TWI374038B - A polysulphone-based membrane for the blood treatment and its manufacturing method - Google Patents

Description

1374038 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種抗氧化性及長期保存穩定性優異，且 具有貫用強度，並且生產合理性較高之聚硬系血液處理 膜。詳細而言，本發明係關於一種被廣泛利用在透析膜、 氣體交換膜、血液成分分離膜等血液處理膜領域中，該處 理膜除具有優異之抗氧化性、長期保存穩定性，且可阻止 内毒素自膜外表面侵入以外，亦具有實用強度，並且生產 合理性較尚之聚硬系血液處理膜、及該處理膜之製造方 法。 【先前技術】 先前以來’於體外血液循環領域、血液透析、心切開手 術中之向血液供氧或血漿分離等方面，廣泛使用利用選擇 透過膜之中空纖維型血液處理器，近年來，特別是在透析 膜、氣體交換膜、血液成分分離膜等血液處理膜領域中， 正廣泛利用聚砜製血液處理膜，該膜不僅具有分離膜之作 用，亦嘗試將其用於緩和於長期透析病人體内明顯存在之 乳化壓力。作為該嘗試之—個方法，可列舉消除作為導致 氧化壓力之物質的過氧化物、或恢復生物體之抗氧化效 果，例如專利文獻1或專利文獻2中揭示有藉由將具有生物 體内抗氧化作用、生物體膜穩定化作用、血小板凝聚抑制 作用等各種生理作用之維生〇，包覆於預先形成之膜表 面而獲得的抗氧化性優異之血液處理膜。 义 然而，該血液處理膜係於人工臟器之組裝步驟後塗佈維 J3l654-1001115.doc 1374038 生素E’故而製造步驟煩雜且生產難以實現合理性。進 而’由於僅停留在表面上處理，故而對可透過膜之物質無 法充分發揮其效果’因此，亦期望整個膜中存在脂溶性抗 氧化劑。 現已·^出有.為改良該等方面，而使用含有維生素E之 怒液來製造令空纖維型血液處理膜，或者將所製造之血液 處理膜浸潰於含有維生素E之浴中而使整個血液處理膜中 存在維生素E的製造方法，以及血液處理膜（專利文獻3)。 該方法於製造步驟之合理化、以及對膜整體賦予維生素E 方面有較大效果，但無法使維生素E到達構成膜基材之聚 合物骨架的内部，且無法防止如下情況：於長期保存血液 處理膜時，因構成膜之高分子的氧化分解而導致對人體不 利之低分子量物析出，或因膜之強度及伸長率下降而導致 血液處理膜破裂的可能性。 作為緩和氧化壓力之其他方法，亦考慮預防透析中所引 起之氧化反應，其中，認為較為有效的是阻止對生物體毒 桂·較強之内毒素自透析液侵入生物體内。其原因在於：若 内毒素侵入至血液、體内，則作為生物體防禦反應之環 節’巨嗤細胞會產生、釋放出氧自由基。 為了解決該問題，較為有效的是使用易於吸附内毒素之 疏水性膜，但僅使用疏水性膜時’其血液適應性差而無法 利用。因此，例如揭示有中空纖維膜，其藉由僅於包含聚 砜與聚芳酯之聚合物摻合物的中空纖維膜之内表面附著保 持親水性高分子，而於疏水性較高之外表面吸附除去内毒 131654-1001,i5.d〇c 1374038 素，並於内表面具有抗血栓性（專利文獻4)。然而，該中空 纖維膜因聚合物摻合物之疏水性高，故而可有效地阻止内 毒素自透析液側侵入，但因多孔部及外表面之疏水性過 高，故脫氣差，而對經由膜之擴散透過性產生影響。又， 對内毒素以外之氧化壓力因素完全無效。進而，於濕式製 膜時’由於不存在發揮開孔劑作用之親水性高分子，故難 以控制孔徑，而難以控制透過性。 關於包含聚砜及親水性高分子之膜，現揭示有中空纖維 膜之製造技術，該令空纖維膜藉由自製膜時起降低膜整體 之親水性高分子含量，以確保膜外表面之疏水性，而提高 内毋素吸附性，並且為了賦予血液適應性，而僅於膜之内 表面賦予具有抗血栓性之維生素£等（專利文獻5)。然而， 該方法因於膜外表面存在親水性高分子，故即便可暫時降 低内毋素之透過率，亦存在容易引起吸附破壞之缺點，並 且由於膜外表面之親水性高分子較少，故而脫氣不充分。 又，根據本發明者等之知識見解，若以降低膜外表面之親 水性高分子濃度之方式進行製膜，則膜内表面之濃度必然 會下降，從而於抗血栓性方面完全不充分。因此，作為更 好的態樣，揭示有對膜内表面賦予維生素Ε而改善血小板 吸附性的方法，但對於所賦予之维生素Ε之膜内分布、或 利用其改善内毒素吸附性方面，則未作任何考慮。 另一方面，揭示有藉由在製膜原液中添加維生素Ε而對 包括膜基材内部之膜整體賦予維生素Ε的血液處理膜、及 /、製U方法（專利文獻3)。此種膜中，可使整個膜中存在維 131654-1001115.doc 1374038 生素E，故而可獲得與先前之包含聚碾及親水性高分子之 裝合物之摻合膜不同的表面狀態，若較好地進行控制，則 亦可期待提高内毒素吸附性。然而，根據本發明者等之知 識見解，若含有大量維生素E而對膜外表面賦予充分之疏 水性，則所獲得之血液處理膜之機械強度較低，而無法供

於實際應用，相反，若停留在可維持實用強度之維生素E 3里的水平，則無法對膜外表面賦予充分之疏水性。一般 認為其原因在於：維生素E於基材聚合物之微區界面發生 偏析，結果對基材聚合物之分子間相互作用產生影響。再 者，如專利文獻1所述，於整個膜表面包覆維生素E之膜， 可避免強度下降之問題，但對結構已經形成之膜進行包覆 等後處理，則會導致由包覆物所引起之細孔徑下降，或由 表面堆積所引起之表面狀態顯著變化，故而決不易於採 用。 如此，藉由脂溶性抗氧化劑來改質以聚砜系樹脂為基材 聚合物之血液處理膜時，欲使所獲得之膜除具有優異之抗 氧化性及長期保存穩定性，進而可阻止内毒素自膜外表面 侵入以外，亦具備實用之強度極為困難。然而，於血液處 理膜領域中，以聚砜系樹脂為膜基材聚合物之血液處理膜 之需求越來越高，因此，業界強烈期望一種具備上述特 性，並且生產合理性較高之聚砜系血液處理膜、及該處理 膜之製造方法。 [專利文獻1]日本專利特開平7_178166號公報 [專利文獻2]曰本專利特開2〇〇〇_296931號公報 131654-I001115.doc 1374038 [專利文獻3]日本專利特開平9-66225號公報 [專利文獻4]曰本專利特開平1〇_1 51196號公報 [專利文獻5]日本專利特開平2000-254222號公報 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種抗氧化性及長期保存穩定性 優異’且具有實用強度’並且生產合理性較高之聚砜系血 液處理膜、及該處理膜之製造方法；進而提供一種除具有 優異之抗氧化性、長期保存穩定性，且可阻止内毒素自膜 外表面侵入以外’亦具有實用強度，並且生產合理性較高 之聚硬系血液處理膜、及該處理膜之製造方法。 [解決問題之技術手段] 本發明者為解決上述問題而潛心研究，結果發現：於製 膜原液中添加脂溶性抗氧化劑來製造血液處理膜時，即便 為含有不使強度下降之程度之脂溶性抗氧化劑的血液處理 膜、即缺乏抗氧化性之膜，該膜亦會在乾燥步驟中藉由賦 予特定受熱歷程，而使脂溶性抗氧化劑遷移，從而可於膜 表面表現出充分量之脂溶性抗氧化劑。並且發現：藉此而 獲付之血液處理膜可解決上述課題之前半部分，從而完成 本發明。 另一方面，對於上述課題之後半部分，如上所述，使中 空纖維膜内外表面之親水性/疏水性分布極端化，或使親 向刀子減量不徹底時，於内毒素之吸附性方面存在問 題或…、法避免併發其他問題。χ，藉由包覆或捧合脂溶 131654-1001115.doc 1374038 性抗氧化劑亦存在各種問題等，任一分布結構均無法充分 實現目的。 本發明者等對脂溶性抗氧化劑之理想分布結構進行研究 時構’^如下.於聚礙膜表面、特別是外表面側，如油膜 般咼比率覆蓋疏水性較高之脂溶性抗氧化劑，於其上方， 穿透。亥疏水層且經水合之親水性高分子鏈以包覆整個膜之 方式存在，若如此，則不會減少親水性高分子之量且可提 高表面之疏水性、即可使一個膜表面具備親水性與疏水性 之相反性質。並且’認為此種表面並非在已形成結構之包 含聚硬及親水性高分子之膜上覆蓋脂溶性抗氧化劑而是 於膜形成時，以自正在凝固之聚合物相的内側滲出之方式 配置脂溶性抗氧化劑而獲得。若其可實現，則可獲得同時 實現針對降低氧化壓力之兩種方法，且臨床效果較高之中 空纖維膜。 由此發現：為兼具此種血液處理膜及實用性機械強度， 而於製膜原&中添加脂溶性抗氧化劑纟製造血液處理膜 時’即便為含有不使強度下降之程度之脂溶性抗氧化劑的 血液處理膜、即缺乏抗氧化性或缺乏阻止内毒素自膜外表 面侵入之效果的膜，亦會在乾燥步驟中，藉由賦予特定受 熱歷程而使脂溶性抗氧化劑自膜基材滲出、即遷移，藉2 可於膜表面表現出充分量之脂溶性抗氧化劑。並且藉此 而獲得之血液處理膜可解決上述課題之後半部分，從二完 成本發明。 & 即，本發明如下。 131654-1001H5.doc •11- 1374038 (1) 一種聚礙系血液處理膜’其特徵在於：其係包含聚硬系 樹脂、親水性高分子及脂溶性抗氧化劑之選擇透過膜，且 每1 g之該膜含有30〜76 mg之脂溶性抗氧化劑，每1 g之膜 之存在於膜表面之脂溶性抗氧化劑的總和為4〜25 。 (2) 如（1)之聚砜系血液處理膜，其甲作為表示脂溶性抗氧 化劑之膜表面濃度之指標的飛行時間型二次離子質量分析 法（TOF-SIMS)標準化峰強度、於膜内表面為丨4χΐ〇·4以 上’於膜外表面為1·8χ1〇·4以上。 (3) 如（1)或（2)之聚砜系血液處理獏，其令脂溶性抗氧化劑 為脂溶性維生素。 ⑷-種㈣系血液處理膜之製造方法，其特徵在^ :其係 製造包含㈣系樹脂、親水性高分子以及脂溶性抗氧化劑 之選擇透過膜者，且於獲得每i g中含有3〇〜76 mg之脂溶 性抗氧化劑之膜中間物後，於乾燥狀態下，以1〇〇〜18〇1 將該膜中間物加熱處理0.1〜360分鐘。 ⑺如⑷之聚硬系血液處理臈之製造方法，其係於乾燥狀 〜、下以140〜180 C將膜中間物加熱處理〇卜丨分鐘。 (6)如(4)或(5)之聚砜系血液處理膜之製造方法其係自包 含聚硬系樹脂、親水性高分子、脂溶性抗氧化劑及溶劑的 製膜原液來獲得膜中間物。 ⑺如(:)至(6)之聚碾系血液處理膜之製造方法其中膜中 間物係包含中空纖維’並於將該膜中間物捲繞成捆狀後， 進行加熱處理。 (8)如（4)至（6)之聚颯系血液處理膜之製造方法其中膜中 131654-1001115.doc -12- 1374038 間物係包3令空纖維，並於將該膜中間物加熱處理後捲 繞成捆狀。 .(9)如(4)至(8)之聚砜系血液處理膜之製造方法，其中脂溶 ' 性抗氧化劑為脂溶性維生素。 .· W)—種聚Μ選擇透過膜，其特徵在於：其係包含聚礙 系樹脂、親水性高分子及脂溶性抗氧化劑者，其中該聚硬 系树月曰係自包含聚砜系樹脂、親水性高分子、脂溶性抗氧 φ 〖劑及溶劑之製膜原液所獲得者；該選擇透過膜係於獲得 每1 g中含有30〜76 mg之脂溶性抗氧化劑的膜中間物後， 於飽和含水率以下之乾燥狀態下，以100〜！80 t進行 1 360刀鐘之加熱處理，藉此使每1吕之膜含有Μ 2脂溶性抗氧化劑，且使每1 g之膜之存在於臈表面之脂 溶性抗氧化劑的總和達到4〜25 mg者。 [發明之效果] 根據本發明，對於含有脂溶性抗氧化劑之聚硬系血液處 _ 理膜，可獲得具備&前難以兼具之優異之抗氧化性、長期 保存穩疋f生及A用強度的聚硬系血液處理膜。進而，根據 本發明，對於含有脂溶性抗氧化劑之聚砜系血液處理膜， 可獲仔除具備先前難以兼具之優異之抗氧化性、長期保存 穩定性及阻止内毒素自膜外表面侵入以外，亦具備實用強 度之聚砜系血液處理膜。又，因本發明之聚砜系血液處理 膜由含有脂溶性抗氧化劑之製膜原液而獲得，故而無需進 行利用塗佈設備等之後處理步驟，因此，生產合理性亦優 異。 131654M001H5.doc -13· 1374038 【實施方式】 本發明之聚砜系樹脂（以下，稱為PSf)，係具有砜鍵之高 分子結合物的總稱，並無特別規定，若列舉例子，則市場 上廣泛銷售有具有下述式（1)〜(3) (-0-S〇2-〇-〇-〇-C(CH3)2-〇-〇-)n (1) (-Φ-8〇2-Φ-〇-)η (2) (-φ-8〇2-Φ-〇_Φ_Φ_〇-)η (3 ) (-<D-C(CH3)2-<D-O-C0-CE>-C〇-O-)n (4)

