ES2567565T3

ES2567565T3 - Membrana de polímero con múltiples zonas y dializador

Info

Publication number: ES2567565T3
Application number: ES08854177.6T
Authority: ES
Inventors: Shmuel Sternberg
Original assignee: Baxter Healthcare SA; Baxter International Inc
Current assignee: Baxter Healthcare SA; Baxter International Inc
Priority date: 2007-11-30
Filing date: 2008-10-06
Publication date: 2016-04-25
Anticipated expiration: 2028-10-06
Also published as: US20140014568A1; WO2009070381A1; EP2231313B1; EP2231313A1; US20090139925A1; CA2706944A1; US8562876B2

Abstract

Un procedimiento de fabricación de una membrana (20, 30) semipermeable para un dializador, comprendiendo el procedimiento: formar una membrana (20, 30) con un eje longitudinal, la membrana comprende un continuo de polímero con una primera pluralidad de poros (23), la primera pluralidad de poros presenta un peso molecular de corte de 50.000 daltons; y sumergir una primera parte (22, 32) separada longitudinalmente de la membrana formada que es inferior a la longitud longitudinal total de la membrana en un primer entorno que presenta una primera temperatura que es superior a una temperatura de formación de la membrana para formar una segunda pluralidad de poros (24) en la primera parte de la membrana sometida al primer entorno, siendo un tamaño de la segunda pluralidad de poros más pequeño que un tamaño de la primera pluralidad de poros.

Description

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DESCRIPCION

Membrana de poUmero con multiples zonas y dializador Antecedentes

La presente invencion se refiere en general a procedimientos de separacion. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a membranas de separacion para su uso en tratamientos medicos con fluidos, tales como el tratamiento de insuficiencia renal y la eliminacion de lfquido de personas cuyos rinones no funcionan bien.

La hemodialisis utiliza en general la difusion para eliminar las sustancias de desecho de la sangre de un paciente. Un gradiente difusivo que se produce a traves del dializador semipermeable entre la sangre y una solucion de electrolitos llamada dializado provoca la difusion. La hemofiltracion es una terapia alternativa de sustitucion renal basada en una diferencia en la presion y por consiguiente un transporte convectivo de toxinas desde la sangre del paciente. Esta terapia se realiza anadiendo un lfquido de sustitucion o reposicion al circuito extracorporeo durante el tratamiento (generalmente de diez a noventa litros de dicho lfquido). Este lfquido de sustitucion y el lfquido acumulado por el paciente entre los tratamientos se ultrafiltra en el transcurso del tratamiento de hemofiltracion, proporcionando un mecanismo de transporte por conveccion que resulta particularmente beneficioso para eliminar moleculas medias y grandes (en hemodialisis existe una pequena cantidad de residuos eliminados junto con el lfquido adquirido entre sesiones de dialisis, no obstante, el arrastre de soluto a partir de la eliminacion de ese ultrafiltrado no es suficiente para proporcionar una depuracion convectiva).

La hemodiafiltracion es una tecnica de tratamiento que combina las depuraciones convectiva y difusiva. La hemodiafiltracion emplea un dializado para que fluya a traves de un dializador, similar a la hemodialisis convencional, proporcionando una depuracion difusiva. Ademas, se suministra una solucion de sustitucion directamente al circuito extracorporeo, produciendo una depuracion convectiva.

La hemodialisis domiciliaria ha disminuido en los ultimos veinte anos por el aumento de los costos, aunque la cobertura del reembolso o de seguro no ha aumentado, a pesar de que los resultados clmicos de esta tecnica son mas interesantes que la hemodialisis convencional. Uno de los inconvenientes de la hemodialisis domiciliaria es la necesidad de un tratamiento destinado de agua, que incluye el equipo, la conexion de agua y el drenaje. Instalar y utilizar estos componentes es una tarea diffcil e incomoda que puede requerir la modificacion del domicilio del paciente. Aun asf, resultan ventajosos los tratamientos diarios de hemodialisis frente a las visitas bi o trisemanales a un centro de tratamiento.

El documento GB-2.230.205 desvela un elemento de filtro tubular que comprende una red de material de filtro cuyas propiedades de filtrado vanan en una direccion de flujo radial. El tamano de los poros de la red vana en la direccion radial.

El documento WO 2005/047857 desvela un material compuesto poroso que comprende un primer y segundo material polimerico con poros de diferentes tamanos.

En particular, un paciente que recibe tratamientos mas frecuentes elimina mas toxinas y sustancias de desecho que un paciente que recibe tratamientos con menos frecuencia pero tal vez tratamientos mas extensos, lo que conlleva a una persona mas saludable, mas dinamica. Es necesaria una mejor manera para limpiar la sangre de un paciente de moleculas pequenas e incluso medias, una mejor manera que podna implicar una combinacion de un transporte convectivo y difusivo conocido y fiable de las moleculas pequenas y medianas por medio de las membranas de dialisis.

Sumario

La presente invencion proporciona un procedimiento para la fabricacion de una membrana semipermeable segun la reivindicacion 1, un procedimiento de fabricacion de un dializador segun la reivindicacion 7 y una membrana de polfmero segun la reivindicacion 8.

Las realizaciones de la invencion proporcionan un filtro de fibra hueca, muy util para los procedimientos de separacion, tales como los procedimientos de dialisis, incluyendo hemodialisis y hemodialisis domiciliaria. Las fibras poseen poros de tamanos diferentes en dos partes diferentes de la fibra, tales como un tamano mayor de poro en una parte y un tamano menor de poro en otra parte. Esta diferencia de tamano permite que las diferentes moleculas o especies de tamanos diferentes presenten diferentes velocidades de permeacion a traves de las dos partes diferentes. Las realizaciones de la invencion no requieren ser fibras huecas largas, aunque tambien pueden encontrarse en forma de membranas de lamina, tales como cuadradas o rectangulares. Los filtros de la membrana de lamina con areas con al menos dos tamanos de poros pueden ser tan utiles como los filtros de fibra hueca. Dichos filtros de membrana de lamina pueden enrollarse asimismo en forma de espiral para fabricar un separador enrollado en espiral. Obviamente, el separador enrollado en espiral tambien incluira componentes adicionales, tales como espaciadores o separadores, al igual que otros separadores fabricados de membranas de lamina o de membranas de fibra hueca pueden tener tambien componentes adicionales.

