KR20070049196A

KR20070049196A - 폴리술폰 혈액 투석기

Info

Publication number: KR20070049196A
Application number: KR1020077005206A
Authority: KR
Inventors: 하지메 오까후지; 사또시 우에즈미; 마꼬또 후꾸다; 미와 미야자끼; 마호 도리이; 마사이찌 야마다
Original assignee: 아사히 카세이 메디칼 가부시키가이샤
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-07-22
Publication date: 2007-05-10
Also published as: JP4992106B2; EP1790364B1; CA2576859A1; US20080237127A1; EP1790364A1; CA2576859C; CN101035576B; US8828225B2; JPWO2006024902A1; KR100844735B1; CN101035576A; EP1790364A4; WO2006024902A1

Abstract

본 발명은 요소로부터 β₂－마이크로 글로불린에 이르는 폭넓은 분자량 범위에서 종래에 없는 높은 투석 성능을 나타내는 큰 막 면적의 폴리술폰 혈액 투석기를 얻는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기는 2.4를 초과하고 3.2 ㎡ 이하인 막 면적을 갖고, 다발의 단부에 특정한 넓이를 갖는 투석액 정류화 부분을 가짐으로써 상기 과제를 해결하는 것이다.

폴리술폰 혈액 투석기, 수지층부, 중공사막, 다발, 배플

Description

폴리술폰 혈액 투석기 {POLYSULFONE HEMODIALYZER}

본 발명은 신부전의 치료에 있어서, 혈액 투석이나 혈액 여과 혹은 혈액 여과 투석에 이용되는 폴리술폰 중공사막을 장전한 혈액 투석기에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 혈액 유량이나 투석액 유량이 높은 사용 조건에 있어서도, 폭넓은 분자량 범위에 걸쳐서 우수한 용질 제거 성능을 발휘하는 큰 막 면적의 폴리술폰 혈액 투석기에 관한 것이다.

신장의 일부 또는 전체에 기능 장해가 일어나면, 소변으로서 체외로 배출해야 할 노폐물이 혈중에 축적되는 동시에, 체내의 전해질 밸런스의 불균형을 발생시킨다. 이와 같은 신부전 증상을 시정하는 방법으로서, 혈액 투석기를 이용한 체외 순환 요법이 널리 행해지고 있고, 확산이나 여과의 원리에 의해 혈중의 노폐물을 체외로 제거하는 동시에, 전해질 밸런스의 균정화를 도모하고 있다.

혈액 투석기는 혈액측과 투석액측 사이에서 투석막을 거쳐서 물질 이동을 할 수 있도록, 용기 내에 투석막을 조립하여 성형 가공된 것이고, 용기 내에는 투석막을 거쳐서 혈액측과 투석액측의 2개의 구획이 형성되어 있다. 혈액 투석기에는 평막형과 중공사막형의 2종류가 있지만, 통형 용기에 중공사막의 다발을 장전하고, 그 양단부에 수지층부를 설치하여 포팅 가공한 중공사막형 혈액 투석기가 현재에는 투석기의 대부분을 차지하고 있다. 그 이유는, 전체의 용량이 콤팩트한 것에 비해서는 혈액이나 투석액과의 접촉 면적이 커, 물질 이동 효율이 우수하기 때문이다.

혈액 투석기에 이용되는 중공사막에는 셀룰로오스계 고분자로부터 합성 고분자까지 다양한 소재가 이용되고 있다. 최근에는 물리 화학적 안정성이나 생물학적 안전성이 우수하고, 예리한 분자량 분획성과 우수한 생체 적합성을 나타내는 막을 쉽게 얻을 수 있는 이유로부터, 폴리술폰계 고분자가 막 소재의 주류가 되고 있다. 단, 폴리술폰계 고분자 단독으로는 얻을 수 있는 막 표면의 소수성이 지나치게 높기 때문에, 실제로는 소량의 친수성 고분자가 병용되고 있다. 이와 같이, 폴리술폰계 고분자에 친수성 고분자를 첨가하는 2성분(다성분)계의 막 소재에서는 막 형성 조건을 고안함으로써 다양한 많이 사용되는 중공사막을 형성할 수 있는 점도, 폴리술폰계 고분자가 막 소재로서 매우 바람직한 이유이다.

혈액 투석기에는 혈액과 접촉하는 막 면적이 0.1 ㎡ 내지 2.5 ㎡의 타입이 시판되고 있다.

투석 시설에 있어서는, 이들 중으로부터 적용하는 환자의 체격이나 병의 상태, 치료 조건 등에 따라서 가장 적절한 막 면적의 혈액 투석기가 선택되어 사용되고 있다. 그런데, 치료 조건의 최적화와 치료 효율의 향상이 한층 요구됨에 따라서, 투석 환자의 체격의 다양화에 대응하여 종래보다도 막 면적이 더 큰 혈액 투석기에 대한 수요가 높아지고 있다. 특히, 평균적으로 투석 환자의 체격이 큰 유럽에서는 그 경향이 강하다. 그 이유는, 큰 막 면적의 혈액 투석기는 체격이 크고 순환 혈액량이 많은 투석 환자의 치료에 적합할 뿐만 아니라, 혈액이나 투석액을 고유량으로 흐르게 함으로써, 종래보다도 단시간에 일정한 치료 효과를 얻을 수 있다고 기대되고 있다.

그러나, 막 면적이 큰 혈액 투석기에서 다양하게 실용화되어 제품 라인업을 충실하게 하고 있는 것은 2.2 ㎡까지이다. 그 이상의 막 면적에서는 2.5 ㎡의 셀룰로오스아세테이트 혈액 투석기와, 2.4 ㎡의 폴리아릴에테르술폰 혈액 투석기가 알려져 있을 뿐이다. 게다가, 전자의 막 소재는 폴리술폰에 비해 생체 적합성이 뒤떨어지는 것이 잘 알려져 있고, 후자의 혈액 투석기는 본 발명자들의 지견에 따르면 요소에 대한 투석 성능이 아직 불충분했다.

그래서, 본 발명자들은 수요가 높은 것에 비해서는 큰 막 면적의 폴리술폰 혈액 투석기의 실용화가 진행되고 있지 않은 점을 의문으로 생각하고, 시판의 폴리술폰 혈액 투석기의 막 면적과 투석 성능의 관계를, 몇 개의 분자량의 용질에 대해 조사하였다. 그 결과, 혈액 투석기의 막 면적이 2 ㎡를 초과하면, 중간 정도의 막 면적(약 1.3 내지 1.8 ㎡)의 혈액 투석기가 갖는 투석 성능과 동일한 투석 성능을 유지할 수 없는 것을 지견하였다.

신부전 환자의 혈액 중에는 다양한 분자량의 요독소가 포함되어 있고, 혈액 투석기에는 이들을 모두 저감화하는 용질 제거 성능이 요구된다. 일반적으로는, 분자량 60의 요소로부터 적어도 분자량 11800의 β₂－마이크로 글로불린에 이르는 요독소를 가능한 한 제거하는 능력이 요구된다. 그런데, 본 발명자들의 지견에 따르면, 막 면적이 2 ㎡를 초과하면 투석 성능의 밸런스의 붕괴가 눈에 띄고, 임의의 혈액 투석기[크림프(crimp)가 부착된 폴리술폰 중공사막, 전체 주위형 슬릿이 마련된 배플]에서는 분자량이 큰 β₂－마이크로 글로불린의 투석 성능이 높음에도 불구하고, 요소의 투석 성능이 불충분했다. 또한, 다른 혈액 투석기(스페이서 섬유 권취 폴리술폰 중공사막, 전체 주위형 경사 슬릿이 부착된 배플)에서는 중간 분자량 마커인 비타민 B₁₂의 투석 성능이 높음에도 불구하고, 요소의 투석 성능이 불충분했다. 또한, 다른 혈액 투석기(스페이서 섬유 권취 폴리아릴에테르술폰 중공사막, 전체 주위형 배플)에서도 요소의 투석 성능이 불충분했다.

이와 같이, 폴리술폰 혈액 투석기에서는 막 면적이 약 2 ㎡를 초과하면, 100 내지 10000 정도의 분자량 범위에 걸쳐서 우수한 투석 성능을 발휘하는 것이 곤란한 경향이 생겼다. 요소는 요독소의 대표 물질이고, 혈액 투석기가 당연히 제거해야 할 기본적 물질이지만, 2 ㎡를 초과하는 폴리술폰 혈액 투석기에서는 그 투석 성능이 불충분하다고 할 수밖에 없고, 그 점이 새로운 큰 막 면적화를 저지하고 있는 기술적인 이유 중 하나일 것이라고 추정되었다.

혈액 투석기의 투석 성능은 막 소재에 관계없이, 기본적으로는 개개의 중공사막의 물질 투과 성능에 지배되어 있다. 그러나, 중공사막이 수천개 이상 묶여져 혈액 투석기에 장전되면, 혈액 투석기의 내부에서 투석액이 막 표면에 충분히 골고루 미치지 않는 부분이 생기고, 투석액의 흐름이 불균일한 부분이 발생한다. 그 결과, 혈액 투석기에 있어서는 개개의 중공사막이 갖는 본래의 물질 투과 성능을 최대한으로 발휘할 수 없다는 문제가 항상 있었다. 그로 인해, 투석막의 투과 성 능뿐만 아니라, 혈액 투석기의 구조도 개선하여 최적화할 필요가 있었다.

투석 성능을 높이기 위한 혈액 투석기의 구조에 대해서는, 그 내부의 다발 형상이나 용기 형상, 혹은 다발도 포함시킨 전체 형상에 대해 수많은 검토가 이루어져 왔다.

다발도 포함시킨 전체 형상에 대해서는 용기 직경에 대한 용기 길이를 크게 하는 시도가 이루어지고 있다. 예를 들어, 특허문헌 1이나 특허문헌 2에는 용기의 길이(L)와 직경(D)의 비, 즉 (L/D)를 크게 함으로써 투석 성능을 높이는 기술이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 3에는 다발의 주요부의 직경을 축소시키는 팽윤성 부재를 용기 내에 설치함으로써, 결과적으로 (L/D)를 크게 하는 기술이 개시되어 있다.

