KR102657950B1 - 혈액투석용 이중층 중공사막 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈액이 흐르는 중공을 감싸고, 상기 혈액 내 요독소 및 노폐물을 외부로 전달하기 위한 이중층 중공사막 및 이의 제조방법을 제공한다. 상기 이중층 중공사막은 제1 기공을 갖는 제1 층 및 제2 기공을 갖는 제2 층을 포함한다. 상기 제1 층의 제1 기공과 제2층의 제2 기공은 서로 연결되고 상기 제2 기공은 외부와 연결된 열린 기공 형태의 기공이다.
상기 이중층 중공사막은 상기 제1 기공에서 제2 기공 측으로 기공의 크기가 커지는 형태 기공에 의해 혈액의 구성요소 및 필수 단백질의 유실은 최소하하면서 혈액 내 중분자 크기의 요독소를 제거할 수 있다.
상기 이중층 중공사막은 상기 제1 기공에서 제2 기공 측으로 기공의 크기가 커지는 형태 기공에 의해 혈액의 구성요소 및 필수 단백질의 유실은 최소하하면서 혈액 내 중분자 크기의 요독소를 제거할 수 있다.
Description
본 발명은 이중층 중공사막에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 혈액의 필수요소 및 필수 단백질의 유실은 최소화하면서 혈액 내 요독소 및 노폐물을 외부로 전달할 수 있는 이중층 중공사막 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
신장질환이란 신장의 기능 저하로 발생한다. 이로 인해 환자의 체외로 배출되어야 할 수분 및 노폐물이 환자 혈중에 축적되고, 체내 전해질의 불균형이 발생하게 된다. 만성신장질환은 이와같은 신장질환이 3개월 이상 지속되는 경우로, 신장(콩팥)의 손상 또는 기능의 저하로 인해 단백뇨 또는 혈뇨 등이 발생한다. 만성신장질환 환자는 전 세계적으로 지속적인 증가 추세에 있고, 국내 또한 급격한 고령화, 고혈압, 당뇨병, 대사증후군 등 위험요인이 증가하면서 환자의 숫자가 매년 증가하고 있다.
만성신장질환 환자의 몸 안에서 노폐물을 제거하기 위한 방법으로는 혈액투석, 복막투석 및 신장이식과 같은 신대체 요법이 사용된다. 2019년에 조사한 결과에 따르면 신대체 요법 환자 수의 비율이 혈액투석 약 84%, 복막투석 약 4% 및 신장이식 약 12%로 대부분의 환자가 혈액투석치료를 받는 것으로 알려져있다(비특허문헌 1).
혈액투석(Hemodialysis, HD)은 체내 혈액을 체외로 순환시켜 체내에 축적된 불순물을 제거하는 방법이다. 반투과성 막(membrane)인 혈액투석필터를 통해 체내 혈액 내 요독소 및 노폐물을 제거하고 정화된 혈액을 체내로 돌려놓는 치료법이다. 상기 혈액투석은 혈액 및 투석액의 농도차에 의한 확산(diffusion)의 원리를 이용한다. 반투과성 막의 한 쪽으로 혈액을 유동시키고 다른 한 쪽으로 투석액을 유동시켜 체내 요독소 및 잉여수분을 제거하는 방법이다. 다만 종래의 혈액투석은 농도차에 의한 확산을 통해 분자량이 작은 요독물질을 주로 제거하였다. 이로 인해 분자량이 1 KD 이상인 큰 중분자 요독물질은 제거되지 않아 새로운 혈액투석여과 방법이 요구되었다.
혈액투석여과(Hemodiafiltration, HDF)는 혈액투석에 여과 방법을 더한 치료법이다. 혈액투석여과는 투석막을 이용한다는 점에서 혈액투석과 동일하나, 용액의 대류 이동을 높여 중분자 크기의 노폐물(예컨대 요소)를 제거할 수 있다는 점에서 차이가 있다. 또한, 여러 임상연구 결과를 통해 종래 혈액투석법보다 환자 생존율이 높음이 알려져있다. 다만, 현재의 혈액투석여과는 건강한 신장에 비해서는 여전히 혈액 내 요독소 및 노폐물의 제거율은 낮고, 가압 여과 방식으로 인해 혈중 필수 물질의 유실이 발생할 수 있다는 문제가 있다.
한편, 중공사막(Hollow Fiber)은 가운데가 비어있는 중공을 포함하는 실가닥 형태의 분리막이다. 치료적 혈액처리에서 중공사막은 혈중 노폐물의 제거를 목적으로 하는 분리막으로 이용된다. 혈액투석용 분리막의 소재로는 주로 셀룰로오스계열, 셀룰로오스 아세테이트계열, 폴리아미드계열, 폴리올레핀계열, 폴리아크릴로니트릴계열, 폴리설폰계열 등의 폴리머를 주체로 하는 막 소재를 이용하였다. 그 중에서도 우수한 혈액적합성을 나타내는 폴리설폰 계열의 소재 및 폴리비닐피롤리돈이 급속히 보급되고 있으나, 중공사막 내 폴리비닐피롤리돈 잔존량이 많은 경우 혈액투석시 용출되어 다른 부작용을 일으킬 수 있다는 문제가 있다. 중공사막의 제조방법으로는 상전환법(phase inversion method), 열유도 상분리법(thermally induced phase separation method), 용융방사법(melt spinning method), 건-습식 방사법(dry-wet spinning method), 연신법(stretching method) 등 다양하고, 주로 상전환법으로 제조된다. 하지만 상기 상전환법은 상전이 과정에서 기공(hole)들이 위치 및 크기가 불규칙하게 결정되어 여과 정밀도 및 여과량이 좋지 않다.
따라서, 우수한 수투과성을 가지면서 장기 투석환자에게 치명적인 중분자 요독소를 제거할 수 있는 중공사막의 개발이 요구되고 있다.
Kidney Res Clin Pract 2021;40(1):52-61
상술한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 제1 과제는 혈액이 흐르는 중공을 감싸고, 상기 혈액 내 요독소를 효과적으로 배출하기 위해 크기가 조절된 기공을 포함하는 이중층 중공사막을 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 과제는 수용성 기공형성제 폴리머의 함량을 조절하여 상기 제1 과제의 이중층 중공사막을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 제1 과제를 해결하기 위해 본 발명은, 혈액이 흐르는 중공 및 상기 중공을 감싸고 상기 중공에 흐르는 혈액 내 요독소 및 노폐물을 외부로 전달하기 위한 중공사막을 제공한다. 상기 이중층 중공사막은 제1 기공을 갖는 제1 층과, 상기 제1 층과 연결되고 상기 제1 기공보다 크기가 큰 제2 기공을 갖는 제2 층을 포함한다. 상기 제2 층의 제2 기공은 제1 층의 제1 기공과 연결되고, 또한 외부와 연결된 열린 기공 형태의 기공이다.
상기 제2 과제를 해결하기 위해 본 발명은, 수용성 기공형성제 폴리머가 용해된 용매를 방사용액으로 이용하여 이중층 중공사막을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 수용성 기공형성제 폴리머는 폴리비닐계 수지, 글리콜계 수지 및 이들의 혼합물 수지일 수 있다. 구체적으로 본 발명은, 폴리비닐계(Polyvinyl) 수지 및 폴리설폰계(Polysulfone) 수지를 용해하여 제1 방사 용액을 제조하는 단계; 용매에 글리콜(glycol)계 수지 및 폴리설폰(Polysulfone)계 수지를 용해하여 제2 방사 용액을 제조하는 단계; 삼중 노즐(nozzle)에 보어 용액, 상기 제1 방사 용액 및 상기 제2 방사 용액을 공급하는 단계; 상기 공급된 상기 보어 용액, 상기 제1 방사 용액 및 상기 제2 방사 용액을 응고조에 방사하고 와인더로 권취하여 중공사막을 형성하는 단계; 상기 권취된 중공사막을 수조에서 겔화하고, 물 80 wt% 내지 100 wt% 및 글리세롤 0 wt% 내지 20 wt%을 포함하는 세척조에서 세척하는 단계; 및 상기 세척된 중공사막을 대기 중 상온에서 건조하는 단계;를 포함하는, 이중층 중공사막의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 이중층 중공사막은 중공에 흐르는 혈액 내 요독소 및 노폐물을 제거할 수 있다. 상기 중공에 흐르는 혈액은 상기 중공사막의 제1 층과 접촉하고, 상기 접촉으로 상기 혈액 내 요독소 및 노폐물이 상기 제1 층의 제1 기공으로 이동할 수 있다. 상기 이동된 혈액 내 요독소 및 노폐물은 상기 제1 기공과 연결된 상기 중공사막의 제2 층의 제2 기공으로 이동할 수 있다. 상기 제2 층은 투석액과 접촉하고, 상기 접촉으로 상기 혈액 내 요독소 및 노폐물이 제1 기공과 연결된 제2 기공을 통해 투석액으로 확산될 수 있다.