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En una realizacion, el procedimiento comprende ademas: la exposicion de una segunda parte separada longitudinalmente de la membrana a una segunda temperature, la segunda parte separada longitudinalmente de la membrana es inferior a la longitud longitudinal total de la membrana e inferior o igual a la primera parte separada longitudinalmente, la segunda temperatura es superior a la primera temperatura, en la que la membrana forma una tercera pluralidad de poros en la segunda parte separada longitudinalmente de la membrana calentada a la segunda temperatura, siendo un tamano de los poros de la tercera pluralidad mas pequeno que un tamano de los poros de la segunda pluralidad

En una realizacion, la etapa de exposicion de la segunda parte separada longitudinalmente de la membrana a la segunda temperatura se realiza eliminando la membrana del primer entorno e inmergiendo la segunda parte separada longitudinalmente de la membrana, la segunda parte separada longitudinalmente es diferente de la primera parte separada longitudinalmente total, en un segundo entorno a la segunda temperatura, lo que resulta en un intervalo de tamanos de poros que oscilan del tamano de poro formado en la primera temperatura a un tamano de poros formado en la segunda temperatura

Otra realizacion es una membrana de polfmero con multiples zonas para hemodialisis.

Se describen en el presente documento caractensticas y ventajas adicionales, y resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y las figuras.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 es una vista despiezada de un dializador con membranas con multiples zonas porosas;

Las Figuras 2-3 son vistas mas proximas de realizaciones de la membrana con multiples zonas porosas;

Las Figuras 4-5 son diagramas de flujo de dos procedimientos de fabricacion de membranas porosas;

La Figura 6 es un diagrama de flujo que representa un procedimiento para utilizar membranas con multiples

zonas para hemodialisis; y

La Figura 7 es una vista en perspectiva de un dispositivo de procesamiento de separacion enrollado de forma

radial.

Descripcion detallada

Las primeras tecnicas para producir membranas semipermeables para los procedimientos de separacion utilizaban tecnicas de fundicion en moldes o placas diferentes, descritas en las patentes de Estados Unidos n.° 3.133.132 y 3.344.214. En general, las membranas de fibra hueca de separacion se fabrican actualmente mediante tecnicas mas eficaces que utilizan un procedimiento de hilado para producir una fibra hueca con una forma generalmente tubular. Por ejemplo, el procedimiento de Lipps para fibras huecas celulosicas de diacetato de celulosa y un plastificante se desvela en la patente de Estados Unidos n.° 3.546.209. En otro ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 4.276.173 desvela las mezclas de hilado por fusion de acetato de celulosa, glicerina, y polietilenglicol (PEG) para formar fibras capilares huecas. Tras enfriarse, generalmente a 0 °C, se utiliza agua para lixiviar la glicerina y el polietilenglicol. El procedimiento de cupramonio, descrito en la patente de Estados Unidos n.° 4.933.084, se conoce adecuadamente y proporciona fibras huecas para dialisis en diversas formas transversales, incluyendo circular, elfptica, polfgonos redondeados, tales como triangulos y cuadrados redondeados, formas renales, y otras formas. Las dimensiones de las fibras acabadas incluyen grosores de la pared de aproximadamente 10-20 micrometres, diametros internos (eje transversal) de 150 a 200 micrometres, y eje longitudinal de 250 micrometres a 350 micrometres. Un ejemplo es una forma elfptica con un grosor de la pared de aproximadamente 17 micrometres y dimensiones internas para los ejes longitudinal y transversal de 290 y 160 micrometres, respectivamente. Todas estas membranas son unitarias, es decir, sin costuras o fabricadas como un continuo, es decir, un tubo continuo de polfmero formado por un procedimiento de hilado en el que una fundicion de polfmeros u otra solucion o mezcla se bombea a traves de una o mas boquillas con aire u otro gas en el centro para evitar el colapso del tubo. Las membranas tambien pueden fabricarse por cualquier otro procedimiento apto para formar una membrana unitaria o continua.

Las membranas de fibra hueca no se limitan a materiales celulosicos, y los procedimientos de hilado en humedo pueden emplearse para formar membranas de fibra hueca a partir de muchas otras composiciones. Como se desvela en la patente de Estados Unidos n.° 5.656.372, otros materiales adecuados incluyen polfmeros termoplasticos, polfmeros termofraguantes, geles, e hidrogeles. Los materiales espedficos que pueden utilizarse, ademas de materiales celulosicos, incluyen copolfmeros acnlicos, fluoruro de polivinilideno, isocianatos de poliuretano, alginatos, polisulfonas, alcoholes polivimlicos, poliacrilonitrilos, y sus mezclas. Aunque el material que forma la membrana puede ser una masa fundida, resulta preferente una solucion. Los disolventes adecuados para su uso en la formacion de la solucion incluyen disolventes organicos solubles en agua, tales como dimetilacetamida, dimetilformamida, acetona, dimetilsulfoxido, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, y sus mezclas, asf como otros disolventes tales como hexano, eter dietflico, cloruro de metileno, y sus mezclas.