所示之重複單元的PSf，其可容易地獲得，故而可較好 地使用。此處，Φ表示芳香環，η表示聚合物之重複數。具 有前者之結構之PSf由SOLVAY公司以「UDEL」之商標名 銷售，又，由BASF公司以「ULTRASONE」之商標名銷 售，根據聚合度等而存在若干種類。再者，本發明中，於 式（2)中摻合式（4)而成的聚合物摻合物，亦屬於聚砜系樹 脂之範疇。

本發明之親水性高分子，可使用：聚乙烯吡咯啶酮（以 下，稱為PVP)、聚乙二醇、聚二醇單酯、澱粉及其衍生 物、羧曱基纖維素、醋酸纖維素等水溶性纖維素衍生物。 亦可將該等組合使用，就紡絲之穩定性或與PSf之親和性 之觀點而言，較好的是使用PVP或聚乙二醇，其中，最好 的是使用PVP。PVP係使N-乙烯基吡咯啶酮進行乙烯聚合 而成的水溶性高分子化合物，由ISP公司以「Plasdone」之 商標名銷售，又，由BASF公司以「Kollidon」之商標名銷 售，該等分別具有若干種分子量者。 131654-1001115.doc -14· 1374038 本發明之脂溶性抗氧化劑，若具有還原性，且可溶於以 下所例不之製膜原液之溶劑，則並無特別限定就對生物 體之安全性、應用實際成績豐富之方面而言，較好的是脂 '容性維生素類。作為該脂溶性維生素，可列舉：維生素 A、維生素D、維生素E、維生素K及泛醒等’該等中，較 好的是維生紊E。作為維生辛e，矸别與. q f王it，可列舉.α_生育酚、α醋 酸生育齡、於驗酸生育齡、ρ_生育紛、γ•生育紛、s生 育紛等。該等可單獨使用，亦可混合使用，例如銷售以 生育紛係上述维生素£之混合物。進而，將來不論天秋 物:人工合成物，若出現對生物體之安全性較高之脂溶性 抗軋化劑，則使用其者亦屬於本發明之範圍。 以下’對本發明之聚颯系血液處理膜、及製造方法加以 說明。 / t空纖維膜之製造方法至少包括如下步驟：將含有聚石風 系樹脂（PSf)、親水性高分子、脂溶性抗氧化劑及溶劑之製 膜原液’與中空内液-同自纺絲嘴噴出之步驟；使所喷出 之原液凝固之步驟；對凝15]夕击办 對疑固之中空纖維臈進行乾燥之步 驟。即，應用作為先前通當所^ 引逋*所知之技術的乾濕式製膜技 術。 首先，將PSf、親水性高分子以及脂溶性抗氧化劑溶解 於共用溶劑’而調製成製膜原液。特別是親水性高分子為 PVP、脂溶性抗氧化劑為α_生育料，料共用溶劑，例 如可列舉：二甲基乙酿胺（以下，稱為DMAe)、二甲基亞 礙（DMS〇)、N-甲基〜比略麵、二甲基甲酿胺、環丁 131654-10011t5.doc •15- 1374038 颯、二哼烷等溶劑，或者包含上述兩種以上之混合液的溶 劑。再者，為了控制孔徑，可於製膜原液中加入水等添加 物。 製膜原液中之PSf濃度，若為可製成膜、且所獲得之膜 具有作為透過膜之性能的濃度範圍，則並無特別限定，為 5〜35重量％，較好的是10〜30重量％。為了實現較高之透水 性能，可為較低之聚合物濃度，較好的是1 0〜25重量％。 對於PVP濃度，係將PVP相對於PSf之混合比率調整為27重 量％以下，較好的是18〜27重量％，更好的是20〜27重量 %。若PVP相對於PSf之混合比率超過27重量％，則存在溶 析量增加之傾向，又，若未達1 8重量％，則膜内表面之 PVP濃度下降，並觀察到病人血液中之白血球濃度迅速下 降之白血球減少症狀，故而欠佳。如此而獲得之中空纖維 膜的膜内表面之PVP濃度為20%以上、50%以下，膜外表 面之PVP濃度為30%以上、70%以下，較好的是膜内表面 之PVP濃度為30%以上、45%以下，膜外表面之PVP濃度為 40%以上、65%以下，該中空纖維膜之抗血栓性、生物體 適合性優異，且蛋白、血小板等附著於膜表面的情況亦較 為輕微。該膜具有穩定之除水能力，且可發揮出用以穩定 實施血液透析、血液過濾等治療之較大效果。 然而，對於使膜表面之PVP濃度達到20%以上而為何可 獲得穩定之除水能力的機制尚不明瞭，但可作如下推測： 作為親水性高分子之PVP，遮蓋疏水性且不易吸附蛋白等 之聚颯的表面部所必需的存在率為20%以上，其結果膜表 131654-1001115.doc -16- ^74038 2充刀親水化，故而蛋白等對膜表面之吸附性減弱，而獲 . 得穩疋之除水能力。又，若膜表面之PVP濃度大於50%， . 丨臈表面進一步親水化，故而性能穩定，但另一方面，於 液透析時等，會伴隨pvp溶析至血液中之危險性，可能 . 在女王性方面產生問題，故而較好的是PVP濃度為50% 以下。 再者，本發明所謂膜表面之pvp濃度，係血液於與膜接 _ 觸之極表層部的存在率，如實施例所詳述，其可由利用X 射線光電子光譜儀（x_ray photoeiectr〇n spectr〇sc〇py，以 下稱為XPS)所測定之值來計算。 為了使所獲得之灰液處理膜中之脂溶性抗氧化劑的含量 達j定範圍，必須適當調整製膜原液中之脂溶性抗氧化 劑之濃度。如下所述，為了表現出充分之抗氧化性、或阻 止内毒素自外表面侵入的能力，每1 g之膜中之含量必須 為22mg以上，更好的是3〇mg以上。另一方自，若過量存 t 在，則膜之機械強度會銳減，故必須為76 mg以下。 繼而’使用管孔型纺絲嘴，使製膜原液自該紡絲嘴之孔 喷出至空中，同時使用為凝固該製膜原液之中空内液自管 中喷出至空中。中空内液可使用水、或以水為主體之凝固 液，通常較好的是使用製膜原液所用之溶劑與水之混合溶 液。例如，可使用0〜60重量％2DMAc水溶液等。與中空 内液-同自紡絲嘴喷出之製膜原液’使空轉部移動，並導 入、浸潰於設置於㈣嘴下部之財為主體的凝固浴中， 而完成凝固。 131654-1001115.doc 17 如此而獲得之膜結構於中空纖維内表面具有緻密的皮膜 層’自，層至外表面間具有多孔質結構。於吸附除去自外 表面侵《内毒素時，就擴大用以進行吸附之有效面積方 面而言，較好的是具有多孔質結構。繼而，經由水等之清 洗而獲得中空纖罐膜φ„& _ 、、中間物。進而，將膜中間物導入至乾 燥機中進行乾燥，而獲得中空纖維膜。此處，膜中間物係 於濕潤狀態下切斷，可於形成束狀後進行乾燥，亦可於連 續移動之狀u進行乾燥。此時，若使巾空纖維膜變得捲 曲，則用於血液透析時，可有效率地表現擴散性能，故而 較佳。 脂溶性抗氧化劑於血液處理膜中之含量越高，則作為膜 之抗氧化性或阻止内毒素自膜外表面侵人之能力越高，但 另一方面，含量增加會伴隨機械強度之逐漸減小，以某種 程度之含量為界限，超過該界限時，膜之機械強度會銳 減。其原因仍未確定，機械強度之減少主要由斷裂伸長率 下降所引起。作為由此推測之假說，一般認為有如下可能 性：於膜基材聚合物之微區界面上偏析出脂溶性抗氧化2 (例如，維生素E)而使界面黏接力緩慢下降，於某種程产 含里下，脂溶性抗氧化劑會佔據幾乎全部之界面，而導致 界面黏接力驟然消失。 使用血液處理膜時’多數情況是容納於容器中而以模組 形態使用，若機械強度不充分，則存在製造模組、或操作 時產生膜之破壞的危險性。機械強度可用自拉伸試驗所得 之細度來表示，血液處理膜為中空纖維膜時，若每張中六 131654-1001 "5 d〇c • 18 · 1^/4038 纖維膜之動度為10〇〇 gf %，則可充分滿足實際應用。再 者，本發明之所謂韌度，係將斷裂應力（gf)與伸長率（％)相 乘而得者，至於测定方法則於實施例之分析方法中加以 詳細說明。 +本發明者等人經過潛心研究結果㈣：於為以聚硬系 樹月曰為基材聚合物之膜之情形時，若每i g血液處理膜之 月曰命性抗氧化劑含量為76 以下，則韌度超過1〇〇〇 %。因此，备·彳z v g 液處理膜之脂溶性抗氧化劑必須為76 mg以下。 本發明之血液處理膜中，其於使用時’發揮抗氧化性之 部分僅為與被處理液相接觸之部分，即存在於膜表面之脂 溶性抗氧化劑’埋於膜基材w與被處理液接觸之脂溶性 7氧化劑與對血液成分的直接抗氧化效果無關。此處所謂 「膜表面」，並非僅指與血液直接接觸之中空纖維内表 面，亦包括外表面或膜厚部之多孔質部分之表面。血液成 分中之血球僅與内表面接觸’但蛋白等液性成分或活性氧 等過氧化物質藉由擴散而往返膜厚部’故包括多孔質部分 及外表面的全部膜表面有助於抗氧化作用。因此於抗^ 化能力方面’存在於全部膜表面之脂溶性抗氧化劑的總量 成為問題。 