상기 제2 기공은 상기 제1 기공과 연결되어, 상기 제1 기공을 통과한 혈액 내 요독소 및 노폐물은 방해없이 투석액으로 확산될 수 있다. 또한, 상기 제2 기공은 상기 제1 기공보다 기공의 크기가 커서 상기 제1 기공을 통과한 혈액 내 요독소 및 노폐물과 투석액의 접촉 면적을 증가시킬 수 있어, 더 빠른 확산 경로 역할을 할 수 있다.
또한, 본 발명의 이중층 중공사막의 상기 제1 기공은 중분자 크기의 요독소를 제거하기에 적합한 제1 기공을 포함하여, 상기 요독소보다 큰 필수 단백질 및 알부민은 여과되지 않고 안전한 수준으로 유지할 수 있어 혈액투석, 혈액여과 또는 혈액투석여과의 분리막으로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 이중층 중공사막의 제조방법에서 사용한 삼중 노즐의 확대 이미지이다.
도 2는 본 발명의 이중층 중공사막의 제조방법에서 삼중 노즐을 통해 열린 기공을 형성하는 과정을 나타낸 개념도이다.
도 3은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 외경, 내경, 막 두께 및 공극률의 평균값을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈 과정을 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 단면을 SEM 사진으로 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 열린 기공 형태의 제1 기공 및 제2 기공을 SEM 사진으로 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 공극율 측정을 위한 순서도이다.
도 8은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈을 이용하여 상기 중공사막의 순수 투과도를 확인하기 위한 여과장치의 모식도이다.
도 9는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 수투과도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈을 이용하여 상기 중공사막의 혈청알부민 손실률을 확인하기 위한 여과장치의 모식도이다.
도 11은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 혈청알부민 손실률을 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈을 이용하여 상기 중공사막의 분자량 컷 오프를 확인하기 위한 여과장치의 모식도이다.
도 13은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 기공크기, 기공크기의 표준편차 및 분자량 컷 오프를 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈을 이용하여 상기 중공사막의 혈액 투석 성능을 확인하기 위한 여과장치의 모식도이다.
도 15는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 혈청 알부민의 손실률과 우레아 및 크레아티닌의 제거율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 이중층 중공사막의 제조방법에서 삼중 노즐을 통해 열린 기공을 형성하는 과정을 나타낸 개념도이다.
도 3은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 외경, 내경, 막 두께 및 공극률의 평균값을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈 과정을 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 단면을 SEM 사진으로 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 열린 기공 형태의 제1 기공 및 제2 기공을 SEM 사진으로 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 공극율 측정을 위한 순서도이다.
도 8은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈을 이용하여 상기 중공사막의 순수 투과도를 확인하기 위한 여과장치의 모식도이다.
도 9는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 수투과도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈을 이용하여 상기 중공사막의 혈청알부민 손실률을 확인하기 위한 여과장치의 모식도이다.
도 11은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 혈청알부민 손실률을 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈을 이용하여 상기 중공사막의 분자량 컷 오프를 확인하기 위한 여과장치의 모식도이다.
도 13은 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 기공크기, 기공크기의 표준편차 및 분자량 컷 오프를 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막을 포함하는 미니 모듈을 이용하여 상기 중공사막의 혈액 투석 성능을 확인하기 위한 여과장치의 모식도이다.
도 15는 본 발명의 제조방법으로 제조한 이중층 중공사막의 혈청 알부민의 손실률과 우레아 및 크레아티닌의 제거율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시형태 및 도면을 참조하여 상세히 설명한다. 본 발명의 실시형태는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명의 실시형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수 있다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서 전체에서, "~(하는)단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본 발명에 명세서 전체에서, "막"은 접촉하는 화학 종의 투과를 조절하는 별개의 일반적인 얇은 계면을 나타내는 것으로, 상기 막은 하기 설명에 정의된 유한 치수를 갖는 기공을 포함한다.
실시예
본 발명은 혈액이 흐르는 중공을 감싸고, 상기 혈액 내 요독소 및 노폐물을 외부로 전달하기 위한 이중층 중공사막을 제공한다. 상기 이중층 중공사막은 제1 기공을 갖는 제1 층과, 상기 제1 층과 연결되고 상기 제1 기공보다 크기가 큰 제2 기공을 갖는 제2 층을 포함한다. 상기 제2 기공을 갖는 제2 층은 투석액과 접촉할 수 있다.
상기 이중층 중공사막에서 상기 제1 층의 제1 기공 및 상기 제2 층의 제2 기공은 상기 중공에 흐르는 혈액 내 요독소 및 노폐물이 통과할 수 있도록 연결된 형태일 수 있다. 또한, 상기 제2 층의 제2 기공은 상기 혈액 내 요독소 및 노폐물을 투석액으로 확산시키기 위해서 외부와 연결된 열린 기공 형태를 가질 수 있다.
상기 이중층 중공사막에서 상기 제1 기공의 기공 크기는 적혈구, 혈소판 및 백혈구와 같은 혈액의 구성요소 및 알부민과 같은 필수 단백질보다는 작으면서 중분자 크기의 요독소 및 노폐물보다는 클 수 있다. 구체적으로 상기 제1 기공의 기공 크기는 구체적으로 5 ㎚ 내지 12 ㎚ 일 수 있고, 바람직하게는 8 ㎚ 내지 11 ㎚ 일 수 있다. 상기 이중층 중공사막에서 상기 제2 기공의 기공 크긱는 상기 제1 기공의 크기보다 클 수 있고, 구체적으로 0.1 ㎛ 내지 1.5 ㎛ 일 수 있으며, 바람직하게는 0.3 ㎛ 내지 1.0 ㎛ 일 수 있다.
상기 이중층 중공사막에서 상기 제1 층의 제1 기공 및 제 2층의 제2 기공은 상이한 수용성 기공형성제 폴리머에 의해 상이한 크기를 갖는 기공으로 형성될 수 있다. 또한, 상기 수용성 기공형성제 폴리머의 조성을 달리하여 기공의 크기 및 균일성과 열린 기공의 형성 정도를 조절할 수 있다. 상기 기공형성제는 폴리비닐(polyvinyl)계 수지 또는 글리콜(glycol)계 수지일 수 있다. 구체적으로 상기 제1 층의 제1 기공은 폴리비닐계 수지에 의해 형성될 수 있고, 상기 제2 층의 제2 기공은 글리콜계 수지에 의해 형성될 수 있다. 상기 제1 층의 제1 기공을 형성하는 폴리비닐계 수지는 제2 층의 제2 기공을 형성하는 글리콜계 수지의 확산 영향에 의해 제2 층 외막 방향으로 확산이 유도될 수 있고, 상기 확산 유도에 의해 열린 기공 형태를 갖는 상기 제2 기공 형성에 영향을 줄 수 있다. 상기 제2 층의 제2 기공을 형성하는 글리콜계 수지는 상대적으로 높은 함량 및 낮은 분자량에 의해 상기 제1 기공의 크기에 영향을 줄 수 있다. 또한, 상기 제1 층의 폴리비닐계 수지 및 제2 글리콜계 수지는 그 함량의 조절을 통해 제1 기공 및 제2 기공의 크기 및 균일성 형성에 영향을 줄 수 있다.
상기 수용성 기공형성제 폴리머인 폴리비닐계 수지는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP), 폴리비닐아세테이트 (polyvinylacetate, PVAc), 폴리비닐알콜(polyvinylalcohol, PVA) 및 폴리에틸렌 비닐아세테이트 공중합체(polyethylene-co-vinylacetate, PEVA)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 수지일 수 있고, 구체적으로 PVP 일 수 있다. 상기 수용성 기공형성제 폴리머인 글리콜계 수지는 에틸렌글리콜(ethylene glycol, EG), 디에틸렌글리콜(diethylene glycol, DEG), 트리에틸렌글리콜(triethylene glycol, TEG), 프로필렌글리콜(propylene glycol, PG) 및 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상 수지일 수 있고, 구체적으로 PEG일 수 있다.
