ES2306095T3

ES2306095T3 - Membrana para dialisis de alto flujo con comportamiento de separacion mejorado.

Info

Publication number: ES2306095T3
Application number: ES05707397T
Authority: ES
Inventors: Friedbert Wechs; Arne Gehlen; Bodo Von Harten; Richard Kruger; Oliver Schuster
Original assignee: Membrana GmbH
Current assignee: Membrana GmbH
Priority date: 2004-02-19
Filing date: 2005-02-15
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2025-02-15
Also published as: JP2010214124A; CN100448516C; DE102004008220A1; BRPI0507826A; DE502005003733D1; US8302781B2; CN1921929A; EP1718400A1; US20080000828A1; JP4587079B2; WO2005082502A1; EP1718400B1; DE102004008220B4; JP2007522851A; ATE392248T1

Abstract

Membrana de fibra hueca, semipermeable, hidrófila, reticulable con agua, en especial para hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración, a base de un polímero hidrófilo sintético, que produce la estructura de membrana, o una combinación de un primer polímero sintético, que produce la estructura de membrana, y un segundo polímero hidrófilo, en donde el primer polímero sintético de la combinación puede ser hidrófilo o hidrófobo, y el segundo polímero hidrófilo, en caso que el primer polímero sintético sea hidrófobo, es el responsable de la hidrofilia de la membrana de fibra hueca, en donde la membrana de fibra hueca presenta adyacente a su pared una estructura integral, asimétrica, de poro abierto, en su superficie interior dirigida a la luz, una capa de separación que tiene poros de 0,1 hasta 2 mum de grosor, así como, adyacente a la capa de separación, una capa de soporte de poro abierto, en donde la membrana de fibra hueca tiene una velocidad de ultrafiltración en solución de albúmina, UFRAlb,dentro del intervalo de 25 hasta 60 ml/(hum 2 ummHg) y tras una desecación previa, un coeficiente de tamizado para citocromo C, SKCC, de al menos 0,8, junto con un coeficiente de tamizado para albúmina, SKAlb, de 0,005 como máximo, en donde UFRAlb, SKCC y SK Alb se determinan de acuerdo con los métodos indicados en la descripción, y en donde la membrana de fibra hueca, en estado seco, está exenta de aditivos que estabilicen los poros en la pared de membrana, caracterizada porque a la capa de separación se encuentra unido físicamente un polielectrolito con cargas fijas negativas.

Description

Membrana para diálisis de alto flujo con comportamiento de separación mejorado.

La invención se refiere a una membrana de fibra hueca, semipermeable, hidrófila y reticulable con agua, basada en un polímero sintético que constituye la estructura de la membrana, especialmente para hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración, que tiene en la pared una estructura asimétrica integral, de poro abierto, cuya superficie interior, que se encuentra dirigida a la luz, posee una capa de separación con un grosor de 0,1 hasta 2 \mum, que tiene poros, así como una capa de soporte de poros abiertos, que limita con la capa de separación, y que tiene una velocidad de ultrafiltración en solución de albúmina dentro del intervalo de 25 y 60 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmmHg). La invención se refiere, adicionalmente, a un procedimiento para la fabricación de una membrana de este tipo.

De manera especial, la invención se dirige a membranas de fibra hueca apropiadas para hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración de alto flujo. En tales aplicaciones de tratamiento de la sangre resulta esencial la separación de grandes cantidades de agua. Adicionalmente, se produce no sólo la separación por difusión de las toxinas urémicas de bajo peso molecular, sino también una separación por convección de las llamadas moléculas medias, es decir, sobre todo de proteínas de bajo peso molecular.

Durante los últimos años se han venido investigando, debido a sus extraordinarias propiedades físico-químicas, especialmente también para tratamientos de la sangre tales como, por ejemplo, hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración, polímeros sintéticos reforzados tales como, por ejemplo, poliamidas o alcoholes poli(vinílicos), así como en particular materias sintéticas técnicas tales como, por ejemplo, sulfopolímeros aromáticos, polifenilensulfuros, polieterimidas o polietercetonas, utilizándolos como materiales de membrana para la fabricación de membranas de fibra hueca. Sin embargo, dadas las propiedades hidrófobas de los polímeros mencionados en último término, las membranas fabricadas a partir de estos polímeros no son reticulables con medios acuosos. Esto tiene como consecuencia que, o es posible secarlos por completo o, también, que se les debe rellenar con un líquido estabilizador de poros tales como, por ejemplo, glicerina o un polietilenglicol, para lograr la estabilización de los poros. Sin una estabilización de este tipo, la permeabilidad de la membrana disminuye de manera continua con cada proceso de secado y se alteran las características de separación de la membrana. También las membranas fabricadas a partir de un polímero sintético hidrófilo o aquéllas que, además del polímero hidrófobo formador de membrana, contienen un componente polímero hidrófilo destinado a garantizar una capacidad de reticulación suficiente de la membrana con agua, están provistas, por lo general, de una masilla tapaporos para lograr la estabilización de la estructura de membrana durante el secado y, al menos, una determinada capacidad de separación en relación con las moléculas medias.

En la hemodiálisis, así como también en la hemodiafiltración y en la hemofiltración, el objetivo es separar de la sangre tratada, además de las sustancias de bajo peso molecular que precipitan, es decir, toxinas urémicas y/o marcadores de uremia tales como, por ejemplo, urea, creatinina o fosfato, también, y de forma especial, proteínas de bajo peso molecular tales como, por ejemplo, \beta_{2}-microglobulina (\beta_{2M}). Numerosas investigaciones han puesto de manifiesto que las proteínas de bajo peso molecular son responsables de complicaciones en el curso de la diálisis. De este modo, una acumulación de \beta_{2M} en la sangre se considera como causa de la amiloidosis y del síndrome del túnel carpiano. Por lo tanto, se aspira a incrementar la permeabilidad de las membranas para las proteínas de bajo peso molecular. No obstante, el resultado frecuente de esta acción provoca, simultáneamente, un aumento de la pérdida de valiosos componentes de la sangre tales como, por ejemplo, la albúmina, que debe permanecer en la sangre durante el tratamiento de la misma.

En el documento US 5.505.859 se describen membranas basadas en polímeros celulósicos, es decir, basadas en polímeros que son asignables a los polímeros naturales. Para alcanzar una separación suficientemente adecuada, es necesario someter a las membranas del documento US 5.505.859 a una impregnación con una mezcla de glicerina/agua para estabilizar la estructura de poros en la pared de membrana antes de su secado. Adicionalmente, las membranas del documento US 5.505.859 exhiben velocidades de ultrafiltración bajas, que limitan su aplicación en el campo de la diálisis de bajo flujo.

En el documento DE 42 30 077 se describen membranas hidrófilas que se utilizan, entre otros procedimientos, en la hemodiálisis, que están compuestas por una mezcla de polisulfona con una polisulfona sulfonada. Para la estabilización de los poros, las membranas se tratan, antes del secado, con una mezcla de glicerina/agua. De acuerdo con los ejemplos del documento DE 42 30 077, se alcanzan, en parte, permeabilidades muy bajas para la albúmina, con coeficientes de tamizado para la albúmina dentro del intervalo de 0,001 y menores, si bien estos valores van acompañados de permeabilidades relativamente reducidas en el intervalo de peso molecular medio, es decir, con coeficientes de tamizado máximos de 0,43 para el citocromo C con un peso molecular de 12.500 Dalton, que se utiliza como molécula marcadora para \beta_{2M}. Solamente se alcanzan coeficientes de tamizado elevados para el citocromo C, del orden de 0,87, cuando se tolera una permeabilidad de albúmina relativamente alta, es decir, los coeficientes de tamizado para la albúmina se encuentran en el intervalo de 0,04. Sin embargo, estas elevadas permeabilidades para la albúmina se encuentran asociadas con altas pérdidas de albúmina en la diálisis y, por consiguiente, no son tolerables para pacientes de diálisis.

El documento EP 305 787 hace referencia a membranas asimétricas, por ejemplo, para hemodiálisis, compuestas por un primer polímero, preferentemente una poliamida, y un segundo polímero hidrófilo tal como, por ejemplo, una polivinilpirrolidona o un polietilenglicol. Las membranas tienen una estructura creada por tres capas, con una capa de separación en forma de una cubierta densa y relativamente delgada, una capa inmediatamente inferior, dotada de una estructura de esponja, que limita con una tercera capa cuya estructura compuesta por poros gruesos con "forma de dedos" ("Fingerporen", o cavidades). Sin embargo, no se prefiere la aplicación de estas estructuras con poros con "forma de dedos", dado que producen resistencias mecánicas comparativamente menores, y se requieren paredes de membrana relativamente gruesas para lograr una estabilidad suficiente de las membranas. De los ejemplos del documento EP 305 787 se deduce que las membranas también se deben someter a un tratamiento posterior con glicerina para estabilizar la estructura de poros. Con las membranas del documento EP 305 787 se alcanzan coeficientes de tamizado para la albúmina de aproximadamente 0,001 y de 0,6 hasta 0,8 para \beta_{2M}.

El documento EP 344 581 tuvo como misión poner a disposición membranas para hemodiálisis sin "poros con forma de dedos" y sin tamaños asimétricos de poro, que hicieran posible, con mayor eficiencia, la separación de sustancias peligrosas tales como \beta_{2M} y la retención de componentes beneficiosos tales como albúmina. Las membranas del documento EP344 581 están compuestas por una mezcla de un poliarilato con una polisulfona, y en la sección transversal de la membrana exhiben una estructura fibrilar homogénea y uniforme. Las membranas descritas en el documento EP 344 581 son hidrófobas debido a su composición polímera y, de acuerdo con los datos del documento EP 344 581, deben ser tratadas con glicerina antes del secado, o se les debe lavar inicialmente, por ejemplo, con alcohol que, seguidamente, se sustituye por agua.

