ES2203657T3 - Metodo para la produccion de una membrana de fibras huecas, membrana de fibras huecas y dializador. - Google Patents

Metodo para la produccion de una membrana de fibras huecas, membrana de fibras huecas y dializador.

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ES2203657T3 ES96109944T ES96109944T ES2203657T3 ES 2203657 T3 ES2203657 T3 ES 2203657T3 ES 96109944 T ES96109944 T ES 96109944T ES 96109944 T ES96109944 T ES 96109944T ES 2203657 T3 ES2203657 T3 ES 2203657T3
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Fumiaki Endo
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Abstract

SE DESCRIBE UN METODO PARA LA PRODUCCION DE UNA MEMBRANA DE FIBRA HUECA MEDIANTE UN PROCEDIMIENTO QUE COMPRENDE LOS PASOS DE MOLDEAR POR EXTRUSION UN MATERIAL ABSORBENTE DE HILADO A TRAVES DE UN ORIFICIO DE HILADO ANULAR Y MIENTRAS TANTO LLENAR EL TUBO LINEAL EXTRUIDO DEL MATERIAL ABSORBENTE DE HILADO CON UN LIQUIDO CENTRAL Y A CONTINUACION INTRODUCIR EL TUBO LINEAL EN UN BAÑO DE COAGULACION Y ASI SOLIDIFICAR EL TUBO LINEAL, DICHO METODO ESTANDO CARACTERIZADO POR HACER QUE EL MATERIAL ABSORBENTE DE HILADO O EL LIQUIDO COGE INCORPORE EN EL MISMO UNA VITAMINA SOLUBLE EN GRASA O POR HACER QUE LOS FILAMENTOS RESULTANTES DE LA SOLIDIFICACION DEL TUBO LINEAL DEL MATERIAL ABSORBENTE DE HILADO SEAN INTRODUCIDOS EN UNA SOLUCION DE VITAMINA SOLUBLE EN GRASA Y ASI IMPREGNADOS CON LA SOLUCION. TAMBIEN SE DESCRIBEN LA MEMBRANA DE FIBRA HUECA PRODUCIDA MEDIANTE ESTE METODO Y UN DIALIZADOR DE TIPO DE MEMBRANA DE FIBRA HUECA (10). DE ACUERDO CON EL METODO DE ESTA INVENCION PARA LA PRODUCCION DE UNA MEMBRANA DE FIBRA HUECA, UNA MEMBRANA DE FIBRA HUECA QUE SUPERA EN BIOCOMPATIBILIDAD, PROPORCIONA REPRESION ALTAMENTE EFECTIVA DE LA APARICION DE OXIGENO ACTIVO, MANIFIESTA ESTOS EFECTOS INCLUSO EN SUSTANCIAS CAPACES DE PENETRAR LA MEMBRANA DE FIBRA HUECA, Y TRANSPORTA UNA REACCION LATERAL SOLO ESCASAMENTE Y UN DIALIZADOR DE TIPO DE MEMBRANA DE FIBRA HUECA PUEDE SER PRODUCIDO CONVENIENTE Y ECONOMICAMENTE.

Description

Métodos para la producción de una membrana de fibras huecas, membrana de fibras huecas y dializador.
Antecedentes de la invención Sector técnico al que pertenece la invención
La presente invención se refiere a un método para la producción de una membrana de fibras huecas, a dicha membrana de fibras huecas y a un dializador de tipo membrana de fibras huecas.
De manera más particular, la invención se refiere a un método para la producción de una membrana de fibras huecas que reprime la activación de los leucocitos o las plaquetas y que es excelente en biocompatibilidad, dicha membrana de fibras huecas y un dializador de tipo membrana de fibras huecas.
Descripción de la técnica previa
Hasta la actualidad, los dispositivos de tratamiento de la sangre a base de fibras huecas que utilizan diversas membranas de fibras huecas se han aplicado de forma extensiva en la circulación extracorpórea, la hemodiálisis, la oxigenación de la sangre durante la cardiotomía o la separación del plasma sanguíneo. En los últimos años, las membranas de fibras huecas fabricadas a partir de substancias polímeras sintéticas han hallado utilidad extensiva particularmente en el campo de las membranas como membranas de diálisis, membranas de intercambio gaseoso y membranas para la separación de componentes sanguíneos.
En la hemodiálisis, por ejemplo, dado que la frecuencia con que la sangre se somete a circulación extracorpórea es elevada, un dispositivo de tratamiento de la sangre a base de fibras huecas como el mencionado anteriormente tiene como objetivo ser utilizado durante un largo periodo de tiempo. Por ello, la circulación extracorpórea de la sangre conduce a cierto de tipo de pacientes a presentar complicaciones que pueden ser atribuibles a la activación de los leucocitos y/o las plaquetas en la sangre. Estas complicaciones han originado problemas graves para los pacientes que requieren hemodiálisis.
Entre los pacientes que han recibido hemodiálisis continuamente durante largos períodos de tiempo, se incluye un grupo en el que se ha objetivado una disminución de la actividad sanguínea antioxidante y un aumento del número de peróxidos lipídicos. Probablemente debido a estos efectos adversos de la diálisis, el número de pacientes con historia de diálisis prolongada, que contraen enfermedades asociadas con la arteriosclerosis, está aumentando.
Como solución a estos problemas se ha dado a conocer un órgano interno artificial que posee la superficie de la membrana de hemodiálisis del mismo recubierta con vitamina E que posee diversas actividades fisiológicas tales como, por ejemplo, la actividad in vivo de resistir la oxidación, la actividad in vivo para estabilizar la membrana y la actividad para reprimir la coagulación de las plaquetas sanguíneas (JP-B-62-41,738, correspondiente a EP 0103816A).
Sin embargo, la técnica previa antes mencionada requiere un proceso de producción caro y complicado debido a que el trabajo de recubrir la membrana permeable con vitamina E debe realizarse después de la etapa de producción de la membrana permeable y después de la etapa de montaje del órgano interno artificial. Además, dado que la técnica anterior presenta su ámbito de acción limitado al tratamiento de la superficie, presenta el problema de que el recubrimiento no puede manifestar completamente sus efectos contra las substancias capaces de permear la membrana.
La presente invención se ha producido con el objetivo de solucionar el problema concomitante a la técnica previa. Es un objetivo de la presente invención el dar a conocer un método simple y económico para la producción de una membrana de fibras huecas, dicha membrana de fibras huecas y un dializador de tipo membrana de fibras huecas.
Otro objetivo de la presente invención es el dar a conocer un método para la producción de una membrana de fibras huecas que exhibe propiedades finas, incluyendo una elevada biocompatibilidad y que posee la capacidad de manifestar sus efectos contra substancias capaces de permear la membrana, dicha membrana de fibras huecas y un dializador de tipo membrana de fibras huecas.
Resumen de la invención
Los objetivos mencionados anteriormente se consiguen mediante la presente invención que da a conocer un método para la producción de una membrana de fibras huecas, dicha membrana de fibras huecas y un dializador de tipo membrana de fibras huecas.
