×111/(A×111+B×C)}×100(%) (7)
여기서 C는 PSf의 반복 단위의 「식량÷ 유황의 원소수」이고, (1)식의 PSf의 경우에는 442이다. 또한, (7)식 중의 111은 PVP의 반복 단위의「식량÷ 질소의 원소수」이다.
[외표면 접촉 각도의 측정]
DataPhysics Instruments GmbH 제조의 동적 접촉각 측정 장치 DataPhysics DCAT11과 부속 소프트웨어를 이용하여, 말단을 태운 나이프로 봉한 중공사막의 전진 접촉각과 후퇴 접촉각을 측정했다. 측정 조건은 이하와 같다.
침지 액체: 주사용수, 수온: 25℃, 침지 속도: 0.10 ㎜/sec, 침지 깊이: 10.00 ㎜, 측정 반복 횟수: 6회(첫번째의 데이터는 제외하고, 나머지의 데이터를 평균함)
[장기간 보존 안정성에 대한 모델 시험]
혈액 처리막을 이하의 조작에 의해, 혈액 투석 모듈로 성형?조립했다. 즉, 9984개으로 이루어지는 실다발을, 약 280 ㎜ 길이의 통형상 용기에 충전하여 양단부를 우레탄 수지로 포매 후, 경화한 우레탄 부분을 절단하여 중공사막이 개구한 단부로 가공했다. 이 양단부에 액체 도입(도출)용의 노즐을 갖는 헤더캡을 장착하여 모듈의 형상으로 조립하고, 300 ppm의 피로아황산나트륨수용액을 봉입하여 각 노즐을 밀전(密栓)한 상태로 25 kGy의 감마선을 조사했다. 얻어진 모듈을 60℃의 항온고의 내에서 3주간 가열함으로써, 장기 보관에 상당하는 가속 시험을 실시했다. 가열 개시 전과 종료 후의 모듈을 해체하여 추출한 혈액 처리막 1.5 g을 70℃ 의 순수 150 ㎖로 1시간 추출했다. 추출액의 350 nm～220 nm의 UV 스펙트럼을 측정하고, 최대 흡수를 나타내는 흡광도를 가지고 혈액 처리막으로부터의 용출물의 양의 대용지수로 했다.
[실시예 1]
PSf 17 중량부, PVP 4 중량부, α-토코페롤 0.6 중량부, DMAc 78.4 중량부로 이루어지는 제막 원액을 작성했다. 중공 내액에는 DMAC 41 중량% 수용액을 이용하여, 슬릿폭 50 ㎛의 방사 다이로부터 토출시켰다. 이 때, 토출 시의 제막 원액의 온도는 60℃였다. 토출한 원액을 후드로 덮은 낙하부를 경유하여 50 cm 아래쪽으로 설치한 물로 이루어지는 90℃의 응고욕에 침지하고, 30 m/분의 속도로 응고, 정련을 행한 후, 건조기에 도입했다. 120℃로 2분간 감율 건조 후, 또한 180℃로 0.3분간의 가열 처리를 행한 후, 중공사막을 권취하여, 9984개의 중공사막 다발을 얻었다. 또, 건조 후의 막 두께를 45 ㎛, 내경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 원액, 중공 내액의 토출량을 조정했다(이하의 실시예, 비교예도 동일하게 막 두께, 내경을 조정).
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 30 mg/g, 표면 VE량은 4.0 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 1.8×10-4, 외표면에서 2.4×10-4였다. 인혈 시험에 의한 PAO값은 평균 1154(인혈 A: 1121, 인혈 B: 1260, 인혈 C: 1082)였다. 인성은 1265 gf?% 였다. ET 투과율은 0.01%였다. 내표면 PVP량은 36%, 외표면 PVP량은 47%이고, 외표면의 후퇴 접촉각은 15°, 전진 접촉각은 44°였다.
