WO2006024902A1 - ポリスルホン血液透析器 - Google Patents

ポリスルホン血液透析器

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WO2006024902A1
WO2006024902A1 PCT/IB2005/002134 IB2005002134W WO2006024902A1 WO 2006024902 A1 WO2006024902 A1 WO 2006024902A1 IB 2005002134 W IB2005002134 W IB 2005002134W WO 2006024902 A1 WO2006024902 A1 WO 2006024902A1
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bundle
polysulfone
hollow fiber
hemodialyzer
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PCT/IB2005/002134
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Hajime Okafuji
Satoshi Uezumi
Makoto Fukuda
Miwa Miyazaki
Maho Torii
Masaichi Yamada
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Asahi Kasei Medical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a hemodialyzer loaded with a polysulfone hollow fiber membrane used for hemodialysis, hemofiltration or hemofiltration dialysis in the treatment of renal failure. More specifically, the present invention relates to a polysulfone hemodialyzer having a large membrane area that exhibits excellent solute removal performance over a wide range and molecular weight range, even if the blood flow rate and dialysate flow rate are high. .
  • the hemodialyzer is formed by incorporating a dialysis membrane into a container so that mass transfer can be performed between the blood side and the dialysate side via the dialysis membrane. Two compartments, the blood side and the dialysate side, are formed through the dialysis membrane.
  • a hollow fiber membrane type in which a bundle of hollow fiber membranes is loaded into a cylindrical container and a resin layer part is provided at both ends to perform potting. Hemodialyzers now account for the majority of dialyzers. The reason is that although the overall volume is compact, the contact area with blood or dialysate is large and the mass transfer efficiency is excellent.
  • hemodialyzers types having a membrane area in contact with blood of 0. lm 2 to 2.5 m 2 are commercially available.
  • hemodialyzers with the optimum membrane area are selected and used according to the patient's physique, pathology, and treatment conditions.
  • the demand for hemodialyzers and membrane areas that are larger than before has been increasing in response to the diversification of dialysis patients. It is. This tendency is particularly strong in Western countries where dialysis patients have a large physique on average. The reason is that a hemodialyzer with a large membrane area is not only suitable for the treatment of dialysis patients with a large physique and a large amount of circulating blood, but by flowing high blood and dialysate at a high flow rate, it is shorter than before. Therefore, a certain therapeutic effect can be expected.
  • urea with a molecular weight of 60 At least a molecular weight of 11,800 — uremic toxins up to microglobulin
  • hemodialyzers spacer fiber-wrapped polyallyl ether sulfone hollow membrane, all-round paffle
  • the dialysis performance of hemodialyzers is basically governed by the material permeation performance of each hollow fiber membrane regardless of the membrane material.
  • the dialysate does not sufficiently reach the membrane surface inside the hemodialyzer, and the flow of dialysate is uneven. The part is generated.
  • hemodialyzers have always had the problem that the original substance permeation performance of each hollow fiber membrane cannot be maximized. Therefore, it was necessary to improve and optimize not only the dialysis membrane permeability but also the hemodialyzer structure.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose a technique for improving the dialysis performance by increasing the ratio of the length (L) to the diameter (D) of the container, that is, (L / D).
  • Patent Document 3 discloses a technique for increasing (L / D) as a result by providing a swellable member in the container for reducing the diameter of the main part of the bundle.
  • Patent Document 4 discloses a technique for securing a gap by preventing the close contact between hollow fiber membranes by regularly winding spacer fibers around the hollow fiber membranes.
  • Patent Document 5 and Patent Document 6 disclose a technique for securing a gap between hollow fiber membranes by applying a geometric crimp to the hollow fiber membranes.
  • the hemodialyzer is increased in size, and for example, the blood volume of the header is increased.
  • Patent Document 7 discloses an all-around baffle that is tapered toward the end of a hemodialyzer, and when a part of the bundle spreads along the baffle taper, It is qualitatively shown that the flow can be made uniform.
  • Patent Document 8, Patent Document 9, and Non-Patent Document 1 disclose an all-around baffle that generates a slit flow.
  • Patent Document 1 Japanese Utility Model Publication No. 57-53564
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2961481
  • Patent Document 3 International Publication No. 98/022161 Pamphlet
  • Patent Document 4 JP-A-8-246283
  • Patent Literature 5 Pamphlet of International Publication No. 01/60477
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2005-152295
  • Patent Document 7 Japanese Patent Publication No. 53-31828
  • Patent Document 8 Actual Fairness 7-37700
  • Patent Document 9 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-154772
  • Non-patent document 1 Kidney and dialysis separate volume High Performance Membrane 2004, p33-36, Tokyo Medical Co., Ltd.
  • the present invention has been made in order to solve the above-described problems that hinder the increase in membrane area of the polysulfone hemodialyzer. That is, the present invention has an unprecedented high dialysis property in a wide molecular weight range from low molecular weight urea to high molecular weight ⁇ -microglobulin.
  • An object is to obtain a polysulfone hemodialyzer having a large membrane area that exhibits the ability.
  • the present inventors have comprehensively analyzed the knowledge about the membrane area and dialysis performance of a commercially available polysulfone hemodialyzer and the technologies that have been studied so far on the improvement of dialysis performance.
  • the membrane area is up to a bundle diameter of about 2 m 2
  • the flow of dialysate can be made uniform by using hollow fiber membrane bundles with crimped spacer fibers alone or in combination with specific baffles.
  • a larger-diameter hemodialyzer must be sought from the viewpoint of pressure loss.
  • the dialysate does not reach the center of the bundle, and even if a device such as a slit baffle is used, there is a limit as long as the conventional crimp fiber is used. ” I recalled.
  • the present invention is constituted as follows.
  • (1) It consists of a body part and heads on both sides thereof, and is loaded into a cylindrical container provided with a dialysate inlet on one side and an outlet on the other side, and inside the cylindrical container.
  • a bundle of hollow fiber membranes made of polysulfone polymer and polyvinylpyrrolidone, and a resin layer provided at the end of the container head to fix the bundle inside the container and to form an open end of the hollow fiber membrane
  • a polysulfone hemodialyzer having a blood flow port and a part of a header covered with a resin layer
  • Blood dialyzer has 3. 2m 2 or less of membrane area beyond 2. 4m 2,
  • the bundle has a straight portion and a dialysate rectifying partial force, and the ratio of the dialysate flow path area of the diameter expansion start portion to the dialysate flow path area inside the resin layer portion is 0.2 to 0. 5.
  • a polysulfone blood characterized in that a dialysate rectification part having a distance from the diameter expansion start part to the resin layer part inside of 10 to 46 mm is provided at the end of the bundle on the dialysate inlet side Liquid dialyzer.
  • a cylindrical container comprising a body part and heads on both sides thereof, one of the heads being provided with a dialyzer inflow rocker and the other with an outlet, and inside the cylindrical container A bundle of loaded polysulfone polymer and a hollow fiber membrane made of polyvinylpyrrolidone and a bundle provided at the end of the container head A polysulfone hemodialyzer having a resin layer portion that fixes the inside of the container and forms an open end of the hollow fiber membrane, and a header portion that has a blood circulation port and is covered with the resin layer portion.
  • Blood dialyzer has 3. 2m 2 or less of membrane area beyond 2. 4m 2,
  • Poly Ko -ko is characterized in that one 2. 7 X 10- 4 ⁇ 2 ⁇ 5 X 10 _4 cmZ seconds
  • one of the heads is a dialyzer inflow dial; the other is a cylindrical container provided with an outlet, and the inside of the cylindrical container
  • a polysulfone hemodialyzer having a layer part and a header part having a blood flow port and being covered with a resin layer part
  • Blood dialyzer has 3. 2m 2 or less of membrane area beyond 2. 4m 2,
  • High dialysis performance can be demonstrated over a wide molecular weight range.
  • high dialysis performance can be achieved without the need for additional components such as spacer fibers and crimps, additional processing, or complicated container structures such as slit baffles.
  • the unprecedented large-diameter hemodialyzer for example, it weighs 176 pounds. It is not suitable for the treatment of patients with large physiques, but the desired treatment can be achieved in a shorter time by performing blood flow and dialysate flow during dialysis at higher flow rates than before. An effect can be obtained.
  • FIG. 1 is a schematic view showing the overall structure of a polysulfone hemodialyzer according to the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic view showing a bundle structure of the polysulfone hemodialyzer of the present invention.
  • Fig. 3 is a schematic view showing the structure of the structure near the head of the polysulfone hemodialyzer of the present invention.
  • FIG. 4 is a schematic diagram showing an example of the structure near the head of the polysulfone hemodialyzer of the present invention.
  • a hollow fiber membrane comprising a polysulfone-based polymer and polyvinylpyrrolidone (hereinafter referred to as PVP) is composed mainly of an aromatic polysulfone resin such as polysulfone, polyethersulfone, polyallylethersulfone, etc.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the main component, polysulfone-based polymer is excellent in physicochemical stability and biological safety, among synthetic polymers, and forms various types of hollow fiber membranes by devising film-forming conditions. It is a possible membrane material.
  • the material permeation performance unique to the hollow fiber membrane is It is necessary to have the following mass transfer coefficients for uremic substances or their molecular weight markers. That is, 8.0 x 10 _4 cmZ or more for aqueous urea (molecular weight 60), and 2.0 x 10 4 cm for aqueous vitamin B (molecular weight 1, 355).
  • Such a hollow fiber membrane can be obtained by referring to, for example, International Publication No. 98/52683 pamphlet and 2003 No. 9926 pamphlet.
  • the polysulfone hemodialyzer of the present invention a bundle in which about several thousand to several tens of thousands of such hollow fiber membranes are assembled is loaded in a cylindrical container.
  • the membrane area refers to the inner membrane area determined from the length, inner diameter, and total number of effective portions of the hollow fiber membrane that contribute to permeation of substances such as dialysis and filtration.
  • the area of the large membrane is that of the conventional polysulfone blood. 2.
  • a force exceeding 4m 2 that is strong in the dialyzer.
  • the blood volume inside the hemodialyzer including the blood circuit that is, the volume of blood taken out of the body during dialysis treatment, must be reduced to such an extent that it does not adversely affect the patient's hemodynamics.
  • dialysis treatment there are some cases where two hemodialyzers with a membrane area of about 1.5 to 1.6 m 2 are connected and used. 2m 2
  • the polysulfone hemodialyzer of the present invention comprises a straight body 2 and heads 3 on both sides thereof, one of the heads 3 having a dialysate inlet 4a and the other.
  • a cylindrical container 1 provided with a dialysate outlet 4b, a bundle 5 of hollow fiber membranes loaded inside the cylindrical container 1, and an end of the container head 3 to provide a hollow fiber membrane.
  • the straight body 2 is provided with a punching taper of about 0.5 ° at maximum for convenience of injection molding.
  • a punching taper of about 0.5 ° at maximum for convenience of injection molding.
  • the diameter of the head 3 is larger than that of the body 2, and the dialysate fluid flowing in from the dialysate inlet 4a wraps around the entire circumference of the bundle.
  • a baffle may be provided in this area.
  • the respective parts are distinguished as the barrel part 2, the head part 3 and the header part 9 of the cylindrical container, but this is for convenience. Even if the header 9 is integrated with the head 3 of the cylindrical container, or the body 2 and the head 3 of the cylindrical container are formed with different part forces, the end of the bundle As long as the part has a dialysate rectification part, which will be described later, within the scope of the present invention.
  • the bundle that is loaded is composed of the straight portion 10 and the dialysate rectifying portion 11, and the dialysate channel area on the diameter expansion start surface with respect to the dialysate channel area inside the resin layer portion
  • the dialysis fluid rectifying part having a ratio of 0.2 to 0.5 and the distance from the diameter expansion start surface to the inside of the resin layer part is at least the end of the bundle on the dialysate inlet side Is provided.
  • the dialysate flow path area inside the resin layer here means that when the hemodialyzer is disassembled and the hollow fiber membrane is cut away along the curved resin layer surface inside the resin layer part, a part of the resin layer This is the area obtained by subtracting the sum of the outer diameter reference cross-sectional areas of the hollow fiber membranes from the cross-sectional area based on the bundle diameter (D) exposed when wrapped in a part (see Equation 1 and Fig. 2).
  • the bundle diameter is an average value obtained by measuring ten or more hollow fiber membranes existing on the outermost periphery with a caliper or the like through the center shaft.
  • the dialysate flow channel area at the diameter expansion start portion is the dialysate flow channel area at the bundle cross section where the bundle diameter in the container starts to expand toward the end portion of the central force.
  • the container is divided into three types, and the diameter expansion start surface is defined for each. That is, (a) is a case where there is no baffle or a tongue-shaped kaffle, and in this case, the boundary surface 12a between the body and the head of the cylindrical container is used as the diameter expansion start surface.
  • (b) is a case in which an inclined portion 13 is provided between the barrel portion and the head portion of the cylindrical container. In this case, the boundary surface 12b between the barrel portion and the inclined portion of the cylindrical container starts to expand its diameter.
  • a surface. (C) is a case where an all-round baffle 14 is provided at the head of the cylindrical container, and the diameter of the bundle is restricted by this baffle. In this case, the top section 12c of the all-round baffle 14 is expanded. The diameter start surface.