存在於膜表面之脂溶性抗氧化劑之量，亦可藉由如下方 式進行評價，例如使膜與金屬鹽水溶液相接觸，對經還原 之金屬離子進行定量；或者以含有界面活性劑之水，僅對 膜表面之脂溶性抗氧化劑進行萃取，再藉由液相層析法等 131654-1001J15.doc •19- 進仃疋量。作為前者之例子，利用與氯化鐵则水溶液之 反應的定量法，-般認為可準確地檢測膜表面之脂溶性抗 劑目此，本發明藉由該方法進行定量。至於測定方 法，於實施例中加以詳細說明。另一方面，作為熟知方法 之使用醇水溶液之萃取方法，若醇濃度高，則使膜基材膨 潤而不僅會萃取表面，而且會萃取到埋沒於膜基材中之脂 溶性抗氧化劑，另-方面，若醇濃度低，則無法使脂溶性 抗氧化劑溶解於萃取液等，不適於本發明之血液處理膜的 評價。 、 根據本發明者等人所進行之人新鮮血與選擇透過膜接觸 膜之接觸實驗，為使本發明之選擇透過膜於抗氧化作用方 面，表現出優於通常之選擇透過膜的性質，而必須使每i g膜中有4 mg以上之脂溶性抗氧化劑存在於表面。於本發 明中，所謂於抗氧化作用方面表現出優越性，係指根隸 人新鮮血與膜接觸之抗氧化性能力的試驗，相對於通常之 選擇透過膜（不含脂溶性抗氧化劑之膜），而於n=3之試驗 中，於顯著水準為5%之範圍内具有顯著差#，而表現出 高抗氧化性。至於本發明中之抗氧化性能力之試驗，則於 實施例之分析方法中加以詳細說明。 關於膜之抗氧化性，於具體目標之水平尚不清楚，目前 仍在相對比較地進行討論。但是，特別是如血液透析療 法，病人之血液以每丨週”“小時）χ3次之速度於數年〜數 十年間重複與膜接觸時，勿庸置疑抗氧化性越高越重要。 原因在於：即便膜表現之抗氧化性僅稍稍提高，亦可充分 131654-1001115.doc •20· 1374038 期待多年使用該膜後仍會表現出顯著之抗氧化效果。因 此，如上所述，根據統計學上之顯著差異來判斷與先前技 術之膜的差異，對評價膜之抗氧化性的提高具有非常重大 . 的意義。 X，存在於膜表面之脂溶性抗氧化劑之量，亦可將藉由 . T0F-SIMS(飛行時間型二次離子質量分析法）測定所得:母 • 核質量峰的標準化峰強度作為指標。至於測定方法，則於 實施例中加以詳細說明，但藉由該方法之測定深度極淺 (數〜數十埃），故而僅檢測露出於表面之脂溶性抗氧化劑 即可。另一方面，藉由該方法可獨立測定膜内表面、膜外 表面，但測定多孔質部分之脂溶性抗氧化劑的存在量較為 靜。然而，-般認為至少内表面附近之多孔質部分的測 定值’可視為與内表面之測定值大致相同，故而可以 替。 根據本發明者等人所進行之人新鮮金與血液處理膜之接 • 觸實驗，為使本發明之選擇透過膜於抗氧化作用方面，表 現出優於通常之選擇透過膜的性質，標準化峰強度之測定 值較好的是L8X#以上。至於本發明中之抗氧化性能力 之試驗，則於實施例之分析方法中加以詳細說明。 • 進而，於本發明之血液處理膜中，其於使用時，為了發 揮阻止内毒素自膜外表面侵入之能力，而必須於膜外表面 以及多孔質部分存在-定量以上的脂溶性抗氧化劑。膜外 表面之脂溶性抗氧化劑亦可將T〇F_SIMS測定之標準化峰 強度作為指標。族外表面、及多孔質部分之表面承擔阻止 131654-1001H5.doc •21 - 1374038 ;毒素自膜外表面侵入之作用。其中，測定多孔質部分之 曰溶性抗氧，劑的存在量較困難，但—般認為至少外表面 寸近的存在1可視為與外表面之測定值大致相同。即作 二用以發揮阻止内毒素自膜外表面侵人之能力所必需的 數，可以上述膜外表面之標準化峰強度為代表，為了發揮 目標功能，測定值較好的是2 4χ1〇_4以上。 另一方面，於膜表面過量存在脂溶性抗氧化劑，會導致 膜表面過度疏水化，就除去所混入之空氣或血液適應性之 觀點而言欠佳。然而，為了將本發明之血液處理膜之脂溶 性抗氧化劑的含量限定於每1 g膜為30〜76 mg，而若為後 述之加熱處理條件的範圍内，則不會產生欠佳之疏水化。 例如將每1 g膜中含有76 mg脂溶性抗氧化劑之膜於乾燥狀 也下進行180 C、1分鐘之加熱時，所獲得之膜的外表面之 脂溶性抗氧化劑的標準化峰強度為1〇χΐ〇_2，若為該程 度’則不會產生欠佳之疏水化。 根據以上所述，本發明之血液處理膜中脂溶性抗氧化劑 之含量必須為每1 g膜中含有30〜76 mg。膜表面之脂溶性 抗氧化劑之存在量必須為每i 8膜中含有4 以上。又， 若分開測定内表面、外表面，則脂溶性抗氧化劑之標準化 峄強度於膜内表面較好的是LSxiO-4以上，於膜外^面較 好的是2·4χ10·4以上。 於本發明中，若於血液處理膜之整體及表面上，存在上 述範圍内的脂溶性抗氧化劑以及pVP，則可兼具作為本來 理應相反的良好脫氣或血液適應性等親水性表面之特性、 131654-1001115.doc -22- /、作為吸附除去内毒素之疏水性表面之特性。其理由尚不 2定’推測如下：脂溶性抗氧化劑之疏水層如油膜般包覆 砜膜表Φ纟合之親水性高分子鍵於其上彳包覆膜整 體，藉此於-張膜表面具有親水性及疏水性之相反性質。 者藉由在專利文獻i、3、4所揭示之於完成之膜表面 上包覆月日洛性抗氧化劑而獲得的血液處理膜，無法形成本 發明之分布結構。原因在於·· pvp係親水性另一方面， 對於乙醇等月旨溶性抗氧化劑之有機溶劑亦具有可溶性，故 而於包覆溶劑中與脂溶性抗氧化劑相溶，結果使pvp之一 部分乃至大部分埋沒於脂溶性抗氧化劑之包覆詹。 /此種表面特性可由外表面之後退接觸角及前進接觸角進 行確認，外表面之後退接觸角與前進接觸角係使用動態接 觸角測定裝置’將血液處理膜之端部密封而進行測定。至 於測定方法’則於實施例中加以說明，後退接觸角表示水 中（親水性環境）之接觸肖，前進接觸角表示空氣中（疏水性 環境）之接觸角》若如聚乙二醇之運動性較高之親水性高 刀子鏈存在於如聚胺基曱酸乙酯之疏水性表面，則於親水 性裱境中，親水性高分子鏈占支配地位，而於疏水性環境 中’疏水性表面占支配地位，因此可知「後退接觸角 <前 進接觸角」（八.丁&1^咖，队>^0，丁.&印1^，1則〇111价1·· Sci. Polymer Edn, Vol.l, No.l, ppl7-29(1989)) 〇 僅包含PSf及PVP之通常的聚颯系血液處理膜，亦係作 為疏水性表面之PSf與作為移動性高之親水性高分子鏈之 PVP的組合，根據本發明者等人所進行之實驗，可觀察到 13I654.1001115.doc •23- 1374038 「後退接觸角 < 前進接觸角」之狀態。此處，若將本發明 之血液處理膜、與僅包含PSf及PVP之通常的聚砜系血液處 理膜相比較，則後退接觸角於兩者之間並無差異。此情況 表示，本發明之血液處理膜的外表面於親水性環境中具有 與通常的PSf-PVP血液處理膜相同的性質。即，可推測： 本發明之血液處理膜發揮出與通常的PSf-PVP血液處理膜 相同的表面親水性，即將可露出於表面之充分量的PVP於 露出至膜外表面，而使PVP鏈之性質在親水性環境中之膜 表面占支配地位。其結果為，與專利文獻2、3所揭示之血 液處理膜不同，本發明之血液處理膜於致活時之脫氣並不 遜於先前之PSf-PVP膜，較為良好。. 另一方面，若對前進接觸角進行比較，則本發明之血液 處理膜的前進接觸角高於僅包含PSf及PVP之通常的聚砜系 血液處理膜。此情況表示，於疏水性環境中，本發明之血 液處理膜之外表面的疏水性，進一步高於通常之PSf-PVP 血液處理膜。即，推測如下：儘管本發明之血液處理膜可 使與通常的PSf-PVP血液處理膜同等的PVP露出至膜外表 面，但若變成疏水性環境，則疏水面容易代替PVP而占支 配地位。認為其結果為：即便於水中，藉由使例如内毒素 般巨大分子之疏水面接近膜外表面，容易使疏水性占支配 地位，其疏水性變得進一步高於通常之PSf表面，故而内 毒素吸附能力進一步提高。一般認為：該特殊結構，並非 藉由包覆而形成，而是藉由將預先存在於製膜原液中之疏 水性脂溶性抗氧化劑，經過後述熱處理，而使其尤其於膜 131654-1001115.doc • 24- 1374038 外表面高效率地滲出形成。 若基於上述動態接觸角之知識見解，對本發明之血液處 理膜之膜結構以及作用效果的機制作進一步的概念性說 明，則如以下所述。即，如專利文獻2、3所揭示，藉由減 少膜外表面之親水性高分子或使其不含親水性高分子，而 由聚合物自身形成疏水面時，比如形成較硬之面，則内毒 素如與若干點接觸而到達上述面上之方式進行結合。相對