Las propiedades de las membranas incluyen debidamente una elevada velocidad de transferencia o permeabilidad, asf como la selectividad a la que atraviesa la membrana. La selectividad se expresa a veces como el peso molecular de corte (PMC), es decir, el peso o el tamano molecular de las moleculas que la membrana permitira atravesar. Una membrana con un elevado PMC presentara poros de mayor tamano y sera menos selectiva, permitiendo atravesar

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las moleculas de mayor tamano. Por ejemplo, es deseable permitir que la mayona de las moleculas de beta-2- microglobulina (PM de aproximadamente 11.600 a 11.800 Da) atraviesen, al tiempo que casi no se permite que pase seroalbumina (PM de aproximadamente 66.400 Da) de la sangre del paciente a traves de la membrana y en el dializado. Una membrana con un PMC inferior presenta poros de menor tamano y es mas selectiva, o selectivamente permeable, permitiendo que solo las moleculas de menor tamano, moleculas con un peso molecular inferior, atraviesen. Las membranas o fibras huecas discutidas en el presente documento son semipermeables, debido a que sus tamanos de poro permiten que solo las moleculas o especies de determinados tamanos o formas atraviesen. Sin embargo, tales membranas se denominan mas facilmente como permeables, en lugar de semipermeables, a diferencia de las sustancias solidas, tales como una lamina metalica solida, por medio de las cuales nada puede permear. Por consiguiente, como se utiliza en el presente documento, las membranas permeables o semipermeables permiten que especies o moleculas seleccionadas atraviesen, en funcion del tamano particular del poro y la especie o molecula particular que intenta pasar.

Un ejemplo de fibras de acetato de celulosa con diversos tamano de poros se hallan en la literatura, Effect of Dialyzer Membrane Pore Size on Plasma Homocysteine Levels in Haemodialysis Patients, An S. De Vriese y col., Nephrol. Dial. Transplant., vol. 18, pags. 2596-2600 (2003). Este artmulo desvela tres fibras diferentes de acetato disponibles comercialmente, todas ellas con un diametro interno de aproximadamente 200 micrometros y un grosor de la pared de aproximadamente 15 micrometros. Las tres fibras presentaban tamanos de poros de 5,0 nm, 7,0 nm, y 7,8 nm, respectivamente y, una relacion de poros abiertos de 63, 70 y 84 por ciento. Los coeficientes de cribado de beta-2-microglobulina eran 0,36, 0,88 y una unidad, respectivamente. El coeficiente de ultrafiltracion de los tres era, 12,8, 29,8, y 66,9 ml/h/mm de Hg, respectivamente. Estos datos demuestran el intervalo apropiado de tamanos de poros y tambien demuestran que el tamano de los poros afecta a la eliminacion de toxinas de la sangre, incluyendo beta-2-microglobulina. Ademas, las membranas con los poros de mayor tamano eran eficaces en reducir los niveles de homocistema plasmatica en sangre, mientras no pasen cantidades excesivas de seroalbumina. Los niveles elevados de homocistema plasmatica en sangre pueden ser un factor de enfermedad cardiovascular, incluyendo hipertension y ataques cardfacos. Resulta evidentemente deseable que una membrana de dialisis incluya al menos algunos poros de mayor tamano, al menos con el fin de reducir la homocistema en sangre.

La polivinilpirrolidona (PVP) puede emplearse igualmente en la fabricacion de membranas de fibra hueca de polietersulfona (PES). PES se abrevia a veces de forma incorrecta como "polisulfona". Asimismo pueden fabricarse membranas adecuadas de poliariletersulfona. Un estudio hallo que las membranas ideales de fibra hueca se prepararon a partir de soluciones de PES/PVP (18 partes con respecto a 3 partes o 18 partes con respecto a 6 partes, en peso, respectivamente), en N,N-dimetilacetamida. Vease Characterization of Polyethersulfone Hemodialysis Membrane by Ultrafiltration and Atomic Force Microscopy, de Jalal Barzin y col., J. Membrane Science, v. 237, ediciones 1-2, 1 de julio de 2004, pags. 77-85. Una vez creadas las fibras por hilado, se trataron o en agua caliente a 95 °C durante 30 minutos o en aire a 150 °C durante 5 minutos. Las fibras sin tratar presentaban diametros de poros de aproximadamente 12-16 nm. Las fibras tratadas en agua a 95 °C durante 30 minutos presentaban tamanos de poros de aproximadamente 15-19 nm. Este aumento se explica probablemente por la simple eliminacion de disolvente y la complecion de la polimerizacion. Un conjunto diferente de membranas se calento en aire a 150 °C durante 5 minutos, y se determino presentar poros con diametros de 3,1-3,8 nm, lo que indica un PMC muy inferior.

Las fibras de polivinilidenofluoruro (PVDF) tambien pueden prepararse por procedimientos de hilado y tratamiento, descritos en la patente de Estados Unidos n.° 5.013.339. Las fibras se preparan al hilar una mezcla de polfmero de PVDF, acetato o acetatos de glicerol, y opcionalmente, glicerol. El acetato de glicerol puede ser monoacetato, diacetato, triacetato, o sus mezclas. Se prepararon fibras de membrana aptas para dialisis. Una vez hiladas las fibras, se enfriaron o coagularon en un lfquido, tal como agua, en uno o mas de los acetatos de glicerol, o en glicerol, a una temperatura constante durante menos de aproximadamente 30 segundos. Las membranas se secan a continuacion. El grosor de la pared vario de 10 a 30 micrometros, con un diametro externo de aproximadamente 175 a 300 micrometros.

Una forma para modificar el tamano de poros y en consecuencia el PMC es anadir bloqueadores de poros durante el procesamiento. Como ya se ha senalado en la patente de Estados Unidos n.° 4.239.714, esta tecnica anade agentes bloqueadores de poros de peso molecular particular, tales como protemas y enzimas. El procedimiento implica fabricar una membrana porosa y rellenar los poros con un lfquido volatil, tal como alcoholes, esteres, cetonas y sustancias aromaticas. El lfquido volatil se evapora entonces parcialmente para formar huecos en las entradas a los poros. Una solucion concentrada del material bloqueador de poros se aplica pues a los poros. El material bloqueador de poros es insoluble en el lfquido volatil y se configura para producir poros del tamano deseado. A continuacion se elimina el exceso del agente bloqueador de poros y el resto se fija en su posicion mediante curado, reticulacion, u otra tecnica. Esta tecnica resulta obviamente muy cara y tediosa. Otros procedimientos tambien intentan influir en el tamano de los poros utilizando disolventes, tales como en las patentes de Estados Unidos n.° 4.430.278 y 5.120.594.

