ES2237760T3 - Procedimiento de fabricacion de una membrana semipermeable de fibras huecas de polisulfona. - Google Patents
Procedimiento de fabricacion de una membrana semipermeable de fibras huecas de polisulfona.Info
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Abstract
LAS MEMBRANAS DE FIBRA HUECA RESPECTIVAS APROPIADAS PARA USAR EN LA ELIMINACION DE CONTAMINANTES NO DESEADOS DE LA SANGRE, EN PARTICULAR EN UN RIÑON ARTIFICIAL, TIENEN: (1) AREA POR MEMBRANA DE 1.6 M{SUP,2}, UN ESPACIO IN VITRO PARA UREA Y FOSFORO RESPECTIVAMENTE DE (MAYOR O IGUAL) 195, Y (MAYOR O IGUAL) 180, ML/MIN, UN ESPACIO {BE}{SUB,2}-MICROGLOBULINA DE (MAYOR O IGUAL) 44 ML/MIN Y PERMEABILIDAD DE ALBUMINA DE (MENOR O IGUAL) 0,5%; (2) UNA PERMEABILIDAD DE ALBUMINA DE (MENOR O IGUAL) 1,5% Y UN COEFICIENTE TOTAL DE MASA TRANSFERIBLE DE K{SUB,O} (MAYOR O IGUAL) 0,0012 CM/MIN; Y (3) UN DIALIZANTE DE VITAMINA B{SUB,12} DE (MAYOR O IGUAL) 135 ML/MIN Y UNA PERMEABILIDAD DE ALBUMINA DE (MENOR O IGUAL) 3%. LAS MEMBRANAS PUEDEN SER PREPARADAS MEDIANTE GIRO DE FIBRA HUECA DE UNA SOLUCION DE GIRO QUE CONTIENE UNA POLISULFONA, UN POLIMERO HIDROFILO , UN DISOLVENTE Y AGUA, TENIENDO LA SOLUCION DE GIRO UNA VISCOSIDAD X A 30 (GRADOS) C DE 25-130 DE EQUILIBRIO Y UNA CANTIDAD Y% DE AGUA DADO POR: -0,01X+ 1,45 (MENOR O IGUAL) -0,01X + 2,25 LAS MEMBRANAS PUEDEN SER INCORPORADAS A UN MODULO HEMODIALIZADOR POR UN METODO EN EL QUE SON PREIMPREGNADAS CON UN AGENTE HUMECTANTE, Y A PARTIR DE ENTONCES GUARDADAS SEPARADAMENTE LA UNA DE LA OTRA POR ESPACIADORES Y ENTONCES INSERTADAS EN EL MODULO.
Description
Procedimiento de fabricación de una membrana
semipermeable de fibras huecas de polisulfona.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la fabricación de una membrana semipermeable de fibra hueca y a un
dializador, especialmente un hemodializador que contiene una
membrana semipermeable.
Como material de la membrana usada en los
dializadores, convencionalmente se usan diferentes compuestos
poliméricos tales como acetato de celulosa,
poliacrilo-nitrilo,
poli(metil)metacrilato y poliamida. Por otro lado, la
resina de polisulfona se usó inicialmente como material plástico
para ingeniería. Sin embargo, teniendo en cuenta sus singulares
características de estabilidad al calor, resistencia a los ácidos y
a los álcalis y su bioadaptabilidad, se ha convertido en un material
de membrana semipermeable. En general, muchas de dichas membranas
que comprenden materiales poliméricos son deficientes en cuanto a la
afinidad con la sangre debido a sus superficies hidrofóbicas y no se
pueden usar directamente para el tratamiento de la sangre. Por
tanto, se han inventado procedimientos para su conversión en
adecuados para el uso en un dializador, principalmente mediante
incorporación en las membranas de un polímero hidrofílico o sales
inorgánicas como material formador de poros, posterior eliminación
del mismo por disolución para dar lugar a la formación de poros y,
al mismo tiempo, modificar hidrofílicamente la superficie del
polímero. Entre los dializadores actualmente usados que se pueden
obtener comercialmente (tres de los cuales, de ahora en adelante,
los denominaremos como "Membrana A de la Compañía A",
"Membrana B de la Compañía B" y "Membrana C de la Compañía
C") para el tratamiento en la purificación de la sangre, es
decir, para la diálisis de la sangre, filtración y diálisis de la
sangre y filtración de la sangre, aquellos que intentan mantener la
permeabilidad de la albúmina a un nivel bajo, por debajo del 0,5%,
no proporcionan los efectos de C_{urea} \geq 195, C_{fósforo}
\geq 180 y C_{\beta2-MG} \geq 44 ml/min, tal
como se explica con más detalle más adelante. Aunque los del sistema
de celulosa representados por triacetato de celulosa (p.e., la
Membrana A de la Compañía A), generalmente presentan un alto nivel
de eliminación de la urea de bajo peso molecular, muestran una pobre
eliminación de la \beta_{2}-microglobulina (de
ahora en adelante \beta_{2}-MG). Para la
Membrana A de la Compañía A, para una superficie de membrana de 1,6
m^{2}, la eliminación de urea in vitro es de 195 ml/min o
superior, la eliminación de fosfórico es de 180 ml/min, la
permeabilidad a la albúmina es de 0,5% o inferior, pero la
eliminación por área de membrana de 1,8 m^{2}, de
\beta_{2}-MG es solamente de unos 23 ml/min. Por
otro lado, aunque los dializadores de polisulfona (Membrana B de la
Compañía B y Membrana C de la Compañía C) tienen una gran capacidad
de eliminación de la \beta_{2}-MG, tienen una
eliminación in vitro de urea, por área de membrana de 1,6
m^{2}, de solamente 192 ml/min o inferior y para el fosfórico es
tan baja como 177 ml/min. De los dializadores que pretenden mantener
la permeabilidad a la albúmina a un nivel de menos de 1,5%, no hay
ninguna que tenga un Ko (coeficiente general de transferencia de
masa), cuando se mide en un ensayo de difusión con dextrano que
tiene un peso molecular de 10000, y con lecturas tomadas después de
1 hora de circulación de suero bovino, que exceda de 0,0012 cm/min.
Tal como se ha expuesto anteriormente, los dializadores del sistema
de celulosa representados por triacetato de celulosa (tal como la
Membrana A de la Compañía A) generalmente presenta una gran
eliminación de urea (de relativamente bajo peso molecular) y además,
por 1,6 m^{2} de área de membrana, la permeabilidad de la albúmina
in vitro es de 0,5% o inferior. Sin embargo, el valor de Ko,
cuando se somete al anteriormente mencionado ensayo de difusión de
dextrano, es tan sólo de aproximadamente 0,0002 cm/min. Los
dializadores de polisulfona presentan una gran eficiencia en la
eliminación de la \beta_{2}-MG, pero en el
anteriormente mencionado ensayo de difusión de dextrano, el valor de
Ko es aproximadamente 0,001 cm/min (Membrana B de la Compañía B) o
0,0005 cm/min (Membrana C de la Compañía C). Refiriéndonos ahora más
particularmente a las membranas de polisulfona descritas en la
literatura de patentes, muchas de éstas describen dializadores que
permiten una permeabilidad a la albúmina de menos del 3%. Sin
embargo, de entre estos dializadores, no se conocen aquellos que
presenten una dialización de la vitamina B1 (D_{B1}) de \geq 135
ml/min o superior o una dialización de urea (D_{urea}) de \geq
191 ml/min o superior por 1,3 m^{2} de área en un módulo o un 60%
o más de eliminación de \beta_{2}-microglobulina
en uso clínico bajo el modo de diálisis de sangre.
La patente
EP-A-0168783 describe una membrana
de fibra hueca para hemodiálisis que tiene una permeabilidad al agua
de aproximadamente 30 a 600, en especial de 200 a 400
ml/(hr.mmHg.m^{2}), un coeficiente de cribado de 1,0 para la
vitamina B_{12} y de 0,005 para la albúmina humana. La membrana se
hila a partir de una solución que contiene polivinilsulfona y
polivinilpirrolidona en solución en un solvente aprótico en
presencia de una pequeña cantidad de agua. La viscosidad de la
solución de hilado es de 5 a 30, en especial de 15 a 25 poises a
20ºC.
La patente
EP-A-0509663 describe un
procedimiento para la preparación de un módulo que comprende una
membrana de fibra hueca de polisulfónico en el que se hila una
solución que contiene una resina de ácido polisulfónico y un
polímero hidrofílico para formar una fibra hueca, la cual a
continuación se humedece y, en la condición de húmedo, se somete a
moldeado del módulo y a radiación que induce reticulación. Un módulo
de ejemplo tiene una transmisividad de agua de 180
ml/(hr.mmHg.m^{2}) y una transmisividad de la albúmina del 0,2%.
También se dan los valores de dializancia de urea, creatinina, ácido
fosfórico y vitamina B_{12}. La solución de hilado con 1 parte en
peso de agua tiene una viscosidad de 64 poises (30ºC). En el campo
de los hemodializadores, se describen capacidades importantes de
eliminación de substancias tóxicas ureicas en las patentes
JP-B-54373/1993,
JP-A-23813/1994 y
JP-A-300636/1992.
Sin embargo, actualmente, debido al cada vez
mayor número de pacientes en diálisis por largo tiempo y a la
diversificación de la tecnología de diálisis, se requiere una mayor
acción de los hemodializadores. Esto es, en la filtración y diálisis
en continuo y en la filtración y diálisis
aspirante-impelente, se requiere una permeabilidad
al agua muy alta, y en la diálisis de sangre normal se requiere una
gran capacidad para la eliminación de substancias de un peso
molecular de 10000 o superior tal como la
\beta_{2}-microglobulina, juntamente con una
gran capacidad de eliminación de substancias de peso molecular más
bajo. Además, hasta ahora, la investigación estaba dirigida hacia la
supresión, tanto como sea posible en la práctica, de la permeación
de albúmina, que es una proteína útil en la sangre. Sin embargo, se
ha encontrado que substancias perniciosas que se acumulan en los
pacientes con diálisis se unen fuertemente a la albúmina, por
consiguiente, se han utilizado membranas que permiten la permeación
de una determinada cantidad de albúmina y existen varios informes
acerca de la mejoría de síntomas mediante los hemodializadores que
usan dichas membranas.