En el documento EP 168 783 se describe una membrana de fibra hueca de polisulfona, hidrófila, asimétrica y microporosa, para hemodiálisis, que tiene una estructura de soporte en forma de espuma de poro abierto. La hidrofilia se obtiene por una parte de 1 a 10% en peso de un polímero hidrófilo, que es preferentemente polivinilpirrolidona. Según el documento EP 168 783, se aspira a que las membranas muestren un comportamiento de separación semejante al del riñón natural. Para ello, las membranas del documento EP 168 783 una capa de separación porosa, de posición interior, con un límite de exclusión para moléculas con un peso molecular situado entre 30.000 y 40.000 Dalton. En una forma de realización preferida, las membranas del documento EP 168 783 muestran coeficientes de tamizado de 0,005 para la albúmina humana, con un peso molecular de 65.000 Dalton.

El documento EP 825 553 describe membranas integrales, varias veces asimétricas, de polímeros solubles en \varepsilon-caprolactama, para ser utilizadas en hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración. Las membranas del documento EO 823 553 presentan una construcción en tres capas con una delgada capa de separación, sobre la que limita una capa de soporte en forma de esponja de poros gruesos, sin "poros en forma de dedos", y una tercera capa adyacente a la capa de soporte, cuyo tamaño de poro es menor que el de la capa de soporte, y que determina la permeabilidad hidráulica de la membrana. En sus ejemplos, el documento EP 828 553 describe una membrana con un coeficiente de tamizado para citocromo C de 0,75, en combinación con un coeficiente de tamizado para la albúmina de
0,05.

El documento EP 716 859 hace referencia a membranas con una estructura de membrana homogénea, es decir, con una estructura de membrana libre de asimetrías en su sección transversal. Las membranas se basan, por ejemplo, en polisulfona, polietersulfona, o poliarilsulfona, a las que se ha agregado un polímero hidrófilo tal como, por ejemplo, polivinilpirrolidona o polietilenglicol para incrementar la hidrofilia de las membranas. Para conservar la estructura de membrana, las membranas del documento EP 716 859 se impregnan con una solución de glicerina después de la coagulación y antes del secado. Para las membranas fabricadas según los ejemplos se ofrecen, sin más especificaciones, coeficientes de tamizado para la albúmina menores que 0,01. En el caso de flujos de filtrado pequeños de 10 ml/min se alcanzan coeficientes de tamizado para \beta_{2M} de hasta 0,88 con las membranas estabilizadas y, en caso de flujos de filtrado mayores, es decir, del orden de 50 ml/min, los coeficientes de tamizado alcanzados para \beta_{2M} son de 0,75 como máximo. Sin embargo, las velocidades de ultrafiltración para agua y para sangre logradas con estas membranas, que son comparables con las correspondientes velocidades de ultrafiltración en solución de albúmina, son relativamente bajas como resultado de la estructura de membrana homogénea, y se hallan por debajo de las velocidades utilizadas habitualmente en hemodiafiltración y hemofiltración.

El documento US 5.683.584 se refiere, en una forma de realización, a membranas de fibra hueca, asimétricas y microporosas, basadas de poliimidas altamente polares, que pueden tener coeficientes de tamizado bajos para albúmina, en combinación con coeficientes de tamizado altos para la mioglobina. Las membranas del documento US 5.683.584 poseen, sin embargo, elevadas velocidades de ultrafiltración que, para el caso del agua, son mayores de 500 Ml/(h\cdotm^{2}\cdotmmHg). No obstante, estas elevadas velocidades de ultrafiltración en el curso del tratamiento de diálisis generan una sobrecarga importante para el paciente.

Misión de la presente invención es poner a disposición membranas de fibra hueca apropiadas para la hemodiálisis, la hemodiafiltración y la hemofiltración, dotadas de una elevada permeabilidad hidráulica, y de un comportamiento de separación comparativamente mejor frente a las membranas según el estado de la técnica, de forma que sea posible, en especial, una eficaz separación de proteínas de bajo peso molecular de la sangre a tratar, con una alta retención, al mismo tiempo, de los componentes hemáticos valiosos. Las membranas deben poseer una elevada estabilidad mecánica, tener propiedades de servicio estables también después del secado, y permitir que los dializadores que contienen estas membranas de fibra hueca sean fabricados sin problemas.

Adicionalmente, es tarea de la invención poner a disposición un procedimiento para fabricar este tipo de membranas de fibra hueca.

La tarea según la invención se resuelve, por una parte, por medio de una membrana de fibra hueca hidrófila, reticulable con agua y semipermeable, dirigida en especial a la hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración, que está basada en un polímero sintético hidrófilo que proporciona la estructura de membrana, o una combinación de un primer polímero sintético, que constituye la estructura de membrana, y de un segundo polímero hidrófilo, en donde el primer polímero sintético de la combinación puede ser hidrófilo o hidrófobo, y el segundo polímero hidrófilo, en caso que el primer polímero sintético sea hidrófobo, sea responsable de la hidrofilia de la membrana de fibra hueca, en donde la membrana de fibra hueca debe tener sobre su pared una estructura asimétrica integral de poros abiertos, hacia la luz de cuya superficie interna está orientada una capa de separación que presenta poros, con un grosor de 0,1 hasta 2 \mum, así como una capa de soporte de poros abiertos que limita con la capa de separación, en donde la membrana de fibra hueca tiene una velocidad de ultrafiltración (UFR, siglas en alemán de velocidad de ultrafiltración) en solución de albúmina, UFR_{Alb}, dentro del intervalo de 25 hasta 60 ml/(h\cdotmm^{2}\cdotmmHg) y, después de un secado previo, un coeficiente de tamizado (SK, siglas en alemán) para el citocromo C, SK_{CC}, de al menos 0,8, en combinación con un coeficiente de tamizado para albúmina, SK_{Alb}, de 0,005 como máximo, en donde UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} se determinan de acuerdo con los métodos indicados en la descripción de este documento, y en donde la membrana de fibra hueca, en estado seco, está exenta de aditivos que estabilicen los poros en la pared de membrana, y que se distingue porque la capa de separación está asociada de manera física a un polielectrolito con cargas fijas negativas.

Además, la tarea según la invención se resuelve mediante un procedimiento para fabricar estas membranas de fibra hueca, en donde el procedimiento comprende las etapas de

a.: Preparación de una solución de hilado homogénea, que comprende 12 hasta 30% en peso de un polímero sintético hidrófilo, ó 12 hasta 30% en peso, referido al peso de la solución de hilado, de un primer polímero sintético en combinación con 0,1 hasta 30% en peso, referido al peso de la solución de hilado, de un segundo polímero hidrófilo, en donde el primer polímero sintético puede ser, en caso de combinación, hidrófilo o hidrófobo, así como, eventualmente, aditivos adicionales en un sistema disolvente;

b.: Extrusión de la solución de hilado a través del paso anular de una tobera de fibras huecas, para formar una fibra hueca;

c.: Extrusión de un relleno interior a través de la abertura central de la tobera de fibras huecas, en donde el relleno interior es un medio de coagulación para el polímero sintético hidrófilo o el primer polímero sintético, que comprende un disolvente, así como un no disolvente para el polímero sintético hidrófilo o el primer polímero sintético;

d.: Contacto del relleno interior con la cara interior de la fibra hueca para desencadenar la coagulación en el interior de la fibra hueca, y para formar una capa de separación en la cara interior de la fibra hueca, y la estructura de membrana;

e.: Paso de la fibra hueca por un baño de coagulación para completar, eventualmente, la formación de la estructura de membrana, y para fijar la estructura de membrana;

f.: Extracción de la membrana de fibra hueca formada de este modo, para retirar el sistema disolvente, así como las sustancias solubles;

g.: Secado de la membrana de fibra hueca,

en donde el procedimiento se caracteriza porque el relleno interior contiene un polielectrolito con cargas fijas negativas, en donde la relación en peso del polielectrolito se encuentra dentro del intervalo de 0,025 hasta 5% en peso, referido al peso del relleno interior.

Las membranas según la invención exhiben excelentes propiedades de separación con una característica de separación aguda. Permiten una eliminación destacada de proteínas de bajo peso molecular, con una retención sobresaliente, al mismo tiempo, de albúmina, sin que deba tener lugar una estabilización de los poros mediante el tratamiento posterior de las membranas con un estabilizador líquido de poros tal como, por ejemplo, glicerina o polietilenglicol. Debido a la aguda característica de separación y la sobresaliente retención de albúmina, la estructura o la capa de separación de las membranas según la invención se puede llevar a cabo, incluso, de manera más abierta, sin que los coeficientes de tamizado para la albúmina superen los límites exigidos de acuerdo con la invención. A través de esta medida, es posible seguir incrementando, simultáneamente, los coeficientes de tamizado para citocromo C y se puede mejorar, adicionalmente, la eliminación de proteínas de bajo peso molecular tales como, por ejemplo, \beta_{2}-microglobulina.

Por lo general, las membranas según la invención muestran, de manera simultánea, una retención mejorada de pirógenos. Para la aplicación en diálisis, es importante la cuestión del grado en que la membrana utilizada para el tratamiento de la sangre puede evitar la transferencia de endotoxinas y pirógenos a través de la pared de la membrana. De acuerdo con los estudios, en numerosos centros de diálisis ha sido posible detectar pirógenos también en el líquido de diálisis. De aquí se deduce, sobre todo en el caso de membranas de alto flujo, el riesgo de que pirógenos o fragmentos de endotoxinas biológicamente activas puedan atravesar la pared de la membrana. Las membranas según la invención son esencialmente impermeables al paso de pirógenos, lo que ofrece para el paciente de diálisis un mayor grado de seguridad.