Como se ha mencionado previamente, las membranas de fibra hueca para dialisis se fabrican normalmente por hilado a una temperatura, se forman, y despues se coagulan y se secan. Las realizaciones de la presente invencion utilizan variantes de temperatura como forma de inducir PMC en diferentes zonas en una etapa final de fabricacion. Por ejemplo, una fibra puede fabricarse mediante cualquiera de los procedimientos descritos previamente, finalizando con la inmersion en un bano de agua helada a 0 °C. Como ya se ha senalado, esto producira una

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membrana con un diametro externo, un diametro interno, y un tamano de poros determinados. La fibra se inmerge a continuacion de forma parcial en un bano caliente, tal como un bano caliente a 60 °C o 95 °C, u otra temperatura adecuada. Por ejemplo, las fibras de acetato de celulosa fabricadas segun las patentes de Estados Unidos n.° 3.133.132 o 3.344.214, y tratadas a aproximadamente 77-83 °C, son capaces de retener sal. Sin desear quedar ligado a teona alguna, se cree que el tratamiento termico adicional consolida el polfmero y provoca que los poros o las areas abiertas se consoliden y se reduzcan. Por consiguiente, una membrana formada a una primera temperatura mas fna presentara un PMC mas elevado y permitira que las moleculas de mayor tamano atraviesen sus poros de mayor tamano. Una parte de la membrana tratada a una temperatura superior presentara entonces poros de menor tamano y un PMC inferior. Conviene destacar tambien que las dos zonas del bano caliente han de exponerse a una temperatura superior a la temperatura de uso contemplado de la membrana, tal como el uso de la temperatura corporal, 37 °C, para hemodialisis. Si no, la membrana se expondra a esta temperatura mas elevada durante su uso, y entonces se producira la consolidacion aunque la membrana se encuentre en uso, es decir, todos los poros se reduciran o consolidaran al tamano de poros comparable a la temperatura particular.

Una realizacion de una membrana formada por un procedimiento de este tipo, y un dializador que utiliza tales membranas, se representa en las Figs. 1-2. El dializador 10 incluye una carcasa 11, con entrada para el dializado y orificios de salida 11b, 11a. El tapon de entrada 12 incluye un orificio de entrada 12a y el tapon de salida 14 incluye un orificio de salida 14a. El dializador incluye una pluralidad de membranas 18 que se sellan a las placas tubulares 16a, 16b en ambos extremos de las membranas. La sangre entra y sale del dializador por los tapones y los orificios del extremo y fluye en el interior de las membranas. Como se muestra en la Fig. 2, cada membrana 20 tiene una parte superior 21 y una parte inferior 22. En la realizacion de la Fig. 2, los poros 23 de la parte superior presentan diametros o aberturas de mayor tamano, y los poros 24 de la parte inferior presentan diametros o aberturas de menor tamano. En una realizacion, los poros 23 presentan un PMC medio de 50.000 daltons, mientras que los poros 24 presentan un PMC medio de aproximadamente 10.000 daltons.

Se reconocera que los poros formados en las membranas no gozan generalmente de una distribucion restringida de tamanos o diametros. Por consiguiente, un tamano cualquiera abarcara necesariamente un intervalo de tamanos o diametros. Al hablar de una parte con un tamano particular, se entiende que cualquier tamano es en realidad un promedio de lo que puede ser una amplia distribucion de tamanos. Cuando se habla de diferencias, tales como diferentes tamanos de poros de partes diferentes de una membrana, se entiende que se tiene por objeto un promedio u otra medida.

Las zonas de poros de diferentes tamanos se disponen a lo largo de un eje longitudinal de las membranas. En membranas de fibra hueca, como se muestra en las Figs. 1-3, una parte o extremo de la membrana puede presentar poros con un tamano menor o mayor. Por ejemplo, en una fibra hueca de 10 cm, los 5 cm superiores pueden presentar poros con un mayor tamano. En membranas planas con una forma cuadrada o rectangular, tales como las utilizadas en las membranas enrolladas en espiral, una parte de la membrana, definida a lo largo del ancho o longitud de la membrana, presenta poros con un tamano menor o mayor. Por ejemplo, los 5 cm inferiores de una membrana rectangular que tiene 15 cm de largo y 5 cm de ancho puede presentar poros con un mayor tamano a lo largo del ancho de la membrana. El espaciado longitudinal del area o parte con un tamano de poros diferente es adecuado para procesar las fibras, membranas, o haces de fibras o membranas. El procesamiento puede tener lugar mediante la inmersion de la parte separada longitudinalmente en un bano caliente, en aire caliente, o en un revestimiento, como se describira a continuacion. Igualmente es posible disponer el espaciado radial de las zonas de diferentes poros, tal como una distribucion anular, una parte circular interna con poros de un tamano y una parte externa con poros de un tamano diferente. Otra posible distribucion radial sena tener zonas o partes curvadas, p. ej., un arco de 45°, o una zona con forma de division en radios, en una membrana con forma circular o elfptica.

Es posible fabricar fibras con mas de dos zonas. Por ejemplo, las membranas de la realizacion de las Figs. 1-2, pueden fabricarse con una unica inmersion de la zona inferior en un bano de agua a alta temperatura. Tambien es posible variar la profundidad de inmersion y la temperatura de inmersion, o ambas, para fabricar asf multiples zonas en una membrana. Por ejemplo, la membrana 30 en la Fig. 3 se ha fabricado por inmersion en un bano fno, seguido de inmersion en un bano mas caliente de las zonas 32, 33, y 34, en la que la zona 31, la parte superior de la membrana no se inmergio. Transcurrido un periodo de tiempo, normalmente unos pocos minutos, la membrana o membranas se retiran adicionalmente de manera que las zonas 31 y 32 ya no estan inmersas, y la temperatura del bano se eleva, fomentando asf una mayor consolidacion de las zonas 33 y 34. Despues de otro periodo de tiempo, la membrana se retira aun mas, de modo que la zona 33 ya no esta inmergida, solo la zona 34, y la temperatura se eleva aun mas. Esta retirada graduada da lugar a una serie o intervalo graduado de tamanos de poros, desde el mayor en un extremo al menor en el extremo opuesto.