그러나, 특허문헌 1 및 2와 같이 (L/D)를 크게 하는 방법으로 큰 막 면적화를 겨냥하면, 혈액 투석기의 사이즈를 보다 길게 할 수밖에 없다. 그것으로는, 혈액측이나 투석액측의 압력 손실이 증대될 뿐이고, 용혈이나, 역여과에 의해 혈액측으로 투석액 오염 물질이 유입되는 리스크를 높일 뿐이다. 또한, 특허문헌 3과 같이 다발의 주요부의 직경을 축소시켜도 투석액의 역여과가 진행될 뿐이고, β₂－마이크로 글로불린과 같은 단백질에 대한 제거 성능은 향상되어도, 요소와 같은 저분자 용질의 투석 성능의 향상은 인정되지 않았다.

다발 형상에 대해서는 다발 내의 중공사막끼리가 밀착하지 않도록 중공사막 사이에 일정한 간극을 확보하고, 투석액의 유로를 형성하는 시도가 이루어져 있다. 예를 들어, 특허문헌 4에는 중공사막에 스페이서 섬유를 규칙적으로 권취함으로써 중공사막끼리의 밀착을 저지하여 간극을 확보하는 기술이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 5나 특허문헌 6에는 중공사막에 기하학적인 크림프를 부여함으로써 중공사막 사이에 간극을 확보하는 기술이 개시되어 있다. 특히, 특허문헌 3에는 동일한 크림프가 부착된 중공사막이라도 특정한 권취 공정을 경유한 다발을 용기에 장전하면, 그 혈액 정화기의 내부에서는 미오글로빈(분자량 ＝ 약 16000)에 대한 투석 성능의 부분적인 변동이 작아지는 것이 개시되어 있다.

그러나, 이들 모두 다발의 두께를 크게 하거나 혈액 투석기의 대형화를 초래하게 되고, 예를 들어 헤더의 혈액 용량이 증대되게 된다. 동시에, 투석액측의 압력 손실의 증대에 의한 역여과 항진의 우려가 있었다.

용기 형상에 대해서는 투석액 입구로부터 도입된 투석액이 체류나 숏 패스를 일으키지 않고, 다발 전체에 골고루 퍼지는 시도가 이루어져 있다. 예를 들어, 특허문헌 7에는 혈액 투석기의 단부를 향해 테이퍼를 설치한 전체 주위형 배플이 개시되어 있고, 다발의 일부가 배플의 테이퍼에 따라서 넓어지면, 투석액의 흐름을 균일화할 수 있는 것이 정성적으로 나타나 있다. 또한, 특허문헌 8, 특허문헌 9 및 비특허문헌 1에는 슬릿 흐름을 발생시키는 전체 주위형 배플이 개시되어 있다. 특히, 비특허문헌 1에는 중공사막에 대해 경사 방향의 슬릿을 마련한 전체 주위형 배플을 이용하면, 그 투석기의 내부에서는 비타민 B₁₂(분자량 ＝ 1355)에 대한 투석 성능의 부분적인 변동이 작아지는 것이 개시되어 있다.

그러나, 이들 모두의 용기 구조를 복잡화할 뿐만 아니라, 큰 막 면적화에 의해, 예를 들어 다발 직경이 현저하게 커지면, 통상의 투석액 유량으로 다발 중앙부까지 투석액이 골고루 퍼진다고는 판단되지 않았다.

이와 같이, 전체 형상 이외에 다발 형상이나 용기 형상을 개선하면, 다발 직경이 커지거나 용기 구조가 복잡화됨으로써 다소 단점은 생기지만, 어느 것에 있어서도 투석 성능의 개선 효과가 인정되어 있고, 몇 개의 기술은 실용화에 이르고 있다. 그러나, 모두 1.5 내지 1.6 ㎡ 정도의 막 면적의 혈액 투석기에서 주효한 것에 지나지 않고, 2.4 ㎡를 초과하는 큰 막 면적의 혈액 투석기로의 적용이나, 그것에 의한 저분자 용질의 투석 성능의 개선에 관한 시사는 전혀 얻을 수 없었다.

특허문헌 1 : 일본 실용신안 공고 소57－53564호 공보

특허문헌 2 : 일본 특허 제2961481호 공보

특허문헌 3 : 국제 공개 제98/022161호 팸플릿

특허문헌 4 : 일본 특허 공개 평8－246283호 공보

특허문헌 5 : 국제 공개 제01/60477호 팸플릿

특허문헌 6 : 일본 특허 공개 제2005－152295호 공보

특허문헌 7 : 일본 특허 공개 소53－31828호 공보

특허문헌 8 : 실용신안 공고 평7－37700호 공보

특허문헌 9 : 일본 특허 공개 제2004－154772호 공보

비특허문헌 1 : 신장과 투석 별책 하이퍼포먼스멘브레인 2004, p33-36, 도쿄 의학사

본 발명은 상기한 폴리술폰 혈액 투석기의 큰 막 면적화를 저지하는 문제를 해결하고자 하여 이루어진 것이다. 즉, 본 발명은 분자량이 작은 요소로부터 분자량이 큰 β₂－마이크로 글로불린에 이르는 폭넓은 분자량 범위에서 종래에 없는 높은 투석 성능을 나타내는 큰 막 면적의 폴리술폰 혈액 투석기를 얻는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 시판되고 있는 폴리술폰 혈액 투석기의 막 면적과 투석 성능에 관한 지견과, 투석 성능의 향상에 대해 지금까지 검토된 기술을 통합하여 해석한 결과, 「막 면적이 2 ㎡ 정도인 다발 직경까지라면, 크림프나 스페이서 섬유가 부착된 중공사막 다발 단독, 혹은 이들과 특정한 배플의 조합에 의해, 투석액 흐름의 균일화를 추진할 여지가 있었다. 그러나, 종래에 없는 큰 막 면적화를 달성하기 위해서는, 압력 손실의 관점으로부터 보다 대직경의 혈액 투석기를 구할 수밖에 없다. 이와 같은 굵은 직경의 큰 막 면적 투석기에서는 투석액이 다발의 중앙부까지 골고루 퍼지지 않고, 가령 슬릿 배플과 같은 고안을 실시해도, 종래의 크림프나 스페이서 섬유를 이용하는 데에는 한계가 있었다.」라는 가설을 상기하였다.

그리고, 본 가설을 기초로 하여 예의 검토한 결과, 혈액 투석기의 다발이 큰 막 면적 타입의 굵기라도, 그 단부 부근에 투석액의 정류화 부분을 마련하면 효과적인 것을 발견하였다. 구체적으로는, 다발의 단부에 특정한 넓이를 갖는 입체 구조를 형성함으로써, 폭넓은 분자량 범위에 걸쳐서 지금까지 없는 높은 투석 성능을 나타내는 큰 막 면적의 폴리술폰 혈액 투석기를 얻을 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하의 발명으로 구성된다.

(1) 본체부와 그 양측의 머리부로 이루어지고, 머리부의 한쪽에는 투석액의 유입구가, 다른 쪽에는 유출구가 마련된 통형 용기와, 상기 통형 용기의 내부에 장전된 폴리술폰계 고분자와 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 중공사막의 다발과, 용기 머리부의 단부에 설치되어 다발을 용기 내부에 고정하는 동시에 중공사막의 개구 단부를 형성하고 있는 수지층부와, 혈액의 유통구를 갖고 수지층부에 씌워진 헤더부를 갖는 폴리술폰 혈액 투석기에 있어서,

상기 혈액 투석기는 2.4 ㎡를 초과하고 3.2 ㎡ 이하인 막 면적을 갖고,

상기 다발은 스트레이트 부분과 투석액 정류화 부분으로 이루어지는 것이며, 수지층부 내측에서의 투석액 유로 면적에 대한 직경 확장 개시부의 투석액 유로 면적의 비율이 0.2 내지 0.5, 또한 직경 확장 개시부로부터 수지층부 내측까지의 거리가 10 내지 46 ㎜인 투석액 정류화 부분이 다발의 투석액 유입구측 단부에 마련되어 있는 것을 특징으로 하는 폴리술폰 혈액 투석기.

(2) 본체부와 그 양측의 머리부로 이루어지고, 머리부의 한쪽에는 투석액의 유입구가, 다른 쪽에는 유출구가 마련된 통형 용기와, 상기 통형 용기의 내부에 장전된 폴리술폰계 고분자와 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 중공사막의 다발과, 용기 머리부의 단부에 설치되어 다발을 용기 내부에 고정하는 동시에 중공사막의 개구 단부를 형성하고 있는 수지층부와, 혈액의 유통구를 갖고 수지층부에 씌워진 헤더부를 갖는 폴리술폰 혈액 투석기에 있어서,

혈액 유량 400 ㎖/분, 투석액 유량 800 ㎖/분에 있어서의 요소의 총괄 물질 이동 계수가 9.50 × 10^-4 ㎝/초 이상이고, 또한 동일한 조건에 있어서의 요소의 중앙부 총괄 물질 이동 계수[Ko_(C)]와 요소의 주변부 총괄 물질 이동 계수의 평균치[Ko_(AVE)]의 차[Ko_(C) － Ko₍ _AVE ₎]가 －2.7 × 10^-4 내지 2.5 × 10^-4 ㎝/초인 것을 특징으로 하는 폴리술폰 혈액 투석기.

(3) 본체부와 그 양측의 머리부로 이루어지고, 머리부의 한쪽에는 투석액의 유입구가, 다른 쪽에는 유출구가 마련된 통형 용기와, 상기 통형 용기의 내부에 장전된 폴리술폰계 고분자와 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 중공사막의 다발과, 용기 머리부의 단부에 설치되어 다발을 용기 내부에 고정하는 동시에 중공사막의 개구 단부를 형성하고 있는 수지층부와, 혈액의 유통구를 갖고 수지층부에 씌워진 헤더부를 갖는 폴리술폰 혈액 투석기에 있어서,

혈액 유량 400 ㎖/분, 투석액 유량 800 ㎖/분에 있어서의 분자량(M)의 용질의 총괄 물질 이동 계수(Ko)가 이하의 관계식을 만족시키는 것을 특징으로 하는 폴리술폰 혈액 투석기.