Sin embargo, todavía no se han encontrado
hemodializadores que satisfagan todos estos requerimientos. Por
ejemplo, la membrana de polisulfona descrita en la patente
JP-B-54373/1993 es buena como
hemodializadora pero no es satisfactoria en el sentido en que no
proporciona la permeabilidad del agua necesaria en hemodiálisis,
hemodiafiltración y hemofiltración y eliminación de las substancias
de bajo peso molecular en la diálisis de sangre. La membrana de
polisulfona descrita en la patente
JP-B-300636/1992 proporciona una
permeabilidad del agua satisfactoria pero no tiene suficiente
capacidad para la eliminación de las toxinas urémicas, en particular
aquellas que tienen un peso molecular alto, tales como la
\beta_{2}-microglobulina. Además, existen
problemas en la fabricación. Por ejemplo, durante la fabricación del
hemodializador, cuando se incorpora en un hemodializador la membrana
de fibra hueca obtenida, se lleva a cabo el relleno en presencia de
un agente humidificante (tal como glicerina) que se añade con el fin
de mantener la permeabilidad del agua. Sin embargo, cuando se usa la
membrana descrita en la patente
JP-B-300636/1992, las fibras huecas
se pegan las unas a las otras, de manera que resulta difícil para el
material de relleno, tal como poliuretano, permear hacia las
aberturas de la fibra hueca, dando lugar a un cierre de la
filtración. Por consiguiente, todavía no se ha proporcionado una
membrana semipermeable de fibra hueca de polisulfona que mantenga un
flujo de filtración de sangre alto y una permeabilidad baja de
albúmina a lo largo de muchas horas en el uso clínico y que tenga
una gran permeabilidad selectiva a la toxina ureica.
Tal como se ha explicado anteriormente, con
referencia particular a los dializadores comerciales, ha sido muy
difícil proporcionar una membrana semipermeable que tenga una gran
capacidad tanto para la eliminación de toxinas de la orina de bajo
peso molecular como para la eliminación de proteínas de peso
molecular medio tales como \beta_{2}-MG y, de
acuerdo con nuestro conocimiento, no existe actualmente ningún
dializador que pueda realizar estas respectivas capacidades
simultáneamente. Por lo menos un aspecto de la presente invención se
dirige a, y resuelve, este problema.
De manera similar, ninguna membrana de las que
actualmente se pueden obtener es capaz de conseguir simultáneamente
una permeabilidad baja a la albúmina, en particular \leq3%, y un
alto coeficiente de transferencia de masa, Ko, tal como se define
más adelante. Por lo menos un aspecto de la invención se dirige a, y
resuelve, este problema.
También, tal como se ha explicado anteriormente
con particular referencia a la literatura de patentes, ha resultado
particularmente difícil proporcionar hemodializadores capaces de
conseguir por un lado una permeabilidad de la albúmina de menos de
3%, y al mismo tiempo, conseguir una D_{B1} \geq 135 ml/min y
una D_{urea} \geq 191 ml/min (cada una por una área de membrana
de 1,3 m^{2}) y un % de reducción de
\beta_{2}-MG \geq 60%. Por lo menos un aspecto
de la invención se dirige a, y resuelve, este problema.
Por tanto, según un primer aspecto, la invención
proporciona un procedimiento de fabricación de una membrana
semipermeable de fibra hueca de polisulfona, dicho procedimiento
comprende hilar fibras huecas a partir de una solución de hilado que
comprende una polisulfona, polivinilpirrolidona como un polímero
hidrofílico y un solvente para la polisulfona y para la
polivinilpirrolidona y agua, dicha solución de hilado tiene una
viscosidad x (poises) a 30ºC dentro del margen de
25-130 poises y una cantidad y de agua presente en
la solución de hilado dentro del margen que satisface la fórmula
-0,01x + 1,65 \leq y \leq -0,01x + 2,05.
Este procedimiento se puede emplear para fabricar
una membrana de fibra hueca de polisulfona que contiene
polivinilpirrolidona en la membrana, y cuya membrana se caracteriza
por el hecho de que presenta una permeabilidad al agua de 700
ml/hr.mmHg.m^{2} o superior, una permeabilidad a la albúmina de
0,3 a 3% y una dialización a la vitamina B_{12} de 135 ml/min o
más por área de membrana de 1,3 m^{2}. La permeabilidad a la
albúmina se mide durante la diálisis usando sangre bovina con un
valor de hematocrito del 30% y una proteína total de 6,5 g/dl a una
velocidad de flujo de 200 ml/min y una velocidad de filtración de 20
ml/min y la dialización de la vitamina B_{12} se mide durante la
diálisis usando, como perfundido, una solución acuosa que contiene
60 g de urea y 1,2 g de vitamina B_{12} en 60 litros de agua, a
una velocidad de flujo de perfundido de 200 ml/min y usando, como
dialisato, agua a una velocidad de flujo de dialisato de 500 ml/min
y una velocidad de filtración de 10 ml/min.
Una membrana tal como la que se ha definido
anteriormente resulta útil en el tratamiento de la sangre para la
eliminación de la misma de cualquier componente indeseado, en
particular, como una membrana de riñón artificial o para un
tratamiento in vitro de la sangre.
Por tanto, según un segundo aspecto, la invención
proporciona un procedimiento de fabricación de un módulo de
hemodializador de membrana de fibra hueca de polisulfona,
comprendiendo dicho procedimiento la fabricación de la membrana de
fibra hueca de polisulfona según el procedimiento anteriormente
definido y posterior incorporación de la membrana en el módulo.
Este procedimiento se puede llevar a cabo
mediante un proceso en el que una solución de infusión que comprende
un solvente orgánico o una mezcla de un solvente orgánico y agua se
introduce en el interior de las fibras huecas durante el hilado para
formar el líquido central, y el hilado de las fibras huecas incluye
una etapa de coagulación, después de la coagulación se elimina la
solución de infusión por lavado y, a continuación, las fibras huecas
se impregnan con un agente humidificante. Dicho procedimiento
incluye las etapas adicionales, llevadas a cabo mientras las fibras
huecas se impregnan con un agente humidificante, de formación de un
haz de las fibras huecas y la inserción del citado haz en un módulo
para un hemodializador para proporcionar un producto intermedio por
formación de por lo menos una placa de sellado, y a continuación, la
eliminación por lavado del agente humidificante con agua y posterior
esterilización del producto.
El procedimiento puede comprender el hilado de
las fibras huecas, impregnación de las fibras huecas con un agente
humidificante, formación de un haz de las fibras huecas con
espaciadores introducidos entre las mismas para evitar la adhesión
de las fibras huecas entre sí, inserción del haz de las fibras
huecas en una caja de un módulo de hemodiálisis, relleno de la caja
del módulo para formar el módulo de hemodiálisis, eliminación por
lavado del agente humidificante y posterior esterilización.
Se puede emplear un procedimiento según el
segundo aspecto para proporcionar un módulo para el tratamiento de
la sangre y eliminación de la misma de cualquier componente
indeseado, dicho módulo comprende un haz de membranas de fibras
huecas tal como se ha definido anteriormente, dispuestas en una
carcasa que tiene una entrada de sangre para permitir que la sangre
fluya a través de las membranas de fibra hueca y una salida de la
sangre para permitir que el flujo de la sangre salga de la carcasa y
por lo menos una entrada de dialisato para permitir que el dialisato
penetre en la carcasa y entre en las respectivas periferias externas
de las paredes de las membranas de fibra hueca dentro de la carcasa
para permitir el paso del componente indeseado a través de las
paredes de la membrana de fibra hueca hasta el dialisato.
Se pueden obtener membranas y riñones
artificiales de membrana de fibra hueca que comprenden dichas
membranas obtenidas mediante un procedimiento según los anteriores
aspectos de la presente invención mediante, por ejemplo, un
procedimiento tal como el descrito a continuación. Este
procedimiento usa una solución primaria que se puede obtener
mediante adición, a una solución que tiene un polímero hidrofóbico
principal y un polímero hidrofílico principal mezclado y disuelto en
un solvente, de un aditivo que sirve como un agente no solvente o
para hinchar el polímero hidrofóbico principal.
A continuación se describe con más detalle un
procedimiento específico preferido para la preparación de la
solución primaria, para su uso en un procedimiento de la presente
invención.
La solución primaria comprende básicamente un
sistema de 4 componentes de (1) una resina de polisulfona, (2)
polivinilpirrolidona, (3) solvente y (4) aditivo.
La resina de polisulfona a la que nos referimos
puede comprender unidades repetidas de la fórmula (1)
y puede incluir, en éste o en otros
residuos, un grupo funcional. Además, alguno o todos los grupos
fenileno, pueden reemplazarse por grupos
alquileno.
La polivinilpirrolidona (2) es un polímero
hidrofílico que tiene compatibilidad con la resina de polisulfona y
también propiedad hidrofílica.
El solvente (3) debe disolver tanto la resina de
polisulfona (1) como la polivinilpirrolidona (2). Como tal
disolvente se pueden usar diversos solventes, que incluyen el
dimetilsulfóxido, la dimetil acetamida, la dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y dioxano, pero resultan particularmente preferidos la dimetil
acetamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida y la
N-metil-2-pirrolidona.
Como aditivo (4) se puede utilizar cualquier
material siempre que tenga compatibilidad con el solvente (3), sirva
como buen disolvente para la polivinilpirrolidona (2) y como no
solvente o agente que hinche la resina de polisulfona (1) y, en
particular, dicho material puede ser agua, metanol, etanol,
isopropanol, hexanol o 1,4-butanodiol. Sin embargo,
teniendo en cuenta el coste de producción, el más preferido es el
agua. El aditivo (4) se debe escoger considerando la coagulación de
la resina de polisulfona (1).
Resulta opcional cómo y cuales de estos
componentes se combinan, y será fácil para los expertos en la
técnica seleccionar una particular combinación dada la propiedad de
coagulación deseada. Además, uno, o los dos, del solvente (3) y el
aditivo (4) respectivamente pueden ser una mezcla de dos o más
compuestos.
En el caso de una solución primaria que contiene
una resina de polisulfona, polivinilpirrolidona como polímero
hidrofílico y solvente tal como los que se usan en un procedimiento
que comprende la presente invención, se debe escoger cuidadosamente
el aditivo (4) para la resina de polisulfónico (1). En particular,
debe estar libre de interacción mutua con la resina de polisulfona
(1), de manera que la resina de polisulfona (1) mantenga un sistema
homogéneo con el aditivo (4) a una concentración a la que coagula en
cualquier caso y no origina una separación de fases en un sistema
que no tiene un polímero hidrofílico (2) mezclado. Aquí, si se
aumenta la temperatura, aumenta el movimiento molecular para
debilitar el enlace, particularmente entre el polímero hidrofílico
(2) y el aditivo (4), a continuación se rompe el enlace de hidrógeno
y, por consiguiente, la concentración aparente del aditivo (4) que
no está enlazado a la resina de polisulfona (1) aumenta por encima
de la concentración a la temperatura T inicial, dando lugar a una
interacción mutua entre la polisulfona (1) y el aditivo (4) con la
consiguiente coagulación y separación de fase de la resina de
polisulfona (1). Cuando se aumenta la cantidad de aditivo (4) en el
sistema, el sistema de la solución primaria a la temperatura T tiene
el aditivo (4) añadido en una cantidad en exceso respecto a la
cantidad mantenida por el polímero hidrofílico (2) a la temperatura
T y, por tanto, la membrana que forma la solución primaria sufre una
separación de fase. Sin embargo, cuando se baja la temperatura, se
reduce el movimiento molecular del polímero hidrofílico (2) para
aumentar la cantidad de enlaces del aditivo (4) y así disminuir la
concentración aparente del aditivo (4) y, por tanto, el sistema se
vuelve de nuevo homogéneo. Si se aumenta de nuevo la temperatura, el
sistema se convierte en no homogéneo pero con el polímero
hidrofílico (2) añadido, la cantidad de aditivo (4) que se enlaza
con el polímero hidrofílico (2) aumenta para dar lugar a un sistema
homogéneo.