Puede conseguirse el mismo resultado por inmersion secuencial, en lugar de la retirada, en banos de disminucion gradual de la temperatura. Por consiguiente, la membrana 30 puede fabricarse inmergiendo primero la membrana, solamente a una profundidad que incluye la zona 34, en un bano a la temperatura mas elevada contemplada, tal como 94 °C, si la membrana 30 es una fibra de acetato de celulosa. Pasados unos minutos a esta temperatura, la membrana se retira y luego se inmerge en un segundo bano de temperatura inferior, tal como 75 °C, a una profundidad que incluye las zonas 33 y 34. Ya que la zona 34 se ha sometido a una temperatura superior, no se produce una consolidacion adicional de los poros en la temperatura inferior utilizada para ambas zonas 33 y 34. Los poros de la zona 33 se consolidan ahora, pero debido a que la temperatura es menor que la utilizada en la zona 34,

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la consolidacion no reduce el tamano de poros al del los poros de la zona 34. El procedimiento se repite entonces en la zona 32, se inmergen las zonas 32, 33 y 34 en un bano con una temperatura aun inferior a la utilizada en las zonas 33 y 34. Los poros de la zona 31 pueden consolidarse tambien en un bano final, o pueden dejarse sin consolidar.

En terminos generales, el Kquido utilizado para reforzar la membrana y reducir el tamano de poros y el PMC es un lfquido que plastifica el polfmero cuando esta tibio o caliente. Por consiguiente, el agua es un medio de transferencia termica adecuado para las membranas celulosicas, pero por supuesto se limita a 100 °C a presion atmosferica. El polietilenglicol y la glicerina, o sus mezclas con agua, tambien senan adecuados para el tratamiento termico de las membranas celulosicas. Las fibras de poliacrilonitrilo (PAN) pueden tratarse al menos con dimetilsulfoxido (DMSO) acuoso. Las fibras de polipropileno u otras membranas de tipo olefina pueden tratarse con aceite mineral. Las fibras de PVDF pueden tratarse con dimetilformamida acuosa u otro material adecuado. Otras fibras incluyen acnlicos, copolfmeros acnlicos, policarbonato, poliuretanos, polfmeros de tipo PTFE, y mezclas adecuadas, compatibles de cualquiera de estos.

PVP resulta util para tratar PES u otros polfmeros basados en polisulfona. Como se ha senalado previamente en el documento sobre membranas de PES/PVP, el tratamiento termico tambien puede producirse sometiendo las membranas a una temperatura superior en la que la transferencia termica tiene lugar mediante aire u otro medio gaseoso. Un bano de lfquido es mas facil de controlar, aunque las cortinas de aire pueden separar partes de las membranas. Alternativamente, el tratamiento secuencial de una primera parte a la temperatura superior contemplada, seguido de tratamiento de las partes de mayor tamano a temperaturas intermedias, funcionara bien.

Las Figs. 4 y 5 son diagramas de flujo que representan procedimientos tales como estos. La Fig. 4 representa un procedimiento en el que la mayor parte de la membrana se inmerge primero en un bano lfquido o se inmerge en un entorno de aire, seguido de una o mas etapas de retirada. Alternativamente pueden utilizarse multiples banos, o camaras de aire de temperaturas secuencialmente superiores en los que cada vez se inmergen o tratan menos membranas. En la Fig. 4, las membranas de polfmero porosas se forman por la primera inmersion o tratamiento de toda la membrana, o dos o mas partes, del tratamiento. En una primera etapa 41 del procedimiento, las membranas porosas se forman a partir de un polfmero a una temperatura. Esta temperatura es generalmente la de agua helada, o aproximadamente 0 °C. Las membranas se cortan a una longitud y se ensamblan 42 en una pluralidad de membranas, que pueden ser un haz de membranas. La pluralidad de membranas o de haces se tratan termicamente 43 por inmersion en un lfquido, tal como agua u otro lfquido de transferencia termica. Alternativamente, se tratan termicamente por exposicion al aire u otro medio gaseoso de transferencia termica a esa temperatura. En el presente procedimiento, esta primera etapa de tratamiento termico se lleva a cabo a una temperatura inferior a la etapa posterior 44, que sera a una temperatura superior. En consecuencia, la primera etapa de tratamiento ajusta al menos dos zonas o longitudes de las membranas, de las cuales se retira una zona antes de elevar la temperatura. Si se utilizan multiples banos, las membranas no se inmergen tan profundamente en el segundo o bano posterior, que esta a una temperatura superior. Lo mismo se aplica para el tratamiento del aire, salvo que el aire u otro medio gaseoso generalmente puede calentarse mas rapido que un bano de lfquido. El procedimiento continua para tantas zonas como se deseen.

La Fig. 5 representa un procedimiento similar al de la Fig. 4 en el que solo una parte de las membranas se inmerge primero en el bano a la temperatura mas alta contemplada, seguido por la inmersion adicional en banos de temperaturas secuencialmente inferiores. Esta tecnica tambien puede aplicarse para el tratamiento de aire, exponiendo solo una parte de las membranas a la primera temperatura superior del medio. En la Fig. 5, la primera etapa 51 sirve para formar las membranas porosas a una primera temperatura. Las membranas se cortan en una longitud y se ensamblan 52 en una pluralidad de membranas para su posterior procesamiento. Una o mas zonas de las membranas se tratan termicamente mediante su inmersion en un lfquido de transferencia termica, tal como agua, u otro disolvente en el que el polfmero del cual se compone la membrana y cuyo disolvente no disuelve el polfmero (o mezcla de polfmeros). Este lfquido esta a la temperatura superior contemplada para el tratamiento de las membranas. Transcurrido un breve periodo de tiempo, la temperatura se reduce o las membranas se eliminan y luego se inmergen 54 en un segundo bano a una temperatura inferior a la temperatura superior. Las membranas se inmergen posteriormente, la inmersion incluye la zona de inmersion de la primera zona y una segunda zona. Debido a que el segundo bano esta a una temperatura inferior al primer bano, que esta a la temperatura superior, no se produce consolidacion adicional para la primera zona a la temperatura inferior. Sin embargo, la segunda zona, no se ha sometido a esta temperatura elevada, y por consiguiente se consolidara, pero no en la medida en que se llevo a cabo con la zona sometida a la temperatura superior. El procedimiento puede continuar en tantas zonas como se desee. En lugar de banos lfquidos, pueden utilizarse mejor aire filtrado purificado u otro medio gaseoso, tal como nitrogeno.