Ko ＞ 89.313 × M^－0.4865(60 ≤ M ≤ 9600)

본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기에 따르면, 막 면적이 2.4 ㎡를 초과하는 큰 막 면적이라도 분자량이 작은 요소로부터 분자량이 큰 β₂－마이크로 글로불린에 이르는 폭넓은 분자량 범위에서 종래에 없는 높은 투석 성능을 발휘할 수 있다. 또한, 구조적으로 스페이서 섬유나 크림프 등의 부가적 부재, 부가적 처리, 혹은 슬릿 배플과 같은 복잡한 용기 구조를 필요로 하지 않고, 높은 투석 성능을 발휘할 수 있다.

또는, 종래에 없는 큰 막 면적의 혈액 투석기이므로, 예를 들어 체중이 176 파운드를 초과하는 체격이 큰 환자의 치료에 적합할 뿐만 아니라, 투석 시의 혈액 유량이나 투석액 유량을 종래보다도 고유량의 조건으로 시행함으로써, 보다 단시간에 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다.

도1은 본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기의 전체 구조를 도시하는 개략도이다.

도2는 본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기의 다발 구조를 도시하는 개략도이다.

도3은 본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기의 머리부 부근의 구조의 변형을 나타내는 개략도이다.

도4는 본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기의 머리부 부근의 구조의 일 예를 나타내는 개략도이다.

[부호의 설명]

1 : 통형 용기

2 : 본체부

3 : 머리부

4a : 투석액 유입구

4b : 투석액 유출구

5 : 중공사막의 다발

6 : 중공사막의 개구 단부

7 : 수지층부

8 : 혈액의 유통구

9 : 헤더부

10 : 스트레이트부

11 : 투석액 정류화 부분

12 : 직경 확장 개시면

13 : 경사부

14 : 전체 주위형 배플

15 : 배플 기저부

16 : 개구부

17 : 홈

18 : 기저부를 포함하는 가상 단면

19 : 배플 정상부

20 : 정상부를 포함하는 가상 단면

이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.

본 발명에서 말하는 폴리술폰계 고분자와 폴리비닐피롤리돈(이하, PVP라 칭함)으로 이루어지는 중공사막이라 함은, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아릴에테르술폰 등의 방향족 폴리술폰 수지를 주성분으로 하고, 막 표면의 친수화를 주목적으로 하여 PVP를 포함하는 중공사막을 말한다. 주성분이 되는 폴리술폰계 고분자는 합성 고분자 중에서도, 특히 물리 화학적 안정성이나 생물학적 안전성이 우수하고, 또한 막 형성 조건을 고안함으로써 다양한 많이 사용되는 중공사막을 형성할 수 있는 막 소재이다. 따라서, 예리한 분자량 분획성이 우수한 생체 적합성을 나타내는 막을 얻기 쉬운 것은 물론, 의료 용구에 많이 사용되는 방사선 멸균에 대한 내성도 우수하므로, 막 소재로서 가장 적절하다. 그 상세한 조성이나 막 구조, 막 형성 방법에 대해서는 특별히 한정할 필요는 없지만, 본 발명에서는, 소위 하이퍼포먼스 혈액 투석기를 전제로 하므로, 중공사막 고유의 물질 투과 성능으로서, 요독증 물질 혹은 그 분자량 마커에 대해 이하의 물질 이동 계수를 갖고 있는 것이 필요하다. 즉, 수계 요소(분자량 60)에 대해서는 8.0 × 10^－4 ㎝/초 이상, 수계 비타민 B₁₂(분자량 1355)에 대해서는 2.0 × 10^－4 ㎝/초 이상, 혈장계 β₂－마이크로 글로불린(분자량 11800)에 대해서는 0.2 × 10^－4 ㎝/초 이상이다.

이와 같은 중공사막은, 예를 들어 국제 공개 제98/52683호 팸플릿이나 국제 공개 제2003/9926호 팸플릿 등을 참조하여 얻을 수 있다.

본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기에는, 이러한 중공사막을 수천으로부터 수만개 정도 집합시킨 다발이 통형 용기 내에 장전되어 있다. 막 면적이라 함은, 중공사막 중, 투석이나 여과 등의 물질 투과에 기여하는 유효 부분의 길이, 내경 및 총 개수로부터 구하는 내막 면적을 말한다. 본 발명에서 말하는 큰 막 면적이라 함은, 이 면적이 종래의 폴리술폰 혈액 투석기에 없었던 2.4 ㎡를 초과하는 것을 말한다. 단, 혈액 회로를 포함한 혈액 투석기 내부의 혈액 용량, 즉 투석 치료 중에 체외로 꺼내지는 혈액량은 환자의 순환 동태에 악영향을 미치지 않을 정도로 작게 할 필요가 있다. 예를 들어, 투석 치료에 따라서는 막 면적이 1.5 내지 1.6 ㎡ 정도인 혈액 투석기를 2개 연결하여 사용하는 케이스는 종종 보이므로, 이 지견으로부터 막 면적의 상한을 3.2 ㎡로 한다.

본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기의 구조는, 도1에 도시한 바와 같이 스트레이트인 본체부(2)와 그 양측의 머리부(3)로 이루어지고, 머리부(3)의 한쪽에는 투석액 유입구(4a)가, 다른 쪽에는 투석액 유출구(4b)가 마련된 통형 용기(1)와, 상기 통형 용기(1)의 내부에 장전된 중공사막의 다발(5)과, 용기 머리부(3)의 단부에 설치되어 중공사막의 다발(5)을 용기 내부에 고정하는 동시에 중공사막의 개구 단부(6)를 형성하고 있는 수지층부(7)와, 혈액의 유통구(8)를 갖고 수지층부(7)에 씌워진 헤더부(9)로 되어 있다.

스트레이트인 본체부(2)에는, 엄밀하게는 사출성 형상의 상태로부터 최대 0.5°정도의 빠짐 테이퍼가 부여되어 있다. 그러나, 이 정도의 약간의 형상이 투 석액의 흐름에 미치는 영향은 무시할 수 있으므로, 본 발명에서는 빠짐 테이퍼가 부여되어 있어도 스트레이트라 간주한다.

머리부(3)는 본체부(2)보다도 직경이 크게 되어 있고, 투석액 유입구(4a)로부터 유입된 투석액이 이 부분에서 다발의 전체 주위로 돌아 들어가도록 되어 있다. 또한, 이 부분에 배플이 마련되는 경우가 있다.

또한, 본 발명에 있어서는, 각 부분을 통형 용기의 본체부(2), 머리부(3), 헤더부(9)가 되도록 구별하고 있지만, 이것은 편의적인 것이다. 설계상, 헤더부(9)가 통형 용기의 머리부(3)에 일체화한 것이나, 통형 용기의 본체부(2)와 머리부(3)가 각각의 부품으로 형성되어 있는 경우라도 다발의 단부에 후술하는 투석액 정류화 부분을 갖는 한 본 발명의 범주이다.

본 발명에 있어서는, 장전되어 있는 다발은 스트레이트 부분(10)과 투석액 정류화 부분(11)으로 이루어지고, 수지층부 내측의 투석액 유로 면적에 대한 직경 확장 개시면의 투석액 유로 면적의 비율이 0.2 내지 0.5이고, 또한 직경 확장 개시면으로부터 수지층부 내측까지의 거리가 10 내지 46 ㎜인 투석액 정류화 부분이 적어도 다발의 투석액 유입구측의 단부에 마련되어 있다.

여기서 말하는 수지층부 내측의 투석액 유로 면적이라 함은, 혈액 투석기를 해체하고, 수지층부 내측의 만곡된 수지층 면을 따르도록 중공사막을 절제하였을 때에, 일부가 수지층부에 묻힌 상태에서 노출된 다발 직경(D₁)을 기초로 하는 단면적으로부터 중공사막의 외경 기준 단면적의 총합을 뺀 면적을 말한다(식1 및 도2를 참조). 다발 직경은 중심축을 거쳐서 최외주에 존재하는 중공사막끼리를 노기스 등으로 10군데 이상 측정한 평균치이다.

[식1]

수지층부 내측의 투석액 유로 면적 ＝

(D₁/2)² × π －{(중공사막 외경/2)² × π × 개수}

또한, 직경 확장 개시부의 투석액 유로 면적이라 함은, 용기 내의 다발 직경이 중앙부로부터 단부를 향해 직경이 확장되기 시작하는 다발 단면에서의 투석액 유로 면적이다. 그러나, 직경 확장의 정도나 중공사막의 크림프의 유무에 따라서는, 다발의 직경 확장 개시면을 명확하게 정하는 것이 곤란한 경우가 있으므로, 본 발명에서는, 도3의 (a) 내지 (c)에 도시한 바와 같이 용기를 3개의 타입으로 나누고, 각각에 대해 직경 확장 개시면을 정의한다. 즉, (a)는 배플이 없거나 설(舌)형 배플이 마련된 케이스이고, 이 케이스에서는 통형 용기의 본체부와 머리부의 경계면(12a)을 직경 확장 개시면으로 한다. (b)는 통형 용기의 본체부와 머리부의 중간에 경사부(13)가 마련된 케이스이고, 이 케이스에서는 통형 용기의 본체부와 경사부의 경계면(12b)을 직경 확장 개시면으로 한다. (c)는 통형 용기의 머리부에 전체 주위형 배플(14)이 마련되고, 이 배플에 의해 다발의 직경 확장이 규제되는 케이스이고, 이 케이스에서는 전체 주위형 배플(14)의 정상부 단면(12c)을 직경 확장 개시면으로 한다.

어떠한 케이스에 있어서도, 다발의 직경은 용기 내경에 대략 일치하는 것이 통상이다. 따라서, 직경 확장 개시면(12)(12a, 12b, 12c)의 투석액 유로 면적이라 함은, 그 부분의 용기 내경(D₂)을 기초로 하는 단면적으로부터 중공사막의 외경 기준 단면적의 총합을 뺀 면적을 말한다(식2 및 도3을 참조). 또한, 중공사막에 스페이서 섬유를 권취하고 있는 경우에는 식1 및 식2로부터 또한 스페이서 섬유의 총 단면적도 뺀다.