얻어진 중공사막 다발을 혈액 투석 모듈로 조립하여, 장기간 보존 안정성의 모델 시험을 행한 결과, 용출액의 UV 흡광도는 가열 전 0.06, 가열 후 0.06이었다. 주된 처리 조건과 측정치를 표 1에 나타냈다(이하 동일함).
[실시예 2]
제막 원액으로서 PSf 17 중량부, PVP 4 중량부, α-토코페롤 2 중량부, DMAc 77 중량부로 이루어지는 제막 원액을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 응고, 정련, 건조, 가열 처리, 귄취를 행하여 중공사막 다발을 얻었다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 76 mg/g, 표면 VE량은 20 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 13×10-4, 외표면에서 22×10-4였다. 인혈 시험에 의한 PAO값은 평균 2023(인혈 A: 2063, 인혈 B: 2155, 인혈 C: 1850)였다. 인성은 1125 gf?%였다. ET 투과율은 0.01%였다.
[실시예 3]
실시예 2와 동일한 제막 원액을 실시예 2와 동일하게 응고, 정련, 건조한 후, 170℃로 1분간 가열 처리를 행한 후, 중공사막을 귄취하여, 9984개의 중공사막 다발을 얻었다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 76 mg/g, 표면 VE량은 25 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 4.3×10-4, 외표면에서 85×10-4, 공기 회수율은 97%였다. 인혈 시험에 의한 PAO값은 평균 2625(인혈 A: 2482, 인혈 B: 2829, 인혈 C: 2564)였다. 인성은 1125 gf?%였다. ET 투과율은 0.01%였다.
[비교예 1]
PSf 17 중량부, PVP 4 중량부, DMAc 79 중량부로 이루어지는 제막 원액을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 응고, 정련, 건조, 가열 처리, 귄취를 행하여 중공사막 다발을 얻었다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 0 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 0.0, 외표면에서 0.0, 공기 회수율은 99%였다. 인혈 시험에 의한 PAO값은 평균841(인혈 A: 894, 인혈 B: 747, 인혈 C: 881)이었다. 인성은 1265 gf?%였다. ET 투과율은 0.24%였다. 내표면 PVP량은 35%, 외표면 PVP량은 47%였고, 외표면의 후퇴 접촉각은 14°, 전진 접촉각은 32°였다.
얻어진 중공사막 다발을 혈액 투석 모듈에 조립하여, 장기간 보존 안정성의 모델 시험을 행한 결과, 용출액의 UV 흡광도는 가열 전 0.06, 가열 후 0.19였다.
[비교예 2]
PSf 15 중량부, PVP 9 중량부, α-토코페롤 0.5 중량부, DMAc 30 중량부, DMSO 46 중량부로 이루어지는 제막 원액과, DMAc 30 중량%, DMSO 30 중량%, 물 40 중량%로 이루어지는 중공 내액을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 응고, 정련한 후, 9984개의 중공사막을 습윤 상태로 귄취했다.
얻어진 중공사 다발을 80℃로 420분간 감율 건조를 행하고, 또한 동일한 온도로 240분간 가열 처리를 행했다. 얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 24 mg/g, 표면 VE량은 0.4 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 8.9×10-5, 외표면에서 8.8×10-5였다. 인혈 시험에 의한 PAO값은 평균 850(인혈 A:852, 인혈 B: 772, 인혈C: 926)이었다. 인성은 1131 gf?%였다. ET 투과율은 0.19%였다.
[비교예 3]
제막 원액으로서 PSf 17 중량부, PVP 4 중량부, α-토코페롤 0.4 중량부, DMAc 77 중량부를 이용하여, 실시예 1과 동일하게 응고, 정련, 건조, 가열 처리, 귄취를 행하여 중공사막 다발을 얻었다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 20 mg/g, 표면 VE량은 2.9 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 1.0×10-4, 외표면에서 1.4×10-4였다. 인혈 시험에 의한 PAO값은 평균 887(인혈 A: 938, 인혈 B: 853, 인혈 C: 870)이었다. 인성은 1140 gf?%였다. ET 투과율은 0.15%였다.