Estos procedimientos tienen la ventaja de separar las etapas que determinan el tamano final de los poros de las etapas que fabrican la membrana y el tamano inicial de los poros. Es decir, el fabricante tiene ahora un mayor grado de libertad para determinar el tamano de poros, y las variantes del tamano de poros de membranas fabricadas practicamente por cualquiera de los procedimientos descritos previamente.

Procesar diferentes partes de las membranas a diferentes temperaturas no es la unica forma de producir una membrana con multiples zonas de tamanos de poros. Tambien hay procedimientos que pueden ser procedimientos

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denominados en general de revestimiento, que pueden utilizarse en diferentes zonas o areas de una membrana para producir zonas con diferentes tamanos de poros. Por ejemplo, una parte de una longitud de una membrana formada puede revestirse con una sustancia y despues se hace reaccionar con una segunda sustancia para formar un revestimiento fino en la membrana. El revestimiento actua parcialmente para cerrar los poros de la membrana, y por consiguiente reduce el tamano de los poros en las areas revestidas. En otras tecnicas, una membrana hidrofoba ya formada recibe un revestimiento hidrofilo para modificar los tamanos de los poros. Existen varias tecnicas que pueden utilizarse. En terminos generales, una membrana, o una parte de una membrana, se reviste con una o mas sustancias, que se secan o reaccionan qmmicamente con otra sustancia para alterar el diametro o tamano de los poros en esa parte de la membrana. El revestimiento puede aplicarse asimismo por pulverizacion.

En una tecnica, descrita en la patente de Estados Unidos n.° 4.039.440, se reviste una membrana formada con poros con un primer polfmero, y luego se reticula para completar la reaccion y limitar los tamanos de los poros a un tamano mas pequeno que el del tamano de poro formado. Por ejemplo, un pEs o membrana de cloruro de polivinilo clorado se inmerge en una solucion de polietilenoimina (PEI), una amina muy ramificada. Se deja que la membrana se seque y se inmerge en una solucion de un agente de reticulacion adecuado, tal como toluendiisocianato (TDI) o cloruro de isoftaloilo (ICL). Tambien pueden emplearse otros agentes de curado o agentes de reticulacion adecuados, tales como cloruro de tereftaloilo, cloruro de disulfonilo, cloruro de cianuro (2,4,6-tricloro-s-triazina), y cloruro de difenildisulfonil. En terminos generales, los agentes de reticulacion son heterodclicos o aromaticos, y son polifuncionales, con grupos cloruro de acido o funcionales de isocianato.

Las membranas se secan a continuacion a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. La cantidad de "cierres" de los poros puede ajustarse mediante la seleccion de la concentracion de PEI, la seleccion y concentracion del agente de reticulacion, la temperatura de inmersion de la membrana en el agente de reticulacion, y la temperatura y duracion de la etapa de secado final, que puede fluctuar desde una temperatura ambiente a 130 °C o superior, durante periodos de 5 a 30 minutos. Pueden utilizarse otros tiempos y temperaturas. La concentracion adecuada de PEI oscila de aproximadamente 0,3 % en agua a aproximadamente 2 % en agua. La inmersion de la membrana en PEI puede realizarse con un tiempo de contacto de aproximadamente 1 minuto. Las concentraciones del agente de reticulacion pueden ser de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % en un disolvente aprotico, tal como un alcano, cuyo n-heptano es un ejemplo. Mediante el tratamiento de una unica parte de una longitud de una membrana de fibra hueca por medio de estas tecnicas, se obtiene un efecto similar y se pueden obtener membranas con multiples zonas de tamanos de poros. Las membranas, o partes de las membranas tratadas con tales revestimientos, presentan reducciones significativas en el tamano de los poros, como se ha demostrado con los ensayos para la desalinizacion de agua.

Otras tecnicas de revestimiento se revelan en la patente de Estados Unidos n.° 4.824.568 en las que las membranas de polivinilidenofluoruro (PVDF) reciben un revestimiento de la membrana de ultrafiltracion, que se precipita en realidad a partir de una solucion aplicada a la membrana. En esta tecnica, una membrana ya formada se reviste con un agente protector lfquido. Se cree que el agente protector ayuda a proteger la superficie de la membrana de un ataque realizado por el disolvente polfmero utilizado mas tarde en el procedimiento y para evitar la penetracion de la membrana por el disolvente. Un ejemplo es una membrana fabricada de PVDF revestida con otra pelfcula fabricada de PVDF. La membrana se reviste con un agente protector, es decir, un polfmero disuelto en un disolvente. Un ejemplo es una solucion de glicerina aproximadamente al 15-40% disuelta en alcohol isopropflico (AIP). Otros agentes protectores incluyen etilenglicol, propilenglicol, trietilenglicol, y similares, disueltos en agua. Las ceras solubles en agua, tales como oxidos de polietileno, tambien pueden utilizarse. El agua es el disolvente preferente, ya que es de reducido costo y se elimina facilmente.

La membrana a tratar se reviste con la solucion del agente protector. El disolvente se evapora o se seca, y la membrana se trata a continuacion con una solucion de una membrana de ultrafiltracion. Un ejemplo es una solucion de PVDF al 10% en dimetilacetamida, con cloruro de litio al 3% como agente de precipitacion. El tiempo de inmersion es breve, aproximadamente 1 segundo. La membrana revestida se inmerge en un bano de agua o un bano de otro disolvente, en el que el disolvente es miscible pero no es un disolvente de la membrana. El tiempo de contacto de aproximadamente un minuto es suficiente, despues de lo cual se seca la membrana revestida. La temperatura de secado ayuda a determinar el tamano final de los poros y puede llevarse a cabo a temperaturas que alcanzan el tamano deseado de poros o porosidad, p. ej., 130 °C u otra temperatura adecuada. Puede utilizarse aire caliente.