[식2]

직경 확장 개시부의 투석액 유로 면적 ＝

(D₂/2)² × π －{(중공사막 외경/2)² × π × 개수}

본 발명에 있어서는, 수지층부 내측의 투석액 유로 면적에 대한 직경 확장 개시면의 투석액 유로 면적의 비율이 0.2 내지 0.5인 것이 필요하다. 이 비율이 작을수록 유입된 투석액이 다발 중앙으로 인입하기 쉬워지지만, 동시에, 수지층부에 있어서의 다발 직경이 필요 이상으로 커지는 일이 있으므로, 헤더 직경을 크게 할 수밖에 없어, 혈액 투석기의 혈액 용량이 증대되는 일이 있다. 반대로, 이 비율이 1에 접근할수록 투석액 유입구 부근의 중공사막의 간극을 확보할 수 없어 투석액 정류화 부분으로서 기능하지 않는다. 혹은, 통형 용기의 본체부 전체가 필요 이상으로 굵어져 투석 효율이 저하된다. 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.4이고, 특히 바람직하게는 0.33 내지 0.38이다.

이때, 혈액 투석기의 헤더 직경을 가능한 한 작게 하여 혈액 용량을 낮게 억제하는 목적으로부터, 수지층부 내측의 다발 직경을 60 ㎜ 이하로 하는 것이 바람 직하다.

직경 확장 개시면으로부터 수지층부 내측까지의 거리라 함은, 투석액 정류화 부분의 길이이다. 본 발명에서는, 도3의 (a) 내지 (c)에 도시한 바와 같이 직경 확장 개시면을 정하고 있으므로, 이 면의 중심으로부터 수지층부 내측의 중심까지의 거리(Lt)를 말한다. 본 발명에 있어서는, 전술한 수지층부 내측의 투석액 유로 면적에 대한 직경 확장 개시면의 투석액 유로 면적의 비율이 0.2 내지 0.5의 범위에 있는 경우에, 이 거리(Lt)가 10 내지 46 ㎜인 것이 필요하다. 이 거리가 지나치게 짧으면, 유입된 투석액이 다발의 중앙까지 충분히 골고루 퍼지지 않고, 편류가 생긴 상태에서 균일화되지 않는다. 반대로, 이 거리가 지나치게 길면, 투석액의 흐름을 균일화하는 데에 필요로 하는 거리가 필요 이상에 길어져 충분한 투석 성능을 발휘할 수 있는 거리가 짧아지게 된다. 보다 바람직하게는 20 내지 36 ㎜이고, 특히 바람직하게는 24 내지 30 ㎜이다.

본 발명에 있어서는, 투석액 유입구측에 있는 투석액 정류화 부분의 길이(Lt)에 대한 중공사막 다발의 스트레이트부의 길이(Ls)의 비율이 3.0 내지 10.0인 것이 바람직하다. 투석액 정류화 부분에서 다발의 중앙까지 충분히 골고루 퍼진 투석액 흐름이 그 투석 작용을 최대한으로 발휘하는 부분이 이 스트레이트 부분이므로, 투석 성능 향상의 관점으로부터는 이 비율이 클수록 바람직하다. 그러나, 혈액측 및 투석액측의 압력 손실을 적절하게 억제할 필요가 있으므로, 필요 이상으로 비율을 높이는 것은 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는 5.5 내지 10.0이고, 특히 바람직하게는 7.5 내지 10.0이다.

전술한 바와 같이, 투석액 정류화 부분은 그 양단부의 직경과 길이에 따라서 결정되는 부분 원추형의 구조 부분이지만, 그 상세한 형상을 한정할 필요는 없다. 예를 들어, 부분 원추의 경사변이 직선 또는 곡선, 혹은 다단계로 굴곡된 직선 중 어느 것이라도 좋다.

또한, 투석액 유출구측의 다발 중앙부에 프라이밍 시의 기포가 트랩되면, 그 기포는 외부로 빠지기 어려워, 국소적으로 투석 효율이 저하되는 일이 있다. 투석액 정류화 부분은 다발 중 적어도 투석액 유입구측에는 필요하지만, 다발의 투석액 유출구측에도 설치해 두면 기포의 배출성이 양호해져 바람직하다. 투석액 출구측의 투석액 정류화 부분의 형상은 입구측과 대조 혹은 비대조 중 어느 것이라도 상관없다.

다음에, 투석액 정류화 부분의 작용 효과를 더 높이는 데 바람직한 형태에 대해 설명한다.

본 발명에 있어서는, 중공사막은 스트레이트사라도 상관없지만, 크림프나 스페이서 섬유를 부여해 두면 바람직하다. 그와 같이 함으로써, 정류화 부분에 있어서 투석액이 보다 확실하고 또한 용이하게 다발의 중앙 부근까지 골고루 퍼질 수 있다. 예를 들어, 투석액 절약 모드와 같이 투석액의 유량을 통상보다도 저유량으로 해도, 투석액이 다발 중앙까지 골고루 퍼지기 쉬워지므로, 보다 폭넓은 조건으로도 우수한 투석 성능을 얻는 것이 가능해진다. 동시에, 정류화된 균일한 흐름을 다발의 전체 길이에 걸쳐서 유지할 수도 있다.

크림프에서도 스페이서 섬유 중 어느 것으로도 원하는 효과를 얻을 수 있지 만, 예를 들어 중공사막의 굴곡 강도가 작아 다발 전체에서 수류에 의한 휨이 발생하기 쉬운 경우, 투석액을 고유량으로 흐르게 하면, 중공사막 다발이 주위로부터 중앙부를 향해 압박된 상태가 되는 경우가 있다. 이와 같이, 수류에 의해 다발 형상이 전체적으로 변동되는 경우에는, 가령 크림프가 있어도 중공사막끼리의 밀착이 증가하여 크림프의 효과를 최대한으로 발휘하기 어려워지므로, 스페이서 섬유를 권취하는 쪽이 효과적이다. 즉, 스페이서 섬유를 권취하고 있으면, 투석액 흐름에 의한 다발 형상의 변동이 억제되어 스페이서 섬유의 직경분만큼 중공사 간극을 확보할 수 있으므로, 투석액 유량이 800 ㎖/분에 미치는 고유량에서의 사용 시라도 우수한 투석 성능을 기대할 수 있다. 크림프의 피치나 진폭에 대해서는 특별히 한정하지 않지만, 예를 들어 피치 0.1 내지 2.0 ㎝, 진폭 0.2 내지 0.8 ㎜ 정도의 크림프가 바람직하고, 보다 바람직하게는 피치 0.4 내지 0.8 ㎝, 진폭 0.4 내지 0.6 ㎜ 정도이다. 스페이서 섬유에 대해서도 특별히 한정은 없고, 예를 들어 일본 특허 공개 평8－246283호 등에 개시되는 스페이서 섬유나 권취 방법을 채용할 수 있다.

본 발명에 있어서는, 중공사막 고유의 물질 투과 성능을 높이는 것이나, 혈액 투석기의 사이즈를 필요 이상으로 크게 하지 않는 목적으로부터, 중공사막의 내경은 가늘고, 막 두께는 얇은 쪽이 바람직하다. 중공사막의 내경으로서는 200 ㎛가 일반적이지만, 상기 목적으로부터 190 ㎛ 이하이면 보다 바람직하고, 185 ㎛ 이하이면 더 바람직하다. 단, 지나치게 가늘면 혈액측의 압력 손실이 증대되어 용혈 등의 문제를 일으킬 가능성이 높아지므로, 혈액 유량이 400 ㎖/분 정도인 고유량에 서의 통혈을 고려하면 170 ㎛ 이상이 바람직하고, 175 ㎛ 이상이면 보다 바람직하다.

한편, 막 두께에 대해서는, 폴리술폰계 고분자의 경우에는 40 내지 50 ㎛ 정도가 일반적이지만, 상기 목적으로부터 보다 얇은 쪽이 바람직하다. 그러나, 셀룰로오스나 셀룰로오스트리아세테이트 중공사막과 같은 단일 성분계이고 또한 결정성이 높은 막 소재와는 달리, 소수성 고분자와 친수성 고분자의 2(다)성분계의 막 소재인 경우에는, 인장 강도나 굴곡 강도의 관점으로부터 박막화에는 한계가 있다. 따라서, 혈액 투석기로서 일반적인 최대 허용 압력(600 ㎜Hg) 및 혈액의 최대 유량(400 ㎖/분), 투석액의 최대 유량(800 ㎖/분)을 고려하면, 폴리술폰계 중공사막의 막 두께는 25 ㎛ 이상이 바람직하고, 30 ㎛ 이상이면 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서는, 중공사막에 포함되는 PVP의 총량 중, 그 일부가 가교에 의해 불용화되어 있는 것이 바람직하다. PVP의 일부를 가교시키는 방법이나 그 효과에 대해서는 국제 공개 제98/52683호 팸플릿에 개시되어 있다. 즉, 혈액 투석막으로의 방사선의 조사 효율을 제어함으로써 PVP의 일부만을 가교시킬 수 있고, 그와 같은 막은 PVP가 완전하게 가교하여 불용화된 막에 비해 항혈전성이 우수하다고 서술되어 있다.

그런데, 본 발명에 따르면, PVP의 일부가 가교하여 불용화되어 있으면, 놀랍게도 폭넓은 분자량 범위에 걸쳐서 투석 성능이 밸런스 좋게 높은 경향을 나타냈다. 구체적으로는, 막에 포함되는 PVP의 총량 중, 95 내지 50 ％가 불용화되어 있으면 그 경향이 현저하다. PVP의 가교의 정도가 투석 성능에 관여하는 이유는 추 정이지만, PVP의 대부분이 가교되면 막 표면의 함수층이 얇아지고, 단백질의 투과 장해는 저하되는 한편, 요소와 같이 확산을 추진력으로 하는 저분자 용질의 투과에는 부적합한 표면 구조가 되기 때문이라고 생각된다. 반대로, PVP가 거의 가교되지 않으면 막 표면의 함수층이 두꺼워져 저분자 용질의 확산에는 적합하지만, 단백질의 투과 장해가 크다고 생각된다. 따라서, 어떠한 실이라도 투석 성능의 밸런스가 나쁘지만, PVP의 일부만을 가교시키면, 폭넓은 분자량 범위에 걸쳐서 물질 투과성이 우수한 표면 구조가 되는 것이라 추정된다.