Específicamente, la presente invención se dirige a un método para la producción de una membrana de fibras huecas mediante un procedimiento que comprende las etapas de extrusionar una solución de hilatura a través de un orificio de hilatura anular y, a la vez, rellenar el tubo lineal de solución de hilatura extrusionado con un líquido de núcleo, y a continuación, introducir el tubo lineal dentro de un baño coagulante, de manera que se solidifica el tubo lineal, estando dicho método caracterizado por el hecho de que se incorpora a la solución de hilatura y/o al líquido del núcleo una vitamina liposoluble antes de la etapa de extrusión de la solución de hilatura y/o rellenado de dicho tubo de extrusión con el líquido del núcleo, y por el hecho de que se utiliza como base de dicha membrana una sustancia polímera sintética que posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}).
La presente invención se refiere además a un método para la producción de una membrana de fibras huecas, en el cual el contenido de vitamina liposoluble de la solución de hilatura o del líquido del núcleo se encuentra entre un 0,001 y un 10% en peso.
La presente invención se refiere también a un método para la producción de una membrana de fibras huecas mediante un procedimiento que comprende las etapas de extrusionar una solución de hilatura a través de un orificio de hilatura anular y, al mismo tiempo, rellenar el tubo lineal extrusionado de solución de hilatura con el líquido del núcleo y, a continuación, introducir dicho tubo lineal dentro de un baño coagulante, de manera que se solidifica el tubo lineal formando un filamento, estando dicho método caracterizado por el hecho de que el filamento se sumerge continuamente en una solución de vitamina liposoluble y de este modo se impregna con dicha solución, y por el hecho de que se utiliza como base de dicha membrana una sustancia polímera sintética que posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}).
La presente invención también se refiere al método para la producción de una membrana de fibras huecas, en el cual la vitamina liposoluble es vitamina E.
La presente invención también se refiere al método para la producción de una membrana de fibras huecas, en el que la vitamina E es \alpha-tocoferol, acetato de \alpha-tocoferol o nicotinato de \alpha-tocoferol.
La presente invención se refiere también a una membrana de fibras huecas que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de extrusionar una solución de hilatura a través de un orificio de hilatura anular y al mismo tiempo rellenar el tubo lineal extrusionado de solución de hilatura con el líquido del núcleo y, a continuación, introducir el tubo lineal dentro de un baño coagulante de manera que se solidifica el tubo lineal, en el cual la membrana de fibras huecas se caracteriza por el hecho de que la solución de hilatura y/o el líquido del núcleo incorporan una vitamina liposoluble, porque se utiliza como base para la membrana una sustancia polímera sintética que posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}), y porque la cantidad de vitamina liposoluble que se incorpora dentro de la membrana se encuentra entre 1 y 5000 mg/m^{2}.
La presente invención también se refiere a una membrana de fibras huecas que comprende microporos formados en un polímero sintético como base de la membrana y un recubrimiento de vitamina liposoluble, caracterizada porque dicha membrana de fibras huecas está impregnada con dicha vitamina liposoluble hasta la superficie de dichos microporos de la membrana, porque dicha substancia polímero posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}), y porque el contenido de vitamina liposoluble que se incorpora mediante impregnación dentro de la membrana se encuentra entre 1 y 5000 mg/m^{2}.
La presente invención también se refiere a una membrana de fibras huecas, en la que la vitamina liposoluble es vitamina E.
La presente invención también se refiere a una membrana de fibras huecas, en la que la vitamina E es \alpha-tocoferol, acetato de \alpha-tocoferol, o nicotinato de \alpha-tocoferol.
La presente invención se refiere además a un dializador de tipo membrana de fibras huecas el cual se obtiene utilizando la membrana de fibras huecas previamente mencionada.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama de proceso que muestra un modo de realización del método de la presente invención para la producción de una membrana de fibras huecas.
La Figura 2 es una vista en perspectiva cortada parcialmente que muestra un modo de realización de un dializador de tipo membrana de fibras huecas de la presente invención.
Descripción de la realización preferente
Para su utilización en la producción de una membrana de fibras huecas mediante un procedimiento que comprende las etapas de extrusionar una solución de hilatura a través de un orificio hilatura anular y rellenar al mismo tiempo el tubo lineal extrusionado de solución de hilatura con el líquido del núcleo y, a continuación, introducir el tubo lineal dentro de un baño coagulante, de manera que se solidifica el tubo lineal, el método de la presente invención se caracteriza por hacer que la solución de hilatura o el líquido del núcleo incorporen una vitamina liposoluble o por hacer que los filamentos resultantes de la solidificación del tubo lineal de solución de hilatura se sumerjan continuamente en una solución de vitamina liposoluble. De forma más específica, al hacer que la membrana de fibras huecas en proceso de fabricación sea sometida a un tratamiento de impregnación con una vitamina liposoluble durante la etapa de hilatura, la misma puede ser impregnada con la vitamina liposoluble hasta que la vitamina alcanza la superficie de los microporos de la membrana y, como resultado, se consigue que la membrana de fibras huecas producida adquiera efectos excelentes tales como la manifestación de actividad antioxidante frente a substancias capaces de impregnar o permear la membrana.
Existen diversos métodos conocidos disponibles para la producción de membranas de fibras huecas mediante la aplicación de la presente invención. Entre los métodos conocidos se incluyen un método que implementa la producción mediante la emanación del tubo lineal de solución de hilatura desde un orificio de hilatura anular mientras que es rellenado con el líquido del núcleo para entrar en el aire ambiente y caer hacia abajo debido a su propio peso y consiguientemente estirarse, sometiendo a continuación los tubos estirados a un tratamiento coagulador mediante el paso a través de un baño de coagulación, y a continuación lavando y secando los tubos solidificados (a partir de ahora denominado como "método de caída aérea"), un método que comprende la descarga directa de un tubo lineal de solución de hilatura que emana de un orificio de hilatura anular en un líquido no coagulador que se encuentra en un baño cargado con una capa superior formada por un líquido no coagulador y una capa inferior formada por un líquido coagulador, haciendo pasar a continuación el tubo lineal a través del líquido coagulador (JP-A-57-71.409), un método que comprende la descarga directa de un tubo lineal de solución de hilatura que emana de un orificio de hilatura anular en un líquido no coagulador que se encuentra en un baño cargado por el contrario con una capa superior formada por un líquido coagulador y una capa inferior formada por un líquido no coagulador, haciendo pasar a continuación el tubo lineal a través de un líquido coagulador (JP-A-57-199.808), un método que comprende descargar de forma similar un tubo de solución de hilatura en un líquido no coagulador y a continuación pasar los tubos a través de una interfase entre un líquido no coagulador y un líquido no coagulador (JP-A-57-71.408 y -57-71.410), un método que comprende descargar el tubo lineal de solución de hilatura alrededor de la masa de un líquido no coagulador y, a continuación, pasarlo por un líquido coagulador (JP-A-57-71.411), y un método que recurre a la regeneración. Dado que entre estos métodos el método de caída aérea en particularmente adecuado, la producción de la membrana de fibras huecas contemplada por la presente invención se describirá a continuación como realizada mediante la aplicación del citado método de caída aérea, haciendo referencia a los dibujos acompañantes.