[비교예 4]
실시예 2와 동일한 제막 원액을 비교예 2와 동일하게 응고, 정련, 귄취, 건조, 가열 처리를 행하여 중공사막 다발을 얻었다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 76 mg/g, 표면 VE량은 3.8 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 1.5×10-4, 외표면에서 1.5×10-4였다. 인혈 시험에 의한 PAO값은 평균 1075(인혈 A: 1101, 인혈 B: 1278, 인혈 C: 846)였다. 인성은 1125 gf?%였다. ET 투과율은 0.12%였다.
[비교예 5]
PSf 17 중량부, PVP 4 중량부, α-토코페롤 2.1 중량부, DMAc 76.9 중량부로 이루어지는 제막 원액을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 응고, 정련, 건조, 가열 처리, 귄취를 행하여 중공사막 다발을 얻었다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 80 mg/g, 표면 VE량은 8.8 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 2.2×10-4, 외표면에서 4.2×10-4였다. 인성은 950 gf?% 였다. ET 투과율은 0.01%였다.
[비교예 6]
180℃에서 1분간 가열 처리를 행한 외에는 비교예 5와 동일하게 응고, 정련, 건조, 귄취하여 중공사막 다발을 얻었다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 80 mg/g, 표면 VE량은 15 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 8.4×10-4, 외표면에서 16×10-4였다. 인성은 950 gf?% 였다. ET 투과율은 0.01%였다.
[표 1]
상기 표 1의 실시예 1, 2와 비교예 1, 2를 비교함으로써, 비타민 E를 함유하지 않는 혈액 처리막인 비교예 1에 대해 항산화성이 우수하고, 또한 엔도톡신 침입의 저지 효과를 나타내기 위해서는, 표면 VE량이 4.0 mg/g 이상이고 막 외표면의 VE 규격화 피크 강도가 2.4×10-4 이상 필요하다는 것을 알 수 있다. 또한 실시예 1과 비교예 3을 비교함으로써, 표면 VE량이 4.0 mg/g 이상으로 하기 위해서는, 벌크 VE량이 30 mg/g 이상이 필요하다는 것을 알 수 있다. 한편, 실시예 2와 비교예 5, 6을 비교함으로써, 인성 1000 gf?% 이상을 확보하기 위해서는 벌크 VE량이 76 mg/g 이하가 필요하다는 것을 알 수 있다.
또한, 비교예 2는, 종래 기술인 특허 문헌 4의 실시예 2에 기재된 막을 추시(追試)한 것으로, 이 경우에는 기계적 강도는 충분하지만, 막 표면 VE량이 충분하지 않고, 비타민 E를 함유하지 않는 막인 비교예 1에 대해 항산화성에 우위성은 확인되지 않고, 또한 엔도톡신 침입의 저지 효과도 불충분했다.
여기서, 막 표면에의 지용성 항산화제 편재의 지표로서, 표면 VE량과 벌크 VE량의 비에 주목한다. 본 발명의 혈액 처리막(실시예)은 모두 가열 처리를 실시하지 않는 종래 기술인 비교예 2, 4에 비해 표면 VE/벌크 VE비가 현격한 차이로 높다. 이것은, 본 발명의 혈액 처리막에 있어서, 지용성 항산화제가 막 표면에 현저하게 편재하고 있는 것을 의미하고 있고, 그 특유한 편재 구조의 결과, 벌크 VE량이 막의 기계적 강도를 파손하지 않을 정도로 소량인 것에 상관없이, 항산화성은 충분히 높게 된다고 하는 상반하는 효과를 양립할 수 있는 것이다.