於此，由低分子脂溶性抗氧化劑形成疏水面時，可認為其 係柔軟之油膜（油層），故而内毒素以與埋入至天生革蘭氏 陰性菌之細胞膜（脂質雙層膜）相同之方式埋入至油膜（油 層）。結果可認為：本發明之血液處理膜與内毒素之膜外 表面的結合更穩定、且牢固，而獲得較高之内毒素保持能 力。 繼而，於獲得上述膜結構之基礎上對形成點之處理條件 加以說明。

本發明者等人為了使聚砜系血液處理膜具有優異之抗氧 化性以及實用5金度，而進行潛心研冑，結果發現：即便為 含有脂溶性抗氧化劑之先前聚颯系血液處理膜，於特定乾 燥狀態下進行加熱處理，亦不會改變膜整體之脂溶性抗氧 化劑：含量，即可確實地維持實用強度，並僅使膜表面之 存在里增加。使用模式圖對此方面加以說明。圖1係一般 之聚砜系中空處理膜的模式圖。圖之上側對應於中空纖維 下側對應於中空纖維外表面。圖之膜中貫通有用 以通過㈣、進行溶析之線性孔。其係模式性表示將構成 131654-1001I15.doc -25- 1374038 多孔體之各個孔連接，結果形成貫通孔者。 圖3係藉由先前技術之製造方法而獲得之膜。若根據專 利文獻3所揭示之製造方法’使用添加有脂溶性抗氧化劑 之製膜原液進行製膜’則如圖3所示，脂溶性抗氧化劑均 勻分布於整個膜中。再者’圖中藉由點來表示脂溶性抗氧 化劑之分布狀態。本發明之血液處理膜係對圖3之狀態的 膜施加特定加熱處理而成者’加熱處理之結果為，埋沒於 構成膜基材之聚合物骨架的脂溶性抗氧化劑遷移至膜表 面，如圖2所示，膜表面之脂溶性抗氧化劑之濃度顯著增 加。即，形成脂溶性抗氧化劑偏在於表面之膜結構❶推測 該現象係由以下原因所產生：PS聚合物鏈之分子移動因加 熱而活化，繼而PS聚合物鏈彼此集合’結果使脂溶性抗氧 化劑排除出系統外。已清楚知曉：於以疏水性樹脂為主體 之膜中，如甘油或PVP之親> 水性成分於乾燥時會隨著水之 移動而遷移。然而，與疏水性樹脂親和性高之脂溶性抗氧 化劑發生遷移’料預料之外的事實。又，可認為若於 空氣中對脂溶性抗氧化劑進行加熱，則其被氧化而使抗氧 化性失活。雖認為藉由本發明之加熱處理亦會發生氧化失 活仁真正令人驚舒的是，以超過其之速度自膜基材内部 向表面遷移，結果使作為血液處理膜之抗氧化作用顯著增 加。 再者A 了藉由該方法而使膜内表面之脂溶性抗氧化劑 標準化峰為1·4Χ 10 4以上的抗氧化劑出現於膜表面且使 膜外表面之脂溶性抗氧化劑標準化峰達到i8xiQ.4以上， 131654-100iH5.doc -26- l374〇38 而必須使每1 g血液處理膜中含有22 mg以上之脂溶性抗氧 化劑。進而，為了使膜内表面之脂溶性抗氧化劑標準化峰 為1.8χ10·4以上的抗氧化劑出現於膜表面’且使膜外表面 之脂溶性抗氡化劑標準化峰達到2·4χ 1 (Γ4以上，而必須使 每1 g血液處理膜令含有30 mg以上之脂溶性抗氧化劑。

本發明所謂之乾燥狀態，係指至少膜處於飽和含水率以 下，即膜周圍完全無法用水充滿，水分不會滴下之狀態。 水分率並無特別限定，較好的是水分率為〇〜1〇〇%之狀 態，更好的是水分率為〇〜5〇%之狀態。於高於其此水分率 時，即便自外部進行加熱，血液處理膜自身之溫度亦不會 因水之蒸發潛熱而上升，至水分蒸散為止之期間，目標脂 溶性抗氧化劑向膜表面之遷移會延遲。 本發明之處於乾燥狀態之血液處理膜之加熱處理，既可 於完成製造血液處理膜後另外進行，亦可於組裝成模組之 狀態下進行，就生產合理战

罢^ 產口理11方面而吕，較好的是於製膜裝 置之餘步驟中，繼乾燥後連續進行加熱處理。 若列舉加熱處理條件之你彳，认老 ^ . ” ；處理溫度為低溫下脂溶性 抗氧化劑不會向表面遷 化，或導致抗氧化劑氧化，；膜會發生軟 範圍’更好的是m〜18n：之範圍广的是⑽⑷代之

之範圍。虚w 士 圍特別好的是140〜180〇C 之範圍。處理時間亦相同， 長時間下抗氡化劑會氧化1而乂下 生遷移，於 範圍，更好的β 較好的是0.1〜360分鐘之 尺好的疋0.5〜300分鐘之範 度下之處理、以另 車父理想的是於高溫 从及更短時間之處理， 例如較好的是溫度於 131654-1001115.doc •27· 140〜180 C之範圍内，加熱時間為0.1〜1分鐘β 如此，藉由將含有聚砜系樹脂、親水性高分子以及脂溶 险抗氧化劑，且每i g中含有3〇〜76 之脂溶性抗氧化劑 之膜，於乾燥狀態下進行100〜18(rc、〇^⑼分鐘之處 理，可獲得本發明之聚砜系血液處理膜。 再者於製膜裝置之乾燥步驟中，繼乾燥之後連續進行 加熱處理時，亦存在如下情況：無法明確區分除去水分之 乾燥、與使脂溶性抗氧化劑遷移至膜表面的加熱處理。本 發明之真正意圖在於血液處理膜之加熱處理、即提高膜基 材之/JEL度。因此，自乾燦後連續進行加熱處理時，將除去 X刀至減率乾燥域之乾燥步驟、恆率乾燥域以後，與使脂 冷!·生抗氧化劑遷移至表面之加熱處理步驟加以區別即可。 上所述本發明之血液處理膜於含有脂溶性抗氧化 劑之聚礙系血液處理財，形成除先前難以兼具之優異抗 氧化〖生以及阻止内毒素自膜外表面侵入之外，亦具有實用 強度的聚砜系血液處理冑。而丨，如本發明之血液處理 膜，脂溶性抗氧化劑存在於整個膜中，於長期保存血液處 膜時對抑制因構成膜之高分子之氧化分解而產生的對 人體不良之低分子量物之溶析等亦有效果。其原因在於， 雖用於血液處理膜之高分子素材被確認了充分的安全性， 但即便如此，生物體之防禦機制會對過量之溶析發揮作 用，而出現由氧化壓力狀態所誘發的風險。該方面如專利 文獻1 ' 2、3所不，於表面以外之内部不含脂溶性抗氧化 劑之覆蓋型膜（模式圖4或圖5)中，對氧化分解之耐性低， 131654-100JH5.doc •28- 1374038 該方面亦可獲得改善β [實施例] 以下例示使用維生素Ε作為脂溶性抗氧化劑之實施例， 而對本發明加以具體說明，但本發明並不限定於該等實施 例。首先，對所用之原料與試劑，以及敎方法加以說 明。 [原料以及試劑]