En el sentido de la presente invención, por la expresión membrana asimétrica integral se entiende una membrana en la que la capa de separación y la capa de soporte están compuestas por el mismo material y son formadas de manera inmediatamente conjunta durante la fabricación de la membrana, por lo que ambas capas están unidas entre sí como una unidad integral. En la transición de la capa de separación a la capa de soporte existe solamente una modificación referida a la estructura de la membrana. En la membrana asimétrica integral, a partir de la capa de separación se modifica, entonces, el tamaño de poro en la estructura de soporte a través del grosor de pared. Por el contrario, en el caso de las membranas compuestas, por ejemplo, que exhiben una construcción de múltiples capas, en las cuales sobre una capa de soporte porosa y, a menudo, microporosa, o membrana de soporte, se aplica en un procedimiento separado, una capa gruesa a modo de capa de separación. La consecuencia de este método de fabricación es que los materiales que constituyen la capa de soporte y la capa de separación muestran características diferentes también en las membranas compuestas. Por otra parte, las membranas simétricas o las membranas homogéneas, en las que los tamaños de los poros de membrana son esencialmente uniformes a través de la pared de membrana, es decir, básicamente no se modifican, también contrastan con las membranas según la invención. En relación con las membranas simétricas, homogéneas, y con uniformidad en cuanto al tamaño del poro a través del grosor de pared, las membranas asimétricas integrales ofrecen la ventaja, gracias al menos grosor de la capa de separación, de una clara reducción de la resistencia hidráulica y, con ello, un mejor transporte convectivo también de sustancias con un peso molecular en el intervalo medio. Adicionalmente, permiten controlar de manera independiente la permeabilidad hidráulica y la característica de separación de la membrana.

En el documento WO 00/69549 se describen membranas hidrófilas con carga negativa. Sin embargo, en este caso se trata de membranas de microfiltración para la separación, eliminación o reducción de impurezas bacterianas desde distintos líquidos. Para ello, las membranas del documento WO 00/69549 muestran diámetros de poro, por ejemplo, dentro del intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 \mum y, típicamente, de 0,2 \mum, así como velocidades de ultrafiltración en agua de al menos aproximadamente 10.000 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmmHg). No obstante, como resultado de sus tamaños de poro, las membranas del documento WO 00/69549 son especialmente permeables para albúmina y, debido a sus elevadas velocidades de ultrafiltración, no son apropiadas para aplicarlas en campos tales como hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración.

En general, el tratamiento o la carga de las membranas según el estado de la técnica con, por ejemplo, glicerina, contribuye a una estabilización de la estructura de poros y a menudo se lleva a cabo en las membranas según el estado de la técnica para garantizar determinadas capacidades de separación de la membrana, también después del secado necesario para el procesamiento de las membranas. En el procesamiento ulterior de las membranas de fibra hueca para fabricar un dializador, surgen inconvenientes, en el caso de membranas que contienen glicerina, tales como, por ejemplo, en la incorporación de los extremos de las membranas de fibra hueca en una resina de inclusión. Con mucha frecuencia, las membranas que contienen glicerina se adhieren entre sí, de manera que el material de inclusión, por ejemplo, poliuretano, no es capaz de penetrar en los espacios intermedios entre las membranas de fibra hueca. Este hecho tiene, sin embargo, como consecuencia la aparición de fugas en las inclusiones. Además, antes de la aplicación de los dializadores con membranas que están cargadas con glicerina, es decir, antes de iniciar la depuración de la sangre, es necesario un costoso proceso de enjuague de los dializadores, destinado a eliminar la glicerina de las membranas. Adicionalmente, estas membranas según el estado de la técnica no se deben secar después de haber retirado la glicerina, ya que, de lo contrario, se produce un empeoramiento manifiesto de la característica de separación y, en particular, una clara reducción de la capacidad de separación de moléculas de peso molecular medio, es decir, de las proteínas de bajo peso molecular, de donde resulta, en parte, un empeoramiento del comportamiento de reticulación.

Por el contrario, las membranas de fibra hueca según la invención, debido a sus propiedades hidrófilas, también son reticulables con agua o medios acuosos después de su secado. Además, exhiben sus propiedades características de separación después del secado, es decir, también lo hacen en estado seco, cuando no han sido tratadas, después de la extracción y antes del secado, por ejemplo, con una solución de glicerina, lo que significa cuando las membranas de fibra hueca se encuentran en estado seco, es decir, cuando, después del secado, están libres de aditivos capaces de estabilizar los poros de la pared de membrana, es decir, cuando, en estado seco, en las membranas de fibra hueca, los poros de la pared de membrana no contienen aditivos estabilizadores tales como, por ejemplo, glicerina. En comparación con las membranas según el estado de la técnica, las membranas según la invención muestran una característica de separación marcadamente estable y, por consiguiente, un comportamiento de separación mejorado.

Evidentemente, cabe la posibilidad de cargar las membranas según la invención, después del secado, con glicerina, con la condición de que se considere conveniente hacerlo. A diferencia de las membranas de fibra hueca conocidas, la membrana de fibra hueca según la invención conserva sus propiedades con una aguda característica de separación, pero también lo hace tras la retirada de la glicerina e inmediatamente después del secado. Tal como se ha mencionado, la membrana de fibra hueca según la invención exhibe sus propiedades después de la extracción y el secado incluso cuando, antes de secarla, no ha tenido lugar ningún tratamiento con aditivos estabilizadores de los poros. En relación con la aguda característica de separación, tampoco resulta importante si la membrana ha sido sometida a una esterilización posterior, habitual en la fabricación de dializadores. Por lo tanto, la presente invención comprende también membranas esterilizadas.

Preferentemente, la membrana de fibra hueca según la invención tiene un coeficiente de tamizado para citocromo C de al menos 0,85 y, de forma especialmente preferida, de al menos 0,9. En una forma de realización preferida adicionalmente, el coeficiente de tamizado para albúmina asciende a 0,003 como máximo. En una forma de realización ventajosa, la membrana de fibra hueca según la invención tiene unos coeficientes de tamizado para citocromo C de al menos 0,85, en combinación con un coeficiente de tamizado para albúmina de 0,003 como máximo. Son especialmente preferidas las membranas de fibra hueca según la invención con un coeficiente de tamizado para citocromo C de al menos 0,9, en combinación con un coeficiente de tamizado para albúmina de 0,003 como máximo.

De acuerdo con la invención, la membrana de fibra hueca tiene una velocidad de ultrafiltración dentro del intervalo de 25 hasta 60 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmmHg). La velocidad de ultrafiltración en solución de albúmina menor que 25 ml/(h\cdotmm^{2}\cdotmmHg) no es suficiente para separar grandes cantidades de agua en el curso del tratamiento de la sangre, y las membranas con estas bajas velocidades de ultrafiltración no tienen utilidad alguna en tareas tales como la hemodiálisis de alto flujo, la hemodiafiltración o la hemofiltración. Con velocidades de ultrafiltración en solución de albúmina por encima de 60 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmmHg), por el contrario, existe el riesgo de que, durante el tratamiento de diálisis, se muestre en la máquina de diálisis una presión transmembranosa extremadamente baja o, incluso, negativa, que puede dar lugar a la activación de la alarma, y pueda requerir, eventualmente, ajustes de corrección en el tratamiento de diálisis. Preferentemente, la velocidad de ultrafiltración en solución de albúmina de las membranas según la invención se encuentra dentro del intervalo de 30 hasta 55 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmmHg).

El polímero responsable de la estructura de membrana de la membrana de fibra hueca hidrófila es, de acuerdo con la invención, un polímero sintético que, en el procedimiento según la invención, se encuentra contenido en una concentración de 12 hasta 30% en peso en la solución de hilado. En este caso, el polímero sintético o el primer polímero sintético, responsable de la estructura de membrana, puede ser un polímero sintético hidrófilo, o una mezcla de diferentes polímeros sintéticos hidrófilos. De esta forma, se pueden utilizar, por ejemplo, poliamidas, poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de etileno-alcohol vinílico, copolímeros en bloque de poliéter-poliamida, copolímeros de óxido de polietileno-policarbonato, todos ellos hidrófilos, o polímeros originalmente hidrófobos y modificados, tales como, por ejemplo, polisulfonas o polietersulfonas modificadas de manera hidrófila con grupos ácido sulfónico.

En la fabricación de las membranas según la invención, utilizando uno de los primeros polímeros sintéticos hidrófilos, responsables de la estructura de membrana, la solución de hilado puede contener, como componente adicional, un segundo polímero hidrófilo, que ejerza en la solución de hilado un efecto elevador de la viscosidad y/o que actúe también como agente de nucleación y formación de poros en la creación de la estructura de membrana.

En una forma de realización preferida, el primer polímero sintético responsable de la membrana de fibra hueca según la invención es un primer polímero hidrófobo, que está combinado con un segundo polímero hidrófilo. En caso de utilizar un primer polímero hidrófobo, el segundo polímero hidrófilo tiene, además del efecto de incrementar la viscosidad de la solución de hilado y/o actuar como agente de nucleación y formación de poros, la tarea de encargarse de la hidrofilia de la membrana de fibra hueca según la invención. Por lo tanto, esta membrana de fibra hueca preferida comprende un primer polímero hidrófobo y un segundo polímero hidrófilo.

En caso de utilizar un segundo polímero hidrófilo, su concentración en la solución de hilado es de 0,1 hasta 30% en peso, referido al peso de la solución de hilado. Preferentemente, la concentración del segundo polímero hidrófilo en la solución de hilado es de 1 hasta 25% en peso y, de forma especialmente preferida, de 5 hasta 17% en peso, referido al peso de la solución de hilado.

Para el procedimiento según la invención, se pueden utilizar como polímero sintético o primer polímero sintético aquellos polímeros que tienen una buena solubilidad en disolventes polares apróticos, y que pueden precipitar a partir de éstos, formando membranas asimétricas. Dentro del marco de la presente invención, y como polímeros formadores de membrana preferidos, es decir, primeros polímeros hidrófobos que producen la estructura de las membranas de fibra hueca según la invención, se utilizan materiales sintéticos técnicos del grupo de los sulfopolímeros aromáticos tales como, por ejemplo, polisulfona, polietersulfona, polifenilensulfona o poliariletersulfona, los policarbonatos, poliimidas, polieterimidas, polietercetonas, polifenilensulfuros, copolímeros o modificaciones de estos polímeros, o mezclas de los mismos. En una forma de realización especialmente preferida, el primer polímero hidrófobo es una polisulfona o una polietersulfona con las unidades moleculares recurrentes representadas en las siguientes fórmulas (I) y (II)

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Para la fabricación de las membranas de fibra hueca según la invención se puede partir, básicamente, de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica para la fabricación de membranas de fibra hueca hidrófilas, semipermeables y reticulables con agua, producidas a partir de un polímero sintético, que tienen una estructura asimétrica integral y una capa de separación en su cara interna. Estos procedimientos según el estado de la técnica, basados en la coagulación inducida por no disolventes, se describen, por ejemplo, en el documento EP 168 783, EP 568 045, EP 750 938 o EP 828 553, a los cuales se hace referencia expresa. Partiendo, por ejemplo, de los procedimientos descritos en esos documentos, se utiliza para formar una membrana de fibra hueca dotada de un coeficiente de tamizado para citocromo C de al menos 0,80, combinado con un coeficiente de tamizado para albúmina de, como máximo, 0,005, de acuerdo con el procedimiento según la invención, un relleno interior que contiene un polielectrolito con cargas fijas negativas.