[비교예 7]
제막 원액으로서 PSf 17 중량부, PVP 4 중량부, α-토코페롤 1.5 중량부, DMAc 77.5 중량부로 이루어지는 제막 원액을 이용하여, 비교예 2와 동일하게 응고, 정련, 권취를 행함으로써 얻은 습윤 상태의 중공사 다발을 80℃로 7시간 건조를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 59 mg/g, 표면 VE량은 2.2 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 0.8×10-4, 외표면에서 0.8×10-4였다. ET 투과율은 0.19%였다. 이하 동일하게, 주된 처리 조건과 측정값을 표 2에 나타냈다. (이하 동일함)
[비교예 8]
비교예 7의 중공사 다발을 90℃로 360분간 가열 처리를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 59 mg/g, 표면 VE량은 2.7 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 1.0×10-4, 외표면에서 1.0×10-4였다. ET 투과율은 0.19%였다.
[실시예 4]
비교예 7의 중공사 다발을 100℃로 360분간 가열 처리를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 59 mg/g, 표면 VE량은 4.4 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 2.2×10-4, 외표면에서 2.4×10-4였다. ET 투과율은 0.01%였다.
[실시예 5]
비교예 7의 중공사 다발을 110℃로 360분간 가열 처리를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 59 mg/g, 표면 VE량은 13 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 6.8×10-4, 외표면에서 30×10-4였다. ET 투과율은 0.01%였다.
[실시예 6]
비교예 7의 중공사 다발을 180℃로 0.6분간 가열 처리를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 59 mg/g, 표면 VE량은 7.5 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 3.5×10-4, 외표면에서 16×10-4였다. ET 투과율은 0.01%였다.
[비교예 9]
비교예 7의 중공사 다발을 190℃로 0.1분간 가열 처리를 행하여 권취하도록 시도했지만 중공사가 연화되어, 권취할 수 없었다.
[비교예 10]
제막 원액으로서 PSf 17 중량부, PVP 4 중량부, α-토코페롤 1 중량부, DMAc 78 중량부로 이루어지는 제막 원액을 이용하고, 비교예 2와 동일하게 응고, 정련을 행한 습윤 상태의 중공사 다발을 100개 권취함으로써 얻어진 습윤 상태의 중공사 다발을 80℃로 3시간 건조를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 40 mg/g, 표면 VE량은 0.5 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 0.91×10-4, 외표면에서 0.96×10-4, ET 투과율은 0.20%였다.
[실시예 7]
비교예 10의 중공사 다발을 140℃로 1분간 가열 처리를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 40 mg/g, 표면 VE량은 4.0 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 1.8×10-4, 외표면에서 2.3×10-4, ET 투과율은 0.01% 였다.
[실시예 8]
비교예 10의 중공사 다발을 180℃로 0.1분간 가열 처리를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 40 mg/g, 표면 VE량은 7.9 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 2.3×10-4, 외표면에서 3.2×10-4, ET 투과율은 0.01% 였다.
[비교예 11]
비교예 10의 중공사 다발을 190℃로 0.1분간 가열 처리를 행했지만, 중공사가 연화?유착되어, 그 후의 평가나 모듈 작성을 할 수 없었다.
[표 2]
[표 3]
상기 표 2의 실시예 4와 비교예 6을 비교함으로써, 표면에의 비타민 E가 충분한 마이그레이션에는 100℃ 이상의 온도가 필요하다는 것을 알 수 있다. 또한 상기 표 2의 실시예 6과 비교예 9의 비교나, 상기 표 3의 실시예 8과 비교예 11의 비교에 의해, 최저한의 가열 시간 0.1분간이라도 혈액 처리막을 안정적으로 제조하기위해서는 가열 온도 180℃ 이하가 필요하다는 것을 알 수 있다.
[비교예 12]
비교예 6의 중공사 다발을 110℃로 1080분간 가열 처리를 행했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 80 mg/g, 표면 VE량은 24 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 6.2×10-3, 공기 회수율은 79%였다. 인성은 950 gf?% 였다.