1. PSf : SOLVAY公司製造、ρ_17〇〇 2 PVP : ISP公司製造、κ-90 3.維生素邮1-〇：_生育紛）：DSMNutrhi〇njapan、藥典 4· α-醋酸生育酚：和光純藥、試劑特級 5. Pluronic F-68 :聚 l -艘肜工 _ , „ 承〇一恥-聚丙二醇共聚物、旭電化 6. DM Ac :岸田化學、試劑特級 7. DMSO :岸田化學 '試劑特級 岸田化學、試 8· N，N-二甲基甲醢胺（以下，簡稱為dmf): 劑特級

9. 甲基-2-吡咯啶酮(以下，簡稱為NMp):東京化成、試 劑特級 10.三氯化鐵六水合物：和光純藥、試劑特級 11 ·乙醇：和光純藥 '試劑特級 12. 2,2’-聯。比啶：和光純藥、試劑特級 13. 注射用水（純水）：大琢製藥

14·抗氧化能力測定套組：NIKKEN 8肌股份有限公司製 造、抗氧化能力測定套組PAO 13l654-1001115.doc -29- 1374038 [血液處理膜整體之維生素E含量（以下，簡稱為整體ve 量）] 將乾燥之血液處理膜溶解於NMP(約3重量％)而調製測定 液。使用藉由液相層析法（管柱：Inertsil C8-3 μιη(4.6φχ 250 mm)+ODP-50 6Ε(4.6φχ250 mm)、溶離液：NMP、流

量：0.5 ml/分鐘 '管柱溫度4〇〇c、uv檢測器波長295 nm) 所測定之維生素E所相對應的峰面積、以及藉由濃度已知 之標準液另外製作之校正曲線，而求得測定液之維生素E 濃度。根據所獲得之濃度與稀釋倍率，求得每1 g膜中之 維生素E含量（mg)=整體VE(mg/g)。 [存在於膜表面之維生素E量（以下，簡稱為膜表面vE量）] 將二氯化鐵六水合物溶解於純水，而調製〇3 w/v%水溶 液。稱取1 gik液處理膜，量取2〇山三氯化鐵水溶液，將 其放入玻璃瓶中’藉由60 mmHg脫泡10分鐘後，於振盪下 進行3(TC x4小時之培養（存在於膜表面之維生素£將鐵（ΙΠ) 離子還原’而生成鐵（jj))。將2.6 ml所培養之水溶液、〇7 ml乙醇、另外調製的〇.7ml之〇.5 w/v%之2,2'-聯吡啶乙醇溶 液混合’於振盪下進行3(TCx30分鐘之培養（鐵（π)與聯吡 咬形成錯合物而顯色）。使用分光計，測定顯色之溶液於 520 nm處之吸光度。使用濃度已知之維生素Ε乙醇溶液代 替血液處理膜，進行相同的培養、顯色反應、測定吸光度 而製作校正曲線，根據所製作之校正曲線求得存在於1 g 血液處理膜之表面的維生素E之重量（mg)=膜表面VE量 (mg/g) 0 ]31654.1〇〇n,5d〇c •30- 1374038 [膜外表面之維生素E標準化峰強度] 於乾燥之血液處理膜（中空纖維）之膜外表面、或中空纖 維之縱方向上切開縫隙，使用T〇F SIMS裝置、

Physical Electronics公司製造）對所露出之膜内表面進行測 定。測疋條件為：初離子Ga+、加速電壓丨5 kv、電流6〇〇 pA(設為DC)、分析面積2〇〇 μηιΧ2〇〇 μιη、累計時間5分鐘 下；藉由檢測器，檢測負離子（維生素£之分子質量為163) 作為檢測離子。於本測定裝置之特性方面，測定深度相當 於自表面至5 nm之深度。使用所獲得之維生素£峰之離子 強度（iv)、質子之離子強度IH '總離子強度IT，根據以下 式（5)計算維生素Ε之標準化峰強度。 標準化峰強度=IV/(IT-IH) (5) [血液處理膜之韌度] 於室溫20〜25 °C、濕度55〜60 RH%之室内，使用島津製 作所製造之拉伸試驗機（EZ Test series)，使用夾頭將1條乾 燥的20 cm之中空纖維膜固定，以30 cm/分鐘之速度進行 拉伸，測定斷裂時之應力（gf)。 又’將中空纖維膜斷裂時之伸長除以測定前之中空纖維 膜的長度即20 cm ’並乘以100，將所求得之值作為伸長率 (%)，根據以下式（6)計算韌度。 韌度（gf _ %)=斷裂應力（gf)x伸長率（％) (6) [抗氧化能力] 將2 g血液處理膜切斷成2~3 mm之長度，以生理鹽水致 活後，添加2 ml加肝素人新鮮血液，於振盪下進行37。(：><4 131654-1001lJ5.doc -31- 1374038 小時之培養。對i張膜分別使用3個人的血液（n=3試驗）。 繼而藉由離心分離回收血漿。使用抗氧化能力測定套組 PAO(NIKKEN SEIL股份有限公司）測定所回收之血漿的抗 氧化能力（ΡΑΟ)。由於血液與膜接觸而引起生物反應，而 使ΡΑΟ下降，但具有抗氧化能力之膜會抑制該ρΑ〇之下 降，故而可認為所獲得之ΡΑ〇值越高，則血液處理膜對血 液之抗氧化能力越高。進而，將所獲得之ρΑ〇值和，與作 為對照的不含有脂溶性抗氧化劑之膜（比較例丨）接觸之血液 的PAO值進行比較，藉由t檢驗（單側5%)進行顯著差異檢 驗β [内毒素侵入率（以下，簡稱為「ΕΤ透過率」）] 將包含9984張血液處理膜之纖維束填充至側面具有上下 2個喷嘴（透析液側喷嘴）的長度為約28〇 mm之筒狀容器 中，以胺基甲酸乙酯樹脂包埋兩端部後，將硬化之胺基甲 酸乙酯部分切斷而加工成中空纖維膜開口之端部。於該兩 個端部裝填具有液體導入（導出）用喷嘴（血液側喷嘴）之頭 帽，組成透析模組之形狀，以面向上下方之方式固定血液 側喷嘴。 使用果以500 ml/分鐘之流量，自下側〇噴嘴，導入内毒 素濃度調整成971 00 EU/L之自來水作為污染透析液之苛刻 模型液，自透析液側向血液側進行逆過濾，藉此自上側B 喷嘴排出20分鐘》對排出2〇分鐘後之濾液進行取樣，並測 定内毒素濃度，取小數點後2位，以百分率求得Ετ透過率 作，為相對於過濾前之液的内毒素濃度之比例。内毒素濃 131654-1001115.doc •32· 1374038 度之測定係使用内毒素測定機（和光純藥工業股份有限公 司製造、Toxinometer ET-2000)及相同公司之專用LAL試 劑’藉由比色（時間分析）法進行測定。 [自血液處理膜之脫氣性之評價] 將包含9984張血液處理膜之纖維束填充至 麵之筒狀容器中，以胺基甲酸乙㈣脂包埋兩又端約部^， 將硬化之胺基甲酸乙自旨部分_而加卫成中空纖維膜開口

之端部。於該兩端部裝填具有液體導入（導出）用喷嘴之頭 帽，組成模組之形狀，以面向上下之方式固定噴嘴。使用 泵，以100 ml/分鐘之流量，自下財嘴導入注射用水並 自上側喷嘴排出，而將模組内之空氣置換成注射用水。置 換完成後，使注射用水流出，並使用㈣器自下側喷嘴注 入1〇 ml空氣。採集與注射用水一同自上側喷嘴出之空 氣’根據10分鐘後之採集量相對於注入量之比例，求得空 氣回收率。空氣回枚率越低，則表示脫氣性越差，以及越

有可能因空氣㈣於膜厚部〜外表面而對透過性造成不良 影響。 [表面P VP濃度之測定] 中空纖維膜之表面P VP道许後V u & 履度係根據χ射線光電子分光法 (XPS)來確定。即，於外矣而，丨a + 卜表面測疋時，將於雙面膠帶上並

排有數張中空纖維膜之續1上、I 犋之°式枓而成者作為試料，於内表面測 定時，將於雙面膠帶上並排古机π πι工卫排有數張沿縱方向切開而露出内 面之中空纖維而成者作為續 ^ _ 讣马忒枓，错由通常之方法測定表面 之元素濃度。根據所獲得$Γι 1偎钎之Cls、01s、Nls、S2p光譜之 131654-1001115.doc 33- 1374038 面積強度，使用裝置所附帶之相對靈敏度係數，求得氮之 表面濃度（A)以及硫之表面濃度（B)，根據以下式（7)算出内 表面PVP濃度。 内表面 PVP濃度={Axil l/(Axlll+BxC)}x 100(%) (7) 此處，C為PSf之重複單元的「分子量+硫元素數」，其於 (1)式之PSf時為442。又，（7)式中之111為PVP之重複單元 的「分子量+氮元素數」。 [外表面接觸角度之測定] 使用DataPhysics Instruments GmbH製造之動態接觸角測 定裝置DataPhysics DCAT11以及所附帶之軟體，對以末端 燒熱之刀進行密封的中空纖維膜之前進接觸角以及後退接 觸角進行測定。測定條件如下所述。 浸潰液體：注射用水，水溫：25 °C，浸潰速度：〇. 10 mm/sec，浸潰深度：10.00 mm，重複測定次數：6次（去掉 第1次之數據，取剩餘之數據的平均值） [針對長期保存穩定性之模型試驗] 藉由以下操作，將血液處理膜成型/組裝為血液透析模 組。即，將包含9984張膜之纖維束填充至長度約為280 mm 之筒狀容器中，以胺基甲酸乙酯樹脂包埋兩端部後，將硬 化之胺基曱酸乙酯部分切斷而加工成中空纖維膜開口之端 部。於該兩端部裝填具有液體導入（導出）用喷嘴之頭帽， 組成模組之形狀，於封入3 00 ppm之焦亞硫酸鈉水溶液並 將各喷嘴塞緊之狀態下，照射25 kGyi r射線。將所獲得 之模組於60 °C之恆溫庫中加熱3週，藉此實施相當於長期 131654-1001115.doc • 34· 1374038 保存之加速試驗。將加熱開始前及加熱結束後之模組解 體，並將所取出之血液處理膜丨5 g，於7(rc之15〇 ml純水 中萃取1小時。測疋·萃取液於ho nm~220 nm處之UV光 譜’以表示最大吸收之吸光度，作為來自血液處理膜的溶 析物之量的代用指數。 [實施例1]