  • the diameter of the bundle is usually approximately the same as the inner diameter of the container. Therefore, the dialysate flow path area of the diameter expansion start surface 12 (12a, 12b, 12c) is the sum of the cross-sectional area based on the inner diameter (D) of the container and the outer diameter reference cross-sectional area of the hollow fiber membrane. Minus area
  • the ratio of the dialysate flow path area on the diameter expansion start surface to the dialysate flow path area inside the resin layer portion be 0.2 to 0.5.
  • the smaller this ratio the more current The dialysate entered easily enters the center of the bundle, but at the same time, the bundle diameter in the resin layer may become larger than necessary, so the header diameter must be increased, and the blood volume of the hemodialyzer is reduced. May increase.
  • the closer this ratio is to 1 the more the gap between the hollow fiber membranes near the dialysate inflow port cannot be secured and the dialysate rectification part does not function. Or, the entire body of the cylindrical container becomes thicker than necessary, and dialysis efficiency decreases. More preferably, it is ⁇ . ⁇ .3 to 0.4, and particularly preferably iiO.33-0.38.
  • the bundle diameter inside the resin layer portion is 60 mm or less.
  • the distance from the diameter expansion start surface to the inside of the resin layer portion is the length of the dialysate rectification portion.
  • the diameter expansion start surface is determined, and therefore, the distance (Lt) from the center of this surface to the center inside the resin layer portion.
  • this distance (Lt) Must be 10-46mm. If this distance is too short, the dialysate that has flowed will not reach the center of the bundle sufficiently, and it will not be uniformed with drifting.
  • this distance is too long, the distance required to equalize the flow of dialysate will be longer than necessary, and the distance at which sufficient dialysis performance can be achieved will be shortened. More preferably, it is 20-36 mm, Most preferably, it is 24-30 mm.
  • the ratio of the length (Ls) of the straight portion of the hollow fiber membrane bundle to the length (Lt) of the dialysate rectification portion on the dialysate inlet side is 3.0 to 10 Les, which is preferred to be 0.
  • the dialysate flow that reaches the center of the bundle sufficiently at the dialysate rectifying part is the straight part that maximizes its dialysis action. From the viewpoint of improving dialysis performance, a larger ratio is preferable. . However, it is necessary to moderate the pressure loss on the blood side and dialysate side, so it is preferable to increase the ratio more than necessary. More preferably f is 5.5-10.0, particularly preferably ⁇ is 7.5-10.0.
  • the dialysate rectification portion is a partial conical structure portion determined by the diameter and length of both end portions thereof, but it is not necessary to limit the detailed shape thereof.
  • the hypotenuse of a partial pyramid may be a straight line or a curve, a certain curve, or a straight line bent in multiple stages.
  • the dialysate rectification part is provided at least on the dialysate outlet side of the power flux required at the dialysate inlet side of the bundle because air bubbles can be discharged better.
  • the shape of the dialysate rectification part on the dialysate outlet side can be either contrasted with the inlet side or non-controllable.
  • the hollow fiber membrane may be a straight yarn, but it is preferable to apply a crimped spacer fiber.
  • the dialysate force can be reliably and easily distributed near the center of the bundle at the rectifying portion. For example, even when the dialysate flow rate is lower than usual, as in the reduced dialysate mode, the dialysate easily reaches the center of the bundle, so that superior dialysis performance can be achieved even under a wider range of conditions. It becomes. At the same time, a rectified and uniform flow can be maintained over the entire length of the bundle.
  • the dialysate can be flowed at a high flow rate.
  • the hollow fiber membrane bundle is compressed from the periphery toward the center. In this way, when the bundle shape changes as a whole due to water flow, even if there is a crimp, the close contact between the hollow fiber membranes increases, making it difficult to maximize the effect of the crimp. It is more effective to wrap the fiber. In other words, if the spacer fibers are tightened, fluctuations in the bundle shape due to the dialysate flow are suppressed, and a hollow fiber gap can be secured by the diameter of the spacer fibers.
  • Excellent dialysis performance can be expected even when used at high flow rates up to
  • the pitch and amplitude of the crimp For example, a crimp force of about 0.1 to 2 Ocm and an amplitude of about 0.2 to 0.8 mm is preferable, and more preferably, the pitch is 0.4 to It is about 0.8 cm and the amplitude is about 0.4—0.6 mm.
  • the spacer fiber is not particularly limited, and for example, the spacer fiber and the winding method disclosed in JP-A-8-246283 can be employed.
  • the substance permeation performance specific to the hollow fiber membrane is increased,
  • the hollow fiber membrane has a small inner diameter and a thinner film thickness.
  • the inner diameter of the hollow fiber membrane is generally 200 m.
  • it is more preferably 190 / im or less, and even more preferably 185 m or less.
  • a flow rate of 170 Im or more is preferable. More preferably, it is more than 175 ⁇ .
  • the film thickness is generally about 40 to 50 m in the case of a polysulfone polymer, but it is preferably thinner than the above target force.
  • the film thickness is generally about 40 to 50 m in the case of a polysulfone polymer, but it is preferably thinner than the above target force.
  • single-component and highly crystalline membrane materials such as cellulose and cellulose-hollow acetate hollow fiber membranes
  • two (multi) component membrane materials of hydrophobic polymer and hydrophilic polymer there is a limit to thin film in terms of tensile strength and bending strength.
  • the film thickness of the polysulfone-based hollow fiber membrane Is preferably 25 / im or more, more preferably 30 m or more.
  • a part of the total amount of PVP contained in the hollow fiber membrane is insolubilized by crosslinking.
  • a method for crosslinking a part of PVP and its effect are disclosed in WO 98 52683 pamphlet. That is, by controlling the radiation efficiency of the hemodialysis membrane, only a part of PVP can be cross-linked, and such a membrane is more antithrombogenic than a membrane in which PVP is completely cross-linked and insolubilized. It is stated that it excels.
  • the dialysis performance tended to be well balanced over a wide molecular weight range. Specifically, the tendency is remarkable when 95 to 50% of the total amount of PVP contained in the membrane is insolubilized.
  • the reason why the degree of cross-linking of PVP is involved in dialysis performance is beyond the scope of estimation, but when most of PVP cross-links, the water-containing layer on the membrane surface becomes thin, and protein permeation hindrance decreases. This is thought to be because the surface structure is unsuitable for permeation of low molecular weight solutes that are driven by diffusion.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane is preferably suppressed to 350 mlZmmHg. Hr.m 2 or less.
  • the water permeability is one of the indices indicating the pore size and its distribution, not directly indicating the pore size of the membrane.
  • dialysate reverse filtration occurs immediately and the reverse filtration immediately increases the likelihood of contaminants in the dialysate flowing into the blood.
  • the water permeation amount is too low, the ultrafiltration rate and the permeability of the low molecular protein when blood is flowed tend to decrease. Etc.
  • the shape of the cylindrical container surrounding the dialysate rectifying portion is not particularly limited.
  • the inclined portion 13 of the container is provided along the outer periphery of the bundle of dialysis fluid rectifying portions as shown in FIG. 3 (b). This is because such a support having a container shape facilitates the entry of dialysate into the center of the bundle at the dialysate rectifying portion, and also reduces the stay of dialysate at the head.
  • the length of the inclined portion 13 is preferably 20 to 50% of the length (Lt) of the dialysate rectifying portion.
  • the filling rate of the hollow fiber membrane into the cylindrical container is preferably 55% or more and less than 70%.
  • the filling rate of the hollow fiber membrane in the cylindrical container referred to in the present invention refers to the ratio of the total cross-sectional area of the hollow fiber membrane based on the outer cross-sectional area of the minimum inner diameter of the container body, and specifically, It is calculated by the following formula (3).
  • the filling rate is less than 55%, a so-called short path route is formed in which the dialysis solution is easily flown in the radial direction of the container, and the dialysis solution is difficult to flow uniformly.
  • the pressure loss on the dialysate side will increase and the backfiltration of the dialysate will increase.
  • a more preferable range of the filling rate is 56% or more and 69% or less, and further preferably 58% or more and 68% or less.
  • a baffle is provided at least on the dialysate inlet side of the hemodialyzer.
  • the baffle prevents direct collision of the water flow against the hollow fiber membrane near the dialysate inlet, which is not a force if it has the role of dispersing the incoming water flow around the bundle. Can be relaxed.
  • the hollow fiber membrane near the dialysate outlet can be prevented from being drawn into the outlet side by the water flow.
  • the shape of the baffle is not particularly limited, but it is a tongue-shaped baffle provided so that the dialysate inlet or outlet faces only the part opened on the inner peripheral surface of the head, or the whole surrounding the periphery of the bundle end. Any of the circumferential baffles. In the case of an all-round baffle, if the width of the gap between the top of the baffle and the inside of the resin layer is optimized, the hollow fiber membrane at the outer periphery of the bundle can be protected over the entire circumference, which is more preferable.
  • the inner peripheral surface of the all-round baffle gradually increases in diameter so as to follow the shape of the dialysate rectification portion of the bundle toward the base force of the baffle, the top of the baffle. It is particularly preferable.
  • baffle with a slit disclosed in Japanese Utility Model Publication No. 7-37700 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-154772 is known.
  • These baffles are provided with a plurality of slits that are parallel or inclined with respect to the hollow fiber membrane over the entire circumference in a state where the entire circumference of the top of the baffle reaches the resin layer portion.
  • the dialysate force that flows into the head of the container becomes a slit flow substantially parallel to the hollow fiber membrane via the S-slit, reducing the bundle resistance and dialysate from the periphery to the center of the bundle. Becomes easier to spread.
  • the oblique slit is suitable for high-dialysis dialysate flow, and is most suitable for use in the hemodialyzer of the present invention.
  • the positional relationship between the baffle and the dialysate inlet may affect the dialysis performance.
  • the baffle 14 usually has a base 15 at the boundary between the container body and the head, and the dialysate inlet or outlet is an opening at the inner periphery of the head 16 It is provided to face.
  • the groove 17 surrounded by the outer surface of the kaffle, the base portion 15 and the inner peripheral surface of the head becomes larger as the base portion 15 of the kaffle is displaced from the opening portion 16 toward the trunk portion.
  • the groove 17 becomes a stagnation part of the dialysate and relaxes the water flow of the dialysate, so that the dialysate does not reach the center of the bundle sufficiently, resulting in a decrease in dialysis performance. This is particularly noticeable in hemodialyzers having a large diameter. Therefore, it is preferable to minimize the groove 17 by reducing the deviation between the base portion 15 and the opening portion 16 of the baffle. As shown in FIG.
  • the virtual cross section 18 including the base portion 15 of the baffle is positioned so as to be in contact with the trunk side circumferential portion of the opening 16 because such a groove is eliminated.
  • the virtual cross section 20 including the top portion 19 of the baffle is positioned so as to contact the circumferential portion on the resin layer side of the opening. If the height from the base 15 to the top 19 of the kaffle is insufficient, the dialysate that has flowed in directly collides with the hollow fiber membrane. On the other hand, if the height from the base to the top is excessive, the gap between the resin layer and the resin layer becomes relatively small, and most of the dialysate that flows in forms a slit flow perpendicular to the hollow fiber membrane. This is because resistance increases and dialysate does not reach the center of the bundle.
  • the hemodialyzer preferably has a blood volume per membrane area as small as possible.
  • the blood volume of the hemodialyzer accounts for more than half of the volume of blood taken out of the body. Since the blood volume is mainly determined by the inner diameter, length, bundle diameter (header diameter) of the hollow fiber membrane, and the internal volume of the header, it is better that both factors are small. However, if the inner diameter of the hollow fiber membrane or the internal volume of the header is too small, the pressure loss on the blood side will increase, and from the viewpoint of the pressure loss on the blood side and dialysate side as well. It is necessary to balance the length and bundle diameter. Considering these factors, hemodialyzers with a large membrane area exceeding 2.4 m 2 are used. Information, blood volume per membrane area is rather preferable than is preferred instrument is 50 ⁇ 65mlZm 2 50 ⁇ 60mlZm 2, more preferably from 50 ⁇ 55mlZm 2.
  • the polysulfone hemodialyzer of the present invention has the above-described structural characteristics. As a result, the inflowing dialysate reaches the center of the bundle at the dialysate rectifying portion, so that the drift is remarkably improved. Regarding the drift, as disclosed in Non-Patent Document 1 cited in the background art 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-152295, the dialysate flow path inside the hemodialyzer is divided into multiple parts and dialyzed for each flow path. Evaluation methods for measuring performance are known. In the present invention, the flow path of the prayer liquid is divided into 9 parts at the central part and 8 peripheral parts, and the overall mass transfer coefficient is obtained and evaluated from the partial clearance force of urea measured for each flow path.
  • urea which is a small uremic toxin with a molecular weight of 60, vitamin B, a marker of medium uremic toxin with a molecular weight of 1,355, and
  • Urine toxins of various molecular weights are contained in the blood of patients with renal failure, and it is necessary to remove these in a balanced manner even with a hemodialyzer having a large membrane area.
  • Hemodialyzers are required to exhibit high dialysis performance under any of these conditions.
  • the polysulfone hemodialyzer having a large membrane area according to the present invention can exhibit unprecedented high dialysis performance not only in basic conditions but also in high flow rate and dialysis solution conditions by having the above dialysis performance balance. .