상기 이중층 중공사막은 수투과도가 120 LMH bar-1 내지 330 LMH bar-1일 수 있고, 바람직하게는 150 LMH bar-1 내지 300 LMH bar-1일 수 있다. 상기 중공사막의 투과도는 120 LMH bar-1 보다 작은 경우 혈액 내 요독소 및 노폐물의 여과 효과가 저하될 수 있고, 330 LMH bar-1보다 클 경우 혈액 내 필수요소 및 필수 단백질이 유실될 수 있다.
상기 이중층 중공사막은 혈액투석, 혈액여과 또는 혈액투석여과의 분리막으로 사용되어 혈액 내 요독소 및 노폐물을 여과할 수 있다. 상기 여과되는 요독소 또는 노폐물은 요소(urea), 요산(uric acid), 베타-2-저분자글로불린 (Beta-2 microglobulin), 람다형 유리경쇄 (Lambda free light chain), 카파형 유리경쇄 (Kappa free light chain), 크레아티닌(creatinine), 히푸르산(hippuric acid), 인독실황산염(indoxyl sulfate), p-크레졸(p-cresol), 수산염(oxalates), 구아니딘(guanidines), 페놀(phenol) 및 호모시스테인(homocysteine)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 요독소 또는 노폐물일 수 있다. 상기 이중층 중공사막은 혈액내 요독소 또는 노폐물을 제거하여 당뇨병성 신증, 만성 신부전증, 급성 신부전증, 아급성 신부전증, 사구체신염, 악성신장화증, 혈관성 미세혈관병증, 이식 거부, 사구체병증, 신장 비대, 신장 증식증, 단백뇨, 조영제 유발성 신장병, 독소로 유발된 신장 손상, 산소 유리-라디칼 매개된 신장병 및 신장염으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 신장질환을 개선하는 목적을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 수용성 기공형성제 폴리머를 포함한 방사 용액을 이용하여 이중층 중공사막을 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 제1 수용성 기공형성제 폴리머 및 폴리설폰(Polysulfone)계 수지를 포함하는 제1 방사 용액 및 제2 수용성 기공형성제 폴리머 및 폴리설폰계 수지를 포함하는 제2 방사 용액을 이용한 이중층 중공사막의 제조방법을 제공한다. 상기 제1 방사 용액은 용매에 제1 수용성 기공형성제 폴리머 및 폴리설폰계 수지를 용해하여 준비할 수 있고, 상기 제2 방사용액은 용매에 제2 수용성 기공형성제 및 폴리설폰계 수지를 용해하여 준비할 수 있다. 상기 제1 방사 용액 및 제2 방사 용액을 보어 용액과 동시에 삼중 노즐(nozzle)에 공급 및 방사한 후, 와인더로 권취(take-up)하여 이중층 중공사막을 형성할 수 있다. 상기 형성된 이중층 중공사막을 수조에서 겔 화 및 물 80 wt% 내지 100 wt% 및 글리세롤 0 wt% 내지 20 wt%을 포함하는 세척조에서 세척한 후, 대기 중 상온에서 건조하여 이중층 중공사막을 제조할 수 있다.
상기 제조방법에서 상기 삼중 노즐의 온도는 40 ℃ 내지 55 ℃일 수 있다. 상기 제조방법에서 삼중 노즐의 가장 중심부인 제1 노즐에 보어 용액을 공급하고, 상기 제1 노즐의 외주면에 구비되는 제2 노즐에 제1 방사 용액을 공급하며, 상기 제2 노즐의 외주면에 구비되는 제3 노즐에 제2 방사 용액을 공급할 수 있다. 상기 제1 노즐에 공급되는 보어 용액의 유속은 0.1 ㎖/min 내지 1.5 ㎖/min 일 수 있고, 구체적으로 0.3 ㎖/min 내지 1.0 ㎖/min일 수 있다. 상기 제2 노즐 및 제3 노즐에 공급되는 상기 제1 및 제2 방사 용액의 유속은 0.1 ㎖/min 내지 1.0 ㎖/min일 수 있고, 구체적으로 0.1 ㎖/min 내지 0.5 ㎖/min일 수 있다.
상기 제조방법에서 상기 보어 용액은 내부 응고제로 작용하여 이중층 중공사막 형성에 기여할 수 있다. 상기 보어 용액은 물, 글리세롤, N-메틸-2-피롤리돈, 글리콜계 수지, 알코올류 용매 및 케톤류 용매로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 용액일 수 있고, 구체적으로 물, 글리세롤, 디메톡시에탄올, N-메틸-2-피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 디메틸아세트아미드로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 용액일 수 있고, 구체적으로 용매에 용해된 글리세롤일 수 있으며, 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈에 용해된 글리세롤일 수 있다.
상기 용매는 비양자성 극성용매일 수 있고, 상기 비양자성 극성용매는 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide, DMAc), 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide, DMF), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 메틸에틸케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 n-프로필 케톤(methyl n-propyl ketone), N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 니트로메탄(nitromethane), 설포란(sulforane), 또는 헥사메틸포스포아미드(hexamethylphosphoramide, HMP)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 용매일 수 있고, 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있다.
상기 제1 방사 용액은 폴리비닐계 수지, 폴리설폰계 수지 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 제1 방사 용액은 1 wt% 내지 20 wt%의 폴리비닐계 수지, 10 wt% 내지 20 wt%의 폴리설폰계 수지 및 65 wt% 내지 85 wt%의 N-메틸-2-피롤리돈을 포함할 수 있다. 상기 폴리비닐계 수지는 수용성 수지로 지지층 안에 균일한 수분 통로(water-channel)를 형성할 수 있고, 제조되는 이중층 중공사막의 제1 층 및 제2 층에 형성되는 수분 통로의 크기에 영향을 줄 수 있다. 상기 폴리비닐계 수지가 1 wt% 미만으로 포함될 경우, 제1 방사 용액에서 용매가 해리되어 고형화 속도가 감소할 수 있다. 상기 감소된 고형화 속도에 의해 형성되는 기공의 크기가 증가하여 혈액의 구성요소 및 필수 단백질이 투석액으로 확산될 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐계 수지가 20 wt% 초과일 경우, 기공의 크기가 과하게 커져 혈액의 구성요소 및 알부민과 같은 필수 단백질이 투석액으로 확산될 수 있다. 따라서, 상기 폴리비닐계 수지는 1 wt% 내지 20 wt%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 제2 방사 용액은 글리콜계 수지, 폴리설폰계 수지 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 제2 방사 용액은 5 wt% 내지 30 wt%의 글리콜계 수지, 10 wt% 내지 20 wt%의 폴리설폰계 수지 및 50 wt% 내지 80 wt%의 N-메틸-2-피롤리돈을 포함할 수 있다. 상기 글리콜계 수지는 수용성 수지로 지지층 안에 균일한 수분 통로를 형성할 수 있고, 제조되는 이중층 중공사막의 수분 통로의 형성 및 크기에 영향을 줄 수 있다. 상기 글리콜계 수지는 5 wt% 미만으로 포함될 경우, 기공의 크기가 커지지 않아 수투과율이 감소할 수 있다. 또한, 상기 글리콜계 수지가 20 wt% 초과일 경우, 기공의 크기가 과하게 커져 혈액의 구성요소 및 필수 단백질이 투석액으로 확산될 수 있다. 따라서, 상기 글리콜계 수지는 5 wt% 내지 20 wt%로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 글리콜계 수지는 수용성 수지로 균일한 지지층을 형성할 수 있고, 이중층 중공사막의 수분 통로(water-channel)의 형성 및 크기에 영향을 줄 수 있다.