El método de la presente invención para la producción de una membrana de fibras huecas surge de la mejoría de métodos convencionales tales como se dan a conocer en la Patente U.S. nº 3.615.024, "Journal of Applied Polymer Science", Vol. 20, 2377-2394 (1976), y "Journal of Applied Polymer Science", Vol. 21, 165-180 (1977), por ejemplo. Se realiza mediante un aparato de hilatura (1) que comprende un depósito de solución de hilatura (2), un depósito de líquido del núcleo (3), una tobera de descarga (4), un depósito de líquido de coagulación (5), un depósito de líquido de lavado (6) y un dispositivo arrollador (7).
El depósito de solución de hilatura (2) se carga con una solución de hilatura obtenida mediante la disolución de una base en un solvente. En el caso de la presente invención, es adecuada la utilización de una sustancia polímera sintética que posea un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}) como base. El término "parámetro de solubilidad \delta", tal como se utiliza en la presente invención, significa el índice definido, por ejemplo, en "KOUBUNSHI DETA Handbook, Basic Volume", páginas 591- 593, redactado por la Sociedad de Ciencias de Polímeros, Japón, y publicado por Baifukan K.K. el 30 de Enero de 1986 (primera edición). Este índice representa una expresión matemática en la cual la hidrofilicidad gana grados en proporción directa con el aumento del parámetro de solubilidad y la hidrofobicidad gana grados en proporción directa a la disminución del parámetro de solubilidad. Por lo tanto, representa el grado de afinidad entre la base de la membrana de fibras huecas y la vitamina liposoluble. En el método para la producción de la membrana de fibras huecas de acuerdo con la presente invención, la afinidad entre estas dos substancias constituye en sí misma un requisito importante para permitir que la solución de vitamina liposoluble impregne la membrana de fibras huecas hasta que alcanza la superficie de los microporos de la membrana al tener incorporada la vitamina liposoluble en la solución de hilatura o en el líquido del núcleo, o al sumergir de forma continua el tubo lineal de solución de hilatura resultante de la coagulación en una solución de vitamina liposoluble. Específicamente, utilizando como base una sustancia polímera sintética que posea un parámetro de solubilidad no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}), se consigue que la base exhiba una afinidad ideal para la vitamina liposoluble, se permite que el tratamiento para impregnar la membrana de fibras huecas con la vitamina liposoluble proceda fácilmente durante la etapa de hilatura, y se permite que la vitamina liposoluble permee la membrana de fibras huecas hasta que alcanza la superficie de los microporos de la membrana. Como ejemplos concretos de sustancias polímeras sintéticas que cumplen con el requisito, pueden citarse polietileno (\delta = 15,78 x 10^{3} (7,70)), polimetil-metacrilato (\delta = 18,65 x 10^{3} (9,10)), poliestireno (\delta = 18,75 x 10^{3} (9,15)), polipropileno (\delta = 19,27 x 10^{3} (9,40)), polisulfona (\delta = 20,29 x 10^{3} (9,90)), polihidroxietil metacrilato (\delta = 20,5 x 10^{3} (10,00)), nylon 66 (\delta = 22,92 x 10^{3} (11,18)), diacetato de celulosa (\delta = 23,27 x 10^{3} (11,35)), poliacrilonitrilo (\delta = 25,32 x 10^{3} (12,35)), polivinil alcohol (\delta = 25,83 x 10^{3} (12,60)), triacetato de celulosa, copolímero etileno-vinil alcohol, y policarbonatos. Estas substancias polímeros pueden utilizarse de forma independiente o bien en forma de mezcla de dos o más elementos.
Como ejemplos concretos de disolvente para la solución de hilatura citada previamente, pueden citarse la dimetil acetamida (DMA), dimetil sulfóxido (DMSO) y dimetil formamida (DMF). El disolvente se selecciona de manera que se adecue al de tipo de base que se vaya a utilizar realmente. La solución de hilatura mencionada anteriormente, en caso necesario, puede incorporar aditivos tales como un espesante y un agente para impartir propiedades hidrofílicas. Como ejemplo concreto de espesantes pueden citarse la polivinil pirrolidona (PVP), polietilén glicol (PEG) y polipropilén glicol (PPG). Como ejemplo concreto de agentes para impartir hidrofilicidad, puede citarse la glicerina.
El depósito del líquido del núcleo (3) se carga con el líquido del núcleo que tiene la función de dar forma al núcleo hueco. Como líquido del núcleo, se utiliza un no disolvente para la base o una solución mezcla de un no disolvente y un disolvente. Como no disolvente se dispone de agua, metanol y similares. Para la solución mezcla se dispone de los disolventes citados anteriormente. El no disolvente y/o el disolvente se seleccionan para adecuarse al de tipo de base que se vaya a utilizar.
En el método de la presente invención para la producción de una membrana de fibras huecas, la vitamina liposoluble se incorpora o bien en la solución de hilatura o bien en el líquido del núcleo o bien en ambos. Como ejemplos concretos de vitaminas liposolubles pueden citarse la vitamina A, la vitamina D, la vitamina E, la vitamina K y la ubiquinona. Entre las vitaminas mencionadas, la vitamina E se muestra ventajosa. Como ejemplos concretos de vitamina E pueden citarse el \alpha-tocoferol, el acetato de \alpha-tocoferol, el nicotinato de \alpha-tocoferol, el \beta-tocoferol y el \delta-tocoferol. De forma apropiada, el contenido de vitamina liposoluble en la solución de hilatura o en el líquido del núcleo se encuentra entre un 0,001 y un 10% en peso, preferentemente entre un 0,01 y un 5% en peso. Si el contenido en vitamina liposoluble es inferior al 0,01% en peso, no se obtendrá el efecto de adición de la misma. Si el contenido excede el 10% en peso, el exceso no producirá un incremento proporcional del efecto y se mostrará antieconómico.
A continuación, la solución de hilatura emitida a partir del depósito de solución de hilatura (2) se descarga a través del orificio de hilatura anular (no mostrado) el cual es el tubo externo de la tobera de descarga (4) de una construcción de doble pared, y el líquido del núcleo emitido a partir del depósito de líquido del núcleo (3) se descarga simultáneamente a través del tubo interno (no mostrado) de la tobera de descarga (4), extrusionándose el tubo lineal de solución de hilatura que emana desde el orificio de hilatura hacia el aire ambiente mientras que la parte del núcleo del tubo lineal es a la vez rellenada con el líquido del núcleo. Se deja que el tubo lineal extrusionado se estire a medida que cae hacia abajo por sí mismo bajo el efecto de su propio peso y se introduce el tubo lineal estirado dentro del depósito de líquido de coagulación (5) con el objeto de que se solidifique en el mismo. Como líquido de coagulación para ser utilizado en el depósito de coagulación se utiliza el no disolvente para la base previamente mencionado. Este líquido, en caso necesario, puede incorporar el disolvente para la base previamente mencionado, un surfactante y similares en pequeñas proporciones. Un filamento (8) que emana del baño de coagulación, se pasa a través del depósito de líquido de lavado (6) y es enrollado en el dispositivo arrollador (7). Generalmente, se utiliza agua como líquido de lavado en el depósito de líquido de lavado.