  • dialysis time can be reduced from an average of 4-5 hours under basic conditions to about 2.5-3.5 hours / session. It can also be used to reduce the amount of dialysate used. Needless to say, these conditions are suitable for dialysis patients who require a large body weight exceeding 176 pounds and a hard treatment condition with a protein catabolism rate of 0.9 or more. Weight over 199 pounds Suitable for cases with a white catabolism rate of 1.2 or more.
  • the method for producing the polysulfone hemodialyzer of the present invention is not particularly limited, and is disclosed in JP-A-11-190186, JP-A-2003-265934, or the like. What is necessary is just to follow the manufacturing method of a dialyzer. That is, a bundle of hollow fiber membranes is loaded into a cylindrical container, and a resin layer portion is formed by injecting a curable resin such as polyurethane at both ends thereof by a centrifugal method. After the resin is cured, the resin layer portion is cut to form an opening in the hollow fiber membrane, and the header is covered with the cut surface.
  • a curable resin such as polyurethane
  • the dialysate rectifying portion of the present invention is preferably formed in the middle of forming a resin layer portion by loading a bundle into a cylindrical container.
  • the specific method is not specifically limited, For example, the air blowing process with respect to a bundle end surface can be utilized suitably.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-309974 discloses a method in which air is blown in a spiral shape to disperse the hollow fiber membranes in the bundle.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-309974 discloses a method in which air is blown in a spiral shape to disperse the hollow fiber membranes in the bundle.
  • the method of gradually increasing the spraying pressure is more suitable for forming the lower part of dialysate rectification.
  • a cylindrical container loaded with a bundle is placed horizontally, and a restriction gas corresponding to the bundle diameter at the resin layer portion is set at the end of the bundle, and a compressed gas of a predetermined pressure is applied to the end face of the bundle.
  • the diameter is about lcn! 1 to 15 on the side of the pipe of 3cm: Drill 15 holes with a diameter of about 0.3mm, and from the hole, compressed air that has flowed out at a pressure of 0.02MPa from the bottom of the end face of the hollow fiber membrane bundle Spray for 1-5 seconds while moving the pipe to the top.
  • the dialysate rectification portion when gas is sprayed at a low pressure, the dialysate rectification portion is not formed. Or, even if formed, it cannot maintain its shape and deforms during centrifugation. On the other hand, if the gas is blown suddenly at a high pressure, the hollow fiber membrane is only disturbed. Therefore, if the pressure is sprayed stepwise from low pressure to high pressure, the dialysis fluid rectification portion is formed, and at the same time, the dispersibility of the hollow fiber membrane is improved even if the spraying surface force is separated, which improves dialysis performance. Nagaru.
  • the details of the spraying conditions may be appropriately adjusted and selected according to the properties of the hollow fiber membrane, for example, the material, strength, rigidity and chargeability.
  • the distance to be sprayed should be optimized.
  • the stepwise spraying may be performed by continuously changing the pressure, or may be changed discontinuously.
  • the hemodialyzer molded in this way is filled with an aqueous medium and plugged, or sealed in a sterile bag in a dry state and sterilized with radiation or high-pressure steam to produce a hemodialyzer for medical use. Can be used.
  • urea clearance was measured in an aqueous system according to the dialyzer performance evaluation standard (developed by the Japanese Society for Artificial Organs in September 1977).
  • aqueous urea clearance an aqueous solution obtained by dissolving urea in pure water so that lOOmgZdl (concentration error is ⁇ 10%) was used as the blood side liquid, and pure water was used as the dialysate side liquid.
  • the basic conditions were the blood side flow rate of 200 mlZ and the dialysate side flow rate of 500 mlZ, the dialysate side flow rate was kept at 500 mlZ, and the blood side flow rate was 300 to 400 mlZ min. Measurements were performed under high flow conditions with a flow rate of 400 ml / min and a dialysate side flow rate of 800 mlZ.
  • the urea concentration in the obtained sample was determined by the urease 'indophenol method.
  • Vitamin B12 was similarly tested at a concentration of SnigZdl, and the concentration in the obtained sample was determined by the absorbance method.
  • Dextran T10 (molecular weight 9,600, manufactured by Pharmacia) was similarly carried out at a concentration of SOmgZdl, and the dextran concentration in the obtained sample was determined by liquid chromatography using a differential refractometer. [0050] (Partial clearance)
  • a header for measuring the partial clearance As a header for measuring the partial clearance, a special header with blood outlets in the center and 8 surrounding areas was prepared. This header was crowned on the blood outlet side of the hemodialyzer and a fixed one was used for measurement.
  • the circuit is basically a force similar to a normal clearance measurement circuit.
  • a multi-header type pump is attached to 9 circuits connected to the blood outlet, and the flow rate of each circuit is adjusted to be constant. .
  • an aqueous solution in which urea was dissolved in pure water so as to be 100 mgZdl (concentration error ⁇ 10%) was used as the blood side liquid, and pure water was used as the dialysate side liquid.
  • the water temperature of the blood side liquid and dialysate side liquid was adjusted to 37 ⁇ 1, and the blood side flow rate was 400 ml / min and the dialysate side flow rate was 800 ml / min.
  • the urea concentration in the obtained sample was determined by the urease indophenol method.
  • a filtration circuit was set so that the filtrate from the hemodialyzer returned to the pool.
  • blood flow rate 200mlZ min
  • filtration flow rate 10ml
  • the bovine plasma was circulated so that the water content was 1 minute / m 2 , and the albumin concentration in the pool solution and filtrate after 60 minutes was measured by the BCG method.
  • the permeability is the albumin concentration in the filtrate relative to the albumin concentration in the pool. It was a percentage of concentration.
  • a hollow fiber membrane bundle having a polysulfone and polyvinylpyrrolidone strength of 16130 filaments and a length of 30 cm was prepared.
  • the hollow fiber membrane in the bundle had a cross-sectional structure with an inner diameter of 185 ⁇ and a film thickness of 45 ⁇ , and a crimp with a pitch of 0.8 cm and an amplitude of 5 mm.
  • Water permeability was 298ml / mmHg. Hr. M 2 .
  • This bundle has a minimum inner diameter force of the barrel of 45.9 mm, an inner diameter of the container at the start of expansion of 46.2 mm, a length of the straight section of 220 mm, and a high height at the boundary between the barrel and the head. It was loaded into a cylindrical container with a 6 mm full circumference baffle, and a regulating ring with an inner diameter of 57 mm was set at the end. Set a dispersion pipe with a diameter of approximately 1.5cm, with 15 holes with a diameter of 0.3mm at intervals of 5mm at a distance of 5cm from the end face. The pipe was moved from the bottom to the top. After the first spraying for 5 seconds, 0.2 MPa compressed air was sprayed for 2 seconds as the second. By this treatment, dialysate rectification portions were formed at both ends of the bundle.
  • polyurethane resin was injected into the bundle end portion by centrifugal molding to form a resin layer portion, and the cured resin layer portion was sliced to form the open end of the hollow fiber membrane.
  • a hemodialyzer with a membrane area of 2.5 m 2 was created by placing a header on the cut surface of this semi-finished product and fixing it. Tables 1 and 3 show the specifications of this hemodialyzer.
  • a portion of the hemodialyzer obtained was disassembled and the dimensions were measured. As a result, a dialysate rectification portion having a dialysate flow path ratio of 0.31 and a length of 13 mm was formed.
  • a hemodialyzer was prepared according to the conditions of Example 1 except that a regulating ring with an inner diameter of 47 mm was used. This hemodialyzer was formed with a dialysate rectifying portion having a dialysate flow path ratio of 0.40 and a length of 13 mm.
  • Example 3 A hemodialyzer was prepared according to the conditions of Example 1 except that the second spray was performed for 5 seconds when compressed air was sprayed. This hemodialyzer was formed with a dialysate rectification portion having a dialysate flow path ratio of 0.31 and a length of 27 mm.
  • a hemodialyzer was prepared according to the conditions of Example 3 except that a regulating ring with an inner diameter of 47 mm was used. This hemodialyzer was formed with a dialysate rectifying portion with a dialysate flow path ratio of 0.40 and a length of 27 mm.
  • a hollow fiber bundle of 16400 filaments consisting of polysulfone and polyvinylpyrrolidone and a length of 30 cm was prepared.
  • the amount of the stock solution discharged from the spinneret and the composition of the hollow agent were changed, and the crimp forming gear was not used, so the obtained hollow fiber membrane had a cross section with an inner diameter of 182 ⁇ m and a film thickness of 42 ⁇ m.
  • the water permeability was 347mlZm mHg.hr.m.
  • Example 2 According to the conditions of Example 1, except that a cylindrical container with a minimum inner diameter of 39.2 mm and a container inner diameter of 39.4 mm at the start of expansion and a regulating ring with an inner diameter of 54 mm were used, the minimum inner diameter part of the container A hemodialyzer with a bundle filling rate of 68% was prepared. This hemodialyzer was formed with a dialysate rectification part with a dialysate flow path ratio of 0.33 and a length of 27 mm.
  • Example 1 Conditions of Example 1 except that a bundle of 20650 filaments, a cylindrical container with a minimum inner diameter of 58.8 mm, a container inner diameter of 59.1 mm on the starting surface of expansion, and a regulating ring with an inner diameter of 67 mm were used.
  • a hemodialyzer with a membrane area of 3.2 m 2 was prepared. This hemodialyzer was formed with a dialysate rectification part with a ratio of the permeate flow path of 0.35 and a length of 27 mm.
  • Example 8 The same bundle as used in Example 1 was prepared.
  • the minimum inner diameter of the body was 45.9 mm
  • the inner diameter of the expansion starting surface was 46.2 mm
  • the length of the straight section was 220 mm
  • the body and head was loaded into a cylindrical container having an all-round baffle at the boundary.
  • the container used here does not have a groove for retaining dialysate between the baffle base and the opening circle of the dialysate inlet as shown in Fig. 4 (b).
  • the kuffle is a type that has a diameter of 11 mm in length between the trunk and the head, with the diameter expanding from the base to the top.
  • a regulating ring with an inner diameter of 52 mni was set at the end, and compressed air of 0.02 MPa was sprayed for 5 seconds, and then 0.15 MPa of compressed air was sprayed for 3 seconds for the second time. Further, the formed resin layer part was formed, and a header was put on the cut surface.
  • the hemodialyzer blood side with sodium sulfite to the dialysate side was filled with an aqueous solution containing 600p P m, was plugged, by 25kGy irradiating ⁇ -rays were generated sterilized hemodialyzer.
  • the hemodialyzer had a dialysate rectification part with a dialysate flow path ratio of 0.35 and a length of 27 mm.
  • a hollow fiber membrane bundle of 16400 filaments with a length of 30 cm was prepared.
  • the hollow fiber membrane in the bundle had a cross-sectional structure with an inner diameter of 182 ⁇ and a film thickness of 42 m, and had crimps with a pitch of 6 cm and an amplitude of 0.5 mm.
  • the water permeability was 347ml m mHg. Hr. M.
  • a sterilized hemodialyzer with a filling rate of 64% was prepared in accordance with the conditions of Example 8 except that this bundle of hollow fiber membranes, a container having an inclined portion length of 13 mm, and a regulating ring having an inner diameter of 52 mm were used. .
  • This hemodialyzer was formed with a dialysate rectification part with a dialysate flow path ratio of 0.35 and a length of 27 mm.
  • a hemodialyzer was prepared according to the conditions of Example 1 except that after setting a regulating ring with an inner diameter of 46 mm, the compressed air was not blown onto the bundle end. No dialysate rectification portion was formed in this hemodialyzer.
  • Diameter expansion starting surface that is, the top force of the all-round baffle.
  • the length to the end of the head is 50 mm.
  • a hemodialyzer was prepared according to the conditions of Example 1 except that a cylindrical container was used and a regulation ring with an inner diameter of 48 mm was used. This hemodialyzer was formed with a dialysate rectification portion having a dialysate flow path ratio of 0.55 and a length of 45 mm.
  • Example 1 The conditions of Example 1 except that a diameter expansion starting surface, that is, a cylindrical container with a length of 50 mm from the top of the all-round baffle to the end of the head is used, and a restriction ring with an inner diameter of 71 mm is used.
  • a hemodialyzer was prepared according to This hemodialyzer was formed with a dialysate rectification portion having a dialysate flow channel ratio of 0.15 and a length of 45 mm.
  • a hemodialyzer was prepared according to the conditions of Example 1 except that a 71 mm inner diameter restriction ring was used and the amount of urethane injection was doubled. This hemodialyzer was formed with a dialysate rectification portion having a dialysate flow path ratio of 0.15 and a length of 9 mm.
  • a commercially available polysulfone hemodialyzer (Toraysulfone TS—1.6 UL, manufactured by Toray Industries, Inc.) was used for evaluation. This hemodialyzer had no dialysate rectification part.
  • Table 1 lists the specifications and dialysis performance of the hemodialyzer used in the examples
  • Table 3 lists the specifications and dialysis performance of the hemodialyzer used in the comparative example.
  • Tables 3 and 4 show the dialysis performance of these hemodialyzers.
  • Example 9 the clearance of urea is particularly high.In Example 9, even when the dialysate was reduced from 500 ml / min to 400 mlZ, the urea clearance was also 200 mlZ when the blood flow rate was 200 ml / min. Even if the volume was reduced by 20%, 100% dialysis efficiency was obtained, and it can be said that a reduced dialysis fluid was achieved.