상기 제조방법에서 제1 및 제2 방사 용액에 포함되는 폴리설폰계 내화학성 및 기계적 물성이 뛰어나고 생체적합성이 우수하며 경제적 부담이 적어 막 소재로 이용될 수 있다. 상기 폴리설폰계 수지가 10 wt% 미만으로 포함될 경우 기계적 물성이 감소할 수 있고, 20 wt% 초과일 경우 중공사막의 두께가 두꺼워져 혈액 내 요독소 및 노폐물 제거 효과가 감소할 수 있다. 따라서 상기 폴리설폰계 수지는 10 wt% 내지 20 wt%로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 폴리설폰계 수지는 구체적으로 폴리에테르설폰(Polyethersulfone, PES), 폴리설폰(Polysulfone, PSU) 및 폴리페닐렌설폰(Polyphenylenesulfone, PPSU)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 수지일 수 있고, 바람직하게는 친수성이 높아 유기물질에 의한 막오염이 적게 발생하며 비스페놀 A를 함유하고 있지 않은(Bisphenol-A free) PES일 수 있다.
상기 제조방법에서, 상기 제1 및 제2 방사 용액을 제조한 후 불활성 가스를 공급하여 불순물을 제거하는 과정을 추가할 수 있다. 상기 불활성 가스는 네온, 아르곤, 질소 및 헬륨로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 불활성 가스일 수 있다.
상기 제조방법에서 제1 방사 용액 및 제2 방사 용액에 포함되는 폴리비닐계 수지 및 글리콜계 수지의 종류는 상기 이중층 중공사막의 설명과 동일하므로 위의 내용을 원용한다.
상기 제조방법에서 상기 보어 용액, 상기 제1 방사 용액 및 상기 제2 방사 용액이 방사되는 응고조에는 외부 응고액이 담겨있을 수 있고, 상기 외부 응고액은 상기 내부 응고제인 보어 용액을 대체할 수 있는 것이라면 제한되지 않는다. 상기 응고액은 용매 또는 비용매일 수 있고, 소량의 용매가 포함된 비용매일 수 있다. 상기 비용매는 물, 글리콜류 수지, C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 상기 용매는 글리세롤, N-메틸-2-피롤리돈, 케톤류 용매일 수 있다. 상기 응고조의 온도는 상전이 속도가 촉진될 수 있는 온도일 수 있고, 구체적으로 10 ℃ 내지 30 ℃ 일 수 있고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 25 ℃일 수 있다.
상기 제조방법에서 상기 삼중 노즐과 응고조와의 에어 갭(air gap)은 15 ㎝ 내지 180 ㎝ 일 수 있고, 바람직하게는 25 ㎝ 내지 100 ㎝일 수 있다. 상기 에어 갭의 길이가 15 ㎝ 미만인 경우 응고가 되기 전에 방사용액이 충분히 연신되지 않아 중공사막의 규격(외경, 내경, 두께 및 기공크기) 제어에 어려움이 있을 수 있다. 또한, 상기 에어 갭의 길이가 180 ㎝ 초과인 경우 일정하게 설정하기 어려운 외부 환경에 노출되는 시간이 길어져서 균일한 구조를 갖는 중공사막의 형성에 영향을 받을 수 있고, 이로 인한 예기지 않은 결함이 생길 수 있다.
상기 제조방법에서 상기 삼중 노즐과 응고조 사이의 대기 온도는 15 ℃ 내지 120 ℃일 수 있고, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃ 일 수 있다. 또한, 상기 삼중 노즐과 외부 응고액 사이의 대기 습도는 45 % 내지 55% 일 수 있고, 바람직하게는 45 % 내지 80 % 일 수 있다.
상기 제조방법에서 형성된 중공사막을 권취(take-up)하는 와인더는 상기 중공사막은 7 m/min 내지 25 m/min의 속도로 권취할 수 있고, 바람직하게는 10 m/min 내지 20 m/min의 속도로 권취할 수 있다. 상기 권취 속도가 7 m/min 미만일 경우 용액의 압출의 불균일이 유발되어 막 구조가 파괴될 수 있다. 또한, 상기 권취 속도가 25 m/min 초과일 경우 기공의 크기가 지나치게 커져 유용한 단백질인 혈액 내 알부민이 유출될 수 있고, 방사원액이 권취 속도를 따라가지 못해 결함이 생길 수 있으며, 연속 공정시 끊어질 수 있다. 따라서, 상기 와인더의 권취 속도는 7 m/min 내지 25 m/min일 수 있다.
이하, 본 발명은 제조예 및 실험예를 통해 상세히 설명될 수 있다.
<제조예 1> 제1 방사 용액의 제조
<1-1> 제1-1 방사 용액의 제조
N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolydone, 이하 NMP) 용매가 담긴 2 L의 둥근바닥 플라스크에 280 g의 폴리에테르설폰(Polyethersulfone, PES) 및 100 g의 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP)을 투입하였다.
상기 혼합물을 60 ℃에서 200 rpm 의 속도로 1 일 동안 교반한 후, 상온에서 탈기하여 제1-1 방사 용액을 제조하였다. 상기 제1 방사 용액을 압력이 18 psi인 질소로 퍼지하여 불순물을 제거하였다.
<1-2> 제1-2 방사 용액의 제조
NMP 용매에 280 g의 PES 및 200 g PVP를 투입한 것을 제외하고 상기 제조예 <1-1>과 동일한 방법으로 제1-2 방사 용액을 제조하였다.
<1-3> 제1-3 방사 용액의 제조
NMP 용매에 280 g의 PES 및 50 g PVP를 투입한 것을 제외하고 상기 제조예 <1-1>과 동일한 방법으로 제1-3 방사 용액을 제조하였다.
<제조예 2> 제2 방사 용액의 제조
<2-1> 제2-1 방사 용액의 제조
NMP 용매가 담긴 2 L의 둥근바닥 플라스크에 280 g의 PES 및 400 g의 폴리에틸렌 글리콜(Plolyethylene glycol, PEG)을 투입하였다.
상기 혼합물을 60 ℃에서 200 rpm 의 속도로 1 일 동안 교반한 후, 상온에서 탈기하여 제2-1 방사 용액을 제조하였다. 상기 도프 용액을 압력이 18 psi인 질소로 퍼지하여 불순물을 제거하였다.
<2-2> 제2-2 방사 용액의 제조
NMP 용매에 280 g의 PES 및 560 g PEG를 투입한 것을 제외하고 상기 제조예 <2-1>과 동일한 방법으로 제2-2 방사 용액을 제조하였다.
<2-3> 제2-3 방사 용액의 제조
NMP 용매에 280 g의 PES 및 240 g PEG를 투입한 것을 제외하고 상기 제조예 <2-1>과 동일한 방법으로 제2-3 방사 용액을 제조하였다.
<2-4> 제2-4 방사 용액의 제조
NMP 용매에 280 g의 PES 및 20 g PEG를 투입한 것을 제외하고 상기 제조예 <2-1>과 동일한 방법으로 제2-4 방사 용액을 제조하였다.
<제조예 3> 보어(bore)용액의 제조
NMP 용매에 3차 증류수(Deionized water, DI-water) 및 100 g의 글리세롤(glycerol)을 혼합하였다. 상기 혼합물을 180 rpm의 속도로 1 시간 동안 교반하여 보어 용액을 제조하였다.
제조한 보어 용액은 갈색병에 넣고 45 ℃에서 보관하였다.
<제조예 4> 이중층 중공사막의 제조
<4-1> 제1 이중층 중공사막의 제조
상기 제조예 <1-1>의 제1-1 방사 용액, 상기 제조예 <2-1>의 제2-1 방사 용액 및 상기 <제조예 3>에서 제조한 보어 용액을 삼중 노즐(nozzle)에 공급하여 이중층 중공사막을 제조하였다.
구체적으로 응고조와의 에어갭(air gap)이 25 ㎝인 노즐 온도가 50 ℃인 삼중 노즐을 준비하였다(대기 온도 20 ℃ 내지 30 ℃, 습도 40 % 내지 50%). 도 1을 참조하면, 상기 삼중 노즐은 가장 중심부의 제1 노즐, 상기 제1 노즐의 외주면에 구비되는 제2 노즐 및 상기 제2 노즐 외주면에 구비되는 제3 노줄로 이루어진 노즐이다.
도 2를 참조하면, 상기 제1 방사 용액, 제2 방사 용액 및 보어 용액을 상온에서 12 시간 동안 정치하여 기포를 제거하고, 상기 삼중 노즐의 제1 노즐에 유속이 0.7 ㎖/min의 보어 용액, 제2 노즐에 0.333 ㎖/min(1 rpm)의 제1 방사 용액 및 상기 제3 노즐에 0.333 ㎖/min(1 rpm)의 제2 방사 용액을 동시에 공급하였다.