Según la invención, la concentración de los polímeros hidrófilos sintéticos o del primer polímero sintético en la solución de hilado es de 12 hasta 30% en peso. Por debajo de una concentración de 12% en peso, surgen inconvenientes en la realización del proceso de hilado y de la estabilidad mecánica de la membrana de fibra hueca fabricada. Por otra parte, las membranas obtenidas a partir de soluciones de hilado con más de 30% en peso del polímero sintético hidrófilo o del primer polímero sintético, presentan una estructura excesivamente densa y demasiado bajas permeabilidades. Preferentemente, la solución de hilado contiene 15 hasta 25% en peso del polímero sintético hidrófilo o del primer polímero sintético. El polímero sintético hidrófilo o primer polímero sintético puede contener también aditivos tales como, por ejemplo, antioxidantes, agentes de nucleación, absorbentes UV y similares, para modificar las propiedades de las membranas de manera dirigida.

Como segundo polímero hidrófilo se utilizan, de forma conveniente, polímeros de cadena larga que, por una parte, son compatibles con el primer polímero sintético, y que disponen de unidades polímeras recurrentes que son en sí hidrófilas. Preferentemente, el segundo polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), monoéster poliglicólico, polisorbatos tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitan, carboximetilcelulosa o una modificación o un copolímero de estos polímeros. Especialmente preferida es polivinilpirrolidona. En una forma de realización preferida adicional, resulta posible también utilizar mezclas de diferentes polímeros hidrófilos y, en especial, mezclas de polímeros hidrófilos con distintos pesos moleculares, por ejemplo, mezclas de polímeros cuyo peso molecular se diferencia en un factor de 5 o mayor.

Una fracción importante del segundo polímero hidrófilo sufre una lixiviación de la estructura de membrana en la fabricación de la membrana de fibra hueca según la invención. Sin embargo, en lo que respecta a las propiedades hidrófilas de las membranas de fibra hueca según la invención y su capacidad de reticulación, en el caso del uso preferido de un polímero hidrófobo como primer polímero sintético, es recomendable que una parte determinada del segundo polímero hidrófilo permanezca en la membrana. En caso del uso preferido de un polímero hidrófobo como primer polímero sintético, la membrana de fibra hueca fabricada tiene, por lo tanto, el segundo polímero hidrófilo en una concentración dentro del intervalo de 1 hasta 15% en peso y, de forma especialmente preferida, entre 3 y 10% en peso, referido al peso de la membrana de fibra hueca fabricada. Adicionalmente, el segundo polímero hidrófilo se puede modificar química o físicamente en la membrana fabricada. De esta forma, por ejemplo, la polivinilpirrolidona se puede hacer, posteriormente, insoluble en agua por reticulación.

El sistema disolvente a utilizar se debe adaptar al polímero sintético hidrófilo o primer polímero sintético así como, eventualmente, al segundo polímero hidrófilo. Según la invención, el sistema disolvente utilizado para la fabricación de la solución de hilado contiene disolventes polares apróticos tales como, en especial, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, o \varepsilon-caprolactama, o mezclas de estos disolventes entre sí. El sistema disolvente puede contener codisolventes adicionales; en caso de usar \varepsilon-caprolactama, se ha acreditado el empleo de butirolactona, carbonato de propileno o polialquilenglicol. Adicionalmente, el sistema disolvente puede contener no disolventes para el polímero tales como, por ejemplo, agua, glicerina, polietilenglicoles o alcoholes tales como etanol.

Después de la desgasificación y la filtración para separar las partículas que no se han disuelto, la solución de hilado homogénea se extruye a través del paso anular de una tobera para fibras huecas habitual, para formar una fibra hueca. A través de la abertura central de la tobera para fibras huecas, dispuesta de forma coaxial con respecto al paso anular, se extruye un relleno interior que es un agente de coagulación para el primer polímero hidrófobo y que, simultáneamente, estabiliza la luz de la fibra hueca.

El relleno interior, es decir, el agente de coagulación interior, está compuesto por uno de los disolventes anteriormente mencionados, preferentemente uno de los disolventes utilizados también en el sistema disolvente de la solución de hilado, o el sistema disolvente empleado para fabricar la solución de hilado, así como, necesariamente, un no disolvente. Este no disolvente debe desencadenar la coagulación del polímero sintético hidrófilo o del primer polímero sintético, pero, preferentemente, disolver el segundo polímero hidrófilo eventualmente presente. Si el sistema disolvente contiene un no disolvente, el que está contenido en el relleno interior puede ser el mismo no disolvente, debiéndose elevar, lógicamente, la concentración del no disolvente presente en el relleno interior con respecto a la del sistema disolvente para lograr un efecto de precipitación suficiente. No obstante, en el relleno interior se puede utilizar otro no disolvente, diferente del que contiene el sistema disolvente. El no disolvente usado puede estar compuesto también por múltiples componentes no disolventes.

De acuerdo con la invención, el relleno interior contiene un polielectrolito con cargas fijas negativas, en donde el polielectrolito se encuentra presente en el relleno interior en forma disuelta. En el marco de la presente invención, la expresión polielectrolito con cargas fijas negativas significa un polímero que contiene grupos funcionales con cargas negativas, o que puede formar tales grupos en un medio suficientemente básico, en donde los grupos funcionales están unidos covalentemente al polímero. De este modo, también las cargas negativas son obligatoriamente covalentes, y, por consiguiente, están firmemente unidas al polímero.

Es importante que el polielectrolito con cargas fijas negativas, utilizado según la invención, sea verdaderamente un polímero con las propiedades definidas anteriormente, es decir, una molécula en la cual un número elevado de unidades monómeras, preferentemente al menos algunos centenares y, de forma especialmente preferida, al menos algunos millares de ellas estén unidas de forma covalente, de donde resulta un peso molecular que se halla, preferentemente, dentro del intervalo de >7.000 Dalton y, de forma especialmente preferida, en el intervalo de >70.000 Dalton. El uso del electrolito con cargas fijas negativas de bajo peso molecular en el relleno interior tal como, por ejemplo, ácido cítrico, cuyos tres grupos ácido pueden formar tres iones negativos, da lugar a membranas que no muestran un incremento de selectividad. Es igualmente importante que el polielectrolito utilizado según la invención posea cargas fijas negativas. Si en el relleno interior se utilizan polielectrolitos con cargas fijas positivas tales como, por ejemplo, un copolímero de vinilpirrolidona y cloruro de metacrilamidopropiltrimetilamonio, se obtienen membranas que tampoco exhiben aumento alguno de la selectividad.

En una forma de realización preferida de la invención, el polielectrolito con cargas fijas negativas se selecciona del grupo de los ácidos polifosfóricos, ácidos polisulfónicos o ácidos policarboxílicos y, de estos últimos, especialmente los homo- y copolímeros del ácido acrílico. En relación con una mejora del comportamiento de separación de las membranas de fibra hueca, se han demostrado especialmente eficaces los ácidos acrílicos parcialmente reticulados, los copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato metílico, los copolímeros de ácido acrílico y vinilpirrolidona, y los copolímeros de ácido acrílico, vinilpirrolidona y metacrilato de laurilo.

Se observa un incremento especialmente marcado de la selectividad cuando el polielectrolito con cargas fijas negativas se selecciona de manera que sea totalmente soluble en el relleno interior que actúa como agente de precipitación, pero no en los componentes individuales del relleno interior. Además, se registra un incremento especialmente marcado de la selectividad cuando el polielectrolito con cargas fijas negativas, utilizado según la invención, se selecciona de modo que precipite al entrar en contacto con la solución de hilado.

Según la invención, el polielectrolito con cargas fijas negativas se encuentra en el relleno interior en una concentración de 0,025 hasta 5% en peso, referido al peso del relleno interior. Por debajo de una concentración de 0,025% en peso, ya no es posible alcanzar la selectividad aguda establecida por la invención. A una concentración del polielectrolito usado según la invención por encima de 5% en peso, por el contrario, la solubilidad del aditivo en el relleno interior y, por lo tanto, la estabilidad suficiente del hilado, ya no se pueden garantizar. Adicionalmente, las concentraciones mayores que 5% en peso provocan, a menudo, una reducción de las permeabilidades de las membranas. De forma especialmente preferida, la concentración del polielectrolito con cargas fijas negativas se encuentra entre 0,05 y 1% en peso.

La acción precipitante del relleno interior debe desarrollarse de modo que en la cara interna, es decir, en la cara orientada hacia la luz de la membrana de fibra hueca, dé lugar a la formación de una capa de separación y a una capa de soporte adyacente, orientada, en este caso, en dirección a la cara exterior de la membrana de fibra hueca. En combinación con la adición del polielectrolito con cargas fijas negativas en el relleno interior, resulta posible, por primera vez, fabricar las membranas de fibra hueca según la invención que, también después de su secado y sin un tratamiento previo con un aditivo estabilizador de los poros de la pared de membrana, tal como, por ejemplo, glicerina, exhiben las características agudas de selectividad exigidas según la invención. Se supone que el polielectrolito con cargas fijas negativas influye sobre la formación de la capa de separación y, en especial, sobre la formación de poros en la capa de separación, dirigida hacia una distribución más estrecha de poros, y actúa igualmente sobre la polaridad superficial de la membrana. La acción de este último efecto se orienta hacia una membrana secundaria modificada al utilizar las membranas según la invención. Adicionalmente, se supone que las modificaciones en relación con la capa de separación son también el origen de la mayor seguridad de las membranas según la invención contra el paso de pirógenos.