製備包含17重量份pSf、4重量份pvp、〇 6重量份^生 育酚、78.4重量份DMAc之製膜原液◊中空内液係使用4ι 重置％DMAC之水溶液，使之自狹縫寬度為5〇 μπΐ2紡絲嘴 喷出。此時，噴出時之製膜原液之溫度為⑹它。將所喷出 之原液，經由以遮罩覆蓋之落下部，浸潰於設置在其 cm下方之由水所構成之9〇〇c的凝固浴中，以3〇 —分鐘之 速度進行凝固、精煉後，導入至乾燥機中。於12〇t下減 率乾燥2分鐘後，進而M18(rc下進行〇3分鐘之加熱處理 後，捲繞中空纖維膜，而獲得9984張中空纖維膜束。再 者，調整製膜原液、中空内液之噴出量，以使乾燥後之膜 厚達到45 μιη、内徑達到185㈣（以下之實施例、比較例亦 以相同之方式調整膜厚、内徑）。

為30 mg/g、表面VE 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量 量為4·0 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為丨8χΐ〇 4、於 卜表面為2·4χ 1G。藉由人血試驗而測得之值平均為 1154(人血Α: 1121 '人血Β : 126〇、人血c :韌度 為咖gnET透過率為〇〇1%。内表面pvp量為遍、 外表面pvp量為47%、外表面之後退接觸角為15。、前進接 131654-1001H5.doc •35- l374〇38 觸角為44。。 將所獲得之中空纖雒膜束組裝成血液透析模組，進行長 期保存穩定性之模型試驗，結果溶析液之uv吸光度於加 熱前為0.06、於加熱後為〇·06。將主要處理條件以及測定 值示於表1(以下相同）。 [實施例2] 使用包含17重量份PSf' 4重量份PVP、2重量份α -生育 酚、77重量份DMAc之製膜原液，作為製膜原液以與實 施例1相同之方式，進行凝固、精煉、乾燥、加熱處理、 捲繞，而獲得中空纖維膜束。 所獲得之中空纖維膜束之整體¥£量為76 mg/g、表面ve 量為20 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為ΐ3χΐ〇·4、於外 表面為22 X 1 〇·4。藉由人血試驗而測得之ρΑ〇值平均為 2023(人血 A : 2063、人血 Β : 2155、人血 c : 185〇)。韌度 為 1125 gf. % » ET透過率為 〇.〇i〇/0。 [實施例3] 以與實施例2相同之方式，對與實施例2相同的製膜原液 進行凝固、精煉、乾燥後，於17(rc下進行〗分鐘加熱處理 後，捲繞中空纖維膜，而獲得9984張之中空纖維膜束。 所獲得之中空纖维膜束之整體VE量為76 mg/g、表面ve 量為25 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為4 3χΐ〇·4、於外 表面為85χ1(Τ4、空氣回收率為97%β藉由人血試驗而測得 之ΡΑΟ值平均為2625(人血Α · 2482、人血Β : 2829、人血 C: 2564)。韌度為 1125 gf.%。£丁透過率為〇〇1%。 131654-100iH5.doc -36- [比較例1 ] 使用包含17重量份Psf、4重量份pvp、79重量份DMAc 之製膜原液，以與實施例1相同之方式，進行凝固、精 煉、乾燥、加熱處理、捲繞，而獲得中空纖維膜束。 所獲得之_空纖維膜束之整體VE量為〇 mg/g、VE標準 化峰強度於内表面為〇 〇、於外表面為〇 〇、空氣回收率為 99%。藉由人血試驗而得之PAO值平均為841(人血A :

894、人血B : 747、人血c : 881)。韌度為 1265 gf·%。ET 透過率為0.24%。内表面PVP量為35%、外表面pvp量為 47/〇、外表面之後退接觸角為14。、前進接觸角為32。。 將所獲得之中空纖維膜束組裝成血液透析模組，進行長 期保存穩定性之模型試驗，結果溶析液2UV吸光度於加 熱前為0.06、於加熱後為〇19。 [比較例2] 使用包含15重量份psf、9重量份PVP、0.5重量份α-生育 酚、30重量份DMAc、46重量份DMS〇之製膜原液，以及 包含30重量％DMAc、30重量％DMSO、40重量y〇水之中空 内液’以與實施例丨相同之方式，進行凝固、精煉後於 濕湖狀態下捲繞9984張中空纖維膜。 將所獲得之中空纖維束於8〇0C下進行42〇分鐘之減率乾 燥’進而於相同溫度下進行240分鐘之加熱處理。所獲得 之中空纖維膜束之整體VE量為24 mg/g、表面VE量為〇 4 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為8 9χ丨〇-5、於外表面為 8.8x1 0_5。藉由人血試驗而測得之pao值平均為85〇(人血 I31654-100II15.doc -37· 1374038 A : 852、人血B : 772、人血C : 926)。韌度為 1131 gf.0/〇。 ET透過率為〇.19。/〇。 [比較例3] 使用包含17重量份PSf、4重量份pVp、〇.4重量份α _生 育酚、77重量份DMAc之製膜原液，以與實施例】相同之方 式，進行凝固、精煉、乾燥、加熱處理、捲繞，而獲得中 空纖維膜束。 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為2〇 mg/g、表面VE 量為2.9 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為丨〇χ1〇·4、於 外表面為1.4x1 0·4。藉由人血試驗而測得之以〇值平均為 887(人血A : 938、人血Β : 853、人血C ·· 870)。韌度為 1140 gf·%。ET透過率為 〇.15。/〇。 [比較例4] 以與比較例2相同之方式，對與實施例2相同的製膜原液 進行凝固、精煉、捲繞、乾燥、加熱處理，而獲得中空纖 維膜束。 所獲得之中空纖維膜束之整體乂£量為76 mg/g、表面v£ 量為3.8 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為丨5χ1〇.4、於 外表面為1.5X 10 。藉由人血試驗而測得之ρΑ〇值平均為 1075(人血A : 1101、人血Β ·· 1278、人血c · 846)。韌度為 1125 gf·%。ET透過率為 0.12%。 [比較例5] 使用包含17重量份PSf、4重量份pvp、21重量份〇生 育酚、76.9重量份DMAc之製膜原液’以與實施例丨相同之 131654-100Ui5.doc -38- 1374038 方式，進行凝固、精煉、乾燥、加熱處理、捲繞，而獲得 中空纖維膜束。 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為80 mg/g、表面VE 量為8.8 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為2.2xl(T4、於 外表面為4.2x10·4。韌度為950 gf· %。ΕΤ透過率為0.01%。 [比較例6 ] 除了於1 80°C下進行1分鐘加熱處理之外，以與比較例5 相同之方式，進行凝固、精煉、乾燥、捲繞，而獲得中空 纖維膜束。 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為80 mg/g、表面VE 量為15 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為8.4x10_4、於外 表面為16χ10·4。韌度為950 gf·%。ET透過率為0.01%。 [表1] 實施例 實施例 實施例 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 1 2 3 1 2 3 4 5 6 整體VE量 (mg/g) 30 76 76 0.0 24 20 76 80 80 加熱條件 溫度(°c) 180 180 170 180 80 180 80 180 180 時間(分鐘） 0.3 0.3 1 0.5 240 0.5 420 0.3 1.0 表面VE量 (mg/g) 4.0 20 25 0.0 0.4 2.9 3.8 8.8 15 内表面VE標準 化峰強度（-)X 1.8 13 4.3 0.0 0.89 1.0 1.5 2.2 8.4 10-4 -- ------ 外表面VE標準 化峰強度㈠X ίο·4 2.4 22 85 0.0 0.88 1.4 1.5 4.2 16 PAO值 1154 2023 2625 841 850 887 1075 未測定 未測定 PA◦值之P值 [*] [* *] [木木] 對照 [] [] [] 未測定 未測定 ㈤） 0.04 0.01 0.01 - 0.38 0.15 0.14 ET透過率(％) 0.01 0.01 0.01 0.24 0.19 0.15 0.12 0.01 0.01 韌度(gf·%) 1265 1125 1125 1265 1131 1140 1125 950 950 表面VE/整體 VE比 0.13 0.26 0.33 - 0.02 0.15 0.05 0.11 0.19