본 발명에 있어서는, 중공사막의 투수량을 350 ㎖/㎜Hg.hr.㎡ 이하로 억제해 두는 것이 바람직하다. 투수량은 막의 포아 사이즈를 직접적으로 나타내는 것은 아니고, 포아 사이즈와 그 분포를 나타내는 지표의 하나가 된다. 일반적으로, 투수량이 높은 막에서는 투석액의 역여과가 일어나기 쉽고, 역여과에 의해 투석액 중의 오염 물질이 혈액측으로 유입될 우려가 높아진다. 반대로, 투수량이 지나치게 낮으면, 혈액을 흐르게 하였을 때의 한외 여과 속도나 저분자 단백질의 투과율이 저하되는 경향이 있다. 이들 경향과 내독소 프래그먼트의 사이즈(분자량으로서 약 5000)를 감안하면, 투수량을 350 ㎖/㎜Hg.hr.㎡ 이하로 하고, 그 하한을 100 ㎖/㎜Hg.hr.㎡ 이상으로 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 300 내지 150 ㎖/㎜Hg.hr.㎡이다. 투수량을 이 범위로 해 두면, 혈장계의 알부민 투과율이 0.5 ％ 이하로 억제되는 경향이 있으므로, 제거해야 할 요독소와의 분자량 분획성이 예리해진다. 특히, 전술한 PVP의 부분적인 가교와 조합하면 보다 예리한 분획성을 나타내므로, 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서는, 투석액 정류화 부분을 둘러싸는 통형의 용기의 형상에 대해서는 특별히 한정하지 않는다. 예를 들어, 도3의 (a)와 같이, 투석액 정류화 부분과 용기의 머리부 내면 사이에 큰 간극이 있어도 지장이 없다. 그러나, 도3의 (b)와 같이, 투석액 정류화 부분의 다발의 외주를 따라서 용기의 경사부(13)가 마련되어 있으면 보다 바람직하다. 이와 같은 용기 형상의 서포트가 있으면, 투석액 정류화 부분에서의 다발 중앙으로의 투석액의 인입이 보다 촉진되고, 머리부에 있어서의 투석액의 체류도 경감되기 때문이다. 경사부(13)의 길이는 투석액 정류화 부분의 길이(Lt)의 20 내지 50 ％인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서는, 중공사막의 통형 용기 내로의 충전율이 55 ％ 이상 70 ％ 미만인 것이 바람직하다. 본 발명에서 말하는 중공사막의 통형 용기 내 충전율이라 함은, 용기 본체부의 최소 내경의 단면적에 차지하는 중공사막의 외형 기준의 단면적의 총합의 비율을 말하고, 구체적으로는 하기의 식(3)에서 구할 수 있다.

[식3]

다발 충전율(％) ＝

100 × {(중공사막 외경/2)² × π × 개수}/{(용기 본체부의 최소 내경/2)² × π}

충전율이 55 ％보다 작으면, 용기의 직경 방향으로 텅 빈 부분이 생기기 쉽고 투석액이 흐르기 쉬운, 소위 숏 패스 경로가 완성되므로, 투석액이 균일하게 흐르기 어려워진다. 반대로, 70 ％보다 크면 투석액측의 압력 손실이 증대되어 투석 액의 역여과가 항진된다. 보다 바람직한 충전율의 범위는 56 ％ 이상 69 ％ 이하이고, 더 바람직하게는 58 ％ 이상 68 ％ 이하이다.

본 발명에 있어서는, 혈액 투석기 중 적어도 투석액 유입구측에 배플이 마련되어 있는 것이 바람직하다. 배플은, 투석액 유입구측에 있어서는 유입한 수류를 다발의 주위로 분산시키는 역할이 있을 뿐만 아니라, 투석액 유입구 부근에 있는 중공사막으로의 수류의 직접적인 충돌을 완화할 수 있다. 한편, 투석액 유출구측에 있어서는 투석액 유출구 부근의 중공사막이 수류에 의해 출구측으로 끌어 들여지는 것을 방지할 수 있다. 이와 같이, 다발의 주위로의 투석액의 분산과, 수류에 의한 막의 손상을 방지하는 역할을 기대할 수 있다.

배플의 형상에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 투석액 유입구 또는 유출구가 머리부 내주면으로 개방된 부분만으로 대면하도록 마련하는 설형 배플, 혹은 다발 단부의 주위를 둘러싸는 전체 주위형 배플 중 어느 것이라도 좋다. 전체 주위형 배플의 경우에는 배플의 정상부와 수지층 내측의 간극의 폭을 적정화하면, 다발 외주부의 중공사막을 전체 주위에 걸쳐서 보호할 수 있는 효과가 있어, 보다 바람직하다. 또한, 전체 주위형 배플의 내주면은 이하의 예에도 포함시켜, 배플의 기저부로부터 정상부를 향하고, 다발의 투석액 정류화 부분의 형상에 따르도록 서서히 직경 확장되어 있으면 특히 바람직하다.

전체 주위형 배플의 특수한 형상으로서는, 예를 들어 일본 실용신안 공고 평7－37700호 및 일본 특허 공개 제2004－154772호 공보에 개시되어 있는 슬릿이 마련된 배플이 알려져 있다. 이들 배플은 배플의 정상부 전체 주위가 수지층부에 도 달하고 있는 상태에서, 중공사막에 대해 평행하거나 혹은 경사진 슬릿이 전체 주위에 걸쳐서 복수개 마련되어 있다. 이와 같은 구조에서는 용기의 머리부에 유입된 투석액이 슬릿을 거쳐서 중공사막에 대략 평행한 슬릿 흐름이 되므로, 다발 저항이 경감되어 다발의 주위로부터 중앙까지 투석액이 골고루 퍼지기 쉬워진다. 특히, 경사 슬릿은 고유량의 투석액 흐름에 적합하고, 본 발명의 혈액 투석기에 병용하는 데에도 가장 적절하다.

전체 주위형 배플의 경우, 배플과 투석액 유입구의 위치 관계가 투석 성능에 적지 않게 영향을 미치는 일이 있다. 도4의 (a)에 도시한 바와 같이, 통상, 배플(14)은 용기 본체부와 머리부의 경계부에 기저부(15)를 갖고, 투석액 유입구 또는 유출구가 머리부 내주면으로 개방된 부분(16)에 대면하도록 마련되어 있다. 그러나, 배플의 기저부(15)가 개구부(16)로부터 본체부측으로 어긋날수록 배플 외주면과 기저부(15)와 머리부 내주면에 둘러싸이는 홈(17)이 커진다. 그러면, 이 홈(17)이 투석액의 체류부가 되어 유입된 투석액의 수세를 완화하게 되므로, 투석액이 다발의 중심까지 충분히 골고루 퍼지지 않고, 투석 성능의 저하를 초래한다. 이는, 특히 직경이 큰 혈액 투석기에서 현저하다. 따라서, 배플의 기저부(15)와 개구부(16)의 어긋남을 작게 하여 홈(17)을 최소화하는 것이 바람직하다. 도4의 (b)와 같이, 배플의 기저부(15)를 포함하는 가상 단면(18)을 개구부(16)의 본체부측 원주부에 접하도록 위치시키면, 이와 같은 홈이 없어지므로 보다 바람직하다. 이 경우, 배플 외주면의 기저부 부근으로부터 투석액 유입구 내부에 걸쳐서 경사 또는 R을 마련해 두면, 유입된 투석액의 수지층부 방향으로의 유입도 증강되므로 특히 바람직하다.

또한, 배플의 정상부(19)를 포함하는 가상 단면(20)을 개구부의 수지층부측 원주부에 접하도록 위치시키는 것도 바람직하다. 배플의 기저부(15)로부터 정상부(19)까지의 높이가 부족하면, 유입된 투석액이 중공사막에 직접 충돌하게 된다. 반대로, 기저부로부터 정상부까지의 높이가 과잉이면 수지층부와의 간극이 상대적으로 작아지고, 유입된 투석액의 대부분이 중공사막에 직각인 슬릿 흐름이 된다. 이것으로는 저항이 높아질 뿐이고, 다발의 중앙부까지 투석액이 충분히 골고루 퍼지지 않기 때문이다.

혈액 투석기는 막 면적당의 혈액 용량이 가능한 한 적은 것이 바람직하다. 체외 순환 시에는 체외로 꺼내지는 혈액량의 절반 이상을 차지하는 것이 혈액 투석기의 혈액 용량이고, 이는 적을수록 바람직하다고 할 수 있기 때문이다. 혈액 용량은 주로 중공사막의 내경, 길이, 다발 직경(헤더 직경) 및 헤더의 내부 용적에 의해 결정되므로, 어떠한 인자도 작은 쪽이 좋다. 그러나, 중공사막의 내경이나 헤더의 내부 용적을 지나치게 작게 하면 혈액측의 압력 손실의 증대를 초래하고, 마찬가지로 혈액측 및 투석액측의 압력 손실의 관점으로부터, 길이와 다발 직경의 밸런스를 취할 필요가 있다. 이들 요인을 감안하면, 막 면적이 2.4 ㎡를 초과하는 큰 막 면적의 혈액 투석기에 있어서는, 막 면적당의 혈액 용량은 50 내지 65 ㎖/㎡인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50 내지 60 ㎖/㎡, 더 바람직하게는 50 내지 55 ㎖/㎡이다.

본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기는 이상 서술한 구조적 특징을 갖는 결과, 유입된 투석액이 투석액 정류화 부분에서 다발의 중앙까지 골고루 퍼지므로, 편류가 현저하게 개선되어 있다. 편류에 대해서는, 배경 기술에서 인용한 비특허문헌 1이나 일본 특허 공개 제2005-152295호 공보에 개시되어 있는 바와 같이, 혈액 투석기 내부의 투석액 유로를 다분할하여, 각각의 유로마다 투석 성능을 측정하는 평가 방법이 알려져 있다. 본 발명에 있어서는, 투석액의 유로를 중앙부와 8군데의 주변부로 9분할하여, 각각의 유로에 대해 측정한 요소의 부분 클리어런스로부터 총괄 물질 이동 계수를 구하여 평가한다. 지표로서 요소에 주목하는 이유는 혈액 투석기가 제거해야 할 가장 기본적인 요독소가 요소임에도 불구하고, 시판 중인 비교적 막 면적이 큰 폴리술폰 혈액 투석기에서는 모두 요소의 투석 성능이 불충분했기 때문이다.