En el método de la presente invención para la producción de la membrana de fibras huecas, la incorporación de la vitamina liposoluble dentro de la membrana puede implementarse sumergiendo de forma continua el filamento (8) resultante de la coagulación dentro de una solución de vitamina liposoluble en lugar de incorporar la vitamina liposoluble en la solución de hilatura o en el líquido del núcleo. En este caso, se intercala un depósito de vitamina liposoluble entre el depósito de líquido de coagulación (5) y el depósito de líquido de lavado (6) o entre el depósito de líquido de lavado (6) y el dispositivo arrollador (7), de manera que el filamento (8) que emana del depósito de líquido de coagulación (5) o del depósito de líquido de lavado (6) puede ser introducido a continuación dentro del depósito de solución de vitamina liposoluble para que se le administre el tratamiento de impregnación con la solución de vitamina.
El disolvente a utilizar de forma ventajosa, en este caso, para la solución de vitamina liposoluble disuelve la vitamina liposoluble, evita disolver la base para la membrana y posee un parámetro de solubilidad no superior a 30,75 x 10^{3}(J/m^{3})^{1/2} (15 (cal/cm^{3})^{1/2}). Si el parámetro de solubilidad excede el valor de 15, se producirá la elución a partir de la membrana de aditivos tales como el agente para impartir hidrofilicidad como, por ejemplo, la glicerina [\delta = 33,82 x 10^{3}(Jm/^{3})^{1/2} (16,5 (cal/cm^{3})^{1/2}], posiblemente hasta un nivel capaz de ejercer efectos adversos sobre el comportamiento y características de la membrana. Como ejemplos concretos de disolvente que responden a la descripción, pueden citarse alcoholes tales como el metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, secbutanol, y 2-etilhexanol; éteres tales como el dietiléter; hidrocarburos clorofluorados tales como el 1,2,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano, triclorofluorometano y 1,1,2,2-tetracloro-1,2-difluoroetano; perfluorocicloalcanos tales como el perfluorometilpropil ciclohexano y perfluorobutil ciclohexano; hidrocarburos fluorados tales como el metil fluoruro, tetrafluoruro de carbono, tetrafluoroetano, tetrafluoroetileno, perfluorodecano, perfluorometil decano y perfluoroalquil tetrahidropiranos; e hidrocarburos como el hexano, heptano y decano. El disolvente se selecciona de manera que se adecue al de tipo de base que se utilizará. Con la consideración debida a los posibles residuos en la membrana de fibras huecas, se utiliza de forma ventajosa el hexano como disolvente cuando se utilizan la polisulfona como base y la vitamina E como vitamina liposoluble.
Aunque la concentración de la solución de vitamina liposoluble es variable dependiendo del de tipo de base que vaya a utilizarse y la duración del tiempo de inmersión, se encuentra adecuadamente entre 0,01 y 20% peso/volumen, preferentemente entre 0,01 y 10% peso/volumen. Si la concentración de la solución de vitamina liposoluble es inferior a 0,1% peso/volumen, no se obtendrá el efecto de la adición de la vitamina liposoluble. Si la concentración excede el 20% peso/volumen, el exceso no producirá un incremento proporcional del efecto y se mostrará antieconómico.
La membrana de fibras huecas de la presente invención, obtenida tal como se ha descrito previamente, posee un diámetro interno entre 10 y 1000 \mum, preferentemente entre 100 y 300 \mum, y un grosor de la pared entre 5 y 100 \mum, preferentemente entre 20 y 60 \mum, y se impregna con la vitamina liposoluble hasta alcanzar los microporos de la membrana. Para que la presente invención cumpla los prominentes efectos de la misma, tales como permitir que la vitamina liposoluble retenga durante un largo periodo de tiempo la actividad de la misma para reprimir la coagulación potencial de las plaquetas, la cantidad de vitamina liposoluble a incorporar mediante impregnación en la membrana de fibras huecas de la presente invención oscila adecuadamente entre 1 y 5000 mg/m^{2}, preferentemente entre 10 y 1000 mg/m^{2}.
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A continuación, se describirá el dializador de tipo membrana de fibras huecas considerado por la presente invención. Se obtiene un dializador de tipo membrana de fibras huecas (10), tal como se muestra en la Figura 2, insertando un haz de membranas de fibras huecas (14) formado por varias membranas de fibras huecas, según la presente invención, dentro de un cilindro (13) provisto cerca de las partes extremas opuestas de las mismas con un tubo de entrada (11) de la solución dialítica y un tubo de salida (12) de la solución dialítica, y cerrando a continuación de forma hermética las partes extremas opuestas del cilindro (13) de forma conveniente con los agentes encapsulantes (15) y (16), respectivamente. Este dializador se asemeja estructuralmente a un dispositivo de tipo tubo y envolvente, tal como un cambiador de calor. Los cabezales (19) y (20), provistos respectivamente con una boquilla de entrada (17) para líquidos corporales y de una boquilla de salida (18) para líquidos corporales, se aplican firmemente a los extremos opuestos del cilindro (13) de forma conveniente y se fijan al mismo con los casquetes (21) y (22), respectivamente. A continuación, los tubos (23) y (24), previstos para la conexión al cuerpo humano, se conectan respectivamente a la boquilla de entrada (17) para líquidos corporales y a la boquilla de salida (18) para líquidos corporales. Como ejemplos concretos de materiales para un cilindro adecuado, los cabezales y los casquetes mencionados previamente pueden citarse policarbonato y polipropileno. Como ejemplo típico de agente encapsulante puede citarse el poliuretano.
A continuación, se describirá la presente invención de forma más específica haciendo referencia a los ejemplos de trabajo. Se debe observar, sin embargo, que la presente invención no queda limitada a estos ejemplos.
Ejemplo 1 1. Preparación de la solución de hilatura y del líquido del núcleo
Se preparó una solución de hilatura mezclando un 15% en peso de polisulfona [parámetro de solubilidad \delta 20,29 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (9,90(cal/cm^{3})^{1/2}), un 9% en peso de PVP, un 45% en peso de DMSO, un 35% en peso de DMA y un 1% en peso de agua. El líquido del núcleo se elaboró preparando una composición formada por un 30% en peso de DMSO, un 30% en peso de DMA, un 30% en peso de metanol y un 10% en peso de agua, y mezclando esta composición con un 1% en peso de \alpha-tocoferol.
2. Producción de la membrana de fibras huecas
La solución de hilatura y el líquido del núcleo preparados en el punto 1 anterior se descargaron simultáneamente de manera respectiva a través del tubo externo (orificio anular de hilatura) y del tubo interno de la tobera de descarga tubular de doble pared, extrusionándose un tubo lineal de solución de hilatura en el aire ambiente a la vez que se rellenaba la parte del núcleo del tubo lineal con el líquido del núcleo. El tubo lineal rellenado con el líquido del núcleo se pasó a través de un depósito de líquido coagulante lleno de agua, de manera que se solidificó en el mismo y, a continuación, se lavó y secó produciéndose una membrana de fibras huecas. Se halló que la membrana de fibras huecas obtenida de este modo poseía un diámetro interno de aproximadamente 200 \mum, un diámetro externo de aproximadamente 280 \mum y un contenido de \alpha-tocoferol de aproximadamente 480 mg/m^{2}.