En este caso, el polielectrolito con cargas fijas negativas se halla unido físicamente en la capa de separación. Esto significa que dicho polielectrolito no está unido químicamente a la capa de separación de la membrana según la invención. La unión física del polielectrolito a la capa de separación es tan estable que incluso con el inevitable lavado, o extracción, de la membrana fabricada por métodos de la química húmeda, ni la esterilización o el uso de la membrana según la invención conduce a una pérdida mencionable de polielectrolito en la membrana, ni a la obtención de una membrana exenta de polielectrolito. Sin intención de atenerse a la explicación siguiente, se supone que los enlaces y uniones de las cadenas polímeras del polielectrolito con las cadenas polímeras del polímero formador de membrana, tales como, por ejemplo, los que se establecen durante el procedimiento según la invención cuando la fibra hueca que contiene disolvente, generada en la etapa II), entra en contacto en su cara interna con el relleno interior que contiene el polielectrolito, fijan de manera estable el polielectrolito a la capa de separación de la membrana según la invención.

Mediante métodos de detección adecuados tales como, por ejemplo, ESCA/XPS, detecciones por espectroscopia IR tales como la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR-ATR), o por medio de la reacción del polielectrolito ácido con pigmentos básicos, se demuestra que en las membranas de fibra hueca fabricadas por el procedimiento según la invención, el polielectrolito con cargas fijas negativas está contenido en la capa de separación. Por el contrario, la parte principal de la capa de soporte está esencialmente libre del polielectrolito con cargas fijas negativas.

En una forma de realización preferida, y dependiendo de la estructura deseada de la capa de soporte que limita con la capa de separación, o en la región de la superficie exterior de la membrana de fibra hueca, tras su salida de la tobera de fibras huecas, la fibra hueca presenta, inicialmente, un espacio de aire que la recorre, antes de ser sumergida en un baño de coagulación, por el cual se hace pasar. En este caso, el espacio de aire está climatizado y temperado, preferentemente, con vapor de agua, con el fin de ajustar desde el inicio las condiciones definidas de una coagulación sobre la cara exterior de la fibra hueca, por ejemplo, por la absorción dosificada de un no disolvente a partir de la atmósfera climatizada, con lo que se produce una pre-coagulación retrasada. La coagulación inducida de forma difusiva puede completarse, entonces, en el baño de precipitación exterior que, preferentemente, está temperado y que es, preferentemente, un baño acuoso, con lo que se fija la estructura de membrana. Sin embargo, el baño de coagulación externo puede tener, por sí solo, también la misión de fijar la estructura de membrana y ocuparse directamente de una extracción de la membrana de fibra hueca, cuando la fibra hueca, antes de ser sumergida en el baño de precipitación exterior, precipita desde el interior hacia el exterior gracias a la acción de precipitación del fluido interno. En lugar de utilizar un espacio de aire climatizado que ralentice la coagulación sobre la cara externa, es posible realizar la extrusión directamente en un baño de coagulación exterior, que ejerza un efecto de precipitación más reducido que el del relleno interior.

Después de la coagulación y la fijación de la estructura de membrana, se extrae la membrana de fibra hueca producida de esta forma, con el fin de liberarla de restos del sistema disolvente y de otras sustancias orgánicas solubles. Cuando se utiliza un segundo polímero hidrófilo, en el proceso de extracción se separa también una parte importante del segundo polímero hidrófilo. Si se utiliza un primer polímero hidrófobo, la membrana según la invención conserva, no obstante, una parte del segundo polímero que sirve para garantizar una hidrofilia y una capacidad de reticulación suficientes. Preferentemente, la concentración del segundo polímero hidrófilo asciende, entonces, a 1 hasta 15% en peso, referido al peso de la membrana según la invención y, de forma especialmente preferida, a 3 hasta 10% en peso.

Después de la extracción, las membranas de fibra hueca se secan, eventualmente se texturizan para mejorar las propiedades de intercambio de las membranas de fibra hueca en el haz posterior y, por último, se procesan según los procedimientos habituales, arrollándolas por ejemplo en una bobina o formando un haz con el número y longitud de hilos adecuados. Antes de la formación de los haces, se pueden agregar a las membranas de fibra hueca fibras de acompañamiento, por ejemplo, en forma de hilos multifilamentos, para lograr una mejor separación de las membranas de fibra hueca entre sí y facilitar la circulación a través de las membranas de fibra hueca individuales.

También resulta posible reticular el segundo polímero hidrófilo remanente en la membrana de fibra hueca según la invención, por ejemplo, por irradiación y/o utilizando aplicación de calor, con el objetivo de hacerlo insoluble y evitar la eliminación por lavado del polímero hidrófilo en la utilización posterior. A tal efecto, se pueden utilizar los métodos habituales, conocidos por el estado de la técnica.

En una forma de realización preferida de las membranas de fibra hueca según la invención, la capa de soporte se extiende desde la capa de separación, esencialmente a lo largo de la pared de toda la membrana de fibra hueca, y presenta una estructura de tipo esponjoso, que está libre de poros "con forma de dedos". Estas membranas, con respecto a las que exhiben grandes poros en forma de cavernas, es decir, poros "con forma de dedos", tienen una mayor resistencia mecánica. De este modo, es posible usar grosores de pared más reducidos, con lo que la membrana según la invención dispone de una región mayor en lo que respecta a la permeabilidad hidráulica.

Preferentemente, el diámetro interno de las membranas según la invención es de 100 hasta 500 \mum y, de forma especialmente preferida, de 150 hasta 300 \mum. El grosor de pared se encuentra, preferentemente, entre 10 y 60 \mum y, de forma especialmente preferida, entre 25 y 45 \mum.

En otra realización preferida de la invención, a la capa de soporte orientada hacia la cara de la capa de separación se agrega una capa cuyos poros, en comparación con los poros de la capa de soporte, tienen un tamaño menor, o en la que el tamaño de poro disminuye en dirección a la cara exterior, o en donde la estructura de la capa de soporte esponjosa experimenta un engrosamiento en la región exterior de la pared de membrana hacia la superficie exterior. Las membranas con estas estructuras de poro se describen en el documento EP 823 553, a cuyo contenido se hace referencia expresa, tal como se ha mencionado anteriormente.

La invención debe explicarse de forma más detallada mediante los ejemplos que se describen a continuación.

En los ejemplos, se han usado los métodos siguientes para caracterizar las membranas obtenidas:

Velocidad de ultrafiltración en solución de albúmina, coeficientes de tamizado para citocromo C y albúmina

La velocidad de ultrafiltración en solución de albúmina (solución BSA), denominada en lo sucesivo UFR_{Alb}, así como los coeficientes de tamizado para citocromo C, SK_{CC}, y para albúmina, SK_{Alb}, se determinan de acuerdo con la norma DIN 58 353, Parte 2.

Como solución de ensayo, se utiliza una solución de cloruro sódico tamponada con fosfato (PBS), con 50 g/l de albúmina de suero bovino (BSA) y 100 mg/l de citocromo C. La fórmula de la solución PBS procede de la Farmacopea Alemana (DAB 10, 1^{er} Suplemento 1992 VII.I.3 "Solución de tampón fosfato pH 7,4, R que contiene cloruro sódico"). La medición tiene lugar en módulos de membrana de fibra hueca, con una superficie de membrana efectiva de aproximadamente 250 cm^{2} y una longitud efectiva de membrana de fibra hueca de 180 mm. Las mediciones se llevan a cabo a 37ºC. A través de una primera bomba sobre la cara de entrada del módulo de membrana se ajusta un flujo volumétrico Q_{B} a través de las membranas de fibra hueca de 200 ml/(min\cdotm^{2}) y, por medio de la regulación de una segunda bomba sobre la cara de entrada del módulo de membrana, en relación con la primera bomba sobre la cara de entrada, se ajusta un flujo de filtración Q_{F} a través de la pared de membrana de 30 ml/(min\cdotm^{2}). La presión transmembranosa TMP que se establece como consecuencia del flujo de filtración Q_{F} se determina durante la
medición.

La UFRAlb se obtiene de acuerdo con la fórmula siguiente:

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en donde

Q_{F} = Flujo de filtración, referido a 1 m^{2} de superficie efectiva de membrana en [ml/(min\cdotm^{2})]

TMP = Presión transmembranosa en [hPa].

La determinación de los coeficientes de tamizado SK se lleva a cabo de acuerdo con la fórmula:

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en donde

C_{F} = Concentración de albúmina o citocromo C en el filtrado

C_{ST} = Concentración original de albúmina o citocromo C

C_{R} = Concentración de albúmina o citocromo C en el retentato.

La concentración de BSA se determina con un método de Boehringer Mannheim por medio de un Analizador Automático para Química Clínica tal como, por ejemplo, el dispositivo Analizador Automático Hitachi 704. Como principio experimental se utiliza un método de verde bromocresol. También el citocromo C se determina mediante el dispositivo Hitachi 704. Para eliminar la alteración de la extinción del citocromo C a la longitud de onda \lambda = 415 nm por BSA, se debe medir, inicialmente, una dilución seriada de BSA en PBS de 0 hasta aprox. 80 g/l de BSA, y calcular el factor de pendiente de las rectas de la extinción a \lambda = 415 nm, sobre la concentración de BSA. El factor de corrección se deriva del factor de pendiente y de la concentración actual C_{ST} para BSA en la
muestra.