공급된 제1 방사 용액, 제2 방사 용액 및 보어 용액을 물이 담긴 25 ℃의 응고조에 동시에 방사하고 와인더를 이용하여 13 m/min의 속도로 권취(take-up)하여 중공사막을 제조하였다. 제조된 중공사막은 수조에서 겔화, 물로 세척 및 글리세롤에 침지하여 보관하였다.
그 결과, 외경이 298.1 um이고 내경이 229.8 um이며 두께가 33.2 um인 이중층 중공사막을 제조하였다.
<4-2> 제2 이중층 중공사막의 제조
상기 제조예 <1-1>의 제1-1 방사 용액, 상기 제조예 <2-2>의 제2-2 방사 용액 및 상기 <제조예 3>에서 제조한 보어 용액을 삼중 노즐에 공급한 것을 제외하고 상기 제조예 <4-1>과 동일한 방법으로 이중층 중공사막을 제조하였다.
그 결과, 외경이 284.6 um이고 내경이 221.2 um이며 두께가 33.8 um인 이중층 중공사막을 제조하였다.
<4-3> 제3 이중층 중공사막의 제조
상기 제조예 <1-1>의 제1-1 방사 용액, 상기 제조예 <2-3>의 제2-3 방사 용액 및 상기 <제조예 3>에서 제조한 보어 용액을 삼중 노즐에 공급한 것을 제외하고 상기 제조예 <4-1>과 동일한 방법으로 이중층 중공사막을 제조하였다.
그 결과, 외경이 286.9 um이고 내경이 223.5 um이며 두께가 34.5 um인 이중층 중공사막을 제조하였다.
<4-4> 제4 이중층 중공사막의 제조
상기 제조예 <1-2>의 제1-2 방사 용액, 상기 제조예 <2-1>의 제2-1 방사 용액 및 상기 <제조예 3>에서 제조한 보어 용액을 삼중 노즐에 공급한 것을 제외하고 상기 제조예 <4-1>과 동일한 방법으로 이중층 중공사막을 제조하였다.
그 결과, 외경이 288.2 um이고 내경이 214.9 um이며 두께가 35.9 um인 이중층 중공사막을 제조하였다.
<4-5> 제5 이중층 중공사막의 제조
상기 제조예 <1-3>의 제1-3 방사 용액, 상기 제조예 <2-1> 제2-1 방사 용액 및 상기 <제조예 3>에서 제조한 보어 용액을 삼중 노즐에 공급한 것을 제외하고 상기 제조예 <4-1>과 동일한 방법으로 이중층 중공사막을 제조하였다.
그 결과, 외경이 290.0 um이고 내경이 227.5 um이며 두께가 32.6 um인 이중층 중공사막을 제조하였다.
<4-6> 제6 이중층 중공사막의 제조
상기 제조예 <1-2>의 제1-2 방사 용액, 상기 제조예 <2-4>의 제2-4 방사 용액 및 상기 <제조예 3>에서 제조한 보어 용액을 삼중 노즐에 공급한 것을 제외하고 상기 제조예 <4-1>과 동일한 방법으로 이중층 중공사막을 제조하였다.
그 결과, 외경이 282.8 um이고 내경이 217.6 um이며 두께가 35.7 um인 이중층 중공사막을 제조하였다.
도 3을 참조하면, 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 내지 제6 이중층 중공사막의 평균 외경, 평균 내경, 평균 막 두께 및 평균 공극률을 포함하는 중공사막의 막 구조는 평균 범위에 있는 것을 확인하여, 중공사막의 외경, 내경, 막 두께 및 공극률은 방사 용액에 거의 영향을 받지 않음을 확인하였다.
<제조예 5> 이중층 중공사막 미니 모듈의 제작
내경이 3.98 ㎜이고, 외경이 6.4 ㎜인 Perfluoroalkoxy alkane(PFA) 튜빙을 유효 막 거리가 9.5 ㎝가 나올 수 있도록 자르고, T형 원터치 피팅을 이용하여 혈액부 및 투석액부가 구분될 수 있도록 모듈의 외형을 제작하였다.
패킹률이 ~10 %가 되도록 18 내지 20 가닥의 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 내지 제6 이중층 중공사막을 250 ㎜로 재단하고 상기 튜빙 외형에 조립하였다. 상기 튜빙 외형의 양 끝단을 포팅하고 12 시간 동안 건조 후, 에폭시 주입부를 절단하여 미니 모듈을 제작하였다.
상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 내지 제6 이중층 중공사막의 사용 가닥 수 및 제조된 모듈의 유효표면적은 하기 표 1에 나타내었다.
제1 이중층
중공사막 |
제2 이중층
중공사막 |
제3 이중층
중공사막 |
제4 이중층
중공사막 |
제5 이중층
중공사막 |
제6 이중층
중공사막 |
|
튜빙 내경
(㎜) |
3.98 | 3.98 | 3.98 | 3.98 | 3.98 | 3.98 |
가닥 수
(n value) |
18 (17.826) |
20 (19.557) |
20 (19.2444) |
20 (19.071) |
19 (18.835) |
20 (19.806) |
유효 표면적
(㎡) |
0.001234514 | 0.001320349 | 0.001334077 | 0.001282744 | 0.001290056 | 0.001298860 |
상기 패킹률은 하기 수학식 1으로 계산하였다.
[수학식 1]
(상기 식에서 n은 중공사막의 가닥수이고, r은 중공사막의 외부 반경이며, R 은 튜빙의 내부 반경이다.)
도 4를 참조하면, 이중층 중공사막의 미니 모듈의 제작은 중공사막의 선별 및 재단하는 단계(도 4의 (a) 내지 (d)); 튜빙 외형 및 상기 중공사막을 조립하는 단계(도 4의 (e)); 상기 조립된 튜빙 외형의 양 끝단에 에폭시를 주입한 후 건조하는 단계(도 4의 (f) 내지 (g)); 및 상기 건조된 에폭시를 절단하는 단계(도 4의 (h));를 통해 제작된다.
<실험예 1> 이중층 중공사막의 구조 분석
상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 및 제6 이중층 중공사막을 질소 용액 하에 반으로 자른 후, 3 분 동안 백금(Pt)으로 코팅하였다.
상기 코팅된 이중층 중공사막의 단면(×200)과 측면(×1,500), 이중층 중공사막의 제2 층 단면(×10,000)과 막표면(×500) 및 제1 층 단면과 막표면(×10,000 및 ×100,000)을 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM)으로 측정하였다.
도 5 내지 도 6을 참조하면, 본 발명의 중공사막 제조방법으로 제조한 중공사막의 단면을 SEM을 측정한 결과, 제1 기공을 포함하는 제1 층 및 제2 기공을 포함하는 제2 층으로 구성되는 이중층 중공사막을 제조할 수 있음을 확인하였다.
도 6을 참조하면, 본 발명의 제조한 이중층 중공사막의 제2 층의 단면과 제2 층의 단면을 측정한 결과, 상기 제1 기공 및 제2 기공의 기공 크기의 차이가 확연하고, 제1 기공에서 제2 기공 측으로 기공의 커지는 형태를 가짐을 확인하였다.
또한, 상기 제1 기공 및 제2 기공은 연결된 형태이고, 상기 제2 기공은 외부로 물질을 통과시킬 수 있는 열린 기공 형태의 기공임을 확인하였다. 또한, 상기 이중층 중공사막의 제2 층의 막표면과 제1 층의 막표면의 기공 크기 역시 차이가 확연함을 확인하였다.
<실험예 2> 이중층 중공사막의 공극율 측정(porosity test)
상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 및 제6 이중층 중공사막을 50 ℃의 오븐에서 하루 동안 건조한 후, 10 ㎝로 잘라 다발을 준비하였다. 상기 다발의 질량을 측정한 후, 질량 측정을 한 다발을 아이소프로판올(isopropanol, IPA)에 24 시간 동안 담지하였다.
담지 후 꺼내고 표면 및 중공 내의 IPA를 제거한 후, 기공에 IPA가 스며든 젖은 상태의 상기 중공사막 다발의 질량을 측정하고 다공성 정도를 계산하였다.
상기 다공성 정도 하기 수학식 2로 계산하였다.