이 평가 방법에 있어서, 본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기는 혈액 유량 ＝ 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 800 ㎖/분에 있어서의 요소의 중앙부 총괄 물질 이동 계수[Ko_(c)]와 요소의 주변부 총괄 물질 이동 계수의 평균치[Ko₍ _AVE ₎]의 차[Ko_(c) － Ko_(AVE)]가 －2.7 × 10^-4 내지 2.5 × 10^-4 ㎝/초로 작은 것이 필요하다. 바람직하게는, 0 내지 2.5 × 10^-4 ㎝/초와 0을 포함하는 플러스의 값을 취하는 것이다. 동시에, 통상의 클리어런스 측정 방법에 의한 혈액 유량 ＝ 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 800 ㎖/분에 있어서의 요소의 총괄 물질 이동 계수가 9.50 × 10^-4 ㎝/초 이상으로 높은 것도 필요하다. 이에 의해, 지금까지 네크로 되어 있던 중앙부의 요소 클리 어런스의 낮음이 크게 개선되어, 종래 알려져 있는 폴리술폰 혈액 투석기에서는 달성할 수 없었던 「폭넓은 분자량 범위에 걸치는 높은 투석 성능」을 얻을 수 있다.

여기서 말하는 「폭넓은 분자량 범위에 걸치는 높은 투석 성능」이라 함은, 혈액 유량 ＝ 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 800 ㎖/분에 있어서의 분자량(M)의 용질의 총괄 물질 이동 계수(Ko)가 이하의 관계식을 만족시키는 것이다. 구체적으로는, 분자량이 60으로 작은 요독소인 요소, 분자량이 1355와 중간 정도의 요독소의 마커인 비타민 B₁₂ 및 분자량이 11800으로 큰 요독 단백인 β₂ 마이크로 글로불린의 마커인 덱스트란(T10)(분자량 9600)의 3종에 대해, 혈액 유량 ＝ 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 800 ㎖/분에서의 총괄 물질 이동 계수(Ko)를 구했을 때, 각각의 Ko가 식(4)를 동시에 만족시키는 것을 말한다.

[식4]

Ko ＞ 89.313 × M^-0.4865(60 ≤ M ≤ 9600)

또한, 총괄 물질 이동 계수(Ko)는 이하의 식(5)에서 부여되는 것이다.

[식5]

Ko ＝ {(Qb/60)/[A × 10⁴ ×(1 － Z)]} × In[(1 － EZ)/(1 － E)]

여기서, E ＝ CL/Qb

Z ＝ Qb/Qd

A(㎡) : 막 면적

CL(㎖/분) : 클리어런스

Qb(㎖/분) : 혈액측 유량

Qd(㎖/분) : 투석액측 유량

신부전 환자의 혈중에는 저분자로부터 단백질까지 다양한 분자량의 요독소가 포함되어 있고, 큰 막 면적의 혈액 투석기에서도 이들을 밸런스 좋게 제거할 필요가 있다. 투석 조건에는, 일반적으로 시행되는 기본 조건(혈액 유량 ＝ 200 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 500 ㎖/분) 외에, 혈액 유량과 투석액 유량을 높이는 고유량 조건(혈액 유량 ＝ 200 내지 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 500 내지 800 ㎖/분)이나, 투석액 유량을 상대적으로 줄인 투석액 절약 조건(혈액 유량 ＝ 300 내지 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 500 ㎖/분)이 있다. 혈액 투석기에는, 이와 같은 임의의 조건에서도 높은 투석 성능을 발휘하는 것이 요구된다.

본 발명의 큰 막 면적의 폴리술폰 혈액 투석기는 상기한 투석 성능 밸런스를 가짐으로써 기본 조건뿐만 아니라 고유량이나 투석액 절약 조건에 있어서도 종래에 없는 높은 투석 성능을 발휘할 수 있다. 그것에 의해, 투석 시간을 기본 조건 하의 평균 4 내지 5시간/세션으로부터 2.5 내지 3.5시간/세션 정도로 단축할 수 있다. 또한, 사용하는 투석액량의 저감으로 연결할 수도 있다. 이들 시행 조건이, 체중이 176 파운드(80 ㎏)를 초과하는 큰 체격이고 게다가 단백 이화율이 0.9 이상인 어려운 치료 조건을 요구하는 투석 환자에 적합한 것은 물론이다. 체중이 199 파운드(90 ㎏)를 초과하고, 단백 이화율이 1.2 이상인 케이스에 보다 적합하다.

본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기의 제조 방법은 특별히 한정되는 것은 아니고, 일본 특허 공개 평11－90186호 공보, 또는 일본 특허 공개 제2003－265934호 공보 등에 개시되어 있는 공지의 중공사막형 혈액 투석기의 제조 방법에 준하면 된다. 즉, 통형 용기에 중공사막의 다발을 장전하고, 원심법에 의해 그 양단부에 폴리우레탄 등의 경화성 수지를 주입하여 수지층부를 형성시킨다. 수지가 경화된 후, 수지층부를 절단하여 중공사막의 개구부를 형성하고, 이 절단면에 헤더를 씌우면 된다.

이들 공정에 있어서, 본 발명의 투석액 정류화 부분은 통형 용기에 다발을 장전하여 수지층부를 형성하는 도중에 형성하는 것이 바람직하다. 그 구체적 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 다발 단부면에 대한 에어의 분무 처리를 적절하게 이용할 수 있다. 다발 단부면으로의 에어 분무의 방법으로서는, 일본 특허 공개 제2001－309974호 공보에는 스파이럴형으로 에어를 분무하여 다발 내의 중공사막을 분산시키는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 본 발명자들에 따르면, 이와 같은 방법이 아닌, 분무 압력을 단계적으로 높이는 방법이 투석액 정류 하측 부분을 형성하는 것에 보다 적합한 것을 지견하였다.

구체적으로는, 다발을 장전한 통형 용기를 수평으로 두고, 다발의 단부에 수지층부에서의 다발 직경에 상당하는 규제 링을 세트한 상태에서 다발의 단부면에 소정의 압력의 압축 기체를 분무한다. 그때, 직경 약 1 ㎝ 내지 3 ㎝의 파이프의 측면에 1 내지 15개의 직경 0.3 ㎜ 정도의 구멍을 뚫고, 그 구멍으로부터 0.02 ㎫의 압력으로 유출시킨 압축 공기를 중공사막 다발의 단부면의 하부로부터 상부로 상기 파이프를 이동시키면서 1 내지 5초간 분무한다. 계속해서, 0.2 ㎫의 압력으로 유출시킨 압축 공기를 동일하게 중공사막 다발의 단부에 1 내지 5초간 분무한 다. 그 후, 단부에 폴리우레탄을 주입하여 수지층부를 형성하고 다발을 용기에 고정하면, 본 발명의 투석액 정류화 부분이 형성된다.

여기서, 낮은 압력으로 기체를 분무하면, 투석액 정류화 부분은 형성되지 않는다. 혹은, 형성되어도 그 형상을 유지할 수 없어, 원심 시에 변형된다. 반대로, 갑자기 높은 압력으로 기체를 분무하면 중공사막이 흐트러질 뿐이다. 그래서, 낮은 압력으로부터 높은 압력으로 단계적으로 분무하면, 투석액 정류화 부분이 형성되는 동시에, 분무면으로부터 이격되어도 또한 중공사막의 분산성이 양호해져 투석 성능의 향상으로 연결된다.

또한, 분무 조건의 상세에 대해서는 중공사막의 성상, 예를 들어 재질, 강도, 강성 및 대전성 등에 따라서 적절하게 조정하여 선택하면 된다. 구체적으로는, 유출되는 공기의 유속 등을 조정하기 위해, 파이프에 개방하는 구멍의 직경이나 수, 피치, 혹은 파이프에 가하는 압력, 또한 공기를 분무하는 시간이나 횟수, 분무하는 방향, 분무하는 거리 등을 각각 최적화하면 된다. 또한, 단계적인 분무는 연속적으로 압력을 변화시켜 행해도 좋고, 불연속적으로 변화시켜도 좋다.

이와 같이 성형한 혈액 투석기의 내부에 수성 매체를 충전하여 마개를 덮거나, 혹은 드라이 상태 그대로 멸균 주머니 내에 밀폐하고, 방사선이나 고압 증기 등에 의해 멸균하면, 의료용 혈액 투석기로서 사용할 수 있다.

(실시예)

다음에, 실시예를 이용하여 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다. 우선 처음에, 실시예에서 이용한 측정 방 법에 대해 설명한다.

(클리어런스)

혈액 투석기의 투석 성능으로서, 투석기 성능 평가 기준(1977년 9월 인공 장기 학회에 의해 책정)에 준하여 수계로 요소 클리어런스를 측정하였다. 수계 요소 클리어런스 측정에 있어서, 100 ㎎/dl(농도 오차는 ±10 ％)이 되도록 요소를 순수(純水)에 용해한 수용액을 혈액측 액체로 하고, 투석액측 액체에는 순수를 이용하였다. 유량에 대해서는, 혈액측 유량을 200 ㎖/분, 투석액측 유량을 500 ㎖/분으로 한 기본 조건, 투석액측 유량을 500 ㎖/분인 상태에서 혈액측 유량을 300 내지 400 ㎖/분으로 한 투석액 절약 조건, 혈액측 유량을 400 ㎖/분, 투석액측 유량을 800 ㎖/분으로 한 고유량 조건으로 측정을 실시하였다. 이렇게 하여 얻게 된 검체 중의 요소 농도는 우레아제 인도페놀법에 의해 구하였다.

비타민 B₁₂에 대해서도 농도 6 ㎎/dl에서 마찬가지로 실시하고, 이렇게 하여 얻게 된 검체 중의 농도를 흡광도법에 의해 구하였다.

덱스트란(T10)(분자량 9600, 팔마시아사제)에 대해서도 농도 50 ㎎/dl에서 마찬가지로 실시하고, 이렇게 하여 얻게 된 검체 중의 덱스트란 농도를 시차 굴절율계를 이용한 액체 크로마토그래피에 의해 구하였다.

(부분 클리어런스)

부분 클리어런스 측정용 헤더로서, 중앙부와 그 주위 8군데에 혈액 유출구를 마련한 전용 헤더를 제작하였다. 이 헤더를 혈액 투석기의 혈액출구측에 씌워 고 정한 것을 측정에 공시하였다.