[표 4]
상기 표 4의 실시예 3과 비교예 12를 비교함으로써, 내표면 VE 규격화 피크 강도가 4.3×10-3을 넘으면 공기 회수율이 현저하게 저하하는 것을 알 수 있다.
[표 5]
표 5에 나타내는 바와 같이, 실시예 1과 비교예 1의 혈액 처리막은 모두 막 외표면의 후퇴 접촉각이 동등하면서, 전진 접촉각은 실시예 1의 막쪽이 높게 되었다. 후퇴 접촉각의 동등성에 대해서는, 실시예 1의 막은, 외표면에 비타민 E가 존재하는 것에도 상관없이, 비타민 E를 포함하지 않는 막과 동등한 친수성을 PVP쇄에 의해 발휘하고 있게 된다. 즉, 실시예 1의 막에서는, 외표면의 PVP의 대부분이 기능을 손상하지 않고, 친수성에 기여되어 있다. 한편, 전진 접촉각의 차이에 대해서는, 실시예 1의 막쪽이 높기 때문에, 실시예 1의 막은, 소수적 분위기 하에서는 PVP쇄가 아닌, 소수면이 지배적이게 되는 것을 나타내고 있다. 이것은, 외표면에 고율로 석출한 VE의 층에 의한 것이다.
그렇기 때문에, 실시예 1과 같은 본 발명의 혈액 처리막은, 매우 고농도의 엔도톡신 용액을 부하하여도, 엔도톡신의 투과율은 극히 약간이다. 이러한 고농도의 엔도톡신 용액을 이용한 과혹 시험에 있어서조차 엔도톡신의 투과가 거의 확인되지 않는 것은, 본 발명의 혈액 처리막에는 엔도톡신에의 흡착 자리가 다수 존재하고, 더구나 안정한 흡착자리인 것을 시사하고 있다.
[비교예 13]
PSf 19 중량부, PVP 9 중량부, DMF 72 중량부로 이루어지는 제막 원액과, DMF 60 중량부, 물 40 중량부의 혼합액에 대해 0.1 중량부의 α-초산 토코페롤과 0.1 중량부의 플러닉 F-68을 첨가한 중공 내액을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 응고한 후, 60℃의 온수를 1 L/분으로 1시간 샤워 세정하여 9984개의 중공사막을 습윤 상태로 귄취했다. 또한 110℃의 온수 중 1시간 처리하여, 세정했다.
얻어진 중공사막 다발의 VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 2.8×10-4, 외표면에서 0.0이었다.
얻어진 중공사막 다발을 혈액 투석 모듈에 조립하고, 장기간 보존 안정성의 모델 시험을 행한 결과, 용출액의 UV 흡광도는 가열 전 0.06, 가열 후 0.17이고, ET 투과율은 0.17%였다.
[비교예 14]
PSf 18.0 중량부, PVP 4.3 중량부, DMAc 77.7 중량부로 이루어지는 60℃의 제막 원액을, DMAc 30 중량부, 물 70 중량부로 이루어지는 중공 내액과 함께 2중 환형 다이(紡口)로부터 토출시키고, 0.96 m의 에어갭을 통과시켜 75℃의 물로 이루어지는 응고욕에 침지하여, 80 m/분으로 9984개의 중공사막을 권취했다. 이때, 다이로부터 응고욕까지를 원통형의 통으로 둘러싸고, 통 내에 수증기를 포함한 질소가스를 흘리면서, 통 내의 습도를 54.5, 온도를 51℃로 컨트롤했다. 권취한 실다발을 절단 후, 다발의 절단면 위쪽으로부터 80℃의 열수 샤워를 2시간 걸려 세정함으로써 막 내의 잔용제를 제거하고, 이 막을 더욱 건조함으로써 함수량이 1% 미만인 건조막을 얻었다.