  • Table 4 shows the dialysis performance of solutes of various molecular weights measured in Examples 8 and 9, Comparative Example 1, and Reference Example 1. From the comparison between Examples and Comparative Examples, it can be seen that the hemodialyzer of the present invention exhibits excellent dialysis performance over a wide molecular weight range.
  • Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Reference Example 1 Reference Example 2 I Number of Hollow Fiber Membranes 16130 Unmeasured Measurement Jf *

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Description

明 細 書
ポリスルホン血液透析器
技術分野
[0001] 本発明は、腎不全の治療において、血液透析や血液濾過あるいは血液濾過透析 に用いられるポリスルホン中空糸膜を装填した血液透析器に関する。より詳しくは、血 液流量や透析液流量が高レ、使用条件におレ、ても、幅広レ、分子量範囲にわたつて優 れた溶質除去性能を発揮する大膜面積のポリスルホン血液透析器に関する。
背景技術
[0002] 腎臓の一部または全てに機能障害が起こると、尿として体外へ排出すべき老廃物 が血中に蓄積すると同時に、体内の電解質バランスが不均衡を生じる。このような腎 不全症状を是正する方法として、血液透析器を用いた体外循環療法が広く行われて おり、拡散や濾過の原理によって血中の老廃物を体外へ除去する同時に、電 質バ ランスの均整化を図ってレ、る。
[0003] 血液透析器は、血液側と透析液側との間で透析膜を介して物質移動ができるように 、容器内に透析膜を組み込んで成型加工されたものであり、容器内には、透析膜を 介して血液側と透析液側の二つのコンパートメントが形成されている。血液透析器に は平膜型と中空糸膜型の二種類があるが、筒状容器に中空糸膜の束を装填し、その 両端部に樹脂層部を設けてポッティング加工した中空糸膜型血液透析器が現在で は透析器の大半を占めている。その理由は、全体の容量がコンパクトな割には血液 や透析液との接触面積が大きぐ物質移動効率に優れるからである。
[0004] 血液透析器に用レ、られる中空糸膜には、セルロース系高分子から合成高分子まで 様々な素材が用レ、られている。近年では、物理化学的安定性や生物学的安全性に 優れ、シャープな分子量分画性と優れた生体適合性を示す膜が得られやすレ、理由 から、ポリスルホン系高分子が膜素材の主流になっている。但し、ポリスルホン系高分 子単独では得られる膜表面の疎水性が高すぎるので、実際には少量の親水性高分 子が併用されている。このように、ポリスルホン系高分子に親水性高分子を添加する 二成分（多成分)系の膜素材では、製膜条件を工夫することによって種々多用な中 空糸膜を形成できる点も、ポリスルホン系高分子が膜素材として非常に好まれる理由 である。
[0005] 血液透析器には、血液と接触する膜面積が 0. lm2から 2. 5m2のタイプが市販され ている。
透析施設においては、これらの中から、適用する患者の体格や病態、治療条件等に よって最適な膜面積の血液透析器が選択され、使用されてレ、る。ところが、治療条件 の最適化と治療効率のより一層の向上が求められるにつれて、透析患者の体格の多 様化に対応して、従来よりもさらに膜面積の大きレ、血液透析器に対する需要が高ま つている。特に、平均的に透析患者の体格が大きい欧米諸国ではその傾向が強い。 その理由は、大膜面積の血液透析器は、体格が大きく循環血液量が多い透析患者 の治療に適しているだけではなぐ血液や透析液を高流量で流すことにより、従来よ りも短時間で一定の治療効果が得られると期待される点にある。
し力 ながら、膜面積の大きな血液透析器で種々実用化され、製品ラインナップが 充実しているのは 2. 2m2までである。それ以上の膜面積では、 2. 5m2のセルロース トリアセテート血液透析器と、 2. 4m2のポリアリルエーテルスルホン血液透析器が知 られているだけである。しかも、前者の膜素材はポリスルホンに比べて生体適合性が 劣ることがよく知られており、後者の血液透析器は、本発明者らの知見によれば尿素 に対する透析性能がまだ不十分であった。
[0006] そこで、本発明者らは、需要が高い割には大膜面積のポリスルホン血液透析器の 実用化が進んでレ、なレ、点を疑問に思レ、、市販のポリスノレホン血液透析器の膜面積と 透析性能との関係を、幾つかの分子量の溶質について調べた。その結果、血液透析 器の膜面積が 2m2を越えると、中程度の膜面積（約 1. 3〜： 1. 8m2)の血液透析器が 有する透析性能と同様の透析性能を維持できないことを知見した。
腎不全患者の血液中には、様々な分子量の尿毒素が含まれており、血液透析器に はこれらを押し並べて低減ィ匕する溶質除去性能が要求される。一般的には、分子量 60の尿素力 少なくとも分子量 11, 800の —マイクログロブリンに至る尿毒素を可
2
能な限り除去する能力が求められる。ところ力;、本発明者らの知見によれば、膜面積 力 S2m2を越えると透析性能のバランスの崩れが目立ち、ある血液透析器 (クリンプ付 きポリスルホン中空糸膜、全周型スリット付きバッフル)では、分子量の大きい ]3 —マ
2 イクログロブリンの透析性能が高いにもかかわらず、尿素の透析性能が不十分であつ た。また、別の血液透析器 (スぺーサー繊維巻き付きポリスルホン中空糸膜、全周型 斜めスリット付きバッフル)では、中分子量マーカーであるビタミン B の透析性能が
12
高いにもかかわらず、尿素の透析性能が不十分であった。さらに、別の血液透析器（ スぺーサ—繊維巻き付きポリアリルエーテルスルホン中空系膜、全周型パッフル）で も、尿素の透析性能が不十分であった。
[0007] このように、ポリスルホン血液透析器では、膜面積が約 2m2を超えると、 100-10, 000程度の分子量範囲にわたって優れた透析性能を発揮することが困難な傾向が 伺われた。尿素は尿毒素の代表物質であり、血液透析器が当然除去すべき基本的 物質である力 2m2を超えるポリスルホン血液透析器ではその透析性能が不十分と いわざるを得ず、その点がさらなる大膜面積化を阻んでいる技術的な理由の一つで あろうと推定された。
[0008] 血液透析器の透析性能は、膜素材にかかわらず、基本的には個々の中空糸膜の 物質透過性能に支配されている。しかし、中空糸膜が数千本以上束ねられて血液透 析器に装填されると、血液透析器の内部で透析液が膜表面に十分に行き渡らない 部分が生じ、透析液の流れが不均一な部分が発生する。その結果、血液透析器に おいては、個々の中空糸膜が有する本来の物質透過性能を最大限に発揮できない という問題が常にあった。そのため、透析膜の透過性能のみならず、血液透析器の 構造も改善して最適化する必要があった。
[0009] 透析性能を高めるための血液透析器の構造については、その内部の束形状ゃ容 器形状、あるいは束も含めた全体形状について数多くの検討がなされてきた。
束も含めた全体形状については、容器径に対する容器長を大きくする試みがなさ れている。例えば、特許文献 1や特許文献 2には、容器の長さ（L)と直径 (D)の比、 すなわち (L/D)を大きくすることにより、透析性能を高める技術が開示されている。 また、特許文献 3には、束の主要部を縮径させる膨潤性部材を容器内に設けることに より、結果的に (L/D)を大きくする技術が開示されている。
しかしながら、特許文献 1および 2のように (LZD)を大きくする方法で大膜面積化 を狙うと、血液透析器のサイズをより長くせざるを得なレ、。それでは、血液側や透析液 側の圧力損失が増大するばかりで、溶血や、逆濾過により血液側に透析液汚染物質 が流入するリスクを高めるだけである。また、特許文献 3のように束の主要部を縮径さ せても、透析液の逆濾過が進むばかりで、 β
2一マイクログロブリンのような蛋白質に 対する除去性能は向上しても、尿素のような低分子溶質の透析性能の向上は認めら れなかった。
[0010] 束形状については、束内の中空糸膜同士が密着しないように中空糸膜間に一定の 隙間を確保し、透析液の流路を形成する試みがなされている。例えば、特許文献 4に は、中空糸膜にスぺ一サー繊維を規則的に巻きつけることにより、中空糸膜同士の 密着を阻止して隙間を確保する技術が開示されている。また、特許文献 5や特許文 献 6には、中空糸膜に幾何学的なクリンプを付与することにより中空糸膜間に隙間を 確保する技術が開示されている。特に、特許文献 3には、同じクリンプ付きの中空糸 膜であっても、特定の卷取り工程を経た束を容器に装填すると、その血液浄化器の 内部では、ミオグロビン (分子量 =約 16, 000)に対する透析性能の部分的なバラッ キが小さくなることが開示されている。
し力しながら、これらの何れも束の太径化ゃ血液透析器の大型化を招いてしまい、 例えばヘッダ一の血液容量が増大してしまう。同時に、透析液側の圧力損失の増大 による逆濾過亢進の懸念があった。
[0011] 容器形状については、透析液入口から導入された透析液が滞留やショートパスを 起こすことなぐ束全体に行き渡るような試みがなされている。例えば、特許文献 7に は、血液透析器の端部に向力 てテーパーを設けた全周型バッフルが開示されてお り、束の一部がバッフルのテーパーに沿って広がると、透析液の流れが均一化できる ことが定性的に示されている。また、特許文献 8、特許文献 9および非特許文献 1に は、スリット流を発生させる全周型バッフルが開示されている。特に、非特許文献 1に は、中空糸膜に対して斜め方向のスリットを設けた全周型バッフルを用いると、その透 析器の内部では、ビタミン Β (分子量 = 1, 355)に対する透析性能の部分的なバラ
12
ツキが小さくなることが開示されている。
しかしながら、これらの何れも容器構造を複雑化するだけではなぐ大膜面積化に よって、例えば束径が著しく大きくなると、通常の透析液流量で束中央部まで透析液 が行き渡るとは思われな力つた。
[0012] このように、全体形状のほかに束形状や容器形状を改善すると、束径が大きくなつ たり容器構造が複雑化することによる多少のデメリットは生じるものの、何れにおいて も透析性能の改善効果が認められており、幾つかの技術は実用化に至っている。し 力 ながら、何れも 1. 5〜1. 6m2程度の膜面積の血液透析器で奏効したものに過ぎ ず、 2. 4m2を越えるような大膜面積の血液透析器への適用や、それによる低分子溶 質の透析性能の改善に関する示唆は全く得られなかった。
[0013] 特許文献 1 :実公昭 57— 53564号公報
特許文献 2 :特許第 2961481号公報
特許文献 3 :国際公開第 98/022161号パンフレット
特許文献 4：特開平 8— 246283号公報
特許文献 5.：国際公開第 01/60477号パンフレット
特許文献 6 :特開 2005— 152295号公報
特許文献 7 :特公昭 53— 31828号公報
特許文献 8：実公平 7— 37700号公報
特許文献 9：特開 2004— 154772号公報
非特許文献 1 :腎と透析別冊 ハイパフォーマンスメンブレン 2004、 p33— 36、東京 医学社
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明は、前記のポリスルホン血液透析器の大膜面積化を阻む問題を解決しようと して成されたものである。すなわち、本発明は、分子量の小さい尿素から、分子量の 大きい β —マイクログロブリンに至る幅広い分子量範囲で、従来になく高い透析性
2
能を示す大膜面積のポリスルホン血液透析器を得ることを目的とする。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明者らは、市販されているポリスルホン血液透析器の膜面積と透析性能に関 する知見と、透析性能の向上についてこれまで検討された技術を総合して解析した 結果、「膜面積が 2m2程度の束径までなら、クリンプゃスぺ一サ一繊維付きの中空糸 膜束単独、あるいはそれらと特定のバッフルとの組合せにより、透析液の流れの均一 化を推し進める余地があった。しかし、従来にない大膜面積化を達成するためには、 圧力損失の観点からより太径の血液透析器を求めざるを得ない。そのような太径の 大膜面積透析器では透析液が束の中央部まで行き渡らず、たとえスリットバッフルの ような工夫を施しても、従来のクリンプゃスぺ一サ一繊維を用いる限りは限界があった 。」との仮説を想起した。
そして、本仮説に基づいて鋭意検討した結果、血液透析器の束が大膜面積タイプ の太さであっても、その端部付近に透析液の整流化部分を設けると効果的であること を見出した。具体的には、束の端部に特定の広力 Sりを持つ立体構造を形成すること により、幅広レ、分子量範囲にわたつてこれまでになレ、高レ、透析性能を示す大膜面積 のポリスルホン血液透析器が得られることを見出し、本発明を完成した。
[0016] すなわち、本発明は以下の発明力 構成される。
(1)胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入口が、他方には 流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高 分子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束 を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成してレ、る樹脂層部と、血液の 流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダ一部とを有するポリスルホン血液透析器 において、
該血液透析器は、 2. 4m2を越え 3. 2m2以下の膜面積を有し、
該束は、ストレート部分と透析液整流化部分力 なるものであって、樹脂層部内側 での透析液流路面積に対する拡径開始部の透析液流路面積の比率が 0. 2〜0. 5、 かつ、拡径開始部から樹脂層部内側までの距離が 10〜46mmである透析液整流化 部分が、束の透析液流入口側端部に設けられていることを特徴とするポリスルホン血 液透析器。