회로는, 기본적으로는 통상의 클리어런스 측정 회로에 준하지만, 혈액측의 출구에 접속한 9개의 회로에 멀티 헤더형의 펌프를 설치하고, 각각의 회로의 유량이 각각 일정해지도록 조정하였다. 요소의 부분 클리어런스 측정에 있어서, 100 ㎎/dl(농도 오차는 ±10 ％)이 되도록 요소를 순수에 용해한 수용액을 혈액측 액체로 하고, 투석액측 액체에는 순수를 이용하였다. 혈액측 액체 및 투석액측 액체의 수온을 37 ±1 ℃로 조정하고, 혈액측 유량을 400 ㎡/분, 투석액측 유량을 800 ㎖/분으로 하여 측정을 행하였다. 이렇게 하여 얻게 된 검체 중의 요소 농도는 우레아제 인도페놀법에 의해 구하였다.

(막 내의 PVP의 불용화율)

건조한 중공사막에 대해 원소 분석을 행하고, 이렇게 하여 얻게 된 질소 농도로부터 중공사막에 포함되는 PVP의 총량을 구하였다.

다음에, 건조한 중공사막 0.1 g에 N-메틸-2-피롤리든 2 ㎖를 추가하여 중공사막을 용해하였다. 그 용액에 55 ℃의 주사용 증류수를 99 ㎖ 더하여 교반하여 폴리술폰 폴리머를 석출시켰다. 이 수상 중에는 가교에 의해 불용화되어 있지 않은 PVP가 포함되므로, 수상의 일부를 마이크로 필터로 여과하여 고형물을 제거한 후, 이 수용액 중의 PVP 농도를 GPC(겔 퍼미에이션 크로마토그래피)로 정량하였다. 일정 중량당의 중공사막에 있어서의 수가용성의 PVP량을 구하고, 이하의 식(6)에 의해 불용성 PVP의 함유율을 구하였다.

[식6]

막 중의 PVP 불용화율(％) ＝

100 × (막 중의 PVP의 총량 － 수가용성 PVP의 총량)/막 중의 PVP의 총량

(알부민 투과율)

소 혈장(TP ＝ 6.5 g/dl, 37 ℃)을 풀로 하는 순환 회로를 형성하고, 회로의 도중에 혈액 투석기를 조립하였다. 또한, 혈액 투석기로부터의 여과액이 풀로 복귀되도록 여과 회로를 세트하였다. 이 순환에 있어서, 혈액측 유량 ＝ 200 ㎖/분, 여과 유량 10 ㎖/분/㎡가 되도록 소 혈장을 순환하고, 개시 후 6O분의 풀액과 여과액 중의 알부민 농도를 BCG법에 의해 측정한 투과율은 풀 중의 알부민 농도에 대한 여과액 중의 알부민 농도의 퍼센트로 하였다.

(제1 실시예)

폴리술폰계 혈액 투석막에 관한 공지의 습식 방사 방법(국제 공개 제98/52683호 팸플릿)을 참조하여 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 필라멘트 수 16130개, 길이 30 ㎝의 중공사막 다발을 준비하였다. 다발 내의 중공사막은 내경 185 ㎛, 막 두께 45 ㎛의 단면 구조를 갖고, 피치 0.8 ㎝, 진폭 0.5 ㎜의 크림프를 갖고 있었다. 투수량은 298 ㎖/㎜Hg.hr.㎡였다.

이 다발을 본체부의 최소 내경이 45.9 ㎜, 직경 확장 개시면의 용기 내경이 46.2 ㎜, 스트레이트부의 길이가 220 ㎜이고, 본체부와 머리부의 경계부에 높이 6 ㎜의 전체 주위형 배플을 갖는 통형 용기에 장전하고, 단부에 내경 57 ㎜의 규제 링을 세트하였다. 그 단부면으로부터 5 ㎝의 부분에 직경 0.3 ㎜의 구멍을 5 ㎜ 간격으로 15개 마련한 직경 약 1.5 ㎝의 분산 파이프를 세트하고, 그 구멍으로부터 0.02 ㎫의 압축 공기를 분출시키면서 다발 단부면의 하부로부터 상부를 향해 파이프를 이동시켰다. 이 1회째의 분무를 5초간 행한 후, 2회째로서, 0.2 ㎫의 압축 공기를 2초간 분무하였다. 이 처리에 의해, 다발의 양단부에 투석액 정류화 부분을 형성하였다.

다음에, 원심 성형법에 의해 다발 단부에 폴리우레탄 수지를 주입하여 수지층부를 형성하고, 경화 후의 수지층부를 슬라이스하여 중공사막의 개구 단부를 형성하였다. 이 반제품의 절단면에 헤더를 씌워 고정함으로써, 막 면적 2.5 ㎡의 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기의 사양을 표1, 표3에 나타낸다.

이렇게 하여 얻게 된 혈액 투석기의 일부를 해체하여 치수를 측정한바, 투석액 유로의 비가 0.31, 길이가 13 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제2 실시예)

내경 47 ㎜의 규제 링을 이용한 것 이외는, 제1 실시예의 조건에 따라서 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.40, 길이가 13 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제3 실시예)

압축 공기를 분무할 때에 2회째의 분무를 5초간 행한 것 이외는, 제1 실시예의 조건에 따라서 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.31, 길이가 27 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제4 실시예)

내경 47 ㎜의 규제 링을 이용한 것 이외는, 제3 실시예의 조건에 따라서 혈 액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.40, 길이가 27 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제5 실시예)

폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 필라멘트 수 16400개, 길이 30 ㎝인 중공사막 다발을 준비하였다. 이 공정에서는 방사구금으로부터의 원액 토출량과 중공제의 조성을 바꾸고, 또한 크림프 형성 기어를 이용하지 않았으므로, 얻게 되는 중공사막은 내경 182 ㎛, 막 두께 42 ㎛의 단면 구조를 갖는 스트레이트사였다. 투수량은 347 ㎖/㎜Hg.hr.㎡였다.

이 중공사막의 다발과, 내경 50 ㎜의 규제 링을 이용하여 압축 공기의 분무를 행할 때, 2회째로서 0.1 ㎫의 압축 공기를 5초간 분무한 것 이외는, 제1 실시예의 조건에 따라서 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.36, 길이가 27 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제6 실시예)

본체부의 최소 내경이 39.2 ㎜, 직경 확장 개시면의 용기 내경이 39.4 ㎜인 통형 용기와, 내경 54 ㎜의 규제 링을 이용한 것 이외는, 제1 실시예의 조건에 따라서 용기의 최소 내경 부분에서의 다발 충전율이 68 ％인 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.33, 길이가 27 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제7 실시예)

필라멘트 수 20650개의 다발, 본체부의 최소 내경이 58.8 ㎜, 직경 확장 개 시면의 용기 내경이 59.1 ㎜인 통형 용기와, 내경 67 ㎜인 규제 링을 이용한 것 이외는, 제1 실시예의 조건에 따라서 막 면적이 3.2 ㎡인 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.35, 길이가 27 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제8 실시예)

제1 실시예에서 이용한 것과 동일한 다발을 본체부의 최소 내경이 45.9 ㎜, 직경 확장 개시면의 용기 내경이 46.2 ㎜, 스트레이트부의 길이가 220 ㎜이고, 본체부와 머리부의 경계부에 전체 주위형 배플을 갖는 통형 용기에 장전하였다. 단, 여기서 이용한 용기는, 도4의 (b)에 도시한 바와 같은 배플의 기저부와 투석액 유입구의 개구원과의 사이에 투석액이 체류하는 홈을 갖지 않는 형상이고, 배플이 그 기저부로부터 정상부를 향해 직경 확장되고, 본체부와 머리부 사이에 길이 11 ㎜의 경사부를 갖는 타입이다.

단부에 내경 52 ㎜인 규제 링을 세트하고, 0.02 ㎫의 압축 공기를 5초간 분무한 후, 2회째로서 0.15 ㎫의 압축 공기를 3초간 분무하였다. 또한, 형성한 수지층부를 형성시키고, 그 절단면에 헤더를 씌웠다.

이 혈액 투석기의 혈액측과 투석액측에 아황산 소다를 600 ppm 포함하는 수용액을 충전하고, 마개로 덮은 후, γ선을 25 kGy 조사함으로써, 멸균된 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.35, 길이가 27 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제9 실시예)

폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 필라멘트 수 16400개, 길이 30 ㎝인 중공사막 다발을 준비하였다. 다발 내의 중공사막은 내경 182 ㎛, 막 두께 42 ㎛인 단면 구조를 갖고, 피치 0.6 ㎝, 진폭 0.5 ㎜인 크림프를 갖고 있었다. 투수량은 347 ㎖/㎜Hg.h.㎡였다.

이 중공사막의 다발, 경사부의 길이가 13 ㎜인 용기 및 내경 52 ㎜인 규제 링을 이용한 것 이외는 제8 실시예의 조건에 따라서 충전율 64 ％의 멸균된 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.35, 길이가 27 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제1 비교예)

내경 46 ㎜의 규제 링을 세트한 후, 다발 단부로의 압축 공기의 분무를 행하지 않았던 것 이외는, 제1 실시예의 조건에 따라서 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 정류화 부분이 형성되어 있지 않았다.

(제2 비교예)

직경 확장 개시면, 즉 전체 주위 배플의 정상부로부터 머리부의 단부까지의 길이가 50 ㎜인 통형 용기를 이용한 점 및 내경 48 ㎜인 규제 링을 이용한 점 이외는, 제1 실시예의 조건에 따라서 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.55, 길이가 45 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제3 비교예)

직경 확장 개시면, 즉 전체 주위 배플의 정상부로부터 머리부의 단부까지의 길이가 50 ㎜인 통형 용기를 이용한 점 및 내경 71 ㎜인 규제 링을 이용한 점 이외 는, 제1 실시예의 조건에 따라서 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.15, 길이가 45 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제4 비교예)

내경 71 ㎜인 규제 링을 이용한 점 및 우레탄의 주입량을 2배로 늘린 것 이외는, 제1 실시예의 조건에 따라서 혈액 투석기를 작성하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 유로의 비가 0.15, 길이가 9 ㎜인 투석액 정류화 부분이 형성되어 있었다.

(제1 참고예)

시판의 폴리술폰 혈액 투석기(프레제니우스사제, FPX 180)를 이용하여 평가하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 정류화 부분이 형성되어 있지 않았다.

(제2 참고예)

시판의 폴리술폰 혈액 투석기(토레이 가부시키가이샤제, 트레술폰 TS－1.6UL)를 이용하여 평가하였다. 이 혈액 투석기에는 투석액 정류화 부분이 형성되어 있지 않았다.