-39- 131654-1001115.doc 1374038 (※丨）相對於比較例1無顯著差異[];有顯著差異[*](顯 著水準5%);有顯著差異[* * ](顯著水準1%) 藉由將上述表1之實施例1、2與比較例1、2進行比較可 知.相對於不含有維生素E之血液處理膜的比較例i，為了 使抗氧化性優異，且表現出阻止内毒素侵入之效果，必須 使表面VE量為4.0 mg/g以上且使膜外表面之VE標準化峰強 度為2.4x1〇-4以上。進而，藉由將實施例1與比較例3進行 比較可知：為了使表面VE量達到4·〇 mg/g以上，而必須使 整體VE量為30 mg/g以上。另一方面，藉由將實施例2與比 較例5、6進行比較可知：為了確保韌度為1〇〇〇 gf %以 上，而必須使整體VE量為76 mg/g以下。 又比較例2係對先刖技術即專利文獻4之實施例2所揭 示之膜進行追加試驗者，此時，其機械強度雖然較充分， 但膜表面VE量並不充分，相對於不含有維生素£之膜即比 較例1，於抗氧化性方面未見優越性，進而，其阻止内毒 素侵入之效果亦不充分。 此處，作為脂溶性抗氧化劑於膜表面分布不均之指標， 係注意表面VE量與整體VE量之比值。本發明之血液處理 膜（貫施例）與均未貫施加熱處理之先前技術即比較例2、4 相比，表面VE/整體VE比值之差別很大。此情況表示，於 本發明之血液處理膜中，脂溶性抗氧化劑於膜表面之分布 顯著不均，該特有之分布不均之結構所產生之結果為，儘 管整體VE量於無損膜之機械強度的程度下為少量即可， 但亦可同時具備抗氧化性充分提高之相反效果。 131654-丨 〇〇!丨丨 5.doc -40- 1374038 [比較例7] 使用包含I7重量份PSf、4重4份PVP ' i 5重量份α生 育酚、77.5重量份DMAc之製膜原液，作為製膜原液，以 與比較例2相同之方式，進行凝固、精煉、捲繞，將藉此 而獲知之濕潤狀態之中空纖維束於8〇〇c下乾燥7小時。 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為59 mg/g、 表面VE 置為2.2 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為〇 8χ1〇·4、於 外表面為0.8χΗΓ4。ΕΤ透過率為〇.19%。以下相同，將主要 的處理條件以及測定值示於表2。（以下相同） [比較例8] 將比較例7之中空纖維束於9(rc下進行36〇分鐘之加熱處 理〇 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為59 mg/g、表面VE 量為2.7 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為丨〇χΐ〇·4、於 外表面為1.0χ10-4 β ετ透過率為0J9%。 [實施例4] 將比較例7之中空纖維束於1〇〇它下進行36〇分鐘之加熱 處理。 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為59 mg/g、表面VE 量為4.4 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為2 2χΐ〇-4、於 外表面為2·4χ1〇·4。ET透過率為〇 〇1%。 [實施例5] 將比較例7之中空纖維束於U(rc下進行36〇分鐘之加熱 處理。 131654-1001Π5 d〇c -41 - 1374038 旦所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為59 mg/g、表面ve 量為13 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為6 8χΐ〇·4、於外 表面為30χ1(Τ4。ΕΤ透過率為〇.01〇/〇。 [實施例6] 將比較例7之中空鐵維束於18〇。〇下進行〇 6分鐘之加熱 處理。 旦所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為59 mg/g、表面ve 量為7.5 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為3 5χΐ〇·4、於 外表面為16x1 〇·4。ΕΤ透過率為0 01%。 [比較例9] 加 繞 嘗試將比較例7之中空纖維束於19〇«>c下進行〇丨分鐘之 熱處理並將其捲繞，但中空纖維發生軟化，而無法捲 [比較例1 〇] 使用包含】7重量份PSf、4重量份pvp、！重量份^生育 齡、78重量份DMAc之製膜原液，作為製膜原液，以與比 較例2相同之方式，進行凝固、精煉將所得之濕潤狀態 之中空纖維束捲繞⑽束，將藉此而獲得之制狀態之中 二纖維束於80C下乾燥3小時。

所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為4〇 、表面VE 量為0.5 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為〇 9ΐχΐ〇4、於 外表面為0.96χ10_4、ετ透過率為〇.2〇〇/0。 [實施例7] 下進行1分鐘之加熱處 將比較例10之中空纖維束於1401 13I654-1001115.doc •42· 1374038 理。 所獲得之_空纖維膜束之整體VE量為40 mg/g、表面VE 量為4.0 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為1·8χ10·4、於 外表面為2.3x1 (Γ4、ΕΤ透過率為0.01 %。 [實施例8] 將比較例10之中空纖維束於180°C下進行0.1分鐘之加熱 處理。 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為40 mg/g、表面VE 量為7.9 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為2.3 xl (Γ4、於 外表面為3·2χ1(Γ4、ET透過率為0.01%。 [比較例11] 將比較例10之中空纖維束於190°C下進行0.1分鐘之加熱 處k，但中空纖維發生軟化、黏連，而無法進行之後的評 價或模組製作。 [表2] 加熱處理條件以及表面VE量（對整體VE量=59 mg/g之膜進 行加熱處理） 比較例7 比較例8 實施例4 實施例5 實施例6 比較例9 加熱條件 溫度(°c) 時間(分鐘） 未實施 90 360 100 360 110 360 180 0.6 190 0.1 表面VE量 (mg/g) 2.2 2.7 4.4 13 7.5 (^2) 内表面VE標準化峰強度㈠X1 (T4 0.8 1.0 2.2 6.8 3.5 咪2) 外表面VE標準化峰強度㈠xl(T 0.8 1.0 2.4 30 16 谈2) ΕΤ透過率(％) 0.19 0.19 0.01 0.01 0.01 咪2) (:※2)血液處理膜發生軟化而無法製造 131654-1001115.doc -43- 1374038 [表3] 加熱處理條件以及表面VE量（對整體VE量=40 mg/g之膜進 行加熱處理） 比較例10 實施例7 實施例8 比較例11 加熱條件 溫度(°c) 未實施 140 180 190 時間(分鐘） 1.0 0.1 0.1 表面VE量 (mg/g) 0.5 4.0 7.9 眯3) 内表面VE標準化峰強度㈠X 10-4 0.91 1.8 2.3 咪3) 外表面VE標準化峰強度㈠X 10-4 0.96 2.3 3.2 (※习 ET透過率(％) 0.20 0.01 0.01 沒3) (※3)血液處理膜軟化而無法製造 藉由將上述表2之實施例4與比較例6進行比較可知：為 了使維生素E向表面充分遷移，需要100°C以上之溫度。進 而，藉由將上述表2之實施例6與比較例9進行比較，或將 上述表3之實施例8與比較例11進行比較可知：為了以最低 限度之加熱時間即0.1分鐘亦可穩定地製造血液處理膜， 加熱溫度必須為1 80°C以下。 [比較例12] 將比較例6之中空纖維束於110°C下進行1080分鐘之加熱 處理。 所獲得之中空纖維膜束之整體VE量為80 mg/g、表面VE 量為24 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為6.2x10_3、空氣 回收率為79%。韌度為950 gf· %。 131654-1001115.doc -44- 1374038 [表4] 表面VE量以及脫氣性 實施例3 比較例12 整體VE量(mg/g) 76 80 内表面VE標準化峰強度㈠ 4.3xl〇·3 6_2xl 0·3 空氣回收率(％) 97 79 藉由將上述表4之實施例3與比較例12進行比較可知：若 内表面VE標準化峰強度超過4.3xlO·3，則空氣回收率會顯 著下降。 [表5] 表面PVP量以及外表面接觸角度 實施例1 比較例1 外表面PVP量(％) 47 47 外表面VE標準化峰強度㈠ 2.4X10·4 0 外表面後退接觸角〇 15 14 外表面前進接觸角〇 44 32 如表5所示，實施例1與比較例1之血液處理膜之任一膜 外表面的後退接觸角為同等水平，並且實施例1之膜的前 進接觸角更高。關於後退接觸角之同等性，實施例1之膜 儘管於外表面存在維生素Ε，但藉由PVP鏈發揮了與不含 有維生素Ε之膜同等的親水性。即，於實施例1之膜中，外 表面之幾乎所有PVP之功能不會受到損傷，可有助於親水 性。另一方面，關於前進接觸角之差異，由於實施例1之 膜之值較高，故表示實施例1之膜於疏水性氣體環境下並 非PVP鏈、而是疏水面占支配地位。此情況係由高比率析 出至外表面之VE的層所產生。 因此，如實施例1所示，本發明之血液處理膜即便負載 131654-1001115.doc -45· 1374038 極咼濃度之内毋素>谷液，其内毒素之透過率亦非常〗於 此種使用高濃度之内毒素溶液之苛刻試驗中， 主幾乎未 發現内毒素之透過，提示於本發明之血液處理膜上大量存 在針對内毒素之吸附座，且該吸附座较為穩定。 [比較例13] 使用包含19重量份PSf、9重量份pvp、72重量份之 製膜原液，以及於60重量份〇1^17與4〇重量份水之混合液中 添加0.1重量份之α-醋酸生育酚、〇」重量份之piur〇nic F68 而成的中空内液，以與實施例！相同之方式進行凝固後， 以1 L/分鐘之流速，以6(rc之溫水進行淋浴清洗i小時而 於濕潤狀態下捲繞9984張中空纖維膜。進而，於11(rc之 溫水中處理1小時，並進行清洗。 所獲得之中空纖維膜束之VE標準化峰強度於内表面為 2·8χ1〇_4、於外表面為〇.〇。 將所獲得之中空纖維膜束組裝成血液透析模組，進行長 期保存穩定性之模型試驗，結果溶析液之UV吸光度於加 熱前為0.06、於加熱後為0.17、ΕΤ透過率為〇.〗7%。 [比較例14] 使包含18.0重量份PSf、4.3重量价PVP、77.7重量份 DMAc之60°C製膜原液’與包含30重量份DMAc、70重量 份水之中空内液一同自雙重環狀紡絲嘴噴出，通過0.96 m 之空氣隙而浸潰於包含75 °C之水的凝固浴中，以80 m/分 鐘捲繞9984張中空纖維膜。此時，以圓筒狀之筒將紡絲嘴 至凝固浴罩住，向筒中通入含有水蒸氣之氮氣，將筒中之 131654-100lH5.doc -46- 1374038 濕度控制在54.5，且將溫度控制在51〇c。將所捲繞之纖維 束切斷後’自纖維束之切斷面上方淋下8〇〇c之熱水，清洗 2小時，藉此除去膜中之殘留溶劑，進而將該膜進行乾 燥，而獲得含水量未達1%之乾燥膜。