Un margen preferido de concentraciones de la
resina de polisulfona (1) que puede permitir la formación de una
membrana que tiene las características deseadas para una membrana
dializadora de fibra hueca de la presente invención es del
13-20% en peso de la solución. Para obtener una gran
permeabilidad al agua y un peso molecular fraccional grande, la
concentración del polímero debe ser algo reducida y es más
preferiblemente del 13-18% en peso. Si es menos del
13% en peso, resulta difícil de obtener una viscosidad suficiente de
la membrana que forma la solución primaria, haciendo difícil la
obtención de una membrana. Si excede del 20% en peso, se forman
poros difícilmente penetrables.
El polímero hidrofílico (2), más específicamente
polivinilpirrolidona, se puede obtener comercialmente con pesos
moleculares de 360000, 160000, 40000 y 10000 y tales polímeros se
usan convenientemente, aunque también se puede usar un polímero de
cualquier otro peso molecular. Preferiblemente se añade un polímero
hidrofílico (2) adecuado para una membrana dializadora de fibra
hueca, en particular en el caso de la polivinilpirrolidona, en una
cantidad del 1-20% en peso o, más preferiblemente,
del 3-10% en peso, pero la cantidad añadida viene
dada por el peso molecular de la polivinilpirrolidona. Cuando la
cantidad añadida es demasiado pequeña, casi no ocurre ninguna
separación de fase, y cuando la concentración de polímero es alta y
el peso molecular del polímero es demasiado grande, el lavado
después de la formación de la membrana resulta difícil. Por tanto,
uno de los procedimientos para obtener una membrana satisfactoria es
usar polímeros de diferente peso molecular y mezclarlos para obtener
los fines deseados de los mismos.
Para obtener la solución se pueden mezclar los
polímeros (1) y (2), disolver la mezcla en el solvente (3) y, a
continuación, añadir el aditivo (4). En el caso de agua, en
particular, resulta altamente coagulante para el polímero de
polisulfona de la fórmula (1), por tanto, debe controlarse
estrictamente, preferiblemente en una cantidad de 1,8 por ciento en
peso o menos o, más preferiblemente, 1,05-1,70% en
peso. En el caso de poliacrilonitrilo, resulta especialmente
preferido añadir éste en una cantidad del 2-6% en
peso. Cuando se usa un aditivo (4) menos coagulante, la cantidad
añadida siempre aumenta. El ajuste de la cantidad añadida de dicho
aditivo coagulante tiene relación con el equilibrio del contenido de
humedad del polímero hidrofóbico. A medida que la concentración de
aditivo (4) aumenta, la concentración de la separación de fase de la
membrana que forma la solución primaria disminuye. La temperatura de
separación de fase debería determinarse considerando el radio del
poro de la membrana deseada. De manera típica, la membrana se forma
mediante un procedimiento de hilado en húmedo o seco/húmedo,
preferiblemente un procedimiento de hilado en seco/húmedo en el que
la solución pasa a través de un baño de coagulación que contiene un
agente de coagulación. En dicho procedimiento, la humedad relativa
preferida en la zona seca es de 60-90%, una
temperatura preferida es 25-55ºC, más
preferiblemente 30-50ºC. La forma de la membrana de
fibra hueca usada en el dializador de la invención se puede obtener
dejando que una solución de infusión fluya al interior de la
solución primaria cuando se descarga del orificio de hilado anular y
corre a través de una zona de secado hacia el baño de coagulación.
Aquí, la humedad de la zona seca es muy importante. El hecho de
suministrar humedad en la superficie más externa de la membrana
mientras ésta corre a través de la sección húmeda permite la
aceleración de la separación de fase en la superficie más externa y
un aumento del diámetro del poro, proporcionando así el efecto de
reducir la permeación y resistencia a la difusión en el tiempo de la
diálisis. Si la humedad relativa es demasiado alta, la coagulación
de la solución primaria en la superficie externa prevalece para
reducir el diámetro del poro, dando lugar a un aumento de la
permeación y de la resistencia a la difusión en el tiempo de la
diálisis. Dicha humedad relativa está gobernada mayoritariamente por
la composición de la solución primaria, por tanto, es difícil
definir simplemente el punto óptimo, pero preferiblemente se usa una
humedad relativa del 60-90%. Para facilitar el
procedimiento, preferiblemente la solución de infusión comprende
básicamente el solvente (3) usado en la solución primaria. La
composición de la solución de infusión afecta directamente la
capacidad de permeación y de difusión de la capa activada, por
tanto, debe estar determinada de manera precisa. En el margen
precedente de las composiciones de la solución primaria, la
composición de la solución de infusión viene afectada de manera
importante por la composición de la solución primaria, por tanto,
resulta difícil definir simplemente el punto óptimo. Aquí, por
ejemplo, cuando se usa dimetil acetamida, se utiliza preferiblemente
una solución acuosa del 60-75% en peso.
Es muy difícil definir la solución primaria
óptima para formar la membrana, pero mediante combinación de las
propiedades de los cuatro componentes dentro del anterior margen de
composiciones se puede escoger una solución primaria particular para
proporcionar una deseada membrana semipermeable de fibra hueca de
polisulfona de la invención.
Anteriormente se ha hecho particular referencia a
los problemas que provienen de los procedimientos para la
preparación de los hemodializadores descritos, por ejemplo, en las
patentes JP-B-54373/1993,
JP-A-23813/1994 y
JP-A-300636/1992, en especial la
dificultad para conseguir una permeabilidad de la albúmina \leq3%
mientras que, al mismo tiempo, se consigue una D_{B1} de por lo
menos 135 ml/min y una D_{urea} de por lo menos 191 ml/min, cada
una por una área de membrana de 1,3 m^{2} y un % de eliminación de
\beta_{2}-MG \geq60%, todos ellos medidos bajo
las mismas condiciones descritas más adelante.
Según una realización de la invención, se puede
obtener una membrana que proporciona la citada combinación
simultánea de características.
Por consiguiente, la invención proporciona, según
esta realización preferida, un metanol para la fabricación de una
membrana de fibra hueca de polisulfona que contiene
polivinilpirrolidona en la membrana, dicha membrana presenta una
permeabilidad al agua \leq700 ml/min.mm Hg.m^{2}, una
permeabilidad de la albúmina \leq3% y una D_{B1} (por área de
membrana de 1,3 m^{2}) de \geq135, preferiblemente \geq140
ml/min y también una D_{urea} (por área de membrana de 1,3
m^{2}) de \geq 191, más preferiblemente \geq193 ml/min, y
también preferiblemente un % de eliminación de
\beta_{2}-MG \geq60%, más preferiblemente
\geq70%.
En particular, usando fibras huecas obtenidas
mediante hilado de una solución de hilado particular (que puede ser
tal como se ha descrito anteriormente en relación a los aspectos de
la invención descritos con anterioridad) y una solución de infusión
bajo condiciones particulares de la zona de secado (detalles de la
cual se describen más tarde), se puede obtener una membrana que
tiene características particularmente deseadas para hemodiálisis y,
además, se puede proporcionar un módulo de hemodiálisis que contiene
dichas membranas sin que se deterioren las membranas, manteniendo
así las características deseadas. Para dicho propósito, se fabrica
el módulo con una cantidad suficiente de agente humidificante en las
fibras huecas y, una vez eliminado el agente humidificante, las
fibras huecas se pueden llenar con agua para conseguir el producto
deseado. Aquí, si se proporciona el haz de fibras huecas con el
agente humidificante en las fibras huecas, las fibras huecas se
pegan las unas a las otras y hacen difícil la formación de una placa
de cierre con el material de relleno, según un aspecto de la
invención, por tanto, en un procedimiento más deseable, se insertan
espaciadores para evitar la adhesión.
Según las realizaciones de la invención se
fabrica y se obtiene un hemodializador del tipo de fibra hueca de
polisulfona mediante un procedimiento que se caracteriza por el
hecho de que se prepara un haz de fibras huecas con una cantidad
suficiente de un agente humidificante impartido en las fibras
huecas, que forman por lo menos una placa de cierre, preferiblemente
un par de placas de cierre, una en cada región final axial opuesta
de las fibras tubulares huecas, a continuación se elimina el agente
humidificante con agua y se esteriliza. Dicho hemodializador es
capaz de demostrar una permeabilidad a la albúmina de 0,3 a 3,0% y
una dialización de la vitamina B_{12}, por área de membrana de 1,3
m^{2}, de 135 ml/min o superior.
Además según este procedimiento de fabricación,
usando las condiciones preferidas descritas en este documento, es
posible obtener un hemodializador que se caracteriza por el hecho de
que tiene una permeabilidad a la albúmina de 0,3% a 2,4% y una
dialización a la vitamina B_{12} de 137 ml/min o superior.
También, mediante la combinación de condiciones más preferidas, es
posible obtener un hemodializador que se caracteriza por el hecho de
tener una permeabilidad a la albúmina de 0,3% a 2,0% y una
dialización a la vitamina B_{12} de 140 ml/min o superior.
También, empleando condiciones de fabricación más
y más preferidas en el procedimiento de fabricación de la presente
invención, es posible obtener un hemodializador que tenga una
dialización a la urea de 191 ml/min o superior, 192 ml/min o
superior e incluso 193 ml/min o superior.
Además, según el procedimiento de la presente
invención, de nuevo empleando condiciones más y más preferidas, se
puede obtener un hemodializador que tenga una membrana de fibra
hueca con una permeabilidad al agua tan alta como 700
ml/hr.mmHg.m^{2} o superior. Verdaderamente, una membrana de fibra
hueca obtenida por el procedimiento de la presente invención y que
proporciona la mejor evaluación clínica muestra una permeabilidad al
agua superior a 800 ml/hr.mmHg m^{2}.