Esta tecnica puede utilizarse en otras combinaciones ademas de un revestimiento de PVDF en una membrana de PVDF, y puede combinarse con las tecnicas de temperatura y de zona descritas previamente. Otras combinaciones de membrana y revestimiento incluyen tereftalato de polietileno (PET)/PVDF, PVDF/Kynar 741 y PVDF/PES. Kynar es una marca de PVDF de Arkema, Inc., Filadelfia, PA, EE. UU. En estos ejemplos, las soluciones de PVDF comprendfan Kynar 741 al 20 %, LiCl al 3 %, el disolvente de equilibrio de dimetilacetamida, PES al 18 % (Victrex de ICI), LiCl al 5%, y el disolvente de equilibrio de N-metil-pirrolidona (NMP). Otras soluciones adecuadas para esta tecnica se describen en la patente de Estados Unidos n.° 7.208.200. Estas incluyen PVDF en NMP, diacetato de celulosa en acetona, metil-2,4-pentanodiol (MPD), PES en NMP y trietilenglicol. El polfmero esta presente generalmente aproximadamente al 9-20 %. Pueden utilizarse otras concentraciones. Las tecnicas descritas previamente para crear zonas en las membranas de fibra hueca con diferentes tamanos de poros pueden utilizarse en combinacion con esta tecnica de aplicacion para crear membranas para dialisis u otros fines que tienen dos o

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mas zonas con poros de diferentes tamanos.

Tambien se describen tecnicas similares para modificar el tamano de los poros en la patente de Estados Unidos n.° 5.017.292, y la patente de Estados Unidos n.° 5.228.994. En la primera de estas, se prepara una solucion de revestimiento a partir de PVDF al 20,5 % y LiCl al 4,9 % en NMP, y se aplico a una membrana de PVDF. Tras la aplicacion, la membrana revestida se inmergio en un bano de agua con 25 % en peso de glicerina a 7 °C durante un periodo muy breve, se inmergio en un bano de agua a 25 °C durante 1 minuto, y despues se seco en una corriente de aire de 140 °C. Tambien se describen otras variantes de esta tecnica, todas ellas se incorporan en el presente documento por referencia, como si cada una se expusiese en el presente documento textualmente.

Una vez fabricadas las membranas con partes que presentan poros de diferentes tamanos, un dializador u otro separador puede ensamblarse utilizando las membranas. Un procedimiento para llevar a cabo la dialisis se desvela en la Fig. 6. En una primera etapa del procedimiento, un usuario proporciona 61 un dializador con una carcasa y un haz de tubos fabricado de membranas porosas, cada membrana presenta dos zonas, una zona con poros con una dimension o tamano mayor, y otra zona con poros con una dimension o tamano menor. El dializador se utiliza en un aparato para hemodialisis, que bombea 62 la sangre en el dializador mediante el orificio de entrada de sangre del dializador que se encuentra mas proximo a la zona de la membrana con los poros de mayor tamano. El aparato de hemodialisis tambien bombea 63 el dializado en el dializador en un lado opuesto de las membranas permeables mediante el orificio de entrada de dialisis.

El dializador fluye la sangre y el dializado de una manera en contracorriente, de modo que el dializado limpio de la entrada fluye en direccion opuesta a la de la sangre. Al final del tratamiento de dialisis, la sangre restante se devuelve 64 al paciente, y el lfquido de dializado se elimina 65 del dializador y de la carcasa del dializador.

Durante un procedimiento de dialisis, la sangre se encuentra generalmente siempre a una presion mayor que el dializado. En el flujo en contracorriente, la sangre que entra en el dializador se encuentra en su presion mayor y esta en el interior de las membranas. El dializado, fuera de las membranas, se encuentra en su presion inferior a medida que sale del dializador en un punto cercano a la entrada de la sangre. Con poros de mayor tamano, el lfquido de dializado, que incluye normalmente agua con glucosa u otro agente osmotico, puede fluir a traves de los poros de mayor tamano, en menor grado, entre la membrana, y en la sangre. Esta es una forma de diafiltracion, en la que se introduce el lfquido de dialisis en la sangre con el fin de mejorar la dialisis. El exceso de lfquido diluye la sangre y permite que las toxinas en la sangre fluyan en el dializado y el agua que ha cruzado la membrana se ha anadido a la sangre.

A lo largo de la longitud de la membrana, el tamano de los poros disminuye y es mas diffcil que el dializado cruce la sangre. Sin embargo, la sangre permanece a una presion mas alta que el dializado, y la hemodialisis continua produciendose, al igual que las sustancias de bajo peso molecular que se dispersan a traves y convectan entre las membranas. El procedimiento se potencia por el pequeno volumen de lfquido de dialisis que ha cruzado la membrana, y ha reducido la viscosidad y la tension superficial de la sangre. En un entorno en contracorriente, la entrada de dializado esta en su presion mas elevada, mientras que la salida de sangre esta en su presion mas baja, aunque aun mas alta que la del dializado en cualquier punto a lo largo del dializador. Las membranas fabricadas por este procedimiento, y realizaciones de membrana, tambien pueden utilizarse en aplicaciones en co-corriente, con la sangre y el dializado que entran en el mismo extremo del dializador, y ambos dejan el extremo opuesto. Las bombas pueden controlarse para proporcionar aproximadamente una misma cafda de presion a lo largo de toda la longitud del dializador, la presion arterial es mas alta que la presion de dializado por una cantidad constante, o la cafda de presion podna de lo contrario adaptarse como se desee para el flujo co-corriente.

Ademas de la membrana de fibras huecas que por lo general resultan preferentes para aplicaciones de dialisis, las laminas de membrana plana preparadas por cualquiera de las tecnicas descritas previamente tambien pueden prepararse. Estas laminas planas encuentran uso en numerosos tipos de separadores, tales como intercambiadores tipo placas y marcos en los que las capas de alimentacion impermeables se alternan con membranas permeables o semipermeables para efectuar la separacion. Otro ejemplo es un modulo de separacion enrollado en espiral, tal como el representado en la patente de Estados Unidos n.° 5.538.642.