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Ejemplo comparativo 1

A partir de 19,5% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF) y 13,65% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP) se preparó una solución de hilado homogénea por mezcla intensivo en 31,75% en peso de caprolactama, 31,75% en peso de \gamma-butirolactona y 3,35% en peso de glicerina, a una temperatura de aprox. 100ºC.La solución obtenida se enfría a 60ºC, se desgasifica, se filtra y se conduce al paso anular de una tobera para fibras huecas calentada a 67ºC. Para la formación de la luz y de la capa de separación situada en su interior se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas un relleno interior de \varepsilon-caprolactama/glicerina/agua, en una relación ponderal de 61:4:35. La fibra hueca generada de este modo se hizo para a través de un canal de climatización (clima: Aprox. 55ºC; humedad relativa del aire 80%), y precipitó o se fijó por4 medio del relleno interior, así como haciéndola pasar a través de un baño que contuvo agua caliente a aprox. 75ºC. La membrana de fibra hueca obtenida de esta forma se lavó, entonces, con agua caliente a aprox. 90ºC y se secó. El resultado fue una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de aprox. 0,2 mm y un grosor de pared de aprox. 0,03 mm. La velocidad de ultrafiltración obtenida para esta membrana en solución de albúmina, UFR_{Alb}, figura junto con los coeficientes de tamizado para citocromo C, SKCC, y el coeficiente de tamizado para albúmina, SK_{Alb}, en la Tabla 1.

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Ejemplo 1a

Se fabricó una membrana de fibra hueca del modo indicado en el Ejemplo comparativo 1, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron, adicionalmente, 0,25% en peso del polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP). Acrylidone ACP 1005 es un copolímero de 75% de ácido acrílico y 25% de vinilpirrolidona. Para la elaboración del relleno interior, se depositó inicialmente la mezcla de \varepsilon-caprolactama y agua, disolviendo en dicha mezcla el polielectrolito Acrylidone ACP 1005 y, finalmente, se agregó glicerina. Los resultados aparecen en la Tabla 1.

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Ejemplo 1b

Se fabricó una membrana de fibra hueca del modo indicado en el Ejemplo comparativo 1, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron, adicionalmente, 0,25% en peso del polielectrolito Rohagit S hv 1005 (Cía. Degussa/Röhm). Rohagit S hv es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato metílico. Para la elaboración del relleno interior, se depositó inicialmente la mezcla de \varepsilon-caprolactama y agua, disolviendo en dicha mezcla el polielectrolito Rohagit S hv y, finalmente, se agregó glicerina.

En la Tabla 1 se resumen UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb}:

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TABLA 1

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Tal como muestra la Tabla 1, por la adición de polielectrolitos al relleno interior se obtienen membranas de fibra hueca con una selectividad considerablemente incrementada para la separación de albúmina y citocromo C a una velocidad de ultrafiltración aproximadamente igual.

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Ejemplo comparativo 2

Por mezclado intensivo a una temperatura de aprox. 100ºC, se preparó una solución de hilado homogénea a partir de 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 13,68% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 31,98% en peso de \varepsilon-caprolactama, 31,98% en peso de \gamma-butirolactona, y 3,36% en peso de glicerina. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo comparativo 1, se fabricó a partir de esta solución resultante una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de aprox. 0,2 mm y un grosor de pared de aprox. 0,035 mm. La temperatura de la tobera fue de 62ºC. Para la formación de la luz y de la capa de separación, se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas un relleno interior, compuesto por \varepsilon-caprolactama/agua en una relación ponderal de 55:45. Los resultados obtenidos para esta membrana se recogen en la Tabla 2.

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Ejemplo 2

Se fabricó una membrana de fibra hueca del modo indicado en el Ejemplo comparativo 2, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron, adicionalmente, 0,5% en peso del polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP). Para la elaboración del relleno interior, se depositó inicialmente la mezcla de \varepsilon-caprolactama y agua, disolviendo en dicha mezcla el polielectrolito Acrylidone ACP 1005.

En la Tabla 2 se resumen UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de la membrana de fibra hueca obtenida.

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TABLA 2

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Tal como muestra la Tabla 2, mediante la adición al relleno interior del polielectrolito se obtiene una membrana de fibra hueca que posee una selectividad considerablemente aumentada para la separación de albúmina y citocromo C.

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Ejemplo comparativo 3

Para preparar una solución de hilado, se mezclaron intensivamente 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía, BASF) y 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), con 63,64% en peso de dimetilacetamida (DMAC) y 4,06% en peso de agua, a una temperatura de aprox. 70ºC. La solución homogénea resultante se enfrió a aprox. 50ºC, se desgasificó, se filtró y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas calentada a 40ºC. Para la formación de la luz y la capa de separación situada en el interior, se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas un relleno interior, compuesto por 62 partes en peso de DMAC y 38 partes en peso de agua. La fibra hueca generada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%) y, por último, precipitó en un baño de precipitación calentado a aprox. 50ºC que contuvo agua. La membrana de fibra hueca obtenida de esta forma se lavó, a continuación, con agua caliente a aprox. 90ºC, y se secó a aprox. 90ºC. Se obtuvo como resultado una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,035 mm. Las propiedades de la membrana obtenida de este modo figuran en la Tabla 3.

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Ejemplo 3

Se fabricó una membrana de fibra hueca del modo indicado en el Ejemplo comparativo 3, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron, adicionalmente, 0,5% en peso del polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP). Para la elaboración del relleno interior, se distribuyó inicialmente el polielectrolito Acrylidone ACP 1005 en el disolvente, seguidamente se agregó el agua y se preparó a aprox. 70ºC una solución homogénea. A continuación, la solución se enfrió a 30ºC. En la Tabla 3 se recopilan la UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de la membrana de fibra hueca de este ejemplo.

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TABLA 3

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Ejemplo comparativo 4

A partir de los componentes 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 4,74% en peso de agua, se preparó por mezcla intensivo a una temperatura de aprox. 70ºC, una solución de hilado homogénea. La solución se enfrió a aprox. 60ºC, se desgasificó, se filtró y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas calentada a aprox. 60ºC. Para la formación de la luz y de la capa de separación, se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas un relleno interior, compuesto por 50 partes en peso de NMP y 50 partes en peso de agua. La membrana de fibra hueca formada se hizo pasar por un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), se hizo precipitar y se fijó en agua calentada a aprox. 70ºC y, a continuación, se lavó y se secó. Como resultado se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,035 mm.

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Ejemplo 4

Se fabricó una membrana de fibra hueca del modo indicado en el Ejemplo comparativo 4, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron, adicionalmente, 0,5% en peso del polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP). Para la elaboración del relleno interior, se distribuyó inicialmente el polielectrolito Acrylidone ACP 1005 en el disolvente, seguidamente se agregó el agua y se preparó a aprox. 70ºC una solución homogénea. A continuación, la solución se enfrió a 30ºC. En la Tabla 4 se recopilan la UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de las membranas de fibra hueca del ejemplo comparativo 4 y del ejemplo 4.

TABLA 4

8

Ejemplo comparativo 5

A una temperatura de aprox. 70ºC, se preparó una solución de hilado homogénea a partir de 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 4,75% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K90, Cía. ISP), 68,62% en peso de dimetilacetamida (DMAC), y 7,63% en peso de glicerina. La solución se enfrió a aprox. 50ºC, se desgasificó, se filtró y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 45ºC. Para formar la luz y la capa de separación situada en su interior se utilizó un relleno interior compuesto por 47,5 partes en peso de DMAC, 47,5 partes en peso de agua, y 5 partes en peso de glicerina. La fibra hueca formada se hizo pasar por un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), y se hizo precipitar y se fijó en un baño de precipitación de agua calentado a 70ºC. La membrana de fibra hueca formada de este modo se lavó, seguidamente, con agua caliente a aprox. 90ºC y se secó a aprox. 90ºC. Como resultado, se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,035 mm.

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Ejemplo 5

De manera similar al Ejemplo comparativo 5, se fabricó una membrana de fibra hueca de polietersulfona, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron adicionalmente 0,5% en peso del polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP). Para preparar el relleno interior, se distribuyó, en primer lugar, el polielectrolito Acrylidone ACP 1005 en dimetilacetamida, a continuación, se agregó agua y se preparó a aprox. 70ºC una solución homogénea. Por último, la solución se enfrió a 30ºC.

En la Tabla 5 aparecen recopilados los valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de las membranas de fibra hueca del Ejemplo comparativo 5 y del Ejemplo 5.

TABLA 5

9

Tal como se deduce de la Tabla 5, mediante la adición del polielectrolito ACP al relleno interior, se obtiene una membrana de fibra hueca de polietersulfona con una característica de separación claramente más aguda.

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Ejemplo comparativo 6

A partir de 19,9% en peso de polisulfona (Ultrason S 6010, Cía. BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 65,87% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 1,83% en peso de agua se preparó una solución de hilado homogénea. A este efecto, y en primer lugar, se mezcló agitando la polisulfona con una parte preponderante de la NMP, a una temperatura de 70ºC y, a continuación, se disolvió homogéneamente a 90ºC. Después, se agregó la PVP K30 con agitación y se disolvió igualmente. La solución obtenida de este modo se enfrió a 50ºC y, seguidamente, se agregaron el agua y la cantidad restante de NMP. La solución resultante se desgasificó, se filtró y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 40ºC. A través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas se hizo pasar un relleno interior compuesto por 60 partes en peso de NMP y 40 partes en peso de agua. La fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%) y se precipitó en un baño de precipitación con agua a 70ºC, donde se fijó y, posteriormente, se lavó y secó. Se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,035 mm.

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Ejemplo 6

De manera similar al Ejemplo comparativo 6, se fabricó una membrana de fibra hueca de polisulfona, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron adicionalmente 0,5% en peso del polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP). Para preparar el relleno interior, se distribuyó, en primer lugar, el polielectrolito Acrylidone ACP 1005, a continuación, se agregó agua y se preparó a aprox. 70ºC una solución homogénea. Por último, la solución se enfrió a 30ºC.

En la Tabla 6 aparecen recopilados los valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de las membranas de fibra hueca del Ejemplo comparativo 6 y del Ejemplo 6.

