CN1125669C - 聚砜中空纤维膜，其制法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及聚砜中空纤维膜，其制法和用途。该膜中含亲水性聚合物。清蛋白渗透性为3.0%或以下，每1.3m²膜面积的维生素B₁₂透析速度为135ml/min或以上。该中空膜可用于体外处理血液，以除去其中不需要的物质，可以制成处理血液用的组件。该膜的制法包括由含聚砜、亲水性聚合物、各溶剂和水的纺丝液纺出中空纤维。纺丝液于30℃的粘度为25-130泊，粘度X与该纺丝液中的水量Y需满足-0.01X+1.45≤Y≤-0.01X+2.25的关系式。

Description

聚砜中空纤维膜，其制法和用途

本发明涉及中空纤维半渗透膜和含有半渗透膜的透析器，尤其血液透析器和涉及膜和渗析器的制造方法。

作为透析器所用的膜材，一般使用众多的聚合物，如乙酸纤维素，聚丙烯腈，聚甲基丙烯酸甲酯，和聚酰胺。另一方面，聚砜树脂最初用作工程塑料。然而，因其在热稳定性、耐酸和耐碱及生物适应性方面优越的特征，它已成为公知的半渗透膜材料。一般，由聚合物组成的大部分这类膜因它们的疏水性表面而缺乏对血液的亲和性并且不能直接用于血液处理。因此，试图使它们适用于透析器的各种方法，即通过向膜引入亲水性聚合物或无机盐作为成孔材料并通过溶解除去它得以形成孔，以及同时对聚合物表面作亲水性改性。在目前为血液提纯处理所使用的商品透析器(其中三种在下文称作“公司A的膜A”、“公司B的膜B”和“公司C的膜C”)当中，即血液透析，血液过滤和透析，和血液过滤，欲保持清蛋白渗透性在低于0.5％的低水平下的那些透析器无法得到以下效果：C_尿素≥195，C_磷≥180和C_βZ-MG≥44，ml/min，这将在下面进行详细地解释。虽然由三乙酸纤维素代表的纤维素体系的那些膜(例如公司A的膜A)一般显示出高水平的除去低分子量尿素的能力，它们显示出差的β₂-微球蛋白(下文称作β₂-MG)清除作用。对于公司A的膜A，每膜面积1.6m²，体外尿素清除率是195ml/min或更高，磷清除率是180ml/min，清蛋白渗透性是0.5％或0.5％以下，但是，β₂-MG的1.8m²换算清除率，每膜面积1.8m²，仅仅是23ml/min。另一方面，虽然聚砜透析器(公司B的膜B和公司C的膜C)具有高的除去β₂-MG的能力，其中体外清除率/每膜面积1.8m²为至少44ml/min，和清蛋白渗透性不超过0.5％，尿素的体外清除率，每膜面积1.6m²，仅仅是192ml/min或更低，和对于磷来说低至177ml/min。在想要保持清蛋白渗透性在低于1.5％的水平下的透析器当中，没有一个具有Ko(一般的质量转移系数)值超过0.0012cm/min，当在扩散试验中使用分子量为10,000的葡聚糖并在牛血清循环1小时后取测量值时。正如以上所指出的，由三乙酸纤维素代表的纤维素体系的透析器(公司A的膜A)一般显示出高的(较低分子量的)尿素清除率，而且，每膜面积1.6m²，体外清蛋白渗透性是0.5％或更低。然而，当进行上述葡聚糖扩散试验时，Ko值仅仅是约0.0002cm/min。聚砜透析器显示出高的除去β₂-MG的效率，但在上述葡聚糖扩散试验中Ko值是约0.0010cm/min(公司B的膜B)或0.0005cm/min(公司C的膜C)。现请特别参见在专利文献中公开的聚砜膜，许多这些公开物的透析器所获得的清蛋白渗透性低于3.0％。但是，这些透析器当中，在血液透析模式下的临床使用中能够获得维生素B1的透析速度(D_β1)为≥135ml/min或更高或者尿素透析速度(D_尿素)为191ml/min或更高，组件中的每1.3m²面积，或者能够获得60％或更高的β₂-微球蛋白清除率的那些透析器，则是未知的。