Un separador tfpico enrollado en espiral, tal como se utiliza en muchos procedimientos de separacion, se representa en la Fig. 7. El separador 70 enrollado en espiral incluye una primera placa 71 del extremo de un tubo de alimentacion perforado central, una segunda placa 72 del extremo, y una cubierta exterior 73. La alimentacion entra a traves de la primera placa 71 del extremo y se dirige al tubo central 79 perforado. La alimentacion se dirige entonces entre una o mas capas impermeables 76 en las que entran en contacto con una membrana de separacion 75. Las capas pueden separarse por espaciadores de canal 74. La parte que puede atravesar la membrana, tal como filtrado, ultrafiltrado o permeado, pasa a traves y se dirige a la salida del permeado como se muestra. El resto, el concentrado o el retenido, permanece en el primer lado de la membrana de separacion, y se dirige a la salida del retenido como se muestra. Las membranas de separadores en espiral, con una primera zona que presenta poros de un primer tamano, y una segunda zona que presenta poros de un segundo tamano diferente, pueden fabricarse por cualquiera de las tecnicas previas.

Las membranas y las tecnicas de procesamiento discutidas previamente se han desarrollado principalmente para dialisis, en particular para hemodialisis. Sin embargo, estas membranas tambien pueden utilizarse para separaciones generales de otros tipos, tales como filtracion de agua u otros disolventes, procesamiento de alimentos, procedimientos de separacion qmmica, purificacion de bano galvanico, etcetera. Como ya se ha discutido, 5 el termino permeable y semipermeable se utiliza indistintamente para las membranas cuyas caractensticas de permeabilidad se adaptan segun las realizaciones de la presente invencion.

Se entiende que diversos cambios y modificaciones en las realizaciones actualmente preferentes descritos en el presente documento resultaran evidentes para los expertos en la materia.

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de fabricacion de una membrana (20, 30) semipermeable para un dializador, comprendiendo el procedimiento:

formar una membrana (20, 30) con un eje longitudinal, la membrana comprende un continuo de polfmero con una primera pluralidad de poros (23), la primera pluralidad de poros presenta un peso molecular de corte de 50.000 daltons; y

sumergir una primera parte (22, 32) separada longitudinalmente de la membrana formada que es inferior a la longitud longitudinal total de la membrana en un primer entorno que presenta una primera temperatura que es superior a una temperatura de formacion de la membrana para formar una segunda pluralidad de poros (24) en la primera parte de la membrana sometida al primer entorno, siendo un tamano de la segunda pluralidad de poros mas pequeno que un tamano de la primera pluralidad de poros.
2. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende ademas: la exposicion de una segunda parte (33) separada longitudinalmente de la membrana (30) a una segunda temperatura, la segunda parte separada longitudinalmente de la membrana es inferior a la longitud longitudinal total de la membrana e inferior o igual a la primera parte (32) separada longitudinalmente, la segunda temperatura es superior a la primera temperatura, en la que la membrana forma una tercera pluralidad de poros en la segunda parte separada longitudinalmente de la membrana calentada en la segunda temperatura, siendo un tamano de los poros de la tercera pluralidad mas pequeno que un tamano de los poros de la segunda pluralidad.
3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que la etapa de exposicion de la segunda parte (33) separada longitudinalmente de la membrana (30) a la segunda temperatura se realiza retirando la membrana del primer entorno e inmergiendo la segunda parte separada longitudinalmente de la membrana, la segunda parte separada longitudinalmente es diferente de la primera parte (32) separada longitudinalmente total, en un segundo entorno a la segunda temperatura, lo que resulta en un intervalo de tamanos de poro que oscilan del tamano de poro formado a la primera temperatura a un tamano de poro formado en la segunda temperatura.
4. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el primer entorno es un bano de lfquido o una atmosfera gaseosa controlado por temperatura a una temperatura superior a una temperatura de formacion de la membrana (20, 30).
5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la membrana (20, 30) semipermeable presenta una forma de lamina (75).
6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la membrana semipermeable es una membrana de polfmero para hemodialisis.
7. Un procedimiento de fabricacion de un dializador (10) que comprende:

la fabricacion de una pluralidad de membranas (20, 30) semipermeables de fibra hueca que utiliza un procedimiento reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6; el ensamblaje de la pluralidad de membranas semipermeables de fibra hueca en un haz (18); y el ensamblaje del haz en una carcasa (11) para formar el dializador (10).
8. Una membrana (20, 30) de polfmero que puede obtenerse por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende:

una primera parte (21, 31) que comprende una primera pluralidad de poros (23) con un peso molecular de corte de 50.000 daltons; y

una segunda parte (22, 32) que comprende una segunda pluralidad de poros (24) con un peso molecular de corte de 10.000 daltons.
9. La membrana de polfmero de la reivindicacion 8, que comprende ademas una tercera parte (33) que presenta una tercera pluralidad de poros, en la que un tamano de la tercera pluralidad de poros es mas pequeno que el tamano de la segunda pluralidad de poros.
10. La membrana (20, 30) de polfmero de la reivindicacion 8 o 9, en la que la membrana es una membrana (75) de lamina.
11. La membrana (20, 30) de polfmero de la reivindicacion 8 o 9, en la que la membrana se forma en continuo con forma de fibra hueca.
12. Una pluralidad de membranas de polfmero (20, 20) segun una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 u 11, en la que la pluralidad de membranas comprende un haz (18), y comprende ademas:

una primera placa (16a) tubular en la que se sella un primer extremo de cada pluralidad de membranas; una segunda placa (16b) tubular en la que se sella un segundo extremo de cada pluralidad de membranas; y

una carcasa (11) que contiene el haz y las placas tubulares, la carcasa comprende, ademas, una entrada (12a) de sangre, una salida (12b) de sangre, una entrada (11b) para el dializadory una salida (11a) para el dializador.