얻어진 중공사막 다발을 혈액 투석 모듈에 조립했다. 이소프로판올 57 중량%의 수용액에 α-토코페롤을 1 중량% 용해한 피복용액을, 상기 혈액 투석 모듈의 혈액 도입 노즐로부터 중공사막의 내강부(內腔部)에 52초 통과하고, 계속해서 에어 플래시하여 잔액을 제거하며, 또한 24℃의 건조 공기를 30분간 통기하여 용매를 건조 제거했다.
혈액 투석 모듈을 해체하여 얻어진 중공사막의 VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 15×10-4, 외표면에서 0.8×10-4였다.
얻어진 혈액 모듈의 장기간 보존 안정성의 모델 시험을 행한 결과, 용출액의 UV 흡광도는 가열 전 0.07, 가열 후 0.15이고, ET 투과율은 0.16%였다.
[비교예 15]
PSf 15.0 중량부, PVP 9.0 중량부, DMSO 45.0 중량부, DMAc 35.0 중량부, 물 1.0 중량부로 이루어지는 60℃의 제막 원액과, DMSO 30 중량부, DMA 30 중량부, 물 40 중량부로 이루어지는 중공 내액을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 응고, 정련한 후, 9984개의 중공사막을 습윤 상태로 귄취했다.
얻어진 중공사막을 80℃로 420분간 건조를 행했다. 별도 준비한 α-토코페롤10% 헥산 용액에 건조한 중공사막을 통과시킨 후, 40℃로 60분간 건조하여 용매를 건조 제거했다.
얻어진 중공사막 다발의 벌크 VE량은 0.8 mg/g, 표면 VE량은 0.8 mg/g, VE 규격화 피크 강도는 내표면에서 0.9×10-4, 외표면에서 0.9×10-4였다.
얻어진 중공사막 다발을 혈액 투석 모듈에 조립하여, 장기간 보존 안정성의 모델 시험을 행한 결과, 용출액의 UV 흡광도는 가열 전 0.06, 가열 후 0.13이었다.
[표 6]
비교예 13은 특허 문헌 5의 실시예 2에 상당하고, 비교예 14는 특허 문헌 2의 실시예 3에 상당하며, 비교예 15는 특허 문헌 4의 실시예 3에 상당한다. 상기 표 6에 나타내는 바와 같이, 장기간 보존에 상당하는 60℃, 3주간의 가열에 의해서도 본 발명의 혈액 처리막의 용출량은, 투석형 인공 신장 장치 승인 기준(1983년 6월20일 약발 제494호 약무국장 통지)의 범위 내인 흡광도 0.1 이하이지만, 지용성 항산화제를 포함하지 않는 비교예 1이나 외표면으로부터 막 두께부에 걸쳐 지용성 항산화제를 포함하지 않는 비교예 13, 14, 막 기재에 지용성 항산화제를 포함하지 않는 비교예 15에서는 기준을 대폭 초과하고 있다. 이상의 결과는 본 발명의 혈액 처리막이 양호한 장기간 보존 안정성을 갖는 것을 나타내고 있다.
또한 비교예 14에서는 일반적으로 연속하여 행해지는, 혈액 투석 모듈에 조립하는 공정과 습윤화 공정 사이에 지용성 항산화제를 고정하는 공정을 추가하고 있다. 이 추가의 공정에 약 30분간을 소요하고 있지만, 이것은 일반적인 조립 후의 습윤화 공정의 소요 시간의 3배 내지 6배는 긴 시간이다. 추가하는 공정을 위한 설비 투자를 도외시했다고 하여도 항산화제를 포함하지 않는 종래 제품에 대해 과도한 생산성의 저하는 피할 수 없다. 또한 사용 종료의 피복용액은 재사용을 위해 용매를 정제한다고 하여도, 혹은 수회의 사용 후에 폐기한다고 하여도 대폭적인 운전 비용 증가는 피할 수 없다. 한편 본 발명의 혈액 처리막에서는 공정 모두가 항산화제를 포함하지 않는 종래 제품과 동일한 설비?소요 시간으로 생산할 수 있고, 종래 기술(비교예 14)에 비해 고생산성임을 확실히 알 수 있다.