[수학식 2]
(상기 식에서 mw는 기공에 IPA가 스며든 젖은 상태의 중공사막 다발의 무게이고, md는 건조된 중공사박 다발의 무게이며, ρw는 IPA의 밀도(0.786 g/㎤)이고, ρm은 본 발명의 이중층 중공사막의 밀도(1.37 g/㎤)이다.)
도 7을 참조하면, 이중층 중공사막의 공극율 측정은 건조 분리막의 질량을 측정하는 단계; 상기 건조 분리막을 IPA에 담지하는 단계; 및 상기 담지되어 젖은 분리막의 질량을 측정하는 단계;를 통해 확인하였다.
상기 수학식 2로 계산한 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 이중층 중공사막의 공극률은 하기 표 2와 같다.
제1 이중층 중공사막 | 제2 이중층 중공사막 | 제3 이중층 중공사막 | 제4 이중층 중공사막 | 제5 이중층 중공사막 | 제6 이중층 중공사막 | |
공극률(%) | 91.51190945 | 92.01927 | 92.95441 | 92.49298 | 92.24977 | 92.2798 |
<실험예 3> 이중층 중공사막의 순수 투과도(Pure water permeability test, PWP) 측정
여과장치를 이용하여 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 및 제6 이중층 중공사막의 순수 투과도를 확인하였다.
도 8의 (a)를 참조하면, 상기 <제조예 5>에서 제작한 미니 모듈의 순수 투과도 측정이 가능한 여과장치는 공급부(feed), 기어펌프, 여과부 및 압력계를 포함한다.
4 ℓ의 초순수(DI-water)를 공급부(feed)에 준비하고, 상기 미니 모듈의 중공사 부에 순환이 될 수 있도록 상기 공급부와 미니 모듈을 연결하였다.
측정 전 미니 모듈의 중공사막의 안정화를 위하여 막간차압(Transmembrane pressure, TMP)이 0.9 bar가 되도록 조절하고([(공급압력(Pfeed-in)+농축압력(Pfeed-out))/2]), 여과부를 닫고 30 분간 초순수를 순환시켜 상기 중공사막을 안정화하였다.
안정화 후, 상기 미니 모듈의 제2 층에 공급이 가능한 여과부는 한 방향만을 열어두고, 투과 용액을 포집할 수 있는 비커와 연결하였다. 상기 연결 후 압력계의 0 점을 조절하고 초순수의 유속이 50 ㎖/ℓ 내지 80 ㎖/ℓ가 되도록 기어 펌프를 조절하고, 막간차압이 0.3 bar, 0.6 bar 및 0.9 bar 인 상태에서 40 분간 초순수를 순화시키면서 여과되는 초순수의 여과량을 1분 간격으로 기록하였다.
도 8의 (b)를 참조하면, 수투과도는 하기 수학식 3으로 계산할 수 있다. 상기 수투과도는 안정화된 상태에서 10 분간 평균값을 낸 후, 측정한 값을 이용하여 계산하였다.
[수학식 3]
(상기 식에서 Jw는 물의 유량(L·m-2·h-1)이고, △P는 막간차압(TMP, bar)이다.)
상기 수학식 3으로 계산한 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 이중층 중공사막의 수투과도는 하기 표 3과 같다.
제1 이중층 중공사막 | 제2 이중층 중공사막 | 제3 이중층 중공사막 | 제4 이중층 중공사막 | 제5 이중층 중공사막 | 제6 이중층 중공사막 | |
PWP
r 2 |
217.46 0.9999 |
219.91 0.9461 |
173.49 0.9400 |
246.56 0.9991 |
168.07 0.9204 |
353.18 1 |
도 9를 참조하면, 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 내지 제6 이중층 중공사막의 수투과도는 제1 방사 용액 및 제2 방사 용액에 포함되는 기공형성제인 PVP 및 PEG의 함량이 증가할수록 증가함을 확인하였다. 다만, 수투과도의 변화에서 PVP 보다는 PEG의 함량이 더 큰 영향을 주는 것을 확인하였다(도 9의 (b)). 이를 통해 제1 방사 용액 및 제2 방사 용액에 포함되는 기공형성제의 함량이 수투과도와 비례하고, 각각의 기공형성제에 따라 증가량이 상이함을 확인하였다.
또한, 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 내지 제6 이중층 중공사막의 수투과도는 혈액투석, 혈액여과 또는 혈액투석여과의 분리막으로 사용할 수 있는 150 LMH bar-1 내지 300 LMH bar-1 범위 내의 결과임을 확인하였다.
<실험예 4> 이중층 중공사막의 혈청알부민(Bovine serum albumin) 손실률 측정
여과장치를 이용하여 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 내지 제6 이중층 중공사막의 혈청알부민(BSA) 손실률을 확인하였다.
도 10의 (a)를 참조하면, 공급부(feed)에 초순수가 아닌 농도가 1,000 ㎎/ℓ인 BSA 용액이 500 ㎖가 준비된 것을 제외하고 상기 <실험예 3>와 동일한 여과장치를 이용하여 혈청알부민 손실률을 확인하였다.
상기 미니 모듈의 중공사막의 안정화를 위해 막간차압(Transmembrane pressure, TMP)이 0.9 bar가 되도록 조절하고([(공급압력(Pfeed-in)+농축압력(Pfeed-out))/2]), 여과부를 닫고 60 분간 초순수를 순환시켜 상기 중공사막을 안정화하였다.
안정화 후, 상기 미니 모듈의 제2 층에 공급이 가능한 여과부는 한 방향만을 열어두고, 투과 용액을 포집할 수 있는 비커와 연결하였다. 상기 연결 후 막간차압이 0.8 bar 및 농도가 1,000 ㎎/ℓ인 BSA 용액의 유속이 50 ㎖/ℓ 내지 80 ㎖/ℓ가 되도록 기어 펌프를 조절하였다. 상기 BSA 용액이 순환하는 동안 여과되는 용액은 10 분 간격으로 30 분간 포집하였고, 시간별로 10 ㎖ 내지 15 ㎖ 로 공급부 및 여과부에서 포집하였다.
도 10의 (b)를 참조하면, 혈청알부민의 손실률은 하기 수학식 4로 계산하였다. 상기 혈청알부민 손실률은 UV-vis spectrum 측정 후 280 nm wavelength absorbance 를 읽어 미리 준비한 검량선과 비교하여 농도를 산출할 수 있다.
[수학식 4]
(상기 식에서 Cp는 투과 용액의 농도(mg/L)이고, Cf는 공급 용액의 농도(mg/L)이다.)
상기 수학식 4로 계산한 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 내지 제6 이중층 중공사막의 혈청알부민의 손실률은 하기 표 4와 같다.
제1 이중층 중공사막 | 제2 이중층 중공사막 | 제3 이중층 중공사막 | 제4 이중층 중공사막 | 제5 이중층 중공사막 | 제6 이중층 중공사막 | |
BSA 손실률 | 0.28 % | 1.74 % | 0.03 % | 1.52 % | 1.55 % | 2.78 % |
도 11의 (a) 내지 (c)를 참조하면, 상기 제조예 <4-1> 내지 <4-6>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 내지 제6 이중층 중공사막의 혈청알부민 손실률은 제1 방사 용액의 PVP 및 제2 방사 용액의 PEG에 의해 영향을 받음을 확인하였다. 또한, PVP의 함량이 적은 제1 방사 용액으로 제조한 제5 이중층 중공사막의 경우, 상기 제1 방사 용액에서 용매가 느리게 해리되어 고분자의 고형화 속도가 감소하게 된다. 이로 인해 이중층 중공사막의 제2 층의 제2 기공의 크기가 커져 혈청알부민 손실률이 증가할 수 있다.
또한, 도 11(b)를 참조하면, 제2 방사 용액에 포함된 PEG이 증가할수록 혈청알부민 손실률이 증가함을 확인하였다.
또한, 도 11(c)를 참조하면, 제1 방사 용액에 포함된 PVP에 의해 손실률이 크게 변하는 것을 확인하였다.
또한, 상기 제조예 <4-1> 및 <4-3>의 제1 이중층 중공사막 및 제3 이중층 중공사막이 1 % 이하의 혈청알부민 손실률을 가짐을 확인하였다. 그 외 제조예의 중공사막은 1 % 초과의 혈청알부민 손실률을 가져 사용에 제한이 있음을 확인하였다.