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TABLA 6

10

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Ejemplo comparativo 7

A partir de 19,0% en peso de polieterimida (Ultem 1010/1000, Cía. GE), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), y 67,7% en peso de N-metilpirrolidona (NMP) se preparó una solución de hilado homogénea. Para ello, se mezcló agitando, en primer lugar, la polieterimida en NMP, a una temperatura de 70ºC y, a continuación, se disolvió homogéneamente a 90ºC. Seguidamente, se agregó mezclando la PVP K30, que también se disolvió. La solución obtenida de esta forma se enfrió a 50ºC, se desgasificó, se filtró y se condujo, entonces, al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 40ºC. Para la formación de la luz y de la capa de separación, se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas un relleno interior compuesto por 75 partes en peso de NMP y 25 partes en peso de agua. La fibra hueca formada se hizo pasar, luego, a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), y precipitó y se fijó en un baño de agua a 70ºC. Después de lavar y secar, se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro interno de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,035 mm.

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Ejemplo 7

De manera similar al Ejemplo comparativo 7, se fabricó una membrana de fibra hueca de polieterimida, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron adicionalmente 0,5% en peso del polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP). Para preparar el relleno interior, se distribuyó, en primer lugar, el polielectrolito Acrylidone ACP 1005 en NMP, a continuación, se agregó agua y se preparó a aprox. 70ºC una solución homogénea. Por último, la solución se enfrió a 30ºC.

En la Tabla 7 aparecen recopilados los valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de las membranas de fibra hueca del Ejemplo comparativo 7 y del Ejemplo 7.

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TABLA 7

11

Ejemplo comparativo 8

A partir de 19,0% en peso de polifenilensulfona (Radel R 5000 NT, Cía. Solvay), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 64,32% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 3,38% en peso de agua, se preparó una solución de hilado homogénea. Para ello, se mezcló agitando la polifenilensulfona en una parte preponderante de la NMP, a una temperatura de 70ºC y, a continuación, se disolvió homogéneamente a una temperatura de 90ºC. Seguidamente, se agregó agitando la PVP K30, que también se disolvió. La solución resultante se enfrió a 50ºC y, entonces, se agregaron el agua y la cantidad restante de NMP. Esta solución homogénea obtenida de este modo se desgasificó, se filtró y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 45ºC. A través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas se hizo pasar un relleno interior, compuesto por 63 partes en peso de NMP y 37 partes en peso de agua. La fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), y precipitó en un baño de precipitación con agua a 70ºC. Después de lavar con agua a 90ºC y secar, se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,035 mm. Las propiedades de la membrana de fibra hueca obtenida de esta forma aparecen recopiladas en la
Tabla 8.

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Ejemplo 8

De manera similar al Ejemplo comparativo 8, se fabricó una membrana de fibra hueca de polifenilensulfona, aunque con la diferencia de que en el relleno interior, referido a su peso, se disolvieron adicionalmente 0,5% en peso del polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP). Para preparar el relleno interior, se distribuyó, en primer lugar, el polielectrolito Acrylidone ACP 1005 en NMP, a continuación, se agregó agua y se preparó a aprox. 70ºC una solución homogénea. Por último, la solución se enfrió a 30ºC.

En la Tabla 8 aparecen recopilados los valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de estas membranas de fibra hueca.

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TABLA 8

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12

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Ejemplo comparativo 9

En un recipiente con agitador, se preparó a una temperatura de aprox. 70ºC una solución de hilado homogénea a partir de 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 4,74% en peso de agua. A continuación, la solución de hilado se enfrió a aprox. 55ºC, se desgasificó, se filtró, y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas calentada a 45ºC. Para la formación de la luz y de la capa de separación, se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas un relleno interior compuesto por 54 partes en peso de NMP y 46 partes en peso de agua. La fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), y precipitó en un baño de precipitación con agua a aprox. 70ºC. Después de lavar con agua a aprox. 85ºC y secar con aire caliente, se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,035 mm.

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Ejemplos 9 a-e

Se analizó la dependencia de las características de membrana de la concentración del polielectrolito contenido en el relleno interior. Para esto, se fabricaron membranas de fibra hueca de forma similar al Ejemplo comparativo 9, aunque con la diferencia de que en el relleno interior se disolvieron, referidos a su peso, adicionalmente 0,01 hasta 0,25% en peso del polielectrolito Rohagit S hv (Cía. Degussa/Röhm). Para la preparación del relleno interior, en todos los casos, se distribuyó, en primer lugar, el polielectrolito Rohagit S hv en NMP, se disolvió tras la adición de agua a aprox. 70ºC y, por último, se enfrió a 30ºC.

En la Tabla 9 aparecen recopilados los valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de las membranas de fibra hueca del Ejemplo comparativo 9 y de los Ejemplos 9 a-e.

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TABLA 9

13

En el ejemplo anterior, se demuestra que, por encima de una concentración de aprox. 0,10% en peso de Rohagit S hv en el relleno interior, ya no se observa ninguna mejora adicional de las características de la membrana.

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Ejemplo comparativo 10 a

Para preparar una solución de hilado, se agitaron intensivamente en un recipiente con agitador 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 4,74% en peso de agua, a una temperatura de aprox. 70ºC. La solución homogénea resultante se enfrió a aprox. 50ºC, se desgasificó, se filtró y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 45ºC. A través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas, se hizo pasar un relleno interior compuesto por 54 partes en peso de NMP y 46 partes en peso de agua. La fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), y precipitó y se fijó en un baño de precipitación que contuvo agua calentada a 63ºC. Después de lavar con agua a 85ºC y secar con aire caliente, se obtuvo una membrana de fibra hueca de 0,2 mm de diámetro de luz y un grosor de pared de 0,03 mm. Las propiedades de la membrana de fibra hueca fabricada de esta forma figuran en la Tabla 10.

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Ejemplos 10 a-d, Ejemplo comparativo 10b

Para analizar la influencia de la concentración del polielectrolito, se fabricaron membranas de fibra hueca de manera similar al Ejemplo comparativo 10a, aunque con la diferencia de que en el relleno interior se disolvieron, referidos a su peso, adicionalmente 0,01 hasta 0,25% en peso del polielectrolito Rohagit S ENV (Cía. Degussa/Röhm). Rohagit S ENV es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato metílico. Para la fabricación del relleno interior, se distribuyó, en todo los casos, el polielectrolito Rohagit S ENV en NMP, se disolvió tras la adición de agua a aprox. 70ºC, y se enfrió a 30ºC.

En la Tabla 10 aparecen recopilados los valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de las membranas de fibra hueca de los Ejemplos comparativos 10a y 10b, y de los Ejemplos 10 a-d.

TABLA 10

14

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Ejemplo comparativo 11a

Para preparar una solución de hilado homogénea, se agitaron intensivamente en un recipiente con agitador 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 4,74% en peso de agua, a una temperatura de aprox. 70ºC. La solución resultante se enfrió a aprox. 50ºC, se desgasificó, se filtró y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 45ºC. Para formar la luz y la capa de separación interior, se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas, un relleno interior compuesto por 54 partes en peso de NMP y 46 partes en peso de agua. La membrana de fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), y precipitó y se fijó en un baño de precipitación que contuvo agua calentada a 67ºC. Después de lavar con agua a 85ºC y secar con aire caliente, se obtuvo una membrana de fibra hueca de 0,2 mm de diámetro de luz y un grosor de pared de 0,035 mm.

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Ejemplos 11 a-d, Ejemplo comparativo 11b

De manera similar al Ejemplo comparativo 11a, se fabricaron diferentes membranas de fibra hueca, aunque con la diferencia de que en el relleno interior se disolvió adicionalmente el polielectrolito Acrylidone ACP 1005 (Cía. ISP), en concentraciones de 0,01 hasta 0,25% en peso, referidos al peso del relleno interior. En todos los casos, para fabricar el relleno interior, se distribuyó, en primer lugar, el polielectrolito Acrylidone ACP 1005 en NMP, a continuación, se agregó agua y, aprox. a 70ºC, se preparó una solución homogénea. Finalmente, la solución se enfrió a 30ºC.

En la Tabla 11 se recopilan los valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de las membranas de fibra hueca de los Ejemplos comparativos 11a y 11b, y de los Ejemplos 11 a-d.

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TABLA 11

15

Ejemplos comparativos 12 a-f

En un recipiente con agitador, se preparó una solución de hilado homogénea a partir de 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 4,74% en peso de agua, con agitación intensiva a una temperatura de aprox. 70ºC. La solución se enfrió a aprox. 50ºC, se filtró, se desgasificó y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 45ºC. Para formar la luz y la capa de separación interior, se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas, un relleno interior compuesto por NMP y agua. Se fabricaron seis membranas diferentes, en las que la composición del relleno interior varió gradualmente en lo referente a las partes en peso de NMP:agua, dentro del intervalo de 48:52 hasta 58:42. La correspondiente membrana de fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), y precipitó en un baño de precipitación que contuvo agua calentada a aprox. 70ºC. Después de lavar con agua a 80ºC y secar con aire caliente, se obtuvieron membranas de fibra hueca de 0,2 mm de diámetro de luz y un grosor de pared de 0,035 mm.

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Ejemplos 12 a-f

De manera similar a los Ejemplos comparativos 12 a-f, se fabricaron membranas de fibra hueca, aunque con la diferencia de que en el relleno interior se disolvió adicionalmente el polielectrolito Rohagit S hv (Cía. Degussa/Röhm), en a una concentración de 0,1% en peso, referido al peso del relleno interior. En todos los casos, para fabricar el relleno interior, se distribuyó, en primer lugar, el polielectrolito Rohagit S hv en NMP, a continuación, tras la adición de agua, se disolvió aprox. a 70ºC y, seguidamente, se enfrió a 30ºC.

En la Tabla 12 se recopilan los valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} de las membranas de fibra hueca de los Ejemplos comparativos 12 a-f, y de los Ejemplos 12 a-f.

TABLA 12

16

La Tabla 12 muestra que las membranas con una relación NMP:agua idéntica exhiben una selectividad considerablemente mayor para la separación de albúmina y citocromo C, que cuando en la fabricación de la membrana se agrega al relleno interior solamente 0,1% en peso del polielectrolito Rohagit S hv. Sin la adición del polielectrolito Rohagit S hv, sólo se alcanzan coeficientes de tamizado elevados para citocromo C cuando se generan coeficientes de tamizado también elevados para albúmina.