[0017] (2)胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入ロカ、他方には 流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高 分子とポリビニルピロリドン力 なる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束 を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の 流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダ一部とを有するポリスルホン血液透析器 において、
該血液透析器は、 2. 4m2を越え 3. 2m2以下の膜面積を有し、
血液流量 400ml/分、透析液流量 800ml/分における尿素の総括物質移動係 数が 9. 50 X 10—4cni/秒 上であり、かつ、同条件における尿素の中央部総括物 質移動係数 (Ko )と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値 (Κο )との差（
(C) (AVE)
Ko -Ko )が一 2. 7 X 10— 4〜2· 5 X 10_4cmZ秒であることを特徴とするポリ
(C) (AVE)
スルホン血液透析器。
[0018] (3)胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入ロカ;、他方には 流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高 分子とポリビニルピロリドン力もなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束 を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の 流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器 において、
該血液透析器は、 2. 4m2を越え 3. 2m2以下の膜面積を有し、
血液流量 400mlZ分、透析液流量 800mlZ分における分子量 (M)の溶質の総括 物質移動係数 (Ko)が以下の関係式を満たすことを特徴とするポリスルホン血液透析
Ko>89. 313 Χ Μ"°· 4865 (60≤Μ≤9600) 発明の効果
[0019] 本発明のポリスルホン血液透析器によれば、膜面積が 2. 4m2を越える大膜面積で あっても、分子量の小さい尿素から、分子量の大きい) 3 —マイクログロブリンに至る
2
幅広い分子量範囲で、従来になく高い透析性能を発揮することができる。また、構造 的にスぺーサ一繊維やクリンプなどの付加的部材、付加的処理、あるいはスリットバ ッフルのような複雑な容器構造を必要とせずに、高レ、透析性能を発揮できる。
さらには、従来にない大膜面積の血液透析器ゆえに、例えば体重が 176ポンドを 越えるような体格の大きい患者の治療に適しているばカ^ではなく、透析時の血液流 量や透析液流量を従来よりも高流量の条件で施行することにより、より短時間で所望 の治療効果を得ることができる。
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は、本発明のポリスルホン血液透析器の全体構造を示す模式図である。
[図 2]図 2は、本発明のポリスルホン血液透析器の束構造を示す模式図である。
[図 3]図 3は、本発明のポリスルホン血液透析器の頭部付近の構造のノくリエ一シヨン を示す模式図である。
[図 4]図 4は、本発明のポリスルホン血液透析器の頭部付近の構造の一例を示す模 式図である。
符号の説明
1 ·· • 筒状容器
2 ·· - 胴部
3 ·· • 頭部
4a" - 透析液流入口
4b-- • 透析夜流出口
5 ·· • 中空糸膜の束
6 ·· • 中空糸膜の開口端
7 ·· • 樹脂層部
8 ·· • 血液の流通 Ρ
9 ·· • ヘッダー部
10 · ·· ストレート部
11 - ·· 透析液整流化部分
12 · ·· 拡径開始面
13 · ·· 傾斜部
14 · ·· 全周型バッフノレ
15 · ·· バッフル基底部
16 · ·· 開口部 17 · · · 溝
18 · · · 基底部を含む仮想断面
19 · · · バッフル頂部
20 · · · 頂部を含む仮想断面 発明を実施するための最良の形態
[0022] 以下、本発明について詳細に説明する。
本発明でレ、うポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドン（以下、 PVPという）からな る中空糸膜とは、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリルエーテルスルホン等 の芳香族ポリスルホン樹脂を主成分とし、膜表面の親水化を主目的として PVPを含 む中空糸膜のことをいう。主成分となるポリスルホン系高分子は、合成高分子の中で も特に物理化学的安定性や生物学的安全性に優れ、また、製膜条件を工夫すること によって種々多用な中空糸膜を形成できる膜素材である。従って、シャープな分子 量分画性と優れた生体適合性を示す膜が得られやすいのは勿論、医療用具に多用 される放射線滅菌に対する耐性にも優れるので、膜素材として最適である。その詳細 な組成や膜構造、製膜方法については特に限定する必要はないが、本発明では、 レ、わゆるハイパフォーマンス血液透析器を前提とするので、中空糸膜固有の物質透 過性能として、尿毒症物質あるいはその分子量マ一カーについて以下の物質移動 係数を有していることが必要である。すなわち、水系尿素（分子量 60)については 8. 0 X 10_4cmZ秒以上、水系ビタミン B (分子量 1， 355)については 2. 0 X 10一4 cm
12
秒以上、血漿系 2—マイクログロブリン（分子量 11 , 800)については 0. 2 X 10" mZ秒以上である。
このような中空糸膜は、例えば、国際公開第 98/52683号パンフレットや同 2003 ノ9926号パンフレット等を参照して得ることができる。
[0023] 本発明のポリスルホン血液透析器には、かかる中空糸膜を数千から数万本程度集 合させた束が筒状容器内に装填されている。膜面積とは、中空糸膜のうち、透析や 濾過等の物質透過に寄与する有効部分の長さ、内径および総本数から求まる内膜 面積のことをいう。本発明でレ、ぅ大膜面積とは、この面積が従来のポリスルホン血液 透析器にな力つた 2. 4m2を越えるものをいう。但し、血液回路を含めた血液透析器 内部の血液容量、すなわち透析治療中に体外に持ち出される血液量は、患者の循 環動態に悪影響を与えない程度に小さくする必要がある。例えば、透析治療によつ ては、膜面積が 1. 5〜1. 6m2程度の血液透析器を二本連結して使用するケースは 散見されるので、この知見から膜面積の上限を 3. 2m2とする。
[0024] 本発明のポリスルホン血液透析器の構造は、図 1に示すとおり、ストレートな胴部 2と その両側の頭部 3からなり、頭部 3の一方には透析液流入口 4aが、他方には透析液 流出口 4bが設けられた筒状容器 1と、該筒状容器 1の内部に装填された中空糸膜の 束 5と、容器頭部 3の端部に設けられ、中空糸膜の束 5を容器内部に固定すると共に 中空糸膜の開口端 6を形成している樹脂層部 7と、血液の流通口 8を有し樹脂層部 7 に被冠されたヘッダ一部 9からなつてレヽる。
ストレートな胴部 2には、厳密には、射出成型上の都合から最大 0. 5° 程度の抜き テーパーが付与されている。しかし、この程度の僅かな形状が透析液の流れに与え る影響は無視し得るので、本発明では、抜きテーパーが付与されていてもストレートと みなす。
頭部 3は、胴部 2よりも径が大きくなつており、透析液流入口 4aから流入した透析液 力 この部分で束の全周に回り込むようになつている。また、この部分にバッフルが設 けられることがある。
なお、本発明においては、各部分を筒状容器の胴部 2、頭部 3、ヘッダー部 9という ように区別しているが、これは便宜的なものである。設計上、ヘッダー部 9が筒状容器 の頭部 3に一体化したものや、筒状容器の胴部 2と頭部 3とが別々のパーツ力 形成 されてレ、る場合でも、束の端部に後述する透析液整流化部分を有する限りは本発明 の範疇である。
[0025] 本発明においては、装填されてレ、る束はストレート部分 10と透析液整流化部分 11 からなり、樹脂層部内側の透析液流路面積に対する拡径開始面の透析液流路面積 の比率が 0. 2〜0. 5で、かつ拡径開始面から樹脂層部内側までの距離が 10〜46 mmである透析液整流化部分が、少なくとも束の透析液流入口側の端部に設けられ ている。 ここでいう樹脂層部内側の透析液流路面積とは、血液透析器を解体し、樹脂層部 内側の湾曲した樹脂層面に沿うように中空糸膜を切除した際に、一部が樹脂層部に 包毎された状態で露出した束直径 (D )に基づく断面積から、中空糸膜の外径基準 断面積の総和を差し引いた面積のことをいう（式 1および図 2を参照）。束直径は、中 心軸を介して最外周に存在する中空糸膜同士を、ノギス等で 10箇所以上測定した 平均値である。
[0026] 樹脂層部内側の透析液流路面積 =
(Dノ2) 2 π— { (中空糸膜外径 Ζ2) 2 Χ π X本数 } (1)
[0027] また、拡径開始部の透析液流路面積とは、容器内の束径が中央部力も端部に向か つて拡径し始める束断面での透析液流路面積である。しかし、拡径の程度や中空糸 膜のクリンプの有無によっては、束の拡径開始面を明確に定めることが困難な場合が あるので、本発明では、図 3の（a)〜（c)に示すように容器を三つのタイプに分けて、 それぞれについて拡径開始面を定義する。すなわち、（a)はバッフルがないか舌状 ノくッフルが設けられたケースで、このケースでは、筒状容器の胴部と頭部との境界面 12aを拡径開始面とする。 (b)は筒状容器の胴部と頭部との中間に傾斜部 13が設け られたケースで、このケースでは、筒状容器の胴部と傾斜部との境界面 12bを拡径開 始面とする。（c)は筒状容器の頭部に全周型バッフル 14が設けられ、このバッフルに より束の拡径が規制されるケースで、このケースでは、全周型バッフル 14の頂部断面 12cを拡径開始面とする。
何れのケースにおいても、束の直径は容器内径に略一致することが通常である。従 つて、拡径開始面 12 (12a, 12b, 12c)の透析液流路面積とは、その部分の容器内 径 (D )に基づく断面積から、中空糸膜の外径基準断面積の総和を差し引いた面積
2
のことをいう (式 2および図 3を参照)。なお、中空糸膜にスぺーサー繊維を巻き付け てレ、る場合は、式 1および式 2からさらにスぺーサ一繊維の総断面積も差し引く。
[0028] 拡径開始部の透析液流路面積 =
(D 2) 2 π— { (中空糸膜外径 2) 2 Χ π X本数 } (2)
2
[0029] 本発明においては、樹脂層部内側の透析液流路面積に対する拡径開始面の透析 液流路面積の比率が 0. 2〜0. 5であることが必要である。この比率が小さいほど流 入した透析液が束中央へ入り込みやすくなるが、同時に、樹脂層部における束径が 必要以上に大きくなることがあるので、ヘッダ一径を大きくせざるを得ず、血液透析器 の血液容量が増大することがある。反対に、この比率が 1に近付くほど、透析液流入 口付近の中空糸膜の間隙を確保できずに透析液整流化部分として機能しない。ある いは、筒状容器の胴部全体が必要以上に太くなつて透析効率が低下する。より好ま しく ίΐθ. 3〜0. 4であり、特に好ましく iiO. 33-0. 38である。
このとき、血液透析器のヘッダ一径をできる限り小さくし、血液容量を低く抑える目 的から、樹脂層部内側の束直径を 60mm以下にすることが好ましい。
[0030] 拡径開始面から樹脂層部内側までの距離とは、透析液整流化部分の長さである。
本発明では、図 3の（a)〜（c)に示すように拡径開始面を定めてレ、るので、この面の 中心から、樹脂層部内側の中心までの距離 (Lt)のことをいう。本発明においては、 前述の樹脂層部内側の透析液流路面積に対する拡径開始面の透析液流路面積の 比率が 0. 2〜0. 5の範囲にある場合に、この距離 (Lt)が 10〜46mmであることが必 要である。この距離が短すぎると、流入した透析液が束の中央まで十分に行き渡らず 、偏流を生じたまま均一化されない。反対に、この距離が長すぎると、透析液の流れ を均一化するのに要する距離が必要以上に長くなつて十分な透析性能を発揮できる 距離が短くなつてしまう。より好ましくは 20〜36mmであり、特に好ましくは 24〜30m mである。
[0031] 本発明においては、透析液流入口側にある透析液整流化部分の長さ（Lt)に対す る中空糸膜束のストレート部の長さ（Ls)の比率が 3. 0-10. 0であることが好ましレ、 。透析液整流化部分で束の中央まで十分に行き渡った透析液流が、その透析作用 を最大限に発揮する部分がこのストレート部分であるので、透析性能向上の観点から はこの比率が大きいほど好ましい。し力 ながら、血液側および透析液側の圧力損失 を適度に抑える必要があるため、必要以上に比率を高めることは好ましくなレ、。より好 ましく fま 5. 5-10. 0であり、特に好ましく ίま 7. 5-10. 0である。
[0032] 前述のとおり、透析液整流化部分は、その両端部の径と長さによって決まる部分円 錐状の構造部分であるが、その詳細な形状を限定する必要はない。例えば、部分円 錐の斜辺が直線または曲線、あるレ、は多段階に屈曲した直線の何れであってもよレ、 また、透析液流出口側の束中央部にプライミング時の気泡がトラップされると、その 気泡は外部へ抜け難ぐ局所的に透析効率が低下することがある。透析液整流化部 分は、束の少なくとも透析液流入口側には必要である力 束の透析液流出口側にも 設けておくと気泡の排出性が良くなつて好ましい。透析液出口側の透析液整流化部 分の形状は、入口側と対照あるレ、は非対照の何れでも構わなレ、。
[0033] 次に、透析液整流化部分の作用効果をさらに高めるうえで好ましい態様について 説明する。