표1에 실시예에서 이용한 혈액 투석기의 사양과 투석 성능을 표3에 비교예에서 이용한 혈액 투석기의 사양과 투석 성능의 일람을 나타낸다. 또한, 표3 및 표4에 이들 혈액 투석기의 투석 성능을 나타낸다.

제1 내지 제4 실시예와 제1 내지 제4 비교예의 대비로부터 명백한 바와 같이, 다발의 단부에 투석액 정류화 부분을 마련함으로써, 요소의 클리어런스가 향상되고, 게다가 혈액 투석기의 주변부의 평균 클리어런스와 중앙부의 클리어런스의 차가 현저하게 작게 되어 있는 것을 알 수 있다. 또한, 투석액 정류화 부분에는 투석액 유로 직경의 비율이나 전체의 길이에 대해 지적한 포인트가 있는 것을 알 수 있다. 또한, 제5 내지 제9 실시예로부터 중공사막으로 크림프를 부여하거나, 막 중의 PVP의 일부를 불용화하거나, 혹은 충전율이나 배플 형상을 최적화하면, 더 투석 성능이 향상되는 것을 알 수 있고, 본 발명의 투석액 정류화 부분의 작용 효과를 높이는 역할을 담당하고 있다고 할 수 있다.

또한, 제8, 제9 실시예 및 참고예의 대비로부터 명백한 바와 같이, 다발의 단부에 투석액 정류화 부분을 마련함으로써 높은 투석 성능을 얻을 수 있으므로, 참고예에 비해 실시예에서는 요소의 클리어런스가 높고, 특히 제9 실시예에서는 투석액을 500 ㎖/분으로부터 400 ㎖/분으로 줄여도 혈액 유량이 200 ㎖/분일 때에 요소의 클리어런스도 200 ㎖/분이 되므로, 투석액량을 20 ％ 삭감해도 100 ％의 투석 효율을 더 얻을 수 있어, 투석액 절약을 달성할 수 있었다고 할 수 있다.

표4에는, 제8, 제9 실시예 및 제1 비교예, 제1 참고예에 대해 측정한 각 분자량의 용질의 투석 성능을 나타냈다. 실시예와 비교예의 대비로부터, 본 발명의 혈액 투석기는 넓은 분자량 범위에 걸쳐서 우수한 투석 성능을 나타내는 것을 알 수 있다.

[표1]

[표2]

[표3]

[표4]

본 발명의 폴리술폰 혈액 투석기는 막 면적이 2.4 ㎡를 초과하는 큰 막 면적이라도, 분자량이 작은 요소로부터 분자량이 큰 β₂－마이크로 글로불린에 이르는 폭넓은 분자량 범위에서 종래에 없는 높은 투석 성능을 발휘할 수 있다. 또한, 구조적으로 스페이서 섬유나 크림프 등의 부가적 부재, 부가적 처리, 혹은 슬릿 배플과 같은 복잡한 용기 구조를 필요로 하지 않고, 높은 투석 성능을 발휘할 수 있는 이점이 있어, 투석액을 이용하는 혈액 투석이나 혈액 여과 투석 요법에 유용하다.

또한, 종래에 없는 큰 막 면적이므로, 예를 들어 체중이 176 파운드(80 ㎏)를 초과하는 체격이 큰 환자의 치료에 적합할 뿐만 아니라, 투석 시의 혈액 유량이나 투석액 유량을 종래보다도 고유량의 조건으로 시행함으로써, 보다 단시간에 원 하는 치료 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 이와 같은 치료 효율의 양호는 환자의 QOL(Quality Of Life)의 향상을 가져올 뿐만 아니라, 이와 같은 혈액 투석기를 이용하면 투석 베드의 회전률을 높게 할 수 있는 점에서 투석의 시행 관리에 있어서도 유용하다.

Claims

본체부와 그 양측의 머리부로 이루어지고, 머리부의 한쪽에는 투석액의 유입구가, 다른 쪽에는 유출구가 마련된 통형 용기와, 상기 통형 용기의 내부에 장전된 폴리술폰계 고분자와 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 중공사막의 다발과, 용기 머리부의 단부에 설치되어 다발을 용기 내부에 고정하는 동시에 중공사막의 개구 단부를 형성하고 있는 수지층부와, 혈액의 유통구를 갖고 수지층부에 씌워진 헤더부를 갖는 폴리술폰 혈액 투석기에 있어서,

상기 혈액 투석기는 2.4 ㎡를 초과하고 3.2 ㎡ 이하인 막 면적을 갖고,

상기 다발은 스트레이트 부분과 투석액 정류화 부분으로 이루어지는 것이며, 수지층부 내측에서의 투과액 유로 면적에 대한 직경 확장 개시부의 투석액 유로 면적의 비율이 0.2 내지 0.5, 또한 직경 확장 개시부로부터 수지층부 내측까지의 거리가 10 내지 46 ㎜인 투석액 정류화 부분이 다발의 투석액 유입구측 단부에 마련되어 있는 것을 특징으로 하는 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항에 있어서, 투석액 유입구측에 있는 투석액 정류화 부분의 길이에 대한 중공사막 다발의 스트레이트부의 길이의 비율이 3.0 내지 10.0인 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다발이 크림프를 부여한 중공사막 또는 스페이 서 섬유를 권취한 중공사막으로 이루어지는 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 또는 제3항에 있어서, 중공사막의 내경이 170 내지 190 ㎛, 또한 막 두께가 25 내지 50 ㎛인 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중공사막의 투수량이 100 내지 350 ㎖/㎡.hr.㎜Hg인 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중공사막에 포함되는 폴리비닐피롤리돈의 총량 중 50 내지 95 중량 ％가 가교하여 수불용화되어 있는 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용기 본체부의 최소 직경에 대한 다발의 충전율이 55 ％ 이상 70 ％ 미만인 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투석액 유입구측의 용기 머리부 내에 투석액 정류화 부분의 형상에 따라서 서서히 직경 확장하는 전체 주위형 배플이 마련되어 있는 폴리술폰 혈액 투석기.
제8항에 있어서, 전체 주위형 배플이, 그 정상부 전체 주위가 수지층부에 도 달하는 슬릿 배플인 폴리술폰 혈액 투석기.
제8항 또는 제9항에 있어서, 전체 주위형 배플이 용기의 본체부와 머리부의 경계부에 기저부를 갖는 것이고, 그 기저부를 포함하는 가상 단면이 투석액 유입구의 개구부에 있어서의 본체부측 원주부에 접하도록 위치하고 있는 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 통형 용기의 본체부와 머리부 사이에 투석액 정류화 부분의 다발의 외주에 따른 경사부가 마련된 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 막 면적당의 혈액 용량이 50 내지 65 ㎖/㎡인 폴리술폰 혈액 투석기.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 유량 ＝ 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 800 ㎖/분에 있어서의 요소의 총괄 물질 이동 계수가 9.50 × 10^-4 ㎝/초 이상이고, 또한 동일한 조건에 있어서의 요소의 중앙부 총괄 물질 이동 계수[Ko_(c)]와 요소의 주변부 총괄 물질 이동 계수의 평균치[Ko₍ _AVE ₎]의 차[Ko_(c) － Ko₍ _AVE ₎]가 －2.7 × 10^-4 내지 2.5 × 10^-4 ㎝/초인 폴리술폰 혈액 투석기.
혈액 유량 ＝ 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 800 ㎖/분에 있어서의 분자량(M)의 용질의 총괄 물질 이동 계수(Ko)가 이하의 관계식을 만족시키는 것을 특징으로 하는 폴리술폰 혈액 투석기.

Ko ＞ 89.313 × M^-0.4865(60 ≤ M ≤ 9600)
본체부와 그 양측의 머리부로 이루어지고, 머리부의 한쪽에는 투석액의 유입구가, 다른 쪽에는 유출구가 마련된 통형 용기와, 상기 통형 용기의 내부에 장전된 폴리술폰계 고분자와 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 중공사막의 다발과, 용기 머리부의 단부에 설치되어 다발을 용기 내부에 고정하는 동시에 중공사막의 개구 단부를 형성하고 있는 수지층부와, 혈액의 유통구를 갖고 수지층부에 씌워진 헤더부를 갖는 폴리술폰 혈액 투석기에 있어서,

상기 혈액 투석기는 2.4 ㎡를 초과하고 3.2 ㎡ 이하인 막 면적을 갖고,

혈액 유량 ＝ 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 800 ㎖/분에 있어서의 요소의 총괄 물질 이동 계수가 9.50 × 10^-4 ㎝/초 이상이고, 또한 동일한 조건에 있어서의 요소의 중앙부 총괄 물질 이동 계수[Ko_(c)]와 요소의 주변부 총괄 물질 이동 계수의 평 균치[Ko_(AVE)]의 차[Ko_(c) － Ko₍ _AVE ₎]가 －2.7 × 10^-4 내지 2.5 × 10^-4 ㎝/초인 폴리술폰 혈액 투석기.
본체부와 그 양측의 머리부로 이루어지고, 머리부의 한쪽에는 투석액의 유입구가, 다른 쪽에는 유출구가 마련된 통형 용기와, 상기 통형 용기의 내부에 장전된 폴리술폰계 고분자와 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 중공사막의 다발과, 용기 머리부의 단부에 설치되어 다발을 용기 내부에 고정하는 동시에 중공사막의 개구 단부를 형성하고 있는 수지층부와, 혈액의 유통구를 갖고 수지층부에 씌워진 헤더부를 갖는 폴리술폰 혈액 투석기에 있어서,

상기 혈액 투석기는 2.4 ㎡를 초과하고 3.2 ㎡ 이하인 막 면적을 갖고,

혈액 유량 ＝ 400 ㎖/분, 투석액 유량 ＝ 800 ㎖/분에 있어서의 분자량(M)의 용질의 총괄 물질 이동 계수(Ko)가 이하의 관계식을 만족시키는 것을 특징으로 하는 폴리술폰 혈액 투석기.

Ko ＞ 89.313 × M^-0.4865(60 ≤ M ≤ 9600)
체중 176 파운드 이상, 단백 이화율 0.9 이상의 신부전 환자에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 폴리술폰 혈액 투석기를 이용하여 2.5 내지 3.5시간의 혈액 투석을 행하는 혈액 투석 방법.