El % de eliminación de la
\beta_{2}-microglobulina y la dialización de la
vitamina B_{12} en la evaluación clínica se correlacionan
positivamente y la dialización de la vitamina B_{12} puede
considerarse como el mejor índice de la capacidad de la
membrana.
A continuación se describen las condiciones
preferidas y las etapas del procedimiento en los procedimientos de
las realizaciones de la invención.
La concentración de la resina de polisulfona en
la solución de hilado en el procedimiento de fabricación según la
invención es preferiblemente del 14-22% en peso y
más preferiblemente del 17-19% en peso.
La concentración de la polivinilpirrolidona como
polímero hidrofílico es preferiblemente 5-12% en
peso y más preferiblemente 7-10% en peso.
Para la obtención de una membrana de fibra hueca
de buenas características, particularmente como hemodializador,
mediante el hilado a una gran velocidad (que se desea por razones de
economía) la viscosidad de la solución de hilado es un factor
importante. Una viscosidad demasiado baja no resulta preferida ya
que tiene lugar una rotura o variación del diámetro del extremo de
la fibra hueca y resulta difícil el control de la permeabilidad a la
albúmina. Por otro lado, tampoco se prefiere una viscosidad
demasiado alta ya que aumenta la variación del grosor de la membrana
de fibra hueca con lo que se reduce la capacidad para eliminar las
substancias tóxicas de la orina.
En la solución de hilado según el procedimiento
de fabricación de la invención, en especial si se usa dimetil
acetamida como solvente, la viscosidad a 30ºC se encuentra
preferiblemente en el margen de 25-130 poises
(aproximadamente 35-170 poises a 20ºC) o, más
preferiblemente, a 40-110 poises.
El control de la viscosidad se puede efectuar
mediante el ajuste de la concentración y/o peso molecular de la
resina de polisulfona y/o concentración y/o peso molecular del
polímero hidrofílico en la solución de hilado. El procedimiento más
preferido es el cambio del peso molecular del polímero
hidrofílico.
Por ejemplo, una viscosidad deseada se puede
obtener mediante mezcla de polivinilpirrolidona
(K-30) de peso molecular promedio de aproximadamente
40000 y polivinil-pirrolidona (K-90)
de peso molecular promedio de aproximadamente 1100000 y variando la
proporción de la mezcla.
En un ejemplo específico preferido en el que se
usa dimetil acetamida como solvente, se utiliza polisulfona
P-3500 de AMOCO Corporation a una concentración del
18% en peso y polivinilpirrolidona a una concentración del 9% en
peso con una relación de mezcla de K-30 y
K-90 dentro del margen de aproximadamente
9/0-5/4 o, más preferiblemente, aproximadamente
8/1-5,5/3,5.
En la solución de hilado usada en un
procedimiento según la presente invención, es preferible añadir una
pequeña cantidad de agua como agente regulador del diámetro del poro
en la membrana de fibra hueca.
Así, según un primer aspecto del procedimiento de
la invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de una
membrana de fibra hueca de polisulfona, dicho procedimiento
comprende el hilado de fibras huecas a partir de una solución de
hilado que comprende una polisulfona, polivinilpirrolidona, un
solvente para cada uno de los polímeros de polisulfona e hidrofílico
y agua. Dicha solución de hilado tiene una viscosidad x (poises) a
30ºC dentro del margen de 25-130 poises y una
cantidad y (% en peso) de agua presente en la solución de hilado
dentro del margen que satisface la fórmula:
-0,01x + 1,65
\leq y \leq -0,01x +
2,05
Cuando se emplea dicho procedimiento y, más
particularmente, cuando se usa el solvente más preferido, la dimetil
acetamida, se obtiene una membrana de fibra hueca de buenas
características.
En la fórmula anterior, x representa la
viscosidad (poises) a 30ºC de la solución de hilado, y x se
encuentra dentro del margen de 25-130 poises o
preferiblemente 40-110 poises.
Cuando la cantidad de agua añadida es más
pequeña, se puede observar una turbidez en la solución de hilado
como consecuencia de un almacenamiento prolongado (aquí, parece que
la turbidez tiene lugar debido a que el oligómero de polisulfona
cristaliza y ésto no resulta deseable ya que si continúa dicho
proceso de enturbiamiento existe una tendencia a la rotura durante
el hilado), pero el diámetro del poro se reduce para reducir la
capacidad de la membrana para la eliminación de substancias de un
peso molecular de 10000 o superior, tales como la
\beta_{2}-microglobulina, y ésto no es deseable.
Contrariamente, cuando la cantidad de agua añadida es mayor, no
resulta deseable debido a que la solución de hilado tiene tendencia
a perder estabilidad y origina turbidez y, además, la permeabilidad
a la albúmina resulta demasiado alta.
También, en un procedimiento de fabricación
preferido de la invención, se extruye una solución de infusión del
centro del proceso de hilado para controlar la coagulación de la
superficie interna de la fibra hueca y proporcionar así una membrana
que tenga buenas características como hemodializador. Generalmente,
la solución de infusión se usa con el propósito de coagular
gradualmente la solución de hilado a partir de la superficie interna
de la fibra hueca para formar una estructura asimétrica,
preferiblemente que tenga una porosidad promedio de por lo menos 78%
y preferiblemente que tenga una fina capa activa de la membrana de
separación, la cual preferiblemente tiene un radio de poro promedio
de \leq10 nm, más preferiblemente de \leq8 nm, en especial
\leq7 nm. Por tanto, el fluido de infusión tiene preferiblemente
una capacidad baja para dar lugar a coagulación y se usa
independientemente un solvente orgánico tal como alcohol o en mezcla
con agua.
Según la presente invención, se prefiere una
mezcla del solvente utilizado en la solución de hilado y agua debido
a la facilidad de recuperación y a la obtención de una gran
transformación, y es más preferida una mezcla del solvente dimetil
acetamida, que es el solvente más preferido, y agua.
Cuando se usa una mezcla del solvente dimetil
acetamida y agua, la cantidad de agua z (% en peso) contenida en la
solución de infusión se define mediante la viscosidad de la solución
de hilado con el fin de obtener una membrana que tenga unas buenas
características como hemodializador de la invención, y se encuentra
preferiblemente en el margen que satisface la fórmula
0,14x + 25,5
\leq z \leq 0,14x +
37,5
y es más preferible que la cantidad
de agua z (% en peso) contenida en la solución de infusión se
encuentre en el margen que satisface la
fórmula
0,14x + 28,5
\leq z \leq 0,14x +
34,5
donde x es la viscosidad (poises)
de la solución de hilado a 30ºC y x se encuentra en el margen de
25-130 poises, preferiblemente
40-110
poises.
Cuando tanto la cantidad de agua y (% en peso) en
la solución de hilado como la cantidad de agua z (% en peso) en la
solución de infusión satisfacen, respectivamente, las anteriores
fórmulas, se obtiene una membrana que tiene unas buenas
características como membrana de fibra hueca para hemodiálisis.
Si el contenido en agua es inferior, la
coagulación de la solución de hilado o de la superficie interior es
baja, lo que origina una rotura del extremo en la zona de secado y
una mayor permeación de las proteínas incluyendo la albúmina. De
manera similar, una cantidad excesiva de agua no es preferible ya
que se reduce la capacidad de la membrana para eliminar las
substancias de mayor peso molecular tales como la
\beta_{2}-microglobulina. Por otro lado, su
capacidad para eliminar las substancias de bajo peso molecular
también queda reducida ya que el contenido en agua también
aumenta.
aumenta.
La membrana de fibra hueca de la presente
invención se puede hilar mediante el procedimiento de hilado en
húmedo según el cual la solución de hilado y la solución de infusión
proporcionadas tal como se ha establecido anteriormente, se dirigen
directamente desde el inyector anular del hilador hasta el baño de
coagulación o mediante el procedimiento de hilado en seco/húmedo
según el cual la fibra hueca procedente del hilador se expone una
vez a una fase gaseosa y a continuación se deriva hacia el baño de
coagulación. Aquí, con el fin de obtener una buena eficacia, el
procedimiento de hilado en seco/húmedo que tiene la fibra es
deseable que discurra en la fase gaseosa (zona de secado)
preferiblemente durante unos 0,1-1,0 segundos o, más
preferiblemente, durante 0,2-0,8 segundos.
Como condición para la zona de secado se prefiere
una humedad relativa del 40% o superior, y se obtiene una buena
eficacia mediante el contacto con un flujo de aire húmedo con una
humedad relativa de más preferiblemente por lo menos del 60%,
incluso más preferiblemente del 70% o superior, más preferiblemente
80% o más, digamos, hasta el 90%.
A continuación, la solución de hilado, ahora en
la forma de una fibra hueca hilada procedente del hilador, se lleva
al baño de coagulación. En el baño de coagulación se mezcla con el
solvente, pero como entra en contacto con la solución de coagulación
que no contiene solvente, y es capaz de coagular la resina de
polisulfona, forma una membrana de una estructura en forma de una
esponja porosa como la capa de soporte del lado de la superficie
externa.
Para el baño de coagulación se pueden usar un
no-solvente o una mezcla de dos o más
no-solventes pero, desde el punto de vista de la
recuperación del solvente, se usa preferentemente una mezcla del
solvente de la solución de hilado y agua.
La fibra hueca que sale del baño de coagulación
se enjuaga con agua para la eliminación de la mayor parte del
componente solvente y se sumerge en una solución del agente
humidificante, se corta a una longitud predeterminada y se junta
para proporcionar un número predeterminado de fibras. A
continuación, se elimina la solución del agente humidificante, que
ha substituido a la solución de infusión en el interior de la fibra
hueca en el tiempo de la inmersión, para formar un haz de fibras
huecas.
Como agente humidificante se puede usar un
alcohol tal como glicerina, etilen glicol, propilen glicol o
polietilen glicol, que evita que el haz de fibras se seque incluso
cuando se deja permanecer al aire o en una solución acuosa de una
sal inorgánica; sin embargo, resulta particularmente preferida la
glicerina.
Resulta especialmente preferido el uso de una
solución acuosa de glicerina, preferiblemente que contenga un 50% o
más en peso, más preferiblemente 60-75% en peso,
todavía más preferiblemente 65-72% en peso de
glicerina con el fin de evitar el deterioro de la permeabilidad de
la membrana por secado.