3. Producción del dializador de tipo fibra hueca
La membrana de fibras huecas obtenida en el punto 2 anterior se cortó lateralmente en piezas de aproximadamente 14 cm de longitud. Se insertó un haz de 341 piezas dentro de un cilindro de policarbonato de 1,2 cm de diámetro interno y 14 cm de longitud. Los dos extremos opuestos del haz se fijaron con un agente encapsulante de poliuretano. Se unieron unos cabezales de policarbonato en ambos extremos opuestos y se fijó cada uno con un casquete de policarbonato, completando de este modo un dializador de tipo fibra hueca con la estructura mostrada en la Figura 2. Se halló que el dializador de tipo fibra hueca obtenido de este modo poseía un área superficial interna de 300 cm^{2}.
Ejemplo 2 1. Preparación de una solución de hilatura
Se preparó una solución de hilatura formando una solución compuesta por un 15% en peso de polisulfona, un 9% en peso de PVP, un 46% en peso de DMSO, y un 30% en peso de DMA y mezclando la solución con un 0,5% en peso de \alpha-tocoferol. Esta solución tenía una viscosidad de 36 poises. El líquido del núcleo se elaboró mezclando un 30% en peso de DMSO, un 30% en peso de DMA y un 40% en peso de agua.
2. Producción de una membrana de fibras huecas
La solución de hilatura y el líquido del núcleo preparados en el punto 1 anterior se descargaron simultáneamente de manera respectiva a través del tubo externo (orificio anular de hilatura) y del tubo interno de la tobera de descarga tubular de doble pared, extrusionándose un tubo lineal de solución de hilatura en el aire ambiente, a la vez que se rellenaba la parte del núcleo del tubo lineal con el líquido del núcleo. El tubo lineal rellenado con el líquido del núcleo se pasó a través de un depósito de líquido coagulante lleno con agua, de manera que se solidificó en el mismo y, a continuación, se lavó y secó produciéndose una membrana de fibras huecas. Se halló que la membrana de fibras huecas obtenida de este modo poseía un diámetro interno de aproximadamente 200 \mum, un diámetro externo de aproximadamente 280 \mum y un contenido de \alpha-tocoferol de aproximadamente 580 mg/m^{2}.
3. Producción del dializador de tipo fibra hueca
La membrana de fibras huecas obtenida en el punto 2 anterior se cortó lateralmente en piezas de aproximadamente 14 cm de longitud. Se insertó un haz de 341 piezas dentro de un cilindro de policarbonato de 1,2 cm de diámetro interno y 14 cm de longitud. Cada uno de los dos extremos opuestos del haz se fijó con un agente encapsulante de poliuretano. Se unieron unos cabezales de policarbonato en ambos extremos opuestos y se fijaron con un casquete de policarbonato completando de este modo un dializador de tipo fibra hueca con la estructura mostrada en la Figura 2. Se halló que el dializador de tipo fibra hueca obtenido de este modo poseía un área superficial interna de 300 cm^{2}.
Ejemplo 3 1. Preparación de una solución de hilatura
Se preparó una solución de hilatura mezclando un 15% en peso de polisulfona, un 9% en peso de PVP, un 45% en peso de DMSO, y un 35% en peso de DMA y un 1% en peso de agua. El líquido del núcleo se elaboró mezclando un 30% en peso de DMSO, un 30% en peso de DMA y un 40% en peso de agua.
2. Producción de una membrana de fibras huecas
La solución de hilatura y el líquido del núcleo preparados en el punto 1 anterior se descargaron simultáneamente y de manera respectiva a través del tubo externo (orificio anular de hilatura) y del tubo interno de la tobera de descarga tubular de doble pared, extrusionándose un tubo lineal de solución de hilatura en el aire ambiente, a la vez que se rellenaba la parte del núcleo del tubo lineal con el líquido del núcleo. El tubo lineal rellenado con el líquido del núcleo se pasó a través de un depósito de líquido coagulante lleno con agua, de manera que se solidificó en el mismo y, a continuación, se lavó y secó. A continuación, se pasó a través de un depósito de solución de \alpha-tocoferol al 10%/hexano y se secó, produciéndose una membrana de fibras huecas. Se halló que la membrana de fibras huecas obtenida de este modo poseía un diámetro interno de aproximadamente 200 \mum, un diámetro externo de aproximadamente 280 \mum y un contenido de \alpha-tocoferol de aproximadamente 830 mg/m^{2}.
3. Producción del dializador de tipo fibra hueca
La membrana de fibras huecas obtenida en el punto 2 anterior se cortó lateralmente en piezas de aproximadamente 14 cm de longitud. Se insertó un haz de 341 piezas dentro de un cilindro de policarbonato de 1,2 cm de diámetro interno y 14 cm de longitud. Cada uno de los dos extremos opuestos del haz se fijó con un agente encapsulante de poliuretano. Se unió cada uno de los cabezales de policarbonato a los extremos opuestos y se fijó cada uno de ellos con un casquete de policarbonato, completando de este modo un dializador de tipo fibra hueca con la estructura mostrada en la Figura 2. Se halló que el dializador de tipo fibra hueca obtenido de este modo poseía un área superficial interna de 300 cm^{2}.
Ejemplo 4 1. Preparación de una solución de hilatura
Se preparó una solución de hilatura mezclando un 15% en peso de polisulfona, un 9% en peso de PVP, un 45% en peso de DMSO, y un 35% en peso de DMA y un 1% en peso de agua. El líquido del núcleo se elaboró mezclando un 30% en peso de DMSO, un 30% en peso de DMA y un 40% en peso de agua.
2. Producción de una membrana de fibras huecas
La solución de hilatura y el líquido del núcleo preparados en el punto 1 anterior se descargaron simultáneamente y de manera respectiva a través del tubo externo (orificio anular de hilatura) y del tubo interno de la tobera de descarga tubular de doble pared, extrusionándose un tubo lineal de solución de hilatura en el aire ambiente, a la vez que se rellenaba la parte del núcleo del tubo lineal con el líquido del núcleo. El tubo lineal rellenado con el líquido del núcleo se pasó a través de un depósito de líquido coagulante lleno con agua, de manera que se solidificó en el mismo y a continuación se lavó y secó. A continuación, se pasó a través de un depósito de solución de acetato de \alpha-tocoferol al 10%/hexano, y se secó produciéndose una membrana de fibras huecas. Se halló que la membrana de fibras huecas obtenida de este modo poseía un diámetro interno de aproximadamente 200 \mum, un diámetro externo de aproximadamente 280 \mum y un contenido de acetato de \alpha-tocoferol de aproximadamente 780 mg/m^{2}.
3. Producción del dializador de tipo fibra hueca
La membrana de fibras huecas obtenida en el punto 2 anterior se cortó lateralmente en piezas de aproximadamente 14 cm de longitud. Se insertó un haz de 341 piezas dentro de un cilindro de policarbonato de 1,2 cm de diámetro interno y 14 cm de longitud. cada uno de los dos extremos opuestos del haz se fijó con un agente encapsulante de poliuretano. Se unió cada uno de los cabezales de policarbonato a los extremos opuestos y se fijó cada uno de ellos con un casquete de policarbonato completando de este modo un dializador de tipo fibra hueca con la estructura mostrada en la Figura 2. Se halló que el dializador de tipo fibra hueca obtenido de este modo poseía un área superficial interna de 300 cm^{2}.