本発明においては、中空糸膜はストレート糸であって構わなレ、が、クリンプゃスぺー サ一繊維を付与しておくと好ましい。そうすることにより、整流化部分において透析液 力 り確実かつ容易に束の中央付近まで行き渡ることができる。例えば、省透析液モ —ドのように透析液の流量を通常よりも低流量にしても、透析液が束中央まで行き渡 りやすくなるので、より幅広い条件でも優れた透析性能を引き出すことが可能となる。 同時に、整流化した均一な流れを束の全長にわたって維持することもできる。
クリンプでもスぺーサ一繊維の何れでも所望の効果を得ることができる力 例えば、 中空糸膜の曲げ強度が小さくて束全体で水流による撓りが生じやすい場合、透析液 を高流量で流すと、中空糸膜束が周囲から中央部に向かって圧迫された状態になる. 場合がある。このように、水流によって束形状が全体的に変動する場合には、たとえ クリンプがあっても、中空糸膜同士の密着が増えてクリンプの効果を最大限に発揮し 難くなるので、スぺ一サ一繊維を巻き付ける方が効果的である。つまり、スぺ一サ一 繊維を卷きつけていれば、透析液流による束形状の変動が抑制されてスぺーサー繊 維の直径分だけ中空糸間隙が確保できるので、透析液流量が SOOmlZ分に及ぶよ うな高流量での使用時でも優れた透析性能が期待できる。クリンプのピッチや振幅に ついては特に限定しないが、例えば、ピッチ 0. 1~2. Ocm、振幅 0. 2〜0. 8mm程 度のクリンプ力 子ましく、より好ましく ίま、ピッチ 0. 4〜0. 8cm、振幅 0. 4—0. 6mm 程度である。スぺーサ一繊維についても特に限定はなぐ例えば、特開平 8— 2462 83号等に開示されるスぺーサ一繊維や巻き付け方を採用することができる。
[0034] 本発明においては、中空糸膜固有の物質透過性能を高めることや、血液透析器の サイズを必要以上に大きくしない目的から、中空糸膜の内径は細く、膜厚は薄い方 が好ましい。中空糸膜の内径としては 200 mが一般的ではある力 上記目的から 1 90 /i m以下であればより好ましぐ 185 m以下であればさらに好ましい。但し、細す ぎると血液側の圧力損失が増大して溶血等のトラブルを起こす可能性が高まるので、 血液流量力 OOml/分程度の高流量での通血を考慮すると 170 I m以上が好まし ぐ 175 μ ιη以上であればより好ましい。
一方、膜厚については、ポリスルホン系高分子の場合は 40〜50 m程度が一般 的ではあるが、上記目的力 より薄い方が好ましい。しかし、セルロースやセルロース とりアセテート中空糸膜のような単一成分系でかつ結晶性の高い膜素材とは違い、 疎水性高分子と親水性高分子の二（多)成分系の膜素材の場合は、引張り強度や曲 げ強度の点から薄膜ィ匕には限界がある。従って、血液透析器として一般的な最大耐 用圧力（600mmHg)、および血液の最大流量 (400ml/分）、透析液の最大流量（ 800ml/分）を考慮すると、ポリスルホン系中空糸膜の膜厚は 25 /i m以上が好ましく 、 30 m以上であればより好ましい。
本発明においては、中空糸膜に含まれる PVPの総量のうち、その一部が架橋によ り不溶化していることが好ましい。 PVPの一部を架橋させる方法やその効果について は、国際公開第 98 52683号パンフレットに開示されている。すなわち、血液透析 膜への放射線の照射効率を制御することにより PVPの一部だけを架橋させることが でき、そのような膜は、 PVPが完全に架橋して不溶化した膜に比べて抗血栓性に優 れると述べられている。
ところ力 本発明によれば、 PVPの一部が架橋して不溶化していると、驚くべきこと に幅広い分子量範囲にわたって透析性能がバランスよく高い傾向を示した。具体的 には、膜に含まれる PVPの総量のうち、 95〜50%が不溶化しているとその傾向が顕 著である。 PVPの架橋の程度が透析性能に関与する理由は推定の域を出なレ、が、 P VPの殆どが架橋すると膜表面の含水層が薄くなり、蛋白質の透過障害は低下する —方、尿素のように拡散を推進力とする低分子溶質の透過には不向きな表面構造と なるからだと考えられる。反対に、 PVPが殆ど架橋しないと膜表面の含水層が厚くな り、低分子溶質の拡散には適するが、蛋白質の透過障害が大きいと考えられる。従つ て、何れの系でも透析性能のバランスが悪いが、 PVPの一部だけを架橋させると、幅 広い分子量範囲にわたって物質透過性に優れる表面構造になるものと推定される。
[0036] 本発明においては、中空糸膜の透水量を 350mlZmmHg. hr. m2以下に抑えて おくことが好ましい。透水量は膜のポアサイズを直接的に示すものではなぐポアサイ ズとその分布を示す指標の一つとなる。一般的に、透水量の高い膜では透析液の逆 濾過が起こりやすぐ逆濾過により、透析液中の汚染物質が血液側に流入するおそ れが高まる。反対に、透水量が低すぎると、血液を流した際の限外濾過速度や低分 子タンパク質の透過率が低下する傾向にある。これらの傾向とエンドトキシンフラグメ ントのサイズ（分子量として約 5, 000)を勘案するど、透水量を 350ml mmHg. hr . m2以下とし、その下限を lOOmlZmmHg. hr. m2以上にすることが好ましい。より 好ましくは、 300〜150ml mmHg. hr. m2である。透水量をこの範囲にしておくと 、血漿系のアルブミン透過率が 0. 5%以下に抑制される傾向にあるので、除去すベ き尿毒素との分子量分画性がシャープになる。特に、前述の PVPの部分的な架橋と 組合せるとよりシャープな分画性を示すため、特に好ましい。
[0037] 本発明においては、透析液整流化部分を取り囲む筒状の容器の形状については 特に限定しない。例えば、図 3 (a)のように、透析液整流化部分と容器の頭部内面と の間に大きな間隙があっても差し支えない。し力、しながら、図 3 (b)のように、透析液 整流化部分の束の外周に沿って容器の傾斜部 13が設けられているとより好ましい。 このような容器形状のサポートがあると、透析液整流化部分での束中央への透析液 の入り込みがより促進され、頭部における透析液の滞留も軽減されるからである。傾 斜部 13の長さは、透析液整流化部分の長さ (Lt)の 20〜50%であることが好ましい
[0038] 本発明においては、中空糸膜の筒状容器内への充填率が 55%以上 70%未満で あることが好ましい。本発明で言う中空糸膜の筒状容器内充填率とは、容器胴部の 最小内径の断面積に占める中空糸膜の外形基準の断面積の総和の割合をいい、具 体的には、下記の式 (3)で求められる。
[0039] 束充填率（％) =
100 X{ (中空糸膜外径 Ζ2) 2 Χ π X本数 }Ζ{ (容器胴部の最小内径 /2) 2 Χ π } (3)
[0040] 充填率が 55%より小さいと、容器の径方向に空疎な部分ができやすく透析液の流 れ易い、いわゆるショートパス経路ができあがるため、透析液が均一に流れにくくなる 。反対に、 70%より大きいと透析液側の圧力損失が增大して透析液の逆濾過が亢進 してしまう。より好ましい充填率の範囲は 56%以上 69%以下であり、さらに好ましくは 58%以上 68%以下である。
[0041] 本発明においては、血液透析器の少なくとも透析液流入口側にバッフルが設けら れていることが好ましい。バッフルは、透析液流入口側にあっては、流入した水流を 束の周囲に分散させる役割があるば力りではなぐ透析液流入口付近にある中空糸 膜への水流の直接的な衝突を緩和できる。一方、透析液流出口側にあっては、透析 液流出口付近の中空糸膜が、水流によって出口側に引き込まれるのを防止できる。 このように、束の周囲への透析液の分散と、水流による膜の損傷を防止する役割を期 待できる。
バッフルの形状については特に限定しなレ、が、透析液流入口または流出口が頭部 内周面に開口した部分のみに対面するように設ける舌状バッフル、あるいは束端部 の周囲を取り囲む全周型バッフルの何れでもよレ、。全周型バッフルの場合は、バッフ ルの頂部と樹脂層内側との隙間の幅を適正化すれば、束外周部の中空糸膜を全周 にわたつて保護できる効果があり、より好ましい。また、全周型バッフルの内周面は、 以下の例も含めて、バッフルの基底部力、ら頂部に向かって、束の透析液整流化部分 の形状に沿うように徐々に拡径していると特に好ましい。
全周型バッフルの特殊な形状としては、例えば、実公平 7— 37700号公報および 特開 2004— 154772号公報に開示されているスリット付きのバッフルが知られている 。これらのバッフルは、バッフルの頂部全周が樹脂層部に達している状態で、中空糸 膜に対して平行あるいは傾斜したスリットが全周にわたって複数個設けられている。こ のような構造では、容器の頭部に流入した透析液力 Sスリットを介して中空糸膜に略平 行なスリット流となるので、束抵抗が軽減され、束の周囲から中央まで透析液が行き 渡りやすくなる。特に、斜めスリットは高流量の透析液流に適しており、本発明の血液 透析器に併用するのに最適である。 全周型バッフルの場合、バッフルと透析液流入口との位置関係が透析性能に少な からず影響を及ぼすことがある。図 4 (a)に示すとおり、通常、バッフル 14は容器胴部 と頭部との境界部に基底部 15を有し、透析液流入口または流出口が頭部内周面に 開口した部分 16に対面するように設けられている。しかし、ノくッフルの基底部 15が開 口部 16から胴部側にずれるほど、ノくッフル外周面と基底部 15と頭部内周面とに囲ま れる溝 17が大きくなる。すると、この溝 17が透析液の滞留部となって流入した透析液 の水勢を緩和してしまうので、透析液が束の中心まで十分に行き渡らず、透析性能 の低下をもたらす。これは、特に径の大きい血液透析器で顕著である。従って、バッ フルの基底部 15と開口部 16とのズレを小さくして溝 17を最小化することが好ましい。 図 4 (b)のように、バッフルの基底部 15を含む仮想断面 18を開口部 16の胴部側円 周部に接するように位置させると、このような溝がなくなるのでより好ましい。この場合 、バッフル外周面の基底部付近力 透析液流入口内部にかけて傾斜またはアール を設けておくと、流入した透析液の樹脂層部方向への流れ込みも増強されるので特 に好ましい。
また、バッフルの頂部 19を含む仮想断面 20を開口部の樹脂層部側円周部に接す るように位置させることも好ましい。ノくッフルの基底部 15から頂部 19までの高さが不 足すると、流入した透析液が中空糸膜に直接衝突してしまう。反対に、基底部から頂 部までの高さが過剰だと樹脂層部との隙間が相対的に小さくなり、流入した透析液の 殆どが中空糸膜に直角なスリット流となる。これでは抵抗が高くなるばかりで、束の中 央部まで透析液が十分に行き渡らなレ、からである。
血液透析器は、膜面積あたりの血液容量が出来る限り小さいことが好ましい。体外 循環時には、体外に持ち出される血液量の半分以上を占めるのが血液透析器の血 液容量であり、これは少ないほど好ましいといえる力 である。血液容量は、主として 中空糸膜の内径、長さ、束径 (ヘッダ一径）およびヘッダ一の内部容積によって決定 されるので、いずれの因子も小さい方がよレ、。し力しな力ら、中空糸膜の内径やへッ ダ一の内部容積を小さくし過ぎると血液側の圧力損失の増大を招き、同様に、血液 側および透析液側の圧力損失の観点から、長さと束径とのバランスを取る必要がある 。これらの要因を勘案すると、膜面積が 2. 4m2を越える大膜面積の血液透析器にお いては、膜面積あたりの血液容量は 50〜65mlZm2であることが好ましぐより好まし くは 50〜60mlZm2、さらに好ましくは 50〜55mlZm2である。
[0043] 本発明のポリスルホン血液透析器は、以上述べた構造的特徴を有する結果、流入 した透析液が透析液整流化部分で束の中央まで行き渡るので、偏流が著しく改善さ れている。偏流については、背景技術で引用した非特許文献 1ゃ特開 2005— 1522 95号公報に開示されるように、血液透析器内部の透析液流路を多分割し、それぞれ の流路毎に透析性能を測定する評価方法が知られている。本発明においては、透 祈液の流路を中央部と 8箇所の周辺部とに 9分割し、それぞれの流路について測定 した尿素の部分クリアランス力ら総括物質移動係数を求めて評価する。指標として尿 素に着目する理由は、血液透析器が除去すべき最も基本的な尿毒素が尿素である にもかかわらず、市販の比較的膜面積が大きいポリスルホン血液透析器では、何れ も尿素の透析性能が不十分だったからである。
この評価方法において、本発明のポリスルホン血液透析器は、血液流量 =4001^ 分、透析液流量 = 800mlZ分における尿素の中央部総括物質移動係数 (Ko )と
(C) 尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値 (Κο )との差 (Κο -Κο )が—
(AVE) (C) (AVE)
2. 7 X 10~4~2. 5 X 10— 4cmZ秒、と小さレヽこと力 S必要である。好ましくは、 0〜2. 5 X 10一4 cm,秒とゼロを含む正の値をとることである。同時に、通常のクリアランス測 定方法による血液流量 =4001^ 分、透析液流量 = 800ml/分における尿素の総 括物質移動係数が 9. 50 X 10一4 cm/秒以上と高いことも必要である。これにより、こ れまでネックとなっていた中央部の尿素クリアランスの低さが大きく改善され、従来知 られているポリスルホン血液透析器では達成できなかった「幅広い分子量範囲にわ たる高レ、透析性能」が得られる。
[0044] ここでいう「幅広い分子量範囲にわたる高い透析性能」とは、血液流量 ^AOOmlZ 分、透析液流量 = 800mlZ分における分子量 (M)の溶質の総括物質移動係数 (K o)が以下の関係式を満たすことである。具体的には、分子量が 60と小さい尿毒素で ある尿素、分子量が 1, 355と中程度の尿毒素のマ一カーであるビタミン B 、および
12 分子量が 11, 800と大きい尿毒蛋白である j3 2マイクログロブリンのマーカ一である デキストラン T10 (分子量 9, 600)の三種について、
Figure imgf000020_0001
透析 液流量 = 800mlZ分での総括物質移動係数 Koを求めた際、それぞれの Κοが式 (4 )を同時に満たすことをいう。
[0045] Ko>89. 313 X M-0- 4865 ( 60≤Μ≤9600) (4) なお、総括物質移動係数 (Ko)とは以下の式（5)で与えられるものである。
Ko= [ (Qb/60) / (A X 104 X (l -Z) ) ] X ln[ (l -EZ) / (l -E) ] (5)
ここで、 E=CL/Qb
Z = Qb/Qd
A(m2) :膜面積
CL(xnlZ分）：クリアランス