La participación del agente humidificante puede
evitar el deterioro de la eficacia de la membrana durante la
fabricación del hemodializador. Sin embargo, contrariamente, en la
formación de una placa de cierre mediante un material de relleno tal
como un poliuretano aparece un problema ya que tiene lugar la
adhesión de las fibras huecas entre sí y ello hace muy difícil que
el material de relleno pueda permear hacia los huecos de las fibras
huecas, dando lugar a un goteo en el cierre e impidiendo la
separación de la sangre y del dialisato por la placa de cierre. Con
el fin de solventar dicho problema, el procedimiento que se puede
emplear es el de almacenar el haz de fibras huecas en una atmósfera
de baja humedad durante un largo periodo de tiempo después de
insertarse en la caja del hemodilaizador (por ejemplo, almacenando
en una habitación con una humedad relativa del 40% durante
aproximadamente 3 días) o el de aflojar las puntas de los haces de
fibras aplicando un flujo de aire de humedad muy baja en las partes
terminales, a continuación, una fuerte corriente de aire en
dirección vertical en las dos caras finales del haz de fibras huecas
(por ejemplo, aplicando aire a una temperatura de
40-50ºC y una humedad relativa del 10% o menos a
ambas partes finales de la caja durante aproximadamente 2 horas,
después insuflando aire fuertemente en dirección vertical hacia las
partes finales para aflojar las fibras huecas de los extremos) antes
de la formación de la placa de cierre. Sin embargo, el procedimiento
más preferido es la introducción de espaciadores para evitar la
adhesión de las fibras huecas entre sí durante el procedimiento
antes de la preparación del haz de fibras huecas, una vez se ha
añadido el agente humidificante.
Cuando se usa como hemodializador, este
procedimiento de introducción de espaciadores tiene también otro
efecto de permitir que el dialisato fluya hacia la parte central del
haz de fibras huecas para aumentar la eficacia de la diálisis. La
introducción de los espaciadores puede implementarse impartiendo a
lo largo hilos espaciadores de poliéster, poliamida,
poliacrilonitrilo, acetato de celulosa, seda o algodón, o
enrollándolos helicoidalmente alrededor de uno o dos haces de fibras
huecas.
Para evitar completamente el goteo del cierre
mediante dicho procedimiento, puede ser necesario utilizar un hilo
espaciador grueso de un diámetro de aproximadamente la mitad o más
(aproximadamente 120 micras o más) del diámetro externo de la fibra
hueca, originando un mayor diámetro de la caja del hemodializador, y
ésto no resulta preferido. Un procedimiento más preferido es el de
introducir espaciadores en dos etapas, tal como se describe más
adelante. Es decir, en la primera etapa se preparan los elementos de
la unidad de fibra hueca mediante el procedimiento de impartir o
enrollar helicoidalmente hilos espaciadores de poliéster o similares
a lo largo o alrededor de una o más de las fibras huecas y, en la
segunda etapa, se proporcionan haces de fibras huecas arrollando
helicoidalmente los hilos espaciadores como espaciadores alrededor
de un agregado de cuatro o más de las citadas unidades de elementos
de fibra hueca, y cinco o más de los citados haces de fibra hueca se
juntan en un haz de un número determinado de fibras huecas para un
hemodializador. En este caso, la unidad de elementos de fibra hueca
se proporciona preferiblemente mediante el procedimiento de
enrollado helicoidal.
Como hilos espaciadores introducidos en la
primera y segunda etapa se usa preferiblemente fibras rizadas
extensibles y voluminosas, hilos terminados e hilos texturizados.
Además, su grosor es preferiblemente más fino que el de la fibra
hueca de polisulfona, más preferiblemente aproximadamente 1/20 del
diámetro externo de la fibra hueca, y se prefiere un grosor de 1 /2
a 1/10 del diámetro externo de la fibra hueca.
Esta introducción de espaciadores facilita la
formación de la placa de cierre bajo condiciones en las que el
agente humidificante se imparte en una concentración (cantidad)
suficiente para evitar el deterioro de la eficacia de la membrana
por secado y mediante este procedimiento se obtienen con gran
rendimiento hemodializadores que tienen una gran permeabilidad al
agua y una gran capacidad de eliminación de las substancias tóxicas
de la orina y que tienen una permeabilidad controlada de la albúmina
del 3% o menos.
La fabricación (modulación) en hemodializadores
de los haces de fibras huecas así obtenidos se puede llevar a cabo
mediante cualquier procedimiento convencional.
Así, por ejemplo, los haces de fibras se insertan
en una caja de, digamos, resina de poliestireno y, usando un
material de relleno tal como poliuretano, se forma en cada extremo
de la caja y usando una fuerza centrífuga, una placa de cierre a
través de la cual pasan las fibras huecas. A continuación se efectúa
un ensayo de goteo antes de que los haces se formen en el
hemodializador.
Después, la muy pequeña cantidad de solvente y de
agente humidificante que puede quedar en la membrana de fibra hueca
se elimina por lavado con agua, a continuación se esteriliza
mientras el agua llena la membrana para proporcionar un producto
hemodializador deseado. El lavado puede llevarse a cabo usando agua
desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta, por ejemplo,
90ºC pero preferiblemente se efectúa por lo menos a 40ºC. En
particular, esta operación toma un tiempo de aproximadamente 2 horas
a 55ºC o 15 minutos a 80ºC, por tanto, el lavado con agua caliente a
55ºC o superior resulta especialmente preferido. También es posible
emplear lavados repetidos, por ejemplo, lavando durante un tiempo
corto, después calentando a 50ºC o más y de nuevo lavando durante un
tiempo
corto.
corto.
En el presente caso de una membrana mezcla que
contiene adicionalmente un polímero hidrofílico soluble en agua,
existe el peligro de disolución del polímero hidrofílico cuando se
usa para objetivos medicinales.
Existe la posibilidad de reticulación del
polímero hidrofílico y así hacerlo insoluble mediante radiación y/o
calor. Específicamente, se puede hacer un tratamiento con calor
(aproximadamente 120ºC) o se puede irradiar con rayos gamma o con
haces de electrones bajo condiciones húmedas. La dosis de exposición
adecuada bajo condición de inmersión es de 15-35
KGy. Cuando se irradia con una dosis que excede de 20 KGy es posible
llevar a cabo simultáneamente un tratamiento de esterilización. La
radiación con rayos gamma o haces de electrones produce enlaces
covalentes con los materiales del polímero y se controla la
disolución del polímero hidrofílico. En el caso de tratamiento por
calor, el polímero hidrofílico gelifica por sí solo a una molécula
mayor y a una forma insoluble. Para la esterilización se puede
aplicar cualquier procedimiento convencional, es decir,
esterilización con agua caliente a 90ºC o superior, o esterilización
por radiación usando rayos gamma o haces de electrones bajo la
condición de relleno con agua. La esterilización por radiación con
rayos gamma o haces de electrones es el procedimiento preferido ya
que convierte en insoluble al polímero hidrofílico en la membrana a
través de la reticulación. Cuando se usa polivinilpirrolidona, que
es el polímero hidrofílico presente en una membrana según la
invención, la irradiación con rayos gamma en una dosis dentro del
margen de aproximadamente 20 KGy-35 KGy da lugar a
insolubilidad a través de la reticulación de la polivinilpirrolidona
junto con esterilización tal como se requiere para los equipos
médicos y, por tanto, éste es el procedimiento de esterilización más
práctico.
La esterilización por irradiación da lugar a
insolubilidad por reticulación simultánea de la polivinilpirrolidona
y por tanto controla la disolución del polímero y aumenta la
seguridad del producto. Además, con este procedimiento es posible
que mucha más polivinilpirrolidona esté presente en las fibras
huecas del producto para proporcionar una membrana que tenga una
buena afinidad con el agua y, por tanto, presente la gran eficacia
que se obtiene con las membranas de las realizaciones de la presente
invención. Para la insolubilidad a través de la reticulación es
posible, desde luego, aplicar radiación separadamente antes de la
esterilización pero es preferible, para la obtención de una membrana
de gran eficacia, el implementar simultáneamente la reticulación y
la esterilización por radiación.
A continuación se describen las realizaciones
preferidas de la invención con más detalle con referencia a los
siguientes ejemplos en los cuales las partes son en peso, a menos
que se indique lo contrario. Los Ejemplos 1-6 no
hacen referencia a la viscosidad o a su relación con el contenido en
agua tal como se requiere por un procedimiento de la invención, pero
están incluidos con el propósito de ilustración en relación a los
últimos Ejemplos 7 y 8.
La evaluación de la eficacia de las membranas
según la invención se lleva a cabo mediante los procedimientos
siguientes:
Utilizando 30 fibras huecas de una longitud de
aproximadamente 15 cm, obtenidas cortando la caja de un producto
hemodializador completo, p.e. después de su irradiación con rayos
gamma, se prepara un pequeño módulo de tubo de vidrio mediante
relleno de los respectivos extremos opuestos de las fibras y se mide
el diferencial de presión entre la parte interior y exterior de la
membrana, es decir, la presión diferencial intermembrana, mediante
permeación de agua a una presión de, aproximadamente, 100 mmHg y se
expresa como ml/hr. MmHg. M^{2}. La eficacia de la permeación al
agua se calcula con la siguiente fórmula:
UFR \
(ml/hr/m^{2}/mmHg) = Qw/(P \ x \ T \ x \
A)
Donde Qw es la cantidad de filtrado (ml), T el
tiempo de eflujo (hr), P es la presión (mmHg) y A es el área de la
membrana (m^{2}) (en términos del área de la superficie interna de
los hilos huecos).
Básicamente, esta medida se efectúa de manera
similar a la de la capacidad de diálisis. Generalmente es tal como
se indica a continuación. En primer lugar, un dializador de membrana
de fibra hueca tiene un lado de sangre del que se perfunde
utilizando 500 ml de suero bovino calentado a 37ºC a 200 ml/min
durante 50 minutos pero sin ningún flujo de dialisato, a
continuación se elimina el dialisato y tiene lugar la filtración,
controlada por la velocidad de flujo del perfusato, a una velocidad
de 20 ml/min durante 10 minutos (el procedimiento precedente se
considera como 1 hora de circulación de suero bovino). Después de
almacenarlo durante 12 horas en un refrigerador, se lava el
dializador por preparación con 2 l de solución de sal fisiológica
antes de usarse como ensayo. Dextranos de diferentes pesos
moleculares respectivos (productos de FULKA, con pesos moleculares
promedio de 400, 1000, 2000, 20000, 50000 y 200000) se disuelven
cada uno de ellos en agua para la ultrafiltración a concentraciones
respectivas de todos ellos de 0,5 mg/ml con el fin de proporcionar
una solución que contenga 3 mg/ml de dextrano con una distribución
en la misma de pesos moleculares. Esta solución se calienta a 37ºC y
se alimenta con ella el lado de la sangre (interior de las fibras
huecas) con una bomba de sangre a una velocidad de flujo de 200
ml/min, mientras que en el lado del dialisato se encuentra agua
ultrafiltrada y guardada a 37ºC y se alimenta a 500 ml/min en flujo
a contracorriente de la de la sangre. Aquí, la presión de filtrado
se debe ajustar a cero. De acuerdo con ello, la capacidad de
difusión de la membrana se determina bajo condiciones en las que no
ocurre ultrafiltración. Se continúa la alimentación durante 20
minutos hasta que se establece un estado de equilibrio, a
continuación se toman muestras en la entrada y la salida del lado de
la sangre y del lado de la diálisis. Las soluciones de las muestras
se analizan mediante una columna de GPC (TOSO GPXL3000) a una
temperatura de columna de 40ºC y la fase de transferencia a 1 ml/min
de agua pura para cromatografía líquida y una muestra de 50 \mul.