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Ejemplo comparativo 13

En un recipiente con agitador, se preparó a una temperatura de aprox. 70ºC una solución de hilado homogénea a partir de 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 4,74% en peso de agua. A continuación, la solución de hilado se enfrió a aprox. 55ºC, se desgasificó, se filtró, y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas calentada a 45ºC. Se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas un relleno interior compuesto por 52 partes en peso de NMP y 48 partes en peso de agua. La fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 90%), y precipitó en un baño de precipitación con agua a aprox. 75ºC. Después de lavar con agua a 80ºC y secar con aire caliente, se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,035 mm.

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Ejemplo 13

De manera similar al Ejemplo comparativo 13, se fabricó una membrana de fibra hueca, aunque con la diferencia de que en el relleno interior se disolvieron, adicionalmente, 0,25% en peso del polielectrolito Rohagit S ENV (Cía. Degussa/Röhm), referido al peso del relleno interior. En la fabricación del relleno interior se distribuyó, en todo los casos, primero el polielectrolito Rohagit S ENV en NMP, se disolvió tras la adición de agua a aprox. 70ºC y, a continuación, se enfrió a 30ºC.

Las propiedades de las membranas de fibra hueca del Ejemplo comparativo 13 y del Ejemplo 13 se recopilan en la Tabla 13.

TABLA 13

17

Ejemplo 14

Para preparar una solución de hilado, se agitaron intensivamente 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP), y 4,74% en peso de agua, a una temperatura de aprox. 60ºC. La solución homogénea resultante se enfrió a aprox. 50ºC, se desgasificó, se filtró y se condujo al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 45ºC. A través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas se hizo pasar un relleno interior, compuesto por 52 portes en peso de NMP y 48 partes en peso de agua, así como un aditivo de 0,1% en peso, referido al peso del relleno interior, del polielectrolito Carbopol 1382 (Cía. Noveon). Para la fabricación del relleno interior, se dispersa, en primer lugar, Carbopol 1382 en NMP y, tras la adición de agua, se disuelve a aprox. 70ºC. La fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 50ºC; humedad relativa del aire 80%) y precipitó en un baño de precipitación con agua calentada a aprox. 71ºC. Después de lavar con agua a 90ºC y secar con aire caliente, se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,03 mm. Las propiedades de esta membrana de fibra hueca figuran en la Tabla 14.

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TABLA 14

18

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Ejemplos 15 a-b

Bajo agitación intensiva a una temperatura de aprox. 60ºC, se procesaron 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrason E 6020, Cía. BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, Cía. ISP), 62,96% de N-metilpirrolidona (NMP), y 4,74% en peso de agua, hasta formar una solución de hilado homogénea. La solución se desgasifica, se filtra y se conduce al paso anular de una tobera para fibras huecas, calentada a 45ºC. Para la formación de la luz y de la capa de separación, se hizo pasar a través de la aguja de tobera de la tobera para fibras huecas un relleno interior, compuesto por 55,95 partes en peso de NMP, 43,95 partes en peso de agua, así como 0,1% en peso del polielectrolito Styleze 2000 (Cía. ISP) (Ejemplo 15a), o por 55,95 partes en peso de NMP, 43,87 partes en peso de agua, y 0,25 partes en peso de Styleze 2000 (Ejemplo 15b). Para la formación del relleno interior, el polielectrolito Styleze 2000 se agitó mezclando, en primer lugar, en NMP y, tras la adición de agua, se disolvió a 70ºC. Styleze 2000 es un copolímero de ácido acrílico, vinilpirrolidona y metacrilato de laurilo. La fibra hueca formada se hizo pasar a través de un canal de climatización (clima: 55ºC; humedad relativa del aire 70%), y precipitó en un baño de precipitación con agua calentada a aprox. 65ºC. Después de lavar con agua caliente a 90ºC y secar con aire caliente, se obtuvo una membrana de fibra hueca con un diámetro de luz de 0,2 mm y un grosor de pared de 0,03 mm, cuyos valores de UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} figuran en la Tabla 15.

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TABLA 15

19

Claims

1. Membrana de fibra hueca, semipermeable, hidrófila, reticulable con agua, en especial para hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración, a base de un polímero hidrófilo sintético, que produce la estructura de membrana, o una combinación de un primer polímero sintético, que produce la estructura de membrana, y un segundo polímero hidrófilo, en donde el primer polímero sintético de la combinación puede ser hidrófilo o hidrófobo, y el segundo polímero hidrófilo, en caso que el primer polímero sintético sea hidrófobo, es el responsable de la hidrofilia de la membrana de fibra hueca, en donde la membrana de fibra hueca presenta adyacente a su pared una estructura integral, asimétrica, de poro abierto, en su superficie interior dirigida a la luz, una capa de separación que tiene poros de 0,1 hasta 2 \mum de grosor, así como, adyacente a la capa de separación, una capa de soporte de poro abierto, en donde la membrana de fibra hueca tiene una velocidad de ultrafiltración en solución de albúmina, UFR_{Alb},dentro del intervalo de 25 hasta 60 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmmHg) y tras una desecación previa, un coeficiente de tamizado para citocromo C, SK_{CC}, de al menos 0,8, junto con un coeficiente de tamizado para albúmina, SK_{Alb}, de 0,005 como máximo, en donde UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} se determinan de acuerdo con los métodos indicados en la descripción, y en donde la membrana de fibra hueca, en estado seco, está exenta de aditivos que estabilicen los poros en la pared de membrana, caracterizada porque a la capa de separación se encuentra unido físicamente un polielectrolito con cargas fijas negativas.

2. Membrana de fibra hueca según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un primer polímero hidrófobo que produce la estructura de membrana, y un segundo polímero hidrófilo.

3. Membrana de fibra hueca según la reivindicación 2, caracterizada porque el primer polímero hidrófobo es un sulfopolímero aromático tal como, por ejemplo, polisulfona, polietersulfona, polifenilensulfona, o poliariletersulfona, un policarbonato, poliimida, polieterimida, polietercetona, polifenilensulfuro, o un copolímero o una mezcla de estos polímeros.

4. Membrana de fibra hueca según la reivindicación 3, caracterizada porque el primer polímero hidrófobo es una polisulfona o una polietersulfona.

5. Membrana de fibra hueca según una o múltiples reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el segundo polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), monoéster poliglicólico, polisorbato, carboximetilcelulosa, o un copolímero de estos polímeros.

6. Membrana de fibra hueca según una o múltiples reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la capa de soporte se extiende, a partir de la capa de separación, a lo largo de prácticamente toda la pared de la membrana de fibra hueca, exhibe una estructura esponjosa, y está exenta de poros "en forma de dedos".

7. Membrana de fibra hueca según una o múltiples reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque tiene un coeficiente de tamizado para citocromo C de al menos 0,85.

8. Membrana de fibra hueca según una o múltiples reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque tiene un coeficiente de tamizado para albúmina de 0,003 como máximo.

9. Membrana de fibra hueca según una o múltiples reivindicaciones 1 a 8, con una velocidad de ultrafiltración en solución de albúmina dentro del intervalo de 30 hasta 55 ml/(h\cdotm^{2} \cdotmmHg).

10. Procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca, semipermeable, hidrófila, y reticulable con agua, según la reivindicación 1, con un coeficiente de tamizado para citocromo C de al menos 0,8, en combinación con un coeficiente de tamizado para albúmina de 0,005 como máximo, en donde el

\hbox{procedimiento comprende las  etapas de:}

a.: Preparación de una solución de hilado homogénea, que comprende 12 hasta 30% en peso, referido al peso de la solución de hilado, de un polímero hidrófilo sintético, ó 12 hasta 30% en peso, referido al peso de la solución de hilado, de un primer polímero sintético, en combinación con 0,1 hasta 30% en peso, referido al peso de la solución de hilado, de un segundo polímero hidrófilo, en donde el primer polímero sintético, en caso de combinación, puede ser hidrófilo o hidrófobo, así como, eventualmente, aditivos adicionales en un sistema disolvente;

b.: Extrusión de la solución de hilado a través del paso anular de una tobera para fibras huecas, para formar una fibra hueca;

c.: Extrusión de un relleno interior a través de la abertura central de la tobera para fibras huecas, en donde el relleno interior es un medio de coagulación para el polímero hidrófilo sintético o el primer polímero sintético, el cual comprende un disolvente así como un no disolvente para el polímero hidrófilo sintético o el primer polímero sintético;

d.: Contacto del relleno interior con la cara interior de la fibra hueca para desencadenar la coagulación en el interior de la fibra hueca, y para formar una capa de separación en la cara interna de la fibra hueca, y la estructura de membrana;

e.: Paso de la fibra hueca a través de un baño de coagulación para, eventualmente, completar la formación de la estructura de membrana, y para fijar la estructura de membrana;

g.: Secado de la membrana de fibra hueca,

caracterizado porque el relleno interior contiene un polielectrolito con cargas fijas negativas, en donde la relación ponderal del polielectrolito se encuentra dentro del intervalo de 0,025 hasta 5% en peso, referido al peso del relleno interior.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la solución de hilado contiene 12 hasta 30% en peso, referido al peso de la solución de hilado, de un primer polímero hidrófobo, en combinación con 0,1 hasta 30% en peso, referido al peso de la solución de hilado, de un segundo polímero hidrófilo.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque como primer polímero hidrófobo se utiliza un sulfopolímero aromático tal como, por ejemplo, polisulfona, polietersulfona, polifenilensulfona, o poliariletersulfona, un policarbonato, poliimida, polieterimida, polietercetona, polifenilensulfuro, polisorbato, carboximetilcelulosa, o un copolímero de estos polímeros.

13. Procedimiento según una o múltiples reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque como segundo polímero hidrófilo se utiliza polivinilpirrolidona, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), monoéster poliglicólico, polisorbato, carboximetilcelulosa, o un copolímero de estos polímeros.

14. Procedimiento según una o múltiples reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque el sistema disolvente comprende un disolvente polar aprótico.

15. Procedimiento según una o múltiples reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque el polielectrolito se selecciona del grupo de los ácidos polifosfóricos, ácidos polisulfónicos, o de los ácidos policarboxílicos.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque los ácidos policarboxílicos son homo- o copolímeros del ácido acrílico.