Qb (ml/分）：血液側流量
Qd(ml/分）：透析液側流量
[0046] 腎不全患者の血中には、低分子力 蛋白質まで様々な分子量の尿毒素が含まれ ており、大膜面積の血液透析器でもこれらをバランスよく除去する必要がある。透析 条件には、一般的に施行される基本条件 (血液流量 = 200ml/分、透析液流量 = 5 OOmlZ分）の他に、血液流量と透析液流量を高める高流量条件 (血液流量 = 200 〜 ：^！！^ 分、透析液流量 = 500~800mlZ分）や、透析液流量を相対的に減じ
Figure imgf000021_0001
透析液流量 = 500mlZ分）があ る。血液透析器には、このような何れの条件でも高い透析性能を発揮することが求め られる。
本発明の大膜面積のポリスルホン血液透析器は、上記の透析性能バランスを有す ることにより、基本条件のみならず高流量や省透析液条件においても従来ない高い 透析性能を発揮することができる。それにより、透析時間を基本条件下の平均 4〜5 時間 セッションから、 2. 5〜3. 5時間/セッション程度に短縮することができる。ま た、使用する透析液量の低減につなげることもできる。これらの施行条件が、体重が 176ポンドを越える大きな体格でしかも蛋白異化率が 0. 9以上のハードな治療条件 を要求する透析患者に適していることは言うまでもなレ、。体重が 199ポンドを越え、蛋 白異化率が 1. 2以上のケースにより適している。
本発明のポリスルホン血液透析器の製造方法は特に限定されるものではなぐ特開 平 11一 90186号公報や、特開 2003— 265934号公報等に開示されてレ、る公知の 中空糸膜型血液透析器の製造方法に準じればよい。すなわち、筒状容器に中空糸 膜の束を装填し、遠心法によりその両端部にポリウレタン等の硬化性樹脂を注入して 樹脂層部を形成させる。樹脂が硬化した後、樹脂層部を切断して中空糸膜の開口部 を形成し、この切断面にヘッダ一を被冠すればよい。
これらの工程において、本発明の透析液整流化部分は、筒状容器に束を装填し樹 脂層部を形成する途中で形成することが好ましい。その具体的方法は特に限定され ないが、例えば、束端面に対するエアの吹き付け処理を好適に利用できる。束端面 へのエア吹き付けの方法としては、特開 2001— 309974号公報には、スパイラル状 にエアを吹き付けて束内の中空糸膜を分散させる方法が開示されている。しかしなが ら、本発明者らによれば、このような方法ではなぐ吹き付け圧力を段階的に高める方 法が透析液整流下部分を形成するのにより適することを知見した。
具体的には、束を装填した筒状容器を水平に置き、束の端部に樹脂層部での束径 に相当する規制リングをセットした状態で、束の端面に所定の圧力の圧縮気体を吹き 付ける。その際、直径約 lcn！〜 3cmのパイプの側面に 1〜： 15個の直径 0· 3mm程 度の穴を空け、その穴から、 0. 02MPaの圧力で流出させた圧縮空気を、中空糸膜 束の端面の下部から上部に該パイプを移動させながら 1〜5秒間吹き付ける。続いて 、 0. 2MPaの圧力で流出させた圧縮空気を同じように中空糸膜束の端部に 1~5秒 間吹き付ける。その後、端部にポリウレタンを注入して樹脂層部を形成して束を容器 に固定すると、本発明の透析液整流化部分が形成される。
ここで、低い圧力で気体を吹き付けると、透析液整流化部分は形成されない。ある いは、形成されてもその形状を維持できずに、遠心時に変形してしまう。反対に、いき なり高い圧力で気体を吹き付けると中空糸膜が乱れるだけである。そこで、低い圧力 から高い圧力へと段階的に吹き付けると、透析液整流化部分が形成されると同時に 、吹き付け面力 離れてもなお中空糸膜の分散性が良くなり、透析性能の向上につ ながる。 なお、吹き付け条件の詳細については、中空糸膜の性状、例えば、材質、強度、剛 性および帯電性等に応じて適宜調整し、選択すればよい。具体的には、流出する空 気の流速などを調整するために、ノ、 °イブに開ける穴の直径や数、ピッチ、あるいはパ イブにかける圧力、さらに空気を吹き付ける時間や回数、吹き付ける方向、吹き付け る距離等を各々最適化すればよい。また、段階的な吹き付けは、連続的に圧力を変 ィヒさせて行ってもよぐ不連続的に変化させてもよい。
このように成型した血液透析器の内部に水性媒体を充填して施栓し、あるいはドラ ィ状態のまま滅菌袋内に密閉し、放射線や高圧蒸気などにより滅菌すれば、医療用 の血液透析器として使用できる。
実施例
[0048] 次に、実施例を用レ、て本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施 例に限定されるものではない。先ず初めに、実施例で用いた測定方法について説明 する。
[0049] (クリアランス）
血液透析器の透析性能として、ダイァライザ一性能評価基準（昭和 52年 9月人工 臓器学会により策定）に準じて水系で尿素クリアランスを測定した。水系尿素クリァラ ンス測定において、 lOOmgZdl (濃度誤差は ± 10%)になるように尿素を純水に溶 解した水溶液を血液側液体とし、透析液側液体には純水を用いた。流量については 、血液側流量を 200mlZ分、透析液側流量を 500mlZ分とした基本条件、透析液 側流量を 500mlZ分のままで血液側流量を 300〜400mlZ分とした省透析液条件 、血液側流量を 400ml//分、透析液側流量を 800mlZ分とした高流量条件にて測 定を実施した。得られた検体中の尿素濃度はウレァ一ゼ 'インドフエノール法によって 求めた。
ビタミン B12についても濃度 SnigZdlにて同様に実施し、得られた検体中の濃度を 吸光度法によって求めた。
デキストラン T10 (分子量 9, 600、フアルマシア社製）についても濃度 SOmgZdlに て同様に実施し、得られた検体中のデキストラン濃度を示差屈折率計を用いた液体 クロマトグラフィーによって求めた。 [0050] (部分クリアランス）
部分クリアランス測定用のヘッダーとして、中央部とその周囲 8個所に血液流出口 を設けた専用ヘッダ一を作製した。このヘッダーを血液透析器の血液出口側に被冠 し、固定したものを測定に供試した。
回路は基本的には通常のクリアランス測定回路に準じる力 血液側の出口に接続 した 9本の回路にマルチヘッダ一型のポンプを取り付けて、それぞれの回路の流量 がそれぞれ一定になるように調整した。尿素の部分クリアランス測定において、 100 mgZdl (濃度誤差は ± 10%)になるように尿素を純水に溶解した水溶液を血液側液 体とし、透析液側液体には純水を用いた。血液側液体及び透析液側液体の水温を 3 7± 1でに調整し、血液側流量を 400ml/分、透析液側流量を 800ml/分として測 定を行った。得られた検体中の尿素濃度はゥレアーゼ 'インドフエノール法によって 求めた。
[0051] (膜中の PVPの不溶化率）
乾燥した中空糸膜について元素分析を行い、得られた窒素濃度力 中空糸膜に含 まれる PVPの総量を求めた。
次に、乾燥した中空糸膜 0. lgに N—メチル一2—ピロリドン 2mlを加えて中空糸膜 を溶解した。その溶液に、 55°Cの注射用蒸留水を 99ml加え攪拌し、ポリスルホンポ リマ一を析出させた。この水相中には架橋により不溶化していなレ、 PVPが含まれるの で、水相の一部をマイクロフィルタ一で濾過して固形物を除去した後、この水溶液中 の PVP濃度を GPC (ゲルパ一ミエ一シヨンクロマトグラフィー）にて定量した。一定重 量あたりの中空糸膜における水可溶性の PVP量を求め、以下の式（6)により、不溶 性 PVPの含有率を求めた。
[0052] 膜中の PVP不溶化率（％) =
100 X (膜中の PVPの総量一水可溶性 PVPの総量） 膜中の PVPの総量 （6)
[0053] (アルブミン透過率）
牛血漿 (TP = 6. 5g/dl, 37 ）をプールとする循環回路を形成し、回路の途中に 血液透析器を組み込んだ。また、血液透析器からの濾液がプールに戻るように、濾 過回路をセットした。この循環において、血液側流量 = 200mlZ分、濾過流量 10ml ノ分/ m2になるように牛血漿を循環し、開始後 60分のプール液と濾液中のアルブミ ン濃度を BCG法によって測定した、透過率は、プール中のアルブミン濃度に対する 濾液中のアルブミン濃度のパーセントとした。
[0054] (実施例 1)
ポリスルホン系血液透析膜に関する公知の湿式紡糸方法（国際公開第 98 5268 3号パンフレット）を参照して、ポリスルホンとポリビニルピロリドン力 なるフィラメント数 16130本、長さ 30cmの中空糸膜束を準備した。束内の中空糸膜は、内径 185 μ πι 、膜厚 45 μ πιの断面構造を有し、ピッチ 0. 8cm、振幅 5mmのクリンプを有してい た。透水量は 298ml/mmHg. hr. m2であった。
この束を、胴部の最小内径力 ;45. 9mm、拡径開始面の容器内径が 46. 2mm,ス トレ一ト部の長さが 220mmで、胴部と頭部との境界部に高さ 6mmの全周型バッフル を有する筒状容器に装填し、端部に内径 57mmの規制リングをセットした。その端面 から 5cmのところに、直径 0. 3mmの穴を 5mm間隔で 15個設けた直径約 1. 5cmの 分散パイプをセットし、その穴から 0· 02MPaの圧縮空気を噴出させながら、束端面 の下部から上部に向かってパイプを移動させた。この一回目の吹き付けを 5秒間行つ た後、二回目として、 0. 2MPaの圧縮空気を 2秒間吹き付けた。この処理により、束 の両端部に透析液整流化部分を形成した。
次に、遠心成型法により、束端部にポリウレタン樹脂を注入して樹脂層部を形成し、 硬化後の樹脂層部をスライスして中空糸膜の開口端を形成した。この半製品の切断 面にヘッダーを被冠して固定することにより、膜面積 2. 5m2の血液透析器を作成し た。この血液透析器の仕様を表 1、表 3に示す。
得られた血液透析器の一部を解体して寸法を測定したところ、透析液流路の比が 0 . 31、長さが 13mmの透析液整流化部分が形成されていた。
[0055] (実施例 2)
内径 47mmの規制リングを用いた以外は、実施例 1の条件に従って血液透析器を 作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が 0. 40、長さが 13mmの透析液 整流化部分が形成されてレ、た。
[0056] (実施例 3) 圧縮空気を吹き付ける際に、二回目の吹き付けを 5秒間行った以外は、実施例 1の 条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が 0. 31、長さが 27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
[0057] (実施例 4)
内径 47mmの規制リングを用いた以外は、実施例 3の条件に従って血液透析器を 作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が 0. 40、長さが 27mmの透析液 整流化部分が形成されてレ、た。
[0058] (実施例 5)
ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなるフィラメント数 16400本、長さ 30cmの中 空糸膜束を準備した。この工程では、紡糸口金からの原液吐出量と中空剤の組成を 変え、また、クリンプ形成ギヤを用いなかったので、得られた中空糸膜は、内径 182 μ m、膜厚 42 μ mの断面構造を有するストレート糸であった。透水量は 347mlZm mHg. hr. mであった。
この中空糸膜の束と、内径 50mmの規制リングを用いて圧縮空気の吹き付けを行う 際、二回目として 0. IMPaの圧縮空気を 5秒間吹き付けた以外は、実施例 1の条件 に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が 0. 36、 長さが 27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
[0059] (実施例 6)
胴部の最小内径が 39. 2mm,拡径開始面の容器内径が 39. 4mmの筒状容器と 、内径 54mmの規制リングを用いた以外は実施例 1の条件に従って、容器の最小内 径部分での束充填率が 68%血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液 流路の比が 0. 33、長さが 27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
[0060] (実施例 7)
フィラメント数 20650本の束、胴部の最小内径が 58. 8mm、拡径開始面の容器内 径が 59. 1mmの筒状容器と、内径 67mmの規制リングを用いた以外は実施例 1の 条件に従って、膜面積が 3. 2m2の血液透析器を作成した。この血液透析器には、透 析液流路の比が 0. 35、長さが 27mmの透析液整流化部分が形成されていた。
[0061] (実施例 8) 実施例 1で用いたものと同じ束を、胴部の最小内径が 45. 9mm,拡径開始面の容 器内径が 46. 2mm,ストレート部の長さが 220mmで、胴部と頭部との境界部に全周 型バッフルを有する筒状容器に装填した。但し、ここで用いた容器は、図 4 (b)に示 すような、バッフルの基底部と透析液流入口の開口円との間に透析液が滞留する溝 を持たない形状であり、ノくッフルがその基底部から頂部に向かって拡径し、胴部と頭 部との間に長さ 11mmの傾斜部を有するタイプである。
端部に内径 52mniの規制リングをセットして、 0. 02MPaの圧縮空気を 5秒間吹き 付けた後、二回目として 0. 15MPaの圧縮空気を 3秒間吹き付けた。さらに、形成し た樹脂層部を形成させ、.その切断面にヘッダーを被冠した。
この血液透析器の血液側と透析液側に亜硫酸ソーダを 600pPm含む水溶液を充填 し、施栓した後、 γ線を 25kGy照射することにより、滅菌された血液透析器を作成し た。この血液透析器には、透析液流路の比が 0. 35、長さが 27mmの透析液整流化 部分が形成されていた。
[0062] (実施例 9)
ポリスルホンとポリビュルピロリドン力 なるフィラメント数 16400本、長さ 30cmの中 空糸膜束を準備した。束内の中空糸膜は、内径 182 μ πι、膜厚 42 mの断面構造 を有し、ピッチ 6cm、振幅 0. 5mmのクリンプを有していた。透水量は 347ml m mHg. hr. mであった。