在血液透析器领域，在JP-B-54373/1993，JP-A-23813/1994和JP-A-300636/1992中描述了突出的除去尿毒物质的能力。

然而，随着目前的长期透析病人的数量和透析技术的多样性的增长，需要高性能的血液透析器。即，在联结式过滤和透析和推挽式过滤和透析中，需要极高的透水性，和在常规的血液透析器中，同时需要高度的除去分子量为10,000或更高的物质如β₂-微球蛋白的能力和高度的除去低分子量物质的能力。此外，迄今，许多研究都是针对于尽可能地抑制清蛋白的渗透，它是血液中有用的蛋白质。然而，现已发现积聚在透析病人体内的有害物质强烈地结合于清蛋白，因此，渗透膜还应让一定量的清蛋白透过，而且已有许多关于由使用此类膜的血液透析器改进这些症状的报道。

但是，满足所有这些要求的血液透析器还没有获得。例如，在JP-B-54373/1993中公开的聚砜膜是较好的血液透析器，但不令人满意的是，它无法提供在血液透析、血液渗滤和血液过滤中所需要的透水性以及在血液透析中无法除去低分子量物质。在JP-B-300636/1992中公开的聚砜膜提供满意的透水性，但没有足够的除去尿毒毒物、尤其具有高分子量的那些物质如β₂-微球蛋白的能力。而且，它牵涉到生产中的问题。例如，在制造血液透析器的过程中，当将所获得的中空纤维膜引入血液透析器中时，封装是在润湿剂(例如甘油)存在下进行，使用润湿剂的目的是为了保持透水性。然而，当使用JP-B-300636/1992中公开的膜时，中空纤维相互粘附在一起，这样使得封装材料如聚氨酯很难渗透入中空纤维的空隙，导致密封渗漏。因此，还无法提供聚砜中空纤维半渗透膜，它在临床应用中多个小时以内保持高的血液过滤流速和低的清蛋白渗透性，并具有高的尿毒毒物选择性渗透性能。

正如以上所解释的，对于商业途径获得的透析器，过去很难提供一种同时具有清除低分子量尿毒物和清除中等分子量的蛋白质如β₂-MG的这两种高能力的半透膜，根据我们的了解，目前还没有同时具有这两种能力的透析器。至少本发明的一方面克服和解决了这一问题。

类似地，目前得到的膜不能同时达到低清蛋白渗透性，尤其≤3％，和高的质量转移系数，Ko，下面将要定义。至少本发明的一个方面克服和解决了这一问题。

还有，正如以上参考专利文献所解释的，过去很难提供能够一方面达到低于3％的清蛋白渗透性，而同时达到D_β1≥135ml/min和D_尿素≥191ml/min(各自每膜面积1.3m²)和％β₂-MG减少率≥60％的血液透析器。至少本发明的一个方面克服和解决这一问题。

因此，根据第一方面，本发明提供中空纤维膜，如血液透析器、血液渗滤器或血液过滤器，它具有：

(i)清蛋白渗透性0.5％或0.5％以下；

(ii)每膜面积1.6m²，体外尿素的清除速度195ml/min或更高；

(iii)每膜面积1.6m²，体外磷的清除速度180ml/min或更高；

(iv)每膜面积1.8m²，β₂-微球蛋白清除速度44ml/min或更高；

根据第二方面，本发明提供聚砜中空纤维半透膜，其特征在于清蛋白渗透性低于1.5％，和，在使用分子量10,000的葡聚糖的葡聚糖扩散试验中和在牛血清循环1小时后，总的质量转移系数Ko为0.0012cm/min或更高。

另一方面提供根据本发明第一或第二方面的这类膜，用于处理血液以除去任何不需要的组分，尤其用作人工肾脏膜，而再一方面提供这类膜在体外处理血液的用途。

由本发明的以上方面提供的膜和包含此类膜的中空纤维膜人工肾脏是可以，例如，通过如下所述的方法获得。这一方法使用一种贮液，它是通过向一种有主要的疏水性聚合物和主要的亲水性聚合物混合在一起并溶于溶剂的溶液中加入添加剂而获得的，其中添加剂用作主要的疏水性聚合物的非溶剂或溶胀剂。

制备用于本发明方法的贮液的优选的特定方法将在下文中详细描述。

贮液基本上包括4组分体系：(1)聚砜树脂，(2)亲水性聚合物，(3)溶剂和(4)添加剂。

这里所指的聚砜树脂可以包括结构式(1)的重复单元，和它可以在这些或其它残基上包括官能基。而且，任何或所有的亚苯基可以被亚烷基取代。

亲水性聚合物(2)是与聚砜树脂有相容性及具有亲水性的聚合物。聚乙烯基吡咯烷酮是最佳的，但是除聚乙烯基吡咯烷酮以外还可存在的其它聚合物包括改性聚乙烯基吡咯烷酮(例如，聚乙烯基吡咯烷酮共聚物)，聚乙二醇和聚乙酸乙烯酯。它应当根据与主要的聚砜聚合物相容来合适地选择。