將所獲得之中空纖維膜束組裝成血液透析模組。將於57 重里/〇異丙醇之水溶液中溶解丨重量。/〇之…生育酚而成的包 覆/谷液，自该血液透析模組之血液導入噴嘴向中空纖維 膜的内腔部通液52秒鐘，繼而進行吹氣而除去殘留液’進 而通入24°C之乾燥空氣30分鐘，而乾燥除去溶劑。 將血液透析模组解體而獲得之中空纖維膜2VE標準化 峰強度於内表面為15xl0·4、於外表面為〇 8χΐ〇.4。 對所獲得之血液模組進行長期保存穩定性之模型試驗， 結果溶析液之UV吸光度於加熱前為GG7、於加熱後為 0.15、ET透過率為 0.16%。 [比較例15]

使用包含15.0重量份PSf、9.〇重量份pvp、45 〇重量份 難〇、35.G重量份DMAe、1G重量份水之㈣製膜原 液’以及包含30重量份DMS〇、3〇重量份職、4〇重量份 ^中空内液’以與實施们相同之方式，進行凝固、精 煉後，於濕潤狀態下捲繞9984張中空纖唯膜。 =之:空纖維膜於，CT乾燥42。分鐘，外 ^傷的…生以抓己烧溶液中通過經乾燥之中 後，於贼下乾⑽分鐘，而乾燥除去溶劑。 … 所獲得之中空纖維膜束之整體骑為…峨、表㈣ J31654-100iH5.doc -47- 1374038 量為〇·8 mg/g、VE標準化峰強度於内表面為〇 9χ1〇·4、於 外表面為〇.9χ1(Γ4。 將所獲得之中空纖維膜束組裝成血液透析模組，進行長 期保存穩定性之模型試驗，結果溶析液2UV吸光度於加 熱前為0.06、於加熱後為0.13。 [表6] 長期保存之穩定性（模型試驗） 外表面VE標準化峰強度 實施例1 2.4X10*4 比較例1 〇 比較例13 Λ 比較例14 比較ϋϋ- 溶析液之UV吸光度f加執前、 /容析液之UV吸光度(加熱後） 0.07 〇06~ 0.06 ~~〇Τ9~ U 0.06 olf— ο.δχίο-4 0.07 ~~0J5~ 0.9x1ο-4 0.06 0.13 比較例13相當於專利文獻5之實施例2，比較例14相當於 專利文獻2之實施例3，比較例1 5相當於專利文獻4之實施 例3。如上述表6所示，即便藉由相當於長期保存之6〇它、 3週的加熱，本發明之血液處理膜之溶析量亦為透析型人 工腎臟裝置承認基準（昭和58年6月2〇曰藥發第494號藥務 局長通知）之範圍内即吸光度為〇1以下’但不含有脂溶性 抗氧化劑之比較例i、或自外表面至膜厚部不含有脂溶性 抗氧化劑之*較例13、14、膜基#不含有脂溶性抗氧化劑 之比較例15則大幅度超過基準。以上結果表示，本發明之 血液處理膜具有良好之長期保存穩定性。 進而’於比較例14中’於通常連續進行的、組裝成血液 透析模組之步驟與濕濁化步驟之間，追加將脂溶性抗氧化 劑固定之步驟。該追加步驟需要約3〇分鐘’其為通常的組 裝後之濕潤化步驟所要時間的3倍〜6倍，故為較長之時 131654-1001115.doc •48- 1374038 間:即便無視用於追加步驟之設備投資但相對於不含有 抗虱化劑之先前製品’亦無法避免生產性過度下降。進 』p便為了再利用使用過的包覆溶液而對溶劑進行精 製、或在數次使用後再將其廢棄，亦無法避免運轉成本大 幅增加。另一方面，於本發明之血液處理膜中，全部步驟 可在與不含有抗氧化劑之先前製品相同的設備、所需時間 下進行生產，與先别技術（比較例丨4)相比明顯具有高生產 性。 於比較例1 5中，血液透析模組之製造步驟與現有設 備方法相同’但於膜製造時追加有新的步驟。其中所需 之工時、進而於通常之血液處理膜或本發明之血液處理膜 中不使用之溶劑的使用，亦與比較例14之塗佈方法同樣地 無法避免運轉成本大幅增加。再者，於專利文獻4之實施 例3中，並無明確記載對血液處理膜塗佈脂溶性抗氧化劑 溶液時’係以經切斷之束狀進行塗佈，還是不切斷而使絲 條移動並進行塗佈。然而，根據本發明者等人所進行之實 驗，藉由後者之方法，塗佈溶液未到達中空内部，故而於 比較例15中係對束狀血液處理膜進行塗佈。 [產業上之可利用性] 本發明之血液處理膜與血液接觸時之生物體内抗氧化作 用以及長期保存穩定性優異，同時内毒素侵入至處理液之 危險性較小，且具有預防在製造過程或使用時之膜破裂等 意外事故的實用強度，進而生產合理性較高，因此，可用 於有效且安全之血液透析等血液之體外循環處理。 I31654-100II15.doc -49· 1374038 【圖式簡單說明】 圖1係一般之聚砜系中处老 二處理膜之模式圖，相當於比較 例1。圖之上側對應於中办 甲二纖維内表面，下側對應於中空 纖維外表面。圖之膜中書、s 宁貝通有用以通過液體、進行溶析之 直線性孔。其係模式性表 • 衣不將構成多孔體之各個孔相連 接’結果形成貫通孔者。 圖2係本發明之聚㈣中空處理膜之模式圖，相當於實 施例。作為透過膜之結構與比較例【相同。於膜基材上所 描繪之點表示脂溶性抗氧化劑。脂溶性抗氧化劑並非均句 分布於膜基材中’而是於膜表面(内表面、孔表面、外表 面)上濃度較高。於說明書中’將該現象表示為「偏在於 膜表面」。 、 圖3係比較例2、4、6、7之中石® έ 各 /之眾砜系中空處理膜之模式 圖。脂溶性抗氧化劑均勻分布於膜基材中。 圖4係比較例！3、14之聚砜系中空處理膜之模式圖。脂 溶性抗氧化劑僅存在於中空内表面。 曰 圖5係比較例15之聚砜系中空處理膜之模式圖。脂溶性 抗氧化劑僅存在於膜表面，而不存在於構成膜基材之聚合 物骨架之内部。 σ 131654-1001115.doc -50-

Claims (1)

1374038 第097119249號專利申請案 十、申請專利範圍： 1. 一種聚碾系血液處理臈， 樹脂、親水性高分子及脂溶性抗氧化劑之選擇透過膜， 且每1 g之該膜含有30〜76 mg之脂溶性抗氧化劑每i g 之該膜之存在於中空纖維内表面、外表面及多孔質部分 之表面之脂溶性抗氧化劑的總和為4〜25 mg。 2.如請求項1之聚钱系血液處理膜，纟中作為表示脂溶性

中文申請^ir 5 ；]) 年月曰修(更)正替換頁 其特徵在於：其係包含聚硬系 抗氧化劑之膜表面濃度之指標的TOF-SIMS標準化峰強 度、於膜内表面為Mx10·4以上，於膜外表面為1.8X10.4 以上。 3·如請求項UiU之聚_血液處理膜，其中脂溶性抗氧化 劑為脂溶性維生素。 4. -種聚硬系血液處理膜之製造方法，其特徵在於：其係 製造包含聚砜系樹脂、親水性高分子以及脂溶性抗氧化 劑之選擇透過膜者，且於獲得每i g中含有3〇〜76叫之脂 溶性抗氧化劑之膜中間物€，於乾燥狀態下，以 1〇〇 180C將該膜中間物加熱處理〇1〜36〇分鐘。 5·，請求項4之聚硬系血液處理膜之製造方法，其係於乾 燥狀態下，以140〜18〇。〇將膜中間物加熱處理Ο」—分 鐘。 6·如請求項4之聚硬系血液處理膜之製造方法，其係自包 含聚硬系樹脂、親水性高分子、脂溶性抗氧化劑及溶劑 的製膜原液獲得膜中間物。 7.如請求項5之聚硬系血液處理膜之製造方法，其係自包 131654-1010504.doc 3聚石風系樹脂、赫匕 古 .,β 親Κ险间为子、脂溶性抗氧化劑及溶劑 的裝膜原液獲得骐中間物。 8.如凊求項4至7中任一項之聚磾系血液處理膜之製造方 膜中間物係包含中空纖維，並於將該膜中間物 捲'堯成捆狀後，進行加熱處理。 9..如請求項8之聚硬系血液處理膜之製造方法，其中脂溶 性抗氧化劑為脂溶性維生素。 10.如請表項4至7中任一馆少取/ 項之聚硬系血液處理膜之製造方 法’其中膜中間物係包含中空 . ^γ二纖維，並於將該膜中間物 加熱處理後，捲繞成捆狀。 U_如請求項1〇之聚則血液處理臈之製造方法，其中脂溶 性抗氧化劑為脂溶性維生素。 12·如請求項4至7中住一馆今取—/ 項之聚颯系血液處理膜之製造方 法，其令脂溶性抗氧化劑為脂溶性維生素。 13· -種聚㈣選擇透過膜’其特徵在於：其係包含聚硬系 樹脂、親水性高分子及脂溶性抗氧化劑者，其中該聚硬 系樹脂係自包含聚⑽樹脂、親水性高分子、脂溶性抗 氧化劑及溶劑之製膜原液所獲得者；該選擇透過膜係於 獲得母1 g1)7含有3〇〜76 nig之脂.玄> 备儿走， 日岭性抗氧化劑的膜甲間物 後，於飽和含水率以下之乾燥狀態下，以ι〇〇〜⑽。c進 行0.卜360分鐘之加熱處理’藉此使每！ g之膜含有秦％ mg之脂溶性抗氧化劑，且使每1 g之膜之存在於中空纖 維内表面、外表面及多孔督·邱八十主^ 夕扎質部/刀之表面之脂溶性抗氧化 劑的總和達到4〜25 mg者。 131654-1010504.doc