A continuación se obtiene el coeficiente de transferencia de masa
general determinando el cambio de concentración a la entrada y la
salida del lado de la sangre. Después se obtiene el valor de Ko a un
punto que corresponde a un peso molecular de dextrano de 10000.
Aquí, se debe efectuar una calibración con dextrano de una
distribución de peso molecular definido antes de que la muestra se
aplique a la columna de GPC. Se calcula el coeficiente de
transferencia de masa general usando la siguiente fórmula:
(2)Eliminación,\ Ct \ (ml/min) \
= \
[(CBi-CBo)/CBi]Q_{B}
Donde CBi significa la concentración del lado de
entrada al módulo; CBo es la concentración del lado de salida del
módulo y Q_{B} es la velocidad de flujo (ml/min) del líquido
(perfusato) suministrado al módulo.
(3)Coeficiente
\ de \ transferencia \ de \ masa \ general \ Ko \ (cm/min) \ = \
Q_{B}/[A \ x \ 10^{4} \ x \ (1-Q_{B}/Q_{D}) \
x
1n[1-(C_{L}/Q_{D})]/[1-(C_{L}/Q_{B})]]
donde
A = área (m^{2}); y
Q_{D} = velocidad de flujo del dialisato
(ml/min).
Se introduce sangre bovina (sangre tratada con
heparina), con un valor de hematocrito del 30% y una proteína total
de 6,5 g/dl, en el interior de la fibra hueca a 200 ml/min.
Controlando la presión de salida se ajusta la filtración a una
velocidad de 20 ml/min, y el filtrado retorna al tanque de la
sangre. Después de una hora del inicio del reflujo, se toman
muestras de la sangre y del filtrado a la entrada y a la salida del
lado de la fibra hueca. Se analiza el lado de la sangre mediante un
equipo del procedimiento de BCG y el lado del filtrado mediante un
equipo del procedimiento de CBB. La permeabilidad a la albúmina (%)
se calcula a partir de las concentraciones.
(4)Permeabilidad \ a \ la \
albúmina \ (%) \ = \frac{2 \ x \ C_{f}}{(CBi+CBo)} \ x \
100
donde Cf significa el contenido de
albúmina en el filtrado; Cbi es el contenido de albúmina en el
módulo de entrada y Cbo el contenido de albúmina en el módulo de
salida.
Básicamente, esta determinación se hace de manera
similar a la de la capacidad de diálisis. En un minimódulo con una
área de membrana de 25 cm^{2}, se disuelve
\beta_{2}-MG humana a una concentración de 5
mg/ml en 30 ml de suero bovino prefiltrado y la solución se perfunde
al interior de las fibras huecas a una velocidad de 1 ml/min. Al
mismo tiempo, en la parte exterior de las fibras huecas, se perfunde
140 ml de fosfato salino tamponado (PBS), mantenido a 37ºC, a una
velocidad de 20 ml/min en un sistema cerrado. Después de 4 horas de
perfusión, se recogen las soluciones de perfusión del interior y del
exterior de las fibras huecas. A continuación, se calcula la
eliminación y se obtiene su valor por 1,8 m^{2} de área de
membrana.
Se preparan 50 l de una solución de sal
fisiológica que contiene cada uno 1000 ppm de urea y 50 ppm de ácido
fosfórico como solución de sangre (es decir, como perfusato) y 100 l
de solución de sal fisiológica como solución de diálisis. Se miden
las concentraciones a la entrada del lado de la sangre y a la salida
del dializador con el equipo de flujo de sangre a 200 ml/min y el
flujo de dialisato a 500 ml/min y se calculan las eliminaciones
standard en los lados de la sangre y del dialisato y se usan sus
valores promedio.
Se observa una muestra utilizando un microscopio
de barrido electrónico para confirmar los macrohuecos (en referencia
a una estructura en la que los macrohuecos se abren de manera
discontinua) en la parte de la capa interior y se calcula la
porosidad a partir del peso de la fibra G en una condición seca, del
tamaño de la membrana de fibra hueca (diámetro interior ID y grosor
de la membrana WT), de la gravedad específica del polímero d y de la
longitud de la fibra hueca l, tal como se indica a continuación:
Porosidad \
(%) \ = \frac{(1\cdot G/d)}{\pi \ WT1 \ (ID+WT)} \ x \
100
Se liofiliza la membrana de fibra hueca y se
observan las estructuras de su sección transversal y su superficie
interna con un microscopio de barrido electrónico. El radio promedio
del poro de la capa activa se calcula mediante la medida de una
muestra liofilizada (3,5 cm de longitud, 0,2 g) mediante el
procedimiento de adsorción de N_{2} (procedimiento BET).
Se lleva a cabo diálisis de la sangre en seis
pacientes de un peso de 50 Kg-60 Kg y un nivel de
\beta_{2}-microglobulina de
25-35 mg/l, con adición de heparina a la sangre
durante la diálisis como anticoagulante, y con un flujo de sangre de
200 ml/min, un flujo de dialisato de 500 ml/min y una eliminación de
agua en 4 horas de 2,5-3,5 l. Se miden y se calculan
las concentraciones de \beta_{2}-microglobulina
antes y después de la diálisis por el procedimiento de
immunoaglutinación de látex, con la compensación hecha para la
concentración de proteína y se usa el valor promedio. El % de
eliminación de globulina se calcula a partir de la siguiente
fórmula:
\frac{C_{\beta2-MG1}-[C_{\beta2-MG2}
\ x \ (C_{tp1}/C_{tp2})]}{C_{\beta2-MG1}} \ x \
100
donde:
C_{tp1} es la concentración total de proteína
antes de la diálisis;
C_{tp2} es la concentración total de proteína
después de la diálisis;
C_{\beta2-MG1} es la
concentración total de \beta_{2}-MG antes de la
diálisis; y
C_{\beta2-MG2} es la
concentración total de \beta_{2}-MG después de
la diálisis.
Se efectúa la medida usando un viscosímetro de
tipo B (TOKIMEKKU Corp., viscosímetro digital
DV-B11) y se toma muestra de la solución de hilado
en una cantidad de 300 ml o más, teniendo cuidado de que la medida
no se afecte por el diámetro interno del recipiente.
Se obtiene un perfusato para la diálisis
disolviendo 60 g de urea y 1,2 g de vitamina B_{12} en 60 litros
de agua. Se miden las concentraciones de perfundido en la entrada y
la salida del perfundido y las concentraciones de dializado en la
entrada y la salida del dializado con un equipo de flujo de
perfundido a 200 ml/min, un flujo de dializado de 500 ml/min y una
velocidad de filtrado de 10 ml/min. A continuación se calculan las
dializaciones en base a la sangre y en base al dializado y se
emplean sus valores promedio expresados en ml/min.
(Ejemplo de
referencia)
Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO
Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF
K30) a 71,95 partes de dimetil acetamida y 1,05 partes de agua y se
calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los
componentes en una solución de hilado. Esta solución se extruye por
un orificio de hilado anular con un diámetro externo de 0,3 mm y un
diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución formada por 65
partes de dimetil acetamida y 35 partes de agua como solución
central en una envoltura de la solución de hilado. El
centro/envoltura pasa por el orificio a una zona seca que tiene 300
mm de longitud y que contiene aire a una humedad relativa del 88% y
a una temperatura de 30ºC con una velocidad de 40 ml/min. A
continuación, el centro/envoltura entra en un baño de coagulación de
una solución acuosa de dimetil acetamida al 20% a una temperatura de
40ºC en el que se forma una membrana de fibra hueca. Esta membrana
de fibra hueca se inserta en una caja para formar un módulo con una
área de la membrana de 1,6 m^{2} con relleno. Después de la
irradiación del módulo con rayos gamma con la membrana en condición
húmeda, se determinan las eliminaciones de urea y de fosfórico y la
permeabilidad de la albúmina. Se encuentra que la eliminación de
urea in vitro es de 196 ml/min, la eliminación de fosfórico
es de 181 ml/min y la permeabilidad de la albúmina es de 0,12%.
Además, la eliminación de la conversión de 1,8 m^{2}, es decir, la
eliminación por área de 1,8 m^{2} de la
\beta_{2}-MG es de 44 ml/min.
(Ejemplo de
referencia)
Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO
Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF
K30) a 71,70 partes de dimetil acetamida y 1,30 partes de agua y se
calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los
componentes en una solución primaria de membrana. Esta solución se
extruye por un orificio de hilado anular con un diámetro externo de
0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución
formada por 65 partes de dimetil acetamida y 35 partes de agua como
solución central para formar una membrana de fibra hueca bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepción de que la
humedad relativa del aire en la zona seca es del 73% y la longitud
de la zona seca es de 350 mm. Esta membrana de fibra hueca se
inserta en una caja para formar un módulo con una área de la
membrana de 1,6 m^{2} con relleno. Después de la irradiación con
rayos gamma y con la membrana en condición húmeda, se determinan las
eliminaciones de urea y de fosfórico y la permeabilidad de la
albúmina. La eliminación de urea in vitro es de 196 ml/min,
la eliminación de fosfórico es de 188 ml/min y la permeabilidad de
la albúmina es de 0,17%. La eliminación de la conversión de 1,8
m^{2} de la \beta_{2}-MG es de 53 ml/min.
(Ejemplo de
referencia)
Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO
Udel-P3500) y 12 partes de polivinilpirrolidona
(BASF K30) a 68,55 partes de dimetil acetamida y 1,45 partes de agua
y se calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los
componentes en una solución primaria de membrana. Esta solución se
extruye por un orificio de hilado anular con un diámetro externo de
0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución
formada por 65 partes de dimetil acetamida y 32 partes de agua como
solución central para formar una membrana de fibra hueca bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepción de que la
humedad relativa del aire en la zona seca es del 85% y la longitud
de la zona seca es de 350 mm. Esta membrana de fibra hueca se
inserta en una caja para formar un módulo con una área de la
membrana de 1,6 m^{2} mediante relleno. Después de la irradiación
con rayos gamma y con la membrana en condición húmeda, se determinan
las eliminaciones de urea y de fosfórico y la permeabilidad de la
albúmina. La eliminación de urea in vitro es de 197 ml/min,
la eliminación de fosfórico es de 185 ml/min y la permeabilidad de
la albúmina es de 0,32%. La eliminación de la conversión de 1,8
m^{2} de la \beta_{2}-MG es de 59
ml/
min.
min.