Ejemplo 5 1. Preparación de una solución de hilatura
Se preparó una solución de hilatura mezclando un 15% en peso de polisulfona, un 9% en peso de PVP, un 45% en peso de DMSO, y un 35% en peso de DMA y un 1% en peso de agua. El líquido del núcleo se elaboró mezclando un 30% en peso de DMSO, un 30% en peso de DMA y un 40% en peso de agua.
2. Producción de una membrana de fibras huecas
La solución de hilatura y el líquido del núcleo preparados en el punto 1 anterior se descargaron simultáneamente y de manera respectiva a través del tubo externo (orificio anular de hilatura) y del tubo interno de la tobera de descarga tubular de doble pared, extrusionándose un tubo lineal de solución de hilatura en el aire ambiente, a la vez que se rellenaba la parte del núcleo del tubo lineal con el líquido del núcleo. El tubo lineal rellenado con el líquido del núcleo se pasó a través de un depósito de líquido coagulante lleno con agua, de manera que se solidificó en el mismo y a continuación se lavó y secó. A continuación, se pasó a través de un depósito de solución de nicotinato de \alpha-tocoferol al 10%/hexano y se secó, produciéndose una membrana de fibras huecas. Se halló que la membrana de fibras huecas obtenida de este modo poseía un diámetro interno de aproximadamente 200 \mum, un diámetro externo de aproximadamente 280 \mum y un contenido de nicotinato de \alpha-tocoferol de aproximadamente 740 mg/m^{2}.
3. Producción del dializador de tipo fibra hueca
La membrana de fibras huecas obtenida en el punto 2 anterior se cortó lateralmente en piezas de aproximadamente 14 cm de longitud. Se insertó un haz de 341 piezas dentro de un cilindro de policarbonato de 1,2 cm de diámetro interno y 14 cm de longitud. cada uno de los dos extremos opuestos del haz se fijó con un agente encapsulante de poliuretano. Se unió cada uno de los cabezales de policarbonato a los extremos opuestos y se fijó cada uno de ellos con un casquete de policarbonato, completando de este modo un dializador de tipo fibra hueca con la estructura mostrada en la Figura 2. Se halló que el dializador de tipo fibra hueca obtenido de este modo poseía un área superficial interna de 300 cm^{2}.
Ejemplo 6 1. Preparación de una solución de hilatura
Se preparó una solución de hilatura formando un copolímero de tipo poliacrilonitrilo [parámetro de solubilidad \delta 25,32 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (12,35 (cal/cm^{3})^{1/2})] compuesto por un 91,5% en peso de acrilonitrilo, un 8% en peso de metilacrilato y un 0,5% en peso de metalilsulfonato sódico y mezclando un 12,4% en peso de este copolímero con un 82,8% en peso de DMF y un 4,8% en peso de cloruro de zinc.
2. Producción de una membrana de fibras huecas
La solución de hilatura y el líquido del núcleo preparados en el punto 1 anterior se descargaron simultáneamente y de manera respectiva a través del tubo externo (orificio anular de hilatura) y del tubo interno de la tobera de descarga tubular de doble pared, extrusionándose un tubo lineal de solución de hilatura en el aire ambiente, a la vez que se rellenaba la parte del núcleo del tubo lineal con el líquido del núcleo. El tubo lineal rellenado con el líquido del núcleo se pasó a través de un depósito de líquido coagulante lleno con agua, de manera que se solidificó en el mismo y a continuación se lavó y secó. A continuación, se pasó a través de un depósito de solución de \alpha-tocoferol al 10%/hexano y se secó, produciéndose una membrana de fibras huecas. Se halló que la membrana de fibras huecas obtenida de este modo poseía un diámetro interno de aproximadamente 200 \mum, un diámetro externo de aproximadamente 300 \mum y un contenido de nicotinato de \alpha-tocoferol de aproximadamente 50 mg/m^{2}.
Control 1
1. Preparación de una solución de hilatura
Se preparó una solución de hilatura mezclando un 15% en peso de polisulfona, un 9% en peso de PVP, un 45% en peso de DMSO, y un 35% en peso de DMA y un 1% en peso de agua. El líquido del núcleo se elaboró mezclando un 30% en peso de DMSO, un 30% en peso de DMA y un 40% en peso de agua.
2. Producción de una membrana de fibras huecas
La solución de hilatura y el líquido del núcleo preparados en el punto 1 anterior se descargaron simultáneamente y de manera respectiva a través del tubo externo (orificio anular de hilatura) y del tubo interno de la tobera de descarga tubular de doble pared, extrusionándose un tubo lineal de solución de hilatura en el aire ambiente, a la vez que se rellenaba la parte del núcleo del tubo lineal con el líquido del núcleo. El tubo lineal rellenado con el líquido del núcleo se pasó a través de un depósito de líquido coagulante lleno con agua, de manera que se solidificó en el mismo y, a continuación, se lavó y secó produciéndose una membrana de fibras huecas. Se halló que la membrana de fibras huecas obtenida de este modo poseía un diámetro interno de aproximadamente 200 \mum y un diámetro externo de aproximadamente 280 \mum.
3. Producción del dializador de tipo fibra hueca
La membrana de fibras huecas obtenida en el punto 2 anterior se cortó lateralmente en piezas de aproximadamente 14 cm de longitud. Se insertó un haz de 341 piezas dentro de un cilindro de policarbonato de 1,2 cm de diámetro interno y 14 cm de longitud. Cada uno de los dos extremos opuestos del haz se fijó con un agente encapsulante de poliuretano. Se unió cada uno de los cabezales de policarbonato a los extremos opuestos y se fijó cada uno de ellos con un casquete de policarbonato, completando de este modo un dializador de tipo fibra hueca con la estructura mostrada en la Figura 2. Se halló que el dializador de tipo fibra hueca obtenido de este modo poseía un área superficial interna de 300 cm^{2}.
Ejemplo prueba 1
Determinación de peróxidos lipídicos
Se utilizaron los dializadores de tipo fibra hueca de los Ejemplos 1 a 5 y control 1 para la determinación de peróxidos lipídicos mediante el procedimiento siguiente.
Se cebó un determinado dializador de tipo fibra hueca con 10 ml de solución salina fisiológica y a continuación se aspiraron suavemente 4 ml de sangre (con 10 U de heparina añadida) para desplazar completamente la solución salina fisiológica existente en el minimódulo con la sangre. La sangre se incubó a 37ºC durante dos horas y a continuación se recuperó del minimódulo. La sangre recuperada se sometió a determinación mediante el método Yagi con un ensayo de peróxidos lipídicos de WAKO (producido por Wako Pure Chemical Industries Ltd.). En este caso, se determinó malondialdehído (MDA) como substancia indicadora de peróxidos lipídicos. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
Datos del ensayo MDA (nmol/l) Media MDA (nmol/l)
Ejemplo 1 1,60 1,48 1,71 1,60 \pm 0,12
Ejemplo 2 1,62 1,70 1,49 1,60 \pm 0,11
Ejemplo 3 1,59 1,61 1,69 1,63 \pm 0,05
Ejemplo 4 1,47 1,73 1,52 1,64 \pm 0,12
Ejemplo 5 1,55 1,69 1,62 1,62 \pm 0,06
Control 1 1,90 1,84 1,75 1,83 \pm 0,08
Se observa claramente a partir de la Tabla 1 que, mientras que con la membrana de polisulfona del Control 1 se obtiene una gran cantidad de peróxidos lipídicos, con las membranas de los Ejemplos 1-5, de acuerdo con la presente invención, se obtienen peróxidos lipídicos en cantidades pequeñas, reconociéndose que proporcionan una represión efectiva del oxígeno activo y que manifiestan una biocompatibilidad mejorada.