또한, 비교예 15에서는 혈액 투석 모듈의 조립 공정도는 기존 설비?방법과 동일하지만, 막 제조시에 새로운 공정이 추가되어 있다. 여기에 소요되는 공정수나, 또한 통상의 혈액 처리막이나 본 발명의 혈액 처리막에서는 이용하지 않는 용매의 사용은 비교예 14의 코트 방법과 동일하게 대폭적인 운전 비용 증가를 피할 수 없다. 또, 특허 문헌 4의 실시예 3에는 혈액 처리막에 지용성 항산화제 용액을 코트하는 것에 있어서 절단한 다발형으로 행할지, 절단하지 않고서 실다발을 주행시키면서 행할지의 명확한 기술은 없다. 그러나 본 발명자 등이 행한 실험에 따르 면 후자의 방법에서는 코트 용액이 중공 내부에까지 도달하지 않았기 때문에, 비교예 15에서는 다발형의 혈액 처리막에 코팅을 행했다.
본 발명의 혈액 처리막은 혈액과 접촉했을 시의 생체내 항산화 작용과 장기간의 보존 안정성이 우수하고 동시에 처리액에의 엔도톡신 침입의 위험성이 적으며, 또한 제조 과정 혹은 사용 시의 막파단 등 불의의 사고를 예방하는 실용 강도를 가지고, 또한 생산 합리성이 높기 때문에, 효과적이고 안전한 혈액 투석 등 혈액의 체외 순환 처리에 이용된다.
Claims (10)
- 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자 및 지용성 항산화제로 이루어지는 선택 투과막으로서, 이 막은 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하고, 막 표면에 존재하는 지용성 항산화제의 총합이 막 1 g당 4 mg～25 mg인 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막.
- 제1항에 있어서, 지용성 항산화제의 막 표면 농도를 나타내는 지표인 TOF-SIMS(Time-of-Flight Secondary Ion Mass Spectrometry: 비행 시간형 2차 이온질량 분석법) 규격화 피크 강도가, 막 내표면에서 1.4×10-4 이상, 막 외표면에서 1.8×10-4 이상인 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 지용성 항산화제가 지용성 비타민인 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막.
- 폴리술폰계 수지와 친수성 고분자와 지용성 항산화제로 이루어지는 선택 투과막의 제조 방법으로서, 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하는 막 중간체를 얻은 후, 이 막 중간체를 건조 상태로 100℃～180℃, 0.1분～360분간 가열 처리하는 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 막 중간체를 건조 상태로 140℃～180℃, 0.1분～1분간 가열 처리하는 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자, 지용성 항산화제 및 용제를 포함하는 제막 원액으로부터 막 중간체를 얻는 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 막 중간체가 중공사로 이루어지고, 이 막 중간체를 다발 상태로 권취한 후, 가열 처리하는 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 막 중간체가 중공사로 이루어지고, 이 막 중간체를 가열 처리한 후, 다발 상태로 권취하는 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 지용성 항산화제가 지용성 비타민인 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 혈액 처리막의 제조 방법.
- 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자, 지용성 항산화제 및 용제를 포함하는 제막 원액으로부터 얻어지는 폴리술폰계 수지, 친수성 고분자 및 지용성 항산화제로 이루어지는 선택 분리막으로서, 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하는 막 중간체를 얻은 후, 포화함수율 이하의 건조 상태로 100℃～180℃, 0.1분～360분간 가열 처리함으로써, 막 1 g당 지용성 항산화제를 30 mg～76 mg 함유하고, 막 표면에 존재하는 지용성 항산화제의 총합이, 막 1 g당 4 mg～25 mg으로 하는 것을 특징으로 하는 폴리술폰계 선택 투과막.
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