(Ejemplo de
referencia)
Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO
Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF
K30) a 71,70 partes de dimetil acetamida y 1,3 partes de agua y se
calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los
componentes en una solución primaria de membrana. Esta solución se
extruye por un orificio anular proporcionado por los extremos
axiales respectivos de un par de tubos coaxiales con un diámetro
externo de 0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una
solución formada por 70 partes de dimetil acetamida y 30 partes de
agua como solución central para formar una membrana de fibra hueca
bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepción de
que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 85%, la
longitud de la zona seca es de 250 mm y la temperatura de
coagulación es de 50ºC. Esta membrana de fibra hueca se inserta en
una caja para formar un módulo con una área de la membrana de 1,6
m^{2} mediante relleno. A continuación, después de la irradiación
con rayos gamma en condición húmeda, se determina la permeabilidad
de la albúmina y es del 0,75%, y en el ensayo de difusión con
dextrano, el coeficiente de transferencia de masa general Ko después
de 1 hora de circulación de suero bovino es de 0,0018 cm/min con un
peso molecular del dextrano de 10000.
Esta membrana de fibra hueca se confirma que es
una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la
capa interna, propiedad hidrofílica proporcionada por la
polivinilpirrolidona, una porosidad del 79,5% y una estructura
asimétrica con un radio de poro promedio de la capa activa de 6,7
nm.
(Ejemplo de
referencia)
Se añaden 19 partes de una polisulfona (AMOCO
Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF
K30) a 70,7 partes de dimetil acetamida y 1,3 partes de agua y se
calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los
componentes y formar una solución primaria de membrana. Esta
solución se extruye por un orificio anular (proporcionado como en el
Ejemplo 4) con un diámetro externo de 0,3 mm y un diámetro interno
de 0,2 mm junto con una solución formada por 70 partes de dimetil
acetamida y 30 partes de agua como solución central para formar una
membrana de fibra hueca bajo las mismas condiciones que en el
Ejemplo 1, con la excepción de que la humedad relativa del aire en
la zona seca es del 85%, la longitud de la zona seca es de 250 mm y
la temperatura de coagulación es de 50ºC. Esta membrana de fibra
hueca se inserta en una caja para formar un módulo con una área de
la membrana de 1,6 m^{2} mediante relleno. A continuación, después
de la irradiación con rayos gamma y con la membrana en condición
húmeda, se mide la permeabilidad de la albúmina y es del 0,58% y en
el ensayo de difusión con dextrano, el coeficiente de transferencia
de masa general Ko después de 1 hora de circulación de suero bovino
es de 0,0015 cm/min con un peso molecular del dextrano de 10000.
Esta membrana de fibra hueca se confirma que es
una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la
capa interna y que tiene propiedad hidrofílica proporcionada por la
polivinilpirrolidona, una porosidad del 78,2% y una estructura
asimétrica con una capa activa que tiene un radio de poro promedio
de 6,2 nm.
(Ejemplo de
referencia)
Se añaden 19 partes de una polisulfona (AMOCO
Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF
K60) a 70,0 partes de dimetil acetamida y 2,0 partes de agua y se
calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los
componentes en una solución primaria de membrana. Esta solución se
extruye por un orificio anular (proporcionado como en el Ejemplo 4)
con un diámetro externo de 0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm
junto con una solución formada por 63 partes de dimetil acetamida y
37 partes de agua como solución central para formar una membrana de
fibra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la
excepción de que la longitud de la zona seca es de 350 mm y la
temperatura de coagulación es de 50ºC. Esta membrana de fibra hueca
se inserta en una caja para formar un módulo con una área de la
membrana de 1,6 m^{2} mediante relleno. A continuación, después de
la irradiación con rayos gamma con la membrana en condición húmeda,
se mide la permeabilidad de la albúmina y es del 1,38% y en el
ensayo de difusión con dextrano, el coeficiente de transferencia de
masa general Ko después de 1 hora de circulación de suero bovino es
de 0,0022 cm/min con un peso molecular del dextrano de 10000.
Esta membrana de fibra hueca se confirma que es
una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la
capa interna, una propiedad hidrofílica proporcionada por la
polivinilpirrolidona, una porosidad del 81,2% y una estructura
asimétrica con una capa activa que tiene un radio de poro promedio
de 6,8 nm.
Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO
"P-3500"; peso molecular aproximado de 40000) y
3 partes de polivinilpirrolidona (BASF "K90"; peso molecular
aproximado 1100000) a una solución mezcla de 71,95 partes de dimetil
acetamida y 1,05 partes de agua y se calienta la mezcla a 80ºC con
agitación durante 12 horas para disolver los componentes para
preparar la solución de hilado. Esta solución de hilado es
homogénea, ligeramente opaca pero por otra parte es una solución
clara de una viscosidad de 76,9 poises a 30ºC.
Esta solución de hilado se extruye desde una
hiladora de inyector anular a 30ºC, mientras que una solución de
infusión preparada mezclando 60 partes de dimetil acetamida y 40
partes de agua se introduce desde una parte central del inyector de
la hiladora. Se establece la longitud de la zona seca como 250 mm,
se deja que fluya a esta sección aire húmedo con una humedad
relativa del 88% y se lleva a cabo el hilado a una velocidad de 40
m/min. A continuación se lleva la envoltura hueca a un baño de
coagulación (dimetil acetamida/agua (relación de peso) = 20/80) a
una temperatura de 40ºC y la envoltura hueca que sale del baño de
coagulación se lava y después se sumerge en una solución acuosa de
glicerina del 68%. Después de eliminar el exceso de glicerina pegada
a la superficie, se proporciona una unidad de un elemento de fibra
hueca enrollando helicoidalmente un hilo acabado de poliéster de
enroscado falso de 50 denier, 5 filamentos (aproximadamente 88
micras) alrededor de 2 fibras huecas en dirección Z a 0,5 vueltas
por 10 mm de fibra hueca. A continuación, uniendo 24 unidades de
dichos elementos de unidades de fibra hueca, se enrolla el mismo
hilo de poliéster acabado alrededor del conjunto, casi a la misma
inclinación en una dirección S. De esta manera, proporcionando 2
capas de espaciadores, se fabrican un conjunto de elementos de fibra
hueca. A continuación, juntando 221 conjuntos de unidades de
elementos se proporciona un haz de fibra hueca. Este haz de fibra
hueca se hace girar en un separador centrífugo para eliminar la
solución acuosa de glicerina que reemplaza la solución de infusión y
se cierra en las envolturas huecas para dar un haz de fibras huecas
que se insertan en un hemodializador. Esta fibra hueca tiene un
diámetro interno de 200 micras y un diámetro externo de 280 micras,
y el haz de fibra hueca tiene 10608 fibras huecas reunidas en
él.
Este haz de fibra hueca se inserta en una caja de
hemodiálisis de un diámetro interno de 40 mm. A continuación, con un
casquete temporal acoplado a cada extremo de la caja, se introduce
poliuretano desde la entrada de la solución de diálisis y
solidifica. Eliminando los casquetes temporales, cortando el
poliuretano y sacando las partes finales del haz de la envoltura
hueca de los extremos de la caja, se acoplan los cabezales y se
lleva a cabo un ensayo de goteo usando aire a una presión de 0,8
kg/cm^{2}.
Como resultado del ensayo de goteo usando 1000
muestras se han encontrado fallos en 12 muestras. Buscando la causa,
se encuentra que los fallos eran debidos a una rotura del extremo y
un corte de la envoltura causados por un simple fallo en el trabajo
o por contacto del haz de fibra hueca con la parte final o la pared
interna de la caja cuando se inserta en la caja, y no se encuentran
pérdidas en el cierre en la placa de cierre de poliuretano.
A continuación, se lava un módulo encontrado
aceptable en el ensayo de goteo con agua que corre a través de una
membrana osmótica reversa durante 30 minutos a 80ºC y se empaqueta.
Se irradia y se esteriliza con rayos gamma con una potencia de 32
KGy y se proporciona un hemodializador de una longitud efectiva de
195 mm y una área efectiva de 1,3 m^{2}. Este dializador se
encuentra que resulta aceptable en todas las partes de las pruebas
normalizadas para un aparato de hemodiálisis. La permeabilidad al
agua de la fibra hueca de este módulo es de 815 ml/hr. mmHg.
m^{2}. La permeabilidad a la albúmina es del 1,2%, la dialización
de urea es de 195 ml/min y la dialización de la vitamina B_{12} es
de 143 ml/min.
Además, cuando este módulo se usa para una
evaluación clínica, proporciona un % de eliminación de
\beta_{2}-microglobulina muy alto, del 73%, y se
constata que se puede usar sin ningún problema tal como sangre
residual.
Ejemplo comparativo
1
Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO
"P-3500") y 9 partes de polivinilpirrolidona
(BASF "K-30") a una solución mezcla de 71,8
partes de dimetil acetamida y 1,2 partes de agua y se calienta la
mezcla a 80ºC con agitación durante 12 horas para disolver los
componentes y formar una solución de hilado. Esta solución tiene una
viscosidad de 26,8 poises a 30ºC. A continuación, utilizando como
una solución de infusión una composición de 60 partes de dimetil
acetamida y 40 partes de agua, se prepara un hemodializador mediante
un procedimiento similar al del Ejemplo 7.
La permeabilidad al agua de la fibra hueca de
este dializador es de 740 ml/hr. mmHg. m^{2}, la permeabilidad a
la albúmina del módulo es de 0,1% y las dializaciones de la urea y
de la vitamina B_{12} son, respectivamente, de 192 ml/min y 136
ml/min por área de 1,3 m^{2}. Cuando este módulo se usa para una
evaluación clínica, proporciona un % de eliminación de
\beta_{2}-microglobulina del 62%, y se constata
que se puede usar sin ningún problema tal como sangre residual.
Juntando 170 y 306 haces de fibras huecas en el
curso del procedimiento del Ejemplo 7, se preparan haces de fibras
huecas y se insertan en cajas de hemodializadores de un diámetro
interno de 35,5 mm y 46,5 mm respectivamente para dar lugar a
hemodializadores por el mismo procedimiento que en el ejemplo 7.
Las áreas efectivas son, respectivamente, 1,0
m^{2} y 1,8 m^{2}, y las dializaciones de vitamina B_{12}
medidas son 127 ml/min y 165 ml/min.
Ejemplo comparativo
2
Usando el haz de fibras huecas en el curso del
procedimiento del Ejemplo 9 pero cambiando el número de fibras
unidas, se preparan haces de fibras huecas. A continuación, se
insertan en cajas de hemodiálisis de diámetros internos de 35,5 mm,
44,0 mm y 46,5 mm y con hemodializadores de áreas 1,0 m^{2}, 1,6
m^{2} y 1,8 m^{2}, se preparan hemodializadores por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo Comparativo 1.