Ejemplo prueba 2
Determinación de la cantidad de vitamina E eluída
Se utilizaron los dializadores de tipo fibra hueca de los Ejemplos 1 a 5 y control 1 para la determinación de la elución de la vitamina E mediante el procedimiento siguiente.
En primer lugar, se dispusieron 500 ml de sangre bovina en tubos de ensayo de 50 ml de polipropileno y se centrifugaron a 3000 rpm durante 15 minutos, obteniéndose 200 ml de plasma sanguíneo bovino. A continuación, se dispusieron 50 ml de plasma sanguíneo bovino en un tubo de ensayo de 50 ml de polipropileno. El tubo de ensayo que contenía el plasma sanguíneo bovino se conectó a través de una bomba con el tubo (14) de cloruro de vinilo a la boquilla de entrada de sangre (8) del dializador de tipo fibra hueca (1) y también se conectó con el tubo (15) de cloruro de vinilo a la boquilla de salida de la sangre (9) del dializador de tipo fibra hueca (1) para preparar un circuito de prueba.
El tubo de ensayo conteniendo el plasma sanguíneo bovino se mantuvo en un baño de temperatura constante a 37ºC, haciéndolo circular mediante una bomba a un volumen de flujo de 10 ml/min a través del interior del dializador de tipo fibra hueca durante cuatro horas. Después de las cuatro horas de circulación, se analizó el plasma sanguíneo bovino determinando la cantidad de vitamina E eluida durante este período de la membrana hacia el plasma sanguíneo.
La cantidad de vitamina E disuelta en el plasma sanguíneo se determinó del modo siguiente. En primer lugar, se tomó como muestra 1ml de plasma sanguíneo bovino sometido a circulación. Se mezclaron la muestra y 1ml de etanol añadido a la misma durante 30 segundos para eliminar las proteínas del plasma. A continuación, la mezcla resultante y 5 ml de hexano añadidos a la misma se mezclaron durante un minuto para que se produjera la migración de la vitamina E presente en el plasma sanguíneo bovino hacia la capa de hexano. La mezcla formada de este modo se centrifugó a 1500 rpm durante diez minutos. La capa superior de hexano separada consiguientemente se analizó mediante cromatografía líquida para determinar la cantidad de vitamina E.
La determinación mediante cromatografía líquida se realizó utilizando Amida-80, 4,6 x 25 cm (Toso TSK gel) como columna; n-hexano : i-propanol = 98 : 2 como lecho móvil; 1,5 ml/min como velocidad de flujo; 10 \mul como volumen de inyección; y un monitor UV de 292 nm como longitud de onda de detección.
Los resultados de la determinación de la cantidad de vitamina E disuelta en el plasma sanguíneo del Ejemplo prueba 1 se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
Antes de la circulación \mug/ml Después de la circulación \mug/ml
Ejemplo 1 2,1 1,9
Ejemplo 2 2,1 2,3
Ejemplo 3 2,1 2,1
Ejemplo 4 2,1 2,0
Ejemplo 5 2,1 2,1
Control 1 2,1 2,2
Se observa claramente a partir de la Tabla 2 que la cantidad de vitamina E en el plasma sanguíneo después de la circulación fue prácticamente igual en la muestra del Control 1 que no había recibido tratamiento con vitamina E y en las muestras de los Ejemplos 1-5 de acuerdo con la presente invención. Este hallazgo indica que no se produjo elución alguna en ninguna de las muestras utilizadas en la prueba.
Ejemplo prueba 3
Evaluación de la biocompatibilidad
Los dializadores de tipo fibra hueca del Ejemplo 3 y Control 1 se utilizaron para la evaluación de la biocompatibilidad de la vitamina E mediante circulación sanguínea extracorpórea de conejo. Se examinaron las fibras huecas del dializador, tras circulación extracorpórea, para determinar el número de fibras huecas que aún contenían sangre residual.
En primer lugar, se fijó un conejo boca arriba en una cama de fijación de tipo Kitajima. Se le cortó el pelo del área destinada a la operación quirúrgica con una maquinilla eléctrica y se lavó dicha área frotando con una bolita de algodón impregnada con alcohol etílico. A continuación, se realizó una incisión en la garganta del conejo con unas tijeras a lo largo de la línea media por debajo de la mandíbula a través de la clavícula, cortando la fascia expuesta de este modo para disecar la arteria carótida común derecha (izquierda) cuidadosamente para evitar lesionar el nervio, las ramificaciones vasculares y el tejido colindante. A continuación, se disecó con el mismo cuidado la vena facial anterior izquierda (derecha). A continuación, con los vasos sanguíneos sujetados con abrazadera, se introdujo en la vena una jeringa de cateterización llena de solución salina fisiológica y provista de un tapón de goma para inyección y se fijó mediante atadura. A continuación, se conectó adicionalmente al lado venoso del dializador de tipo fibra hueca el cual tenía el circuito del lado venoso lleno de solución salina fisiológica mediante un tubo de cloruro de vinilo y se llenó de solución salina fisiológica. Del mismo modo mencionado anteriormente, se introdujo una jeringa de cateterización en la arteria mencionada previamente, se fijó por atadura, y a continuación se conectó al lado arterial del dializador de tipo membrana de fibras huecas mediante una bomba a través del medio de un tubo de cloruro de vinilo y se llenó de solución salina fisiológica.
Utilizando el circuito de circulación sanguínea extracorpórea para conejos establecido tal como se ha descrito en el párrafo anterior, se realizó la prueba de circulación extracorpórea del modo siguiente. En primer lugar, con la abrazadera de los vasos sanguíneos retirada, la sangre de conejo se hizo circular extracorpóreamente a un volumen de flujo fijo de 10 ml/min mediante una bomba durante dos horas. Tras completar esta circulación extracorpórea, se volvieron a sujetar la vena y la arteria, y se cortaron el circuito del lado arterial y del lado venoso en la parte cercana a la jeringa de cateterización. A continuación, se pasaron 50 ml de solución salina fisiológica una vez a una velocidad de flujo de 10 ml/min con la bomba para purgar los circuitos y el interior del dializador de tipo fibra hueca. Tras el purgado, se cortaron las fibras huecas del dializador en la parte del núcleo del mismo. Las fibras huecas cortadas se examinaron microscópicamente para evaluar las fibras huecas que todavía contenían sangre residual. La proporción de sangre residual se calculó a partir del número total de fibras huecas en el dializador y el número de fibras huecas que contenía sangre residual.