この中空糸膜の束、傾斜部の長さが 13mmの容器、および内径 52mmの規制リン グを用いた以外は実施例 8の条件に従って、充填率 64%の滅菌された血液透析器 を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が 0. 35、長さが 27mmの透析 液整流化部分が形成されてレ、た。
[0063] (比較例 1)
内径 46mmの規制リングをセットした後、束端部への圧縮空気の吹き付けを行わな 力つた以外は、実施例 1の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器に は、透析液整流化部分が形成されなかった。
[0064] (比較例 2)
拡径開始面、すなわち全周バッフルの頂部力 頭部の端部までの長さが 50mmの 筒状容器を用いた点、および内径 48mmの規制リングを用いた点以外は実施例 1の 条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が 0. 55、長さが 45mmの透析液整流化部分が形成されてレ、た。
[0065] (比較例 3)
拡径開始面、すなわち全周バッフルの頂部から頭部の端部までの長さが 50mmの 筒状容器を用いた点、および内径 71mmの規制リングを用いた点以外は、実施例 1 の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が 0 . 15、長さが 45mmの透析液整流化部分が形成されていた。
[0066] (比較例 4)
内径 71mmの規制リングを用いた点、およびウレタンの注入量を 2倍に増やした以 外は、実施例 1の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析 液流路の比が 0. 15、長さが 9mmの透析液整流化部分が形成されていた。
[0067] (参考例 1)
市販のポリスルホン血液透析器 (フレゼニウス社製、 FPX180)を用いて評価した。 この血液透析器には透析液整流化部分が形成されていな力 た。
[0068] (参考例 2)
市販のポリスルホン血液透析器 (東レ株式会社製、トレスルホン TS— 1. 6UL)を用 レ、て評価した。この血液透析器には透析液整流化部分が形成されてレ、なかった。
[0069] 表 1に実施例で用いた血液透析器の仕様と透析性能を、表 3に比較例で用いた血 液透析器の仕様と透析性能の一覧を示す。また、表 3および 4にそれらの血液透析 器の透析性能を示す。
実施例 1〜4と比較例 1〜4との対比から明らかなとおり、束の端部に透析液整流化 部分を設けることにより、尿素のクリアランスが向上し、し力 血液透析器の周辺部の 平均クリアランスと中央部のクリアランスとの差が著しく小さくなつてレ、ことが分かる。ま た、透析液整流化部分には、透析液流路径の比率や全体の長さについて、至適な ポイントがあることも分かる。さらに、実施例 5〜9から、中空糸膜へクリンプを付与した り、膜中の PVPの一部を不溶化したり、あるいは充填率ゃバッフル形状を最適化する と、さらに透析性能が向上されることが分かり、本発明の透析液整流化部分の作用効 果を高める役割を担っているといえる。
[0070] さらに、実施例 8〜9と参考例の対比から明らかなとおり、束の端部に透析液整流化 部分を設けることにより高い透析性能が得られるため、参考例に比して実施例では尿 素のクリアランスが高ぐ特に、実施例 9では透析液を 500ml/分から 400mlZ分に 減じても、血液流量が 200ml/分であるときに尿素のクリアランスも 200mlZ分とな るので、透析液量を 20%削減してもなお 100%の透析効率が得られ、省透析液を達 成できたといえる。
[0071] 表 4には、実施例 8、 9および比較例 1、参考例 1について測定した各分子量の溶質 の透析性能を示した。実施例と比較例との対比から、本発明の血液透析器は広い分 子量範囲にわたって優れた透析性能を示すことが分かる。
Figure imgf000030_0001
比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4 参考例 1 参考例 2 I 中空糸膜 本数 16130 未測定 术測 Jf*| 形状 クリンプ糸 クリンプ糸 スぺーサ付き ピッチ (cm) 0.8 0.4 1 振幅 0.5 0.5 0.8 内径（i m) 185 195 200 膜厚（W m) 45 一 45 45 透水量（ml/m2.hr.mmHg) 298 180 934
PVP不溶化率 0 ― 0 99 束 整流化部分 なし あり *~ なし +- 透析液流路径の比率 1.00 0.55 0.15 0.15 一 一 長さ、 mm) 0 45 45 9 一
來径 (mm 46 48 71 71 一
18.5 3.9 3.9 42.3 一 一 充填率 (〉 . 58 58 56 膜面積 (m2) 2.5 ♦― +- 2.0 1.6 容器 容器胴部の最小内径 (mm) 45.9 一 一 拡径開始面の容器内径 (mm) 46.2 ♦― 一 ― ストレート部長さ (mm) 220 一 一
/ ッフノレ 全周型 ― 舌状 全周スリツ卜
0 ― 一
1血液容量 (ml/πΛ 51 55 49 57 53 ml/分） 335 340 341 345 338 360.4 尿素の総括物質移動係数 Ko (cm/秒） 6.80 X I (Γ 7.20 X 10"4 7.20 X 10 7.60 x 10""· 7.00 X 10"4 9.10 X 10"" 尿素の中央部クリアランス (ml/分） 333 341 340 343 339 360 周辺部のクリアランスの平均 (ml/分） 391 375 342 354 374 376 尿素の中央部クリアランス一周辺部のクリアランスの平均 (ml/i: -58 -34 -2 -11 - 35 -16 尿素の中央部 Ko(c>—周辺部 KoWVE> (cm/秒） -10.00 X 10"4 -4.17 X 10"4 -0.16 X 10— 4 -1,01 10" -4.13 X 10"" -2.53 X 10"4
総括 i勿質移動係数 (Ko) 実施例 8 実施例 9 比較例 1 参考例 1 尿素 12.30Χ10—4 16.67X10"" 6.80x10—4 11.57Χ10—4 ビタミン Β12 3.26X10ー4 3.56x10"" 2.91 X 10— 4 3.06Χ10—4 デキストラン 1.21 X 10—4 1.32 10"4 1.03 X 10— 4 0.95 X 10一4 何れも血液流量 = 400ml/分、透析液流量 = 800ml/分 （cm/sec)
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
実施例 9のクリアランスから総括物質移動係数を求める際は、クリアランス 200を 199.9999として算出した。
Figure imgf000033_0001
で、透析液を用いる血液透析や血液濾過透析療法に有用である。
また、従来にない大膜面積ゆえに、例えば体重が 176ポンドを越えるような体格の 大きい患者の治療に適しているば力りではなぐ透析時の血液流量や透析液流量を 従来よりも高流量の条件で施行することにより、より短時間で所望の治療効果を得る ことができる。従って、このような治療効率の良さは、患者の QOL (Quality Of Lif e)の向上をもたらすばかりではなぐこのような血液透析器を用いると、透析ベッドの 回転率が高くできる点で透析の施行管理にとっても有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入口が、他方には流 出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分 子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を 容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流 通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダ一部とを有するポリスルホン血液透析器に おいて、
該血液透析器は、 2. 4m2を越え 3. 2m2以下の膜面積を有し、
該束は、ストレート部分と透析液整流化部分力 なるものであって、樹脂層部内側 での透析液流路面積に対する拡径開始部の透析液流路面積の比率が 0. 2〜0. 5、 かつ、拡径開始部力 樹脂層部内側までの距離が 10~46mmである透析液整流化 部分力 s、束の透析液流入口側端部に設けられてレ、ることを特徴とするポリスルホン血 液透析器。
[2] 透析液流入口側にある透析液整流化部分の長さに対する中空糸膜束のストレート 部の長さの比率が 3. 0-10. 0である請求項 1に記載のポリスルホン血液透析器。
[3] 束がクリンプを付与した中空糸膜またはスぺ一サー繊維を巻きつけた中空糸膜か らなる請求項 1または 2に記載のポリスルホン血液透析器。
[4] 中空糸膜の内径が170〜190 /2 ^、かつ膜厚が 25〜50 // mである請求項 1また は 3に記載のポリスルホン血液透析器。
[5] 中空糸膜の透水量が 100〜350ml ni2. hr. mmHgである請求項 1〜4の何れか に記載のポリスルホン血液透析器。
[6] 中空糸膜に含まれるポリビニルピロリドンの総量のうち 50〜95重量％が架橋して水 不溶化している請求項 1〜5の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
[7] 容器胴部の最小径に対する束の充填率が 55%以上 70%未満である請求項:!〜 6 の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
[8] 透析液流入口側の容器頭部内に、透析液整流化部分の形状に沿って徐々に拡径 する全周型バッフルが設けられてレ、る請求項 1 ~7の何れかに記載のポリスルホン血 液透析器。
[9] 全周型バッフルが、その頂部全周が樹脂層部に達するスリットバッフルである請求 項 8に記載のポリスルホン血液透析器。
[10] 全周型バッフル力 容器の胴部と頭部との境界部に基底部を有するものであり、その 基底部を含む仮想断面が、透析液流入口の開口部における胴部側円周部に接する ように位置してレ、る請求項 8または 9に記載のポリスルホン血液透析器。
[11] 筒状容器の胴部と頭部との間に、透析液整流化部分の束の外周に沿った傾斜部 が設けられた請求項 1〜9の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
[12] 膜面積あたりの血液容量が 50〜65ml /m2である請求項 1〜11の何れかに記載 のポリスルホン血液透析器。
[13] 請求項 1〜12の何れかに記載のポリスルホン血液透析器であって、血液流量 =40 OmlZ分、透析液流量 = 800ml/分における尿素の総括物質移動係数が 9. 50 X 10_4cm/秒以上であり、かつ、同条件における尿素の中央部総括物質移動係数（ Ko )と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値 (Κο )との差 (Κο -Κο
(C) (AVE) (C) (AV
)が一2. 7 X 10一4〜 2. 5 X 10— 4cm/秒であるポリスルホン血液透析器。
， E)
[14] 血液流量 =400ml/分、透析液流量 =800mlZ分における分子量（M)の溶質の 総括物質移動係数 (Ko)が以下の関係式を満たすことを特徴とするポリスルホン血液 透析器。
Ko >89. 313 X M— 0 4865 (60≤Μ≤9600)
[15] 胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入ロカ 他方には流 出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分 子とポリビニルピロリドン力 なる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を 容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流 通口を有し樹月旨層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器に おいて、
該血液透析器は、 2. 4m2を越え 3. 2m2以下の膜面積を有し、
血液流量 = 400mlZ分、透析液流量 = 800m /分における尿素の総括物質移動 係数が 9. 50 X l(T4cm/秒以上であり、かつ、同条件における尿素の中央部総括 物質移動係数 (Ko )と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値 (Ko ：)との差 (Ko — Ko )が一2. 7 X 10一4〜 2. 5 X 10— cm,秒であることを特徴とするポ リスルホン血液透析器。
[16] 胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入ロカ 他方には流 出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分 子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を 容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流 通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器に おいて、
該血液透析器は、 2. 4m2を越え 3. 2m2以下の膜面積を有し、
血液流量 =400ml 分、透析液流量 = 800mlZ分における分子量 (M)の溶質の 総括物質移動係数 (Ko)が以下の関係式を満たすことを特徴とするポリスルホン血液 透析器。
Ko > 89. 313 Χ ~°' 4865 (60≤Μ≤9600)
[17] 体重 176ポンド以上、蛋白異化率 0. 9以上の腎不全患者に、請求項 1~16の何れ かに記載のポリスルホン血液透析器を用いて 2. 5〜3. 5時間の血液透析を行う血液 透析方法。
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