Se miden las dializancias de la urea y de la
vitamina B_{12} y la permeabilidad de la albúmina y las
dializancias de la urea son 187 ml/min, 195 ml/min y 197 ml/min; las
dializancias de la vitamina B_{12} son 122 ml/min, 147 ml/min y
156 ml/min y las permeabilidades de la albúmina son 0,2%, 0,1% y
0,2% respectivamente.
Ejemplo comparativo
3
Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO
"P-3500") y 9 partes de polivinilpirrolidona
(BASF "K-30") a una solución mezcla de 44
partes de dimetil acetamida, 28 partes de dimetilsulfóxido y 1,0
partes de agua y se calienta la mezcla a 80ºC con agitación durante
15 horas para disolver los componentes y formar una solución de
hilado. Esta solución tiene una viscosidad de 32,9 poises a 30ºC.
Esta solución de hilado se extruye por un orificio anular de un
hilador a 30ºC mientras que a través de la parte central de un
hilador se inyecta una mezcla de 60 partes de dimetil acetamida y 40
partes de agua. A continuación, se prepara un hemodializador
mediante el mismo procedimiento del Ejemplo 7.
La permeabilidad al agua de la fibra hueca
cortada de este dializador es de 830 ml/hr. mmHg. m^{2}, la
permeabilidad a la albúmina del módulo es de 0,2% y la dialización
de la vitamina B_{12} es de 132 ml/min. En una evaluación clínica
a la que se somete este módulo, la eliminación de
\beta_{2}-microglobulina es tan baja como el
49%.
Ejemplo comparativo
4
Después de lavar la envoltura hueca coagulada y
sin solvente del Ejemplo 7, se sumerge en una solución acuosa de
glicerina del 45% en peso. Después de eliminar el exceso de
glicerina pegada a la superficie, se pone en una madeja hexagonal,
cada uno de cuyos lados tiene una longitud de 60 cm y se seca al
aire a temperatura ambiente. A continuación, se prepara un haz de
fibras huecas cortándola de la madeja. Este haz de fibra hueca es un
conjunto de 10608 fibras huecas. El haz se inserta en una caja de
hemodiálisis con un diámetro interno de 40 mm y se burbujea aire
seco verticalmente en ambas caras de los extremos del haz de fibra
hueca para aflojar las partes terminales. Después, se forman las
placas de cierre por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7. Se
efectúa un ensayo de goteo introduciendo aire a presión desde el
lado del dializado y llenando de agua en el lado de la sangre. A
continuación, se prepara un hemodializador por esterilización con
rayos gamma mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
La permeabilidad al agua de la fibra hueca
cortada de este módulo es de 410 ml/hr. mmHg. m^{2}, la
permeabilidad a la albúmina es de 0,3%, la dialización de la urea es
de 190 ml/min y la dialización de la vitamina B_{12} es de 125
ml/min. Estos valores de permeabilidad al agua y de dialización de
la urea y de la vitamina B_{12} son relativamente bajos. Es decir,
cuando se añade una concentración baja de glicerina, la placa del
tubo se puede formar con facilidad sin espaciadores, pero el
deterioro en la permeabilidad de fibra hueca tiene lugar debido al
secado. Por tanto, es difícil preparar un hemodilizador de gran
eficacia tal como resulta según la presente invención.
Claims (26)
1. Procedimiento de fabricación de una membrana
de fibra hueca de polisulfona, dicho procedimiento comprende el
hilado de las fibras huecas a partir de una solución de hilado que
comprende una polisulfona, una polivinilpirrolidona, un solvente
para la polisulfona y un solvente para la polivinilpirrolidona y
agua, teniendo dicha solución de hilado una viscosidad x a 30ºC
dentro del margen de 25 a 130 poises y una cantidad y, en porcentaje
en peso, de agua presente en la solución de hilado en el margen
correspondiente a la fórmula
-0,01x + 1,65
\leq y \leq -0,01x +
2,05
2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que la viscosidad x de la solución de hilado a 30ºC se encuentra en
el rango de 40 a 110 poises.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el solvente incluye uno o varios
solventes entre el dimetilsulfóxido, la dimetil acetamida, la
dimetilformamida, la
N-metil-2-pirrolidona
y el dioxano.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que una solución de perfusión,
que comprende un solvente orgánico o una mezcla de solvente orgánico
y agua, se introduce en el interior de las fibras huecas durante el
hilado para formar un líquido central.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que la cantidad z, en porcentaje en peso, de agua presente en la
solución de perfusión se encuentra en el rango correspondiente a la
fórmula
0,14x + 25,5
\leq z \leq 0,14x +
37,5
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que la viscosidad x de la solución de hilado a 30ºC se encuentra en
el margen de 40-110 poises y la cantidad de agua z,
en % en peso, contenida en la solución de infusión se encuentra en
el margen correspondiente a la fórmula
14x + 28,5
\leq z \leq 0,14x +
34,5
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que el solvente es la dimetil
acetamida y la solución de infusión es una mezcla de dimetil
acetamida y agua.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la fibra hueca se pone en
contacto con un flujo de aire húmedo de una humedad relativa del 70%
o más, durante 0,1 a 1,0 segundos en una zona seca en el curso de un
procedimiento de hilado en seco/en húmedo.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que el tiempo de contacto de la fibra hueca con el flujo de aire
húmedo es de 0,2 a 0,8 segundos.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la membrana de fibra hueca
de polisulfona presenta una permeabilidad al agua de 700
ml/h.mmHg.m^{2} o superior, una permeabilidad a la albúmina de 0,3
a 3,0% y una dialización a la vitamina B_{12} de 135 ml/min. o más
por superficie de membrana de 1,3 m^{2}; estando medida la
permeabilidad a la albúmina en el curso de la diálisis utilizando
sangre bovina con un valor de hematocrito del 30% y una proteína
total de 6,5 g/dl a una velocidad de flujo de 200 ml/min. y una
velocidad de filtración de 20 ml/min., y la dialización de la
vitamina B_{12} se mide en el curso de la diálisis, utilizando
como perfusato una solución acuosa que contiene 60 g de urea y 1,2 g
de vitamina B_{12} en 60 litros de agua a una velocidad de flujo
del perfusato de 200 ml/min y utilizando, como dialisato, agua a una
velocidad de flujo de dialisato de 500 ml/min y una velocidad de
filtración de 10 ml/min.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una
permeabilidad a la albúmina de 0,3% a 2,4% y una dialización de la
vitamina B_{12} de 137 ml/min o superior por zona de membrana de
1,3 m^{2}.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una
permeabilidad a la albúmina de 0,3% a 2,0% y una dialización de la
vitamina B_{12} de 140 ml/min o superior en un módulo por zona de
membrana de 1,3 m^{2}.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en el que la membrana de fibra hueca de
polisulfona tiene una dialización de la urea por zona de membrana de
1,3 m^{2}, medida en las condiciones de diálisis indicadas en la
reivindicación 10, de 191 ml/min o superior.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una
dialización de la urea por zona de membrana de 1,3 m^{2}, de 192
ml/min o superior.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una
dialización de la urea por zona de membrana de 1,3 m^{2}, de 193
ml/min o superior.
16. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 15, en el que la membrana de fibra hueca de
polisulfona presenta una permeabilidad al agua de 800
ml/h.mmHg.m^{2} o superior.
17. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 16, en el que la membrana de fibra hueca de
polisulfona tiene un % de eliminación de la
\beta_{2}-microglobulina, en uso clínico para la
diálisis de sangre con un módulo por zona de membrana de 1,3
m^{2}, del 60% o más.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene un % de
eliminación de la \beta_{2}-microglobulina del
70% o más.
19. Procedimiento de fabricación de un módulo
para un aparato de hemodiálisis de membrana de fibra hueca de
polisulfona, procedimiento que comprende la fabricación de una
membrana de fibra hueca de polisulfona mediante un procedimiento
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y la
incorporación, a continuación, de la membrana en un módulo.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que una solución de perfusión que comprende un solvente orgánico
o una mezcla de un solvente orgánico y agua, se introduce en el
interior de las fibras huecas durante el hilado para formar un
líquido central, el hilado de las fibras con huecos incluye una
etapa de coagulación, a continuación de la cual se elimina la
solución de infusión por lavado y, después, las fibras con huecos se
impregnan de un agente humidificante, y dicho procedimiento incluye
las etapas suplementarias, realizadas durante la impregnación con
una solución acuosa del agente humidificante, que consisten en
formar un haz de las fibras huecas e insertar dicho haz en un módulo
para un aparato de hemodiálisis para proporcionar un producto
intermedio para la formación de por lo menos una placa de sellado, y
a continuación, eliminación mediante lavado con agua, del agente
humidificante y posterior esterilización del producto.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el agente humidificante se elimina con agua caliente a una
temperatura de 40ºC o superior, a continuación se llena el
hemodializador con agua y se irradia la membrana de fibra hueca con
rayos gamma a una dosis de 20 KGy a 35 KGy.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que el agente humidificante se elimina con agua caliente a una
temperatura de 55ºC o superior.
23. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 22, en el que durante la etapa de formación
del haz de fibras huecas, mientras se impregnan con la solución
acuosa del agente humidificante, se disponen espaciadores entre las
fibras para evitar la adhesión entre sí de dichas fibras huecas.
24. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, dicho procedimiento comprende el hilado de
las fibras huecas, la impregnación de las fibras huecas con un
agente humidificante, formación de un haz de fibras huecas con
espaciadores introducidos entre ellas para evitar la adhesión entre
sí de dichas fibras huecas, inserción del haz de fibras huecas en un
módulo de aparato para hemodiálisis, rellenado de la caja del módulo
para formar el módulo de hemodiálisis, eliminación por lavado del
agente humidificante y posterior esterilización.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que el agente humidificante es la glicerina, y las fibras huecas
se impregnan con una solución acuosa que contiene glicerina en una
concentración del 50% en peso o más.
26. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 25, en el que se introducen hilos espaciadores
respectivos alrededor de los grupos respectivos, estando impregnadas
cada una o dos fibras huecas con una solución acuosa de agente
humidificante, para dar lugar a los elementos unitarios respectivos
de fibra hueca, otros hilos espaciadores respectivos se enrollan en
hélice alrededor de grupos respectivos de cuatro o más de los
citados elementos de unidades de fibra hueca para formar ensamblajes
respectivos de los elementos de unidades de fibra hueca, a
continuación, se juntan cinco o más ensamblajes de elementos de
unidades de fibra hueca para formar un haz de membranas de fibra
hueca para la inserción en una caja de hemodiálisis.
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