Los resultados del cálculo de la proporción de sangre residual realizado tras completar la circulación extracorpórea del Ejemplo prueba 3 se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
Datos Media
Ejemplo 1 7,8 22,0 15,0 14,9 \pm 7,1
Ejemplo 2 18,5 10,7 21,5 16,9 \pm 4,6
Ejemplo 3 23,7 18,9 12,1 18,2 \pm 4,6
Ejemplo 4 19,7 10,1 13,5 14,4 \pm 4,0
Ejemplo 5 23,5 15,7 18,1 19,1 \pm 3,3
Control 1 35,2 24,4 27,7 29,9 \pm 5,5
Proporción de sangre residual (%)
Se observa claramente en la Tabla 3 que, mientras la membrana de polisulfona del Control 1, que no había sido tratada con vitamina E, mostraba una proporción de sangre residual de 29,9%, la membrana de polisulfona con vitamina E inmovilizada del Ejemplo 1 de acuerdo con la presente invención mostraba una proporción de sangre residual de 14,9%. Este hecho indica claramente que debido a la actividad de la vitamina E para reprimir la posible coagulación de las plaquetas sanguíneas, la proporción de sangre residual se vio disminuida tras la circulación extracorpórea de la sangre de conejo, y la membrana demostró una biocompatibilidad perfecta.
Tal como se ha descrito en detalle previamente en este documento, el método de la presente invención para la producción de una membrana de fibras huecas permite que una vitamina liposoluble permee dicha membrana de fibras huecas hasta la superficie de los microporos de la misma, ya sea haciendo que la vitamina liposoluble quede incorporada a la solución de hilatura o al líquido del núcleo o bien haciendo que, en primer lugar, el filamento formado tras la coagulación se sumerja continuamente en una solución de vitamina liposoluble y que, a continuación, en la etapa de formación de la membrana, se someta la misma a un tratamiento para la impregnación con la vitamina liposoluble. En comparación con el método convencional, en el cual, tras la fabricación de una membrana de hemodiálisis y su incorporación en un órgano artificial montado, se proporciona un revestimiento de vitamina E exclusivamente para la superficie de la membrana permeable destinada a entrar en contacto con la sangre, el método de la presente invención permite la producción de una membrana de fibras huecas y un dializador de tipo membrana de fibras huecas que permiten que la vitamina liposoluble manifieste el efecto de reprimir la oxidación de las substancias capaces de permear la membrana de fibras huecas. Particularmente, la membrana de fibras huecas y el dializador de tipo membrana de fibras huecas de acuerdo con la presente invención superan las alternativas convencionales en cuanto a biocompatibilidad, disminuyen la proporción de sangre residual, reprimen la aparición de oxígeno activo y mejoran diversas enfermedades atribuibles al oxígeno activo.
Además, debido a la utilización de una substancia polímera sintética que posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}) como base para la membrana, la presente invención puede aprovechar la afinidad entre la base de la membrana de fibras huecas y la vitamina liposoluble y hacer que el efecto mencionado previamente sea más prominente.
Dado que la presente invención realiza el tratamiento para la impregnación con vitamina liposoluble sobre una membrana de fibras huecas en proceso de formación, permite que la membrana sea producida mediante un proceso simple, a bajo coste en comparación con el método convencional que realiza el tratamiento después de la etapa de formación de la membrana y después del montaje del órgano interno artificial.

Claims (10)

1. Método para la producción de una membrana de fibras huecas mediante un procedimiento que comprende las etapas de extrusionar una solución de hilatura (2) a través de un orificio de hilatura anular (4) a la vez que se rellena el tubo lineal extrusionado de dicha solución de hilatura con el líquido del núcleo (3), y a continuación introducir dicho tubo lineal extrusionado dentro de un baño coagulante (5), y de este modo solidificar dicho tubo lineal, estando dicho método caracterizado por el hecho de que se incorpora una vitamina liposoluble en dicha solución de hilatura y/o dicho líquido del núcleo antes de la etapa de extrusión de la solución de hilatura y/o de relleno de dicho tubo extrusionado con el líquido del núcleo, y por el hecho de que se utiliza como basa para dicha membrana una sustancia polímera sintética que posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}).
2. Método, según la reivindicación 1, en el que el contenido de dicha vitamina liposoluble en dicha solución de hilatura o en dicho líquido del núcleo se encuentra entre el 0,001 y el 10% en peso.
3. Método para la producción de una membrana de fibras huecas mediante un procedimiento que comprende las etapas de extrusionar una solución de hilatura (2) a través de un orificio de hilatura anular (4), a la vez que se rellena el tubo lineal extrusionado de dicha solución de hilatura con el líquido del núcleo (3), y a continuación introducir dicho tubo lineal extrusionado dentro de un baño coagulante (5), y de este modo solidificar dicho tubo lineal formando un filamento, estando dicho método caracterizado por el hecho de que el filamento se sumerge de forma continua en una solución de vitamina liposoluble, quedando de este modo impregnado por dicha solución, y por el hecho de que se utiliza como base para dicha membrana una sustancia polímera sintética que posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}).
4. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha vitamina liposoluble es vitamina E.
5. Método, según la reivindicación 4, en el que dicha vitamina E es un \alpha-tocoferol, un acetato de un \alpha-tocoferol o un nicotinato de \alpha-tocoferol.
6. Membrana de fibras huecas obtenible mediante un procedimiento que comprende las etapas de extrusionar una solución de hilatura a través de un orificio de hilatura anular, a la vez que se rellena el tubo lineal extrusionado de dicha solución de hilatura con el líquido del núcleo, y a continuación introducir dicho tubo lineal extrusionado dentro de un baño coagulante y de este modo solidificar dicho tubo lineal, estando dicho método caracterizado porque dicha solución de hilatura y/o dicho líquido del núcleo incorporan una vitamina liposoluble, porque se utiliza como base para dicha membrana una sustancia polímera sintética que posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2} (13 (cal/cm^{3})^{1/2}), y porque la cantidad de vitamina liposoluble a incorporar por impregnación en la membrana se encuentra entre 1 y 5000 mg/m^{2}.
7. Membrana de fibras huecas que comprende microporos formados en un polímero sintético como base de la membrana y un revestimiento de vitamina liposoluble, caracterizada porque dicha membrana de fibras huecas está impregnada con dicha vitamina liposoluble hasta la superficie de dichos microporos de la membrana, porque dicha substancia polímero posee un parámetro de solubilidad \delta no superior a 26,65 x 10^{3} (J/m^{3})^{1/2}(13 (cal/cm^{3})^{1/2}, y porque la cantidad de vitamina liposoluble a incorporar por impregnación en la membrana se encuentra entre 1 y 5000 mg/m^{2}.
8. Membrana de fibras huecas, de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicha vitamina liposuloble es vitamina E.
9. Membrana de fibras huecas, de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha vitamina E es un \alpha-tocoferol, un acetato de un \alpha-tocoferol o un nicotinato de \alpha-tocoferol.
10. Dializador de tipo membrana de fibras huecas obtenido utilizando una membrana de fibras huecas, tal como se especifica en cualquiera de las reivindicaciones 6-9.
ES96109944T 1995-06-22 1996-06-20 Metodo para la produccion de una membrana de fibras huecas, membrana de fibras huecas y dializador. Expired - Lifetime ES2203657T3 (es)

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