<실험예 5> 이중층 중공사막의 분자량 컷 오프(Molecular weight cut-off, MWCO) 측정
1 % 이하의 혈청알부민 손실률 갖는 상기 제조예 <4-1> 및 <4-3>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 및 제3 이중층 중공사막의 분자량 컷 오프(MWCO)를 여과장치를 이용하여 확인하였다.
도 12를 참조하면, 공급부(feed)에 초순수가 아닌 농도가 200 ㎎/ℓ인 PEG(MW: 400 Da, 2 kDa, 10 kDa, 44 kDa, 70 kDa, 100 kDa)가 준비된 것을 제외하고 상기 <실험예 3>와 동일한 여과장치를 이용하여 분자량 컷 오프(MWCO)를 확인하였다. 상기 MWCO는 총유기탄소측정(Total organic carbon, TOC)를 통해 분석되므로 농도가 100 mg/L, 80 mg/L, 40 mg/L, 20 mg/L 및 10 mg/L 인 TOC 검량 용액을 준비하였다.
상기 미니 모듈의 중공사막의 안정화를 위해 막간차압(Transmembrane pressure, TMP)이 0.9 bar가 되도록 조절하고([(공급압력(Pfeed-in)+농축압력(Pfeed-out))/2]), 여과부를 닫고 60 분간 초순수를 순환시켜 상기 중공사막을 안정화하였다.
안정화 후, 상기 미니 모듈의 제2 층에 공급이 가능한 여과부는 한 방향만을 열어두고, 투과 용액을 포집할 수 있는 비커와 연결하였다. 상기 연결 후 막간차압이 0.8 bar 및 농도가 200 ㎎/ℓ인 PEG(MW: 400 Da, 2 kDa, 10 kDa, 44 kDa, 70 kDa, 100 kDa)를 각 분자량 당 500 ㎖ 씩 준비하고, 유속이 50 ㎖/ℓ 내지 80 ㎖/ℓ이고 TMP가 0.8 bar가 되도록 기어 펌프를 조절하였다. 상기 PEG를 15분 순환 시킨 후, 투과된 용액과 공급 용액을 각각 10 ㎖ 내지 15 ㎖ 로 포집하고 순환을 종료하였다.
분자량이 상이한 PEG를 이용하기 전에는 상기 여과부를 닫고 공급부 라인을 반대로 연결한 후, TMP가 0.8 bar인 상태에서, 유속이 80 ㎖/min 내지 160 ㎖/min인 초순수를 흘려 여과장치를 세척하였다.
포집된 용액은 TOC를 통해 농도를 산출하였고, 산출된 분자량별 투과율은 하기 수학식 5로 계산하였다,
[수학식 5]
(상기 식에서 μp는 유효 기공 크기이고(Rs =50 %), σp는 유효 기공 크기의 표준편차이며, rS(㎚)는 PEG의 스토크 반경이고, dP는 2 rS(= 2 × 16.73 × 10-3 × M0.557)이다.)
상기 수학식 5로 계산한 상기 제조예 <4-1> 및 <4-3>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 및 제3 이중층 중공사막의 분자량 컷 오프는 하기 표 5같다. 하기 표 5 MWRO(molecular weight retention onset)는 분자량 보유 개시로, 체질 계수(sieving coefficient)가 90 % 이하로 떨어지기 시작하는 요독소의 분자량을 의미한다. MWCO(molecular weight cut-off)는 분자량 컷오프이다.
평균 기공 크기(표준편차) | MWRO | MWCO | |
제1 이중층 중공사막 | 9.30 ㎚(1.492 ㎚) | 13,660 Da | 59,821 Da |
제3 이중층 중공사막 | 10.14 ㎚(1.286 ㎚) | 10,082 Da | 49,888 Da |
도 13의 (a)를 참조하면, 상기 제조예 <4-1> 및 <4-3>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 및 제3 이중층 중공사막의 MWRO 및 MWCO을 확인한 결과, 상기 제1 이중층 중공사막 및 제3 이중층 중공사막이 중분자 및 대분자 요독소를 제거할 수 있음을 확인하였다.
도 13의 (b)를 참조하면, 상기 제조예 <4-1> 및 <4-3>에서 제조한 제1 이중층 중공사막 및 제3 이중층 중공사막의 평균 기공크기는 목표로 하는 6 ㎚ 내지 11 ㎚임을 확인하였고, 상기 기공크기의 표준편차가 작음을 확인하였다.
또한, 도 13의 (b)를 참조하면, 상기 제3 이중층 중공사막의 평균기공의 크기가 제1 이중층 중공사막보다 크지만, 기공이 상기 제1 이중층 중공사막보다 균일하게 형성되어 알부민의 손실률을 줄일 수 있음을 확인하였다.
따라서, 상기 PVP 및 PEG의 함량을 조절하여 중공사막의 평균기공의 크기, 편차 및 기공의 균일성을 조절할 수 있음을 확인하였고, 평균기공의 크기는 크고 편차는 작으며 균일한 기공을 갖는 중공사막은 혈청알부민의 손실률은 낮으면서 높은 분자량의 요독소는 제거하는 특성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
따라서, 상기 제1 방사 용액에 포함되는 PVP 및 제2 방사용액에 포함되는 PEG의 함량을 중공사막의 사용목적에 따라 변화하여 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 5> 이중층 중공사막의 혈액 투석 성능 측정
2개의 연동펌프를 포함하는 여과장치를 이용하여 상기 제조예 <4-1>에서 제1 이중층 중공사막의 혈액 투석 성능을 확인하였다.
도 14를 참조하면, 2개의 연동펌프를 이용하여 상기 제1 이중층 중공사막으로 제조한 미니 모듈의 혈액부 및 투석액부에 인조혈액 및 투석액을 동시에 교차 공급하여 요독소의 제거율을 확인하여 혈액 투석 성능을 확인하였다. 상기 인조혈액은 인산완충액(PBS, Phosphate buffer saline)에 농도가 26 g/L인 BSA, 농도가 1 g/L 인 요소 및 농도가 0.1 g/L인 크레아티닌을 혼합하여 제조하였다.
상기 미니 모듈의 중공사막의 안정화를 위해 막간차압(Transmembrane pressure, TMP)이 0.9 bar가 되도록 조절하고([(공급압력(Pfeed-in)+농축압력(Pfeed-out))/2]), 여과부를 닫고 60 분간 초순수를 순환시켜 상기 중공사막을 안정화하였다.
안정화 후, 인조 혈액 및 투석액을 각각의 비커에 준비하고, 막간차압이 0 bar가 되도록 연동 펌프의 유량을 조절하였다(TMP=[(P1+P2)/2-(P3+P4)/2] = 0 bar).
초기 인조 혈액을 흘리기 전 6 ㎖를 포집하여 UV-vis spectrum로 통한 BSA, 요소 및 크레아티닌의 농도를 측정하고, 4 시간 동안 1 시간 간격으로 혈액부 및 투석액부의 용액을 6 ㎖ 포집하고 농도를 측정하였다. 상기 4 시간의 측정 후, 상기 이중층 중공사막으로 제조한 미니 모율 및 상기 중공사막 속 용액을 모두 혈액부 및 투석액부에 포집하여 최종 부피 변화를 측정하였다.
요독소의 투과량은 측정된 부피를 이용하여 하기 수학식 6으로 계산하였다,
[수학식 6]
(상기 식에서 Mu는 인조 혈액 속 녹아있는 특정 요독의 총 질량(㎎), VB 및 VD는 Blood(인조 혈액) 및 Dialysate(투석액)의 부피(ℓ), CBUt 및 CDUt는 특정 시간에서 인조 혈액 및 투석액의 특정 요독의 농도(㎎/ℓ), SM은 중공사 모듈의 유효 막 면적(㎡), CX는 요독 제거(㎖/min), AX는 매 시간 별 인조 혈액 속 특정 요독 X의 제거된 질량(㎎/h), PX는 전체 세션에서 인조 혈액 속 특정 요독 X에 대한 평균 농도(㎎/ℓ), Scomercial는 상용막 모듈의 유효 면적(㎡), Smini는 미니 모듈의 유효 면적(㎡), RS는 미니 모듈의 유효 면적에 대한 상용막 모듈의 유효면적 비율, Cmini-X는 상용막 모듈의 clearanc와 비교하기 위해 면적 비율로 환산한 미니 모듈의 clearance (㎖/min)이다.
상기 PX의 전체 세션에서 1 세션은 4 시간으로, 4 시간 동안 혈액투석 여과 테스트를 실시하며 샘플 포집을 0, 1, 2, 3, 4 시간별로 포집하여 테스트 진행하였다.)
상기 수학식 6으로 계산한 상기 제조예 <4-1>에서 제조한 제1 이중층 중공사막의 요독소 및 크레아티닌 제거율은 하기 표 6과 같다.
혈청알부민 손실률 |
요소 제거율
(Urea clearance) |
크레아티닌 제거율
(Creatinine clearance) |
|
제1 이중층 중공사막 | 0.14 ± 0.063 % | 257.6 ㎖/min | 574.3 ㎖/min |
도 15를 참조하면, 상기 제조예 <4-1>에서 제조한 제1 이중층 중공사막은 혈청알부민의 손실률은 낮게 유지되면서 우레아 및 크레아티닌 제거율은 높게 유지됨을 확인하였다.
결론적으로, 본 발명은 폴리비닐계 수지 및 폴리설폰계 수지를 포함하는 제1 방사 용액 및 글리콜계(glycol) 수지 및 폴리설폰계 수리를 포함하는 제2 방사 용액을 이용하여 중공; 및 제1 기공을 갖는 제1 층 및 제2 기공을 갖는 제2 층을 포함하는 중공사막;을 포함하는 이중층 중공사막을 제조할 수 있음을 확인하였다.
상기 이중층 중공사막에서 상기 제1 기공 및 제2 기공은 서로 연결된 기공이고, 상기 제1 기공에서 제2 기공 측으로 기공의 크기가 커지는 형태를 가짐을 확인하였다. 또한, 상기 제2 기공은 외부로 물질을 통과시킬 수 있는 열린 기공 형태의 기공임을 SEM을 통해 확인하였다.
또한, 본 발명은 상기 제1 방사 용액에 포함되는 폴리비닐계 수지의 함량(wt%) 및 제2 방사 용액에 포함되는 글리콜계의 수지의 함량을 조절하여 원하는 기공크기 및 수투과도를 갖는 이중층 중공사막을 제조할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명은 제1 방사 용액 및 제2 방사 용액을 이용하여 제조한 이중층 중공사막이 혈청알부민의 손실률은 적으면서 요소 및 크레아티닌의 제거율은 우수하여 혈액투석, 혈액여과 또는 혈액투석여과의 분리막으로 사용할 수 있음을 확인하였다.
Claims (16)
- 혈액이 흐르는 중공을 감싸고, 상기 혈액 내 요독소 및 노폐물을 외부로 전달하기 위한 이중층 중공사막에 있어서,
상기 이중층 중공사막은
제1 기공을 갖는 제1 층; 및 상기 제1 층과 연결되고 상기 제1 기공보다 크기가 큰 제2 기공을 갖는 제2 층;을 포함하고
상기 제1 기공은 제1 수용성 기공형성제 폴리머인 폴리비닐(polyvinyl)계 수지에 의해 형성되며, 상기 제2 기공은 제2 수용성 기공형성제 폴리머인 글리콜(glycol)계 수지에 의해 형성되는, 이중층 중공사막. - 제1항에 있어서,
상기 제1 층의 제1 기공과 상기 제2 층의 제2 기공은 서로 연결된, 이중층 중공사막. - 제1항에 있어서,
상기 제2 층의 제2 기공은 외부와 연결된 열린 기공 형태의 기공인, 이중층 중공사막. - 제1항에 있어서,
상기 제1 층의 제1 기공의 기공 크기는 5 ㎚ 내지 12 ㎚ 이고, 상기 제2 층의 제2 기공의 기공 크기는 0.1 ㎛ 내지 1.5 ㎛인, 이중층 중공사막. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 폴리비닐계 수지는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP), 폴리비닐아세테이트 (polyvinylacetate, PVAc), 폴리비닐알콜(polyvinylalcohol, PVA) 및 폴리에틸렌 비닐아세테이트 공중합체(polyethylene-co-vinylacetate, PEVA)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 폴리비닐계 수지이고, 상기 글리콜계 수지는 에틸렌글리콜(ethylene glycol, EG), 디에틸렌글리콜(diethylene glycol, DEG), 트리에틸렌글리콜(triethylene glycol, TEG), 프로필렌글리콜(propylene glycol, PG) 및 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 글리콜계 수지인, 이중층 중공사막. - 제1항에 있어서,
상기 이중층 중공사막은 150 LMH bar-1 내지 300 LMH bar-1의 수투과율을 갖는, 이중층 중공사막. - 제1항에 있어서,
상기 이중층 중공사막은 혈액투석, 혈액여과 또는 혈액투석여과의 분리막으로 사용되어 혈액 내 요독소 및 노폐물을 여과하는, 이중층 중공사막. - 제8항에 있어서,
상기 혈액 내 요독소 및 노폐물은 요소(urea), 요산(uric acid), 베타-2-저분자글로불린 (Beta-2 microglobulin), 람다형 유리경쇄 (Lambda free light chain), 카파형 유리경쇄 (Kappa free light chain), 크레아티닌(creatinine), 히푸르산(hippuric acid), 인독실황산염(indoxyl sulfate), p-크레졸(p-cresol), 수산염(oxalates), 구아니딘(guanidines), 페놀(phenol) 및 호모시스테인(homocysteine)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 요독소 또는 노폐물인, 이중층 중공사막. - 용매에 제1 수용성 기공형성제 폴리머인 폴리비닐계 수지 및 폴리설폰(Polysulfone)계 수지를 용해하여 제1 방사 용액을 제조하는 단계;
용매에 제2 수용성 기공형성제 폴리머인 글리콜계 수지 및 폴리설폰계 수지를 용해하여 제2 방사 용액을 제조하는 단계;
삼중 노즐(nozzle)에 보어 용액, 상기 제1 방사 용액 및 상기 제2 방사 용액을 공급하는 단계;
상기 공급된 상기 보어 용액, 상기 제1 방사 용액 및 상기 제2 방사 용액을 응고조에 방사하고 와인더로 권취하여 중공사막을 형성하는 단계;
상기 권취된 중공사막을 수조에서 겔화하고, 물 80 wt% 내지 100 wt% 및 글리세롤 0 wt% 내지 20 wt%을 포함하는 세척조에서 세척하는 단계; 및
상기 세척한 중공사막을 대기 중 상온에서 건조하는 단계;를 포함하는, 이중층 중공사막의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 보어 용액은 상기 삼중 노즐의 가장 중심부인 제1 노즐에 공급하고,
상기 제1 방사 용액은 상기 제1 노즐의 외주면에 구비되는 제2 노즐에 공급하며,
상기 제2 방사 용액은 상기 제2 노즐의 외주면에 구비되는 제3 노즐에 공급하는, 이중층 중공사막의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 노즐에 공급되는 상기 보어 용액의 유속은 0.3 ㎖/min 내지 1.0 ㎖/min이고, 상기 제1 방사 용액 및 상기 제2 방사 용액의 유속은 0.1 ㎖/min 내지 0.5 ㎖/min인, 이중층 중공사막의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 보어 용액은 물, 글리세롤, N-메틸-2-피롤리돈, 글리콜계 수지, 알코올류 용매 및 케톤류 용매로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는, 이중층 중공사막의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 폴리비닐계 수지는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜 및 폴리에틸렌 비닐아세테이트 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 폴리비닐계 수지이고,
상기 글리콜계 수지는 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 글리콜계 수지이며,
상기 폴리설폰계 수지는 폴리에테르설폰, 폴리설폰 및 폴리페닐렌설폰으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 수지인, 이중층 중공사막의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 제1 방사 용액은 1 wt% 내지 20 wt%의 제1 수용성 기공형성제 폴리머, 10 wt% 내지 20 wt%의 폴리설폰계 수지 및 65 wt% 내지 85 wt%의 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는, 이중층 중공사막의 제조방법. - 제10항에 있어서,
상기 제2 방사 용액은 5 wt% 내지 30 wt%의 제2 수용성 기공형성제 폴리머, 10 wt% 내지 20 wt%의 폴리설폰계 수지 및 50 wt% 내지 80 wt%의 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는, 이중층 중공사막의 제조방법.
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