溶剂(3)应该即可以溶解聚砜树脂(1)又可以溶解亲水性聚合物(2)。作为此类溶剂，可以使用各种溶剂，包括二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和二恶烷，但是二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮是特别优选的。

对于添加剂(4)，能够使用任何材料，只要它与溶剂(3)有相容性和用作亲水性聚合物(2)的良溶剂和用作聚砜树脂(1)的非溶剂或溶胀剂，和尤其此类材料可以是水，甲醇，乙醇，异丙醇，己醇或1，4-丁二醇。然而，考虑生产成本，水是最优选的。添加剂(4)应考虑聚砜树脂(1)的凝固来选择。

无论如何，这些组分被结合是可以的，对于本技术领域中的熟练人员来说很容易选择特殊的结合，得到所需要的凝固性能。此外，溶剂(3)和添加剂(4)中任何一个或两者分别可以是两种或多种化合物的混合物。

在贮液含聚砜树脂、亲水性聚合物和溶剂(如用于实施本发明的方法中的那些)的情况下，对于聚砜树脂(1)应小心选择添加剂(4)。尤其，它与聚砜树脂之间没有相互作用，以使聚砜树脂(1)因为添加剂(4)缘故而将均匀体系保持在某一浓度，在该浓度下它必然凝固并在没有混合亲水性聚合物(2)的体系中不产生相分离。此时，如果升高温度，分子运动提高，削弱了亲水性聚合物(2)和添加剂(4)之间的结合力，然后破坏氢键，这样，未结合于聚砜树脂(1)的添加剂(4)的表观浓度增大超过在初始温度T下的浓度，导致聚砜树脂(1)和添加剂(4)之间存在相互作用，进而使聚砜树脂(1)发生凝固和相分离。当在这一体系中添加剂(4)的量增加时，在温度T下的贮液体系有添加剂(4)，该添加剂以比亲水性聚合物(2)在温度T下所保持的量过量的量添加，这样成膜贮液发生相分离。然而，当温度下降时，亲水性聚合物(2)的分子运动减少，增加了添加剂(4)的结合量和因此降低了添加剂(4)的表观浓度，这样体系再次变得均匀。如果温度再次升高，体系变得不均匀，但若添加亲水性聚合物(2)，与亲水性聚合物(2)结合的添加剂(4)的量增加从而得到均匀的体系。

聚砜树脂(1)的优选浓度范围是13-20wt％的溶液，该浓度得以形成一种具有本发明中空纤维膜透析器所需要的特性的膜。为了获得高透水性和大的分数分子量(fractional molecularweight)，聚合物浓度应多少降低，它更优选是13-18wt％。如果它低于13wt％，很难获得足够浓度的成膜贮液，使它不易成膜。如果它超过20wt％，几乎不形成任何渗透孔。

亲水性聚合物(2)或，更具体地说，聚乙烯基吡咯烷酮能够通过商业途径以分子量360,000，160,000，40,000和10,000获得，这类聚合物可以方便地使用，尽管任何其它分子量的聚合物当然也能够使用。适合于中空纤维膜透析器的亲水性聚合物(2)优选以(尤其在聚乙烯基吡咯烷酮的情况下)1-20wt％的量添加，或者，更优选地，以3-10wt％的量添加，但添加量受到聚乙烯基吡咯烷酮的分子量的制约。当添加量太少时，几乎没有任何相分离，和当聚合物浓度偏高和聚合物分子量太大时，在成膜之后的洗涤变得困难。因此，获得满意的膜的一个方法是使用不同分子量的聚合物并让它们混合以获得所需要的效果。

为了制备该溶液，可以混合聚合物(1)和(2)，混合物溶于溶剂(3)，然后加入添加剂(4)。尤其在水的情况下，结构式(1)的聚砜树脂是高度凝固性的，因此应严格控制它在1.8wt％或1.8wt％以下，或更优选地，在1.05-1.70wt％之间。在聚丙烯腈的情况下，尤其以2-6wt％的量添加它。当使用低凝固性的添加剂(4)时，添加量当然增加。此类凝固性添加剂的添加量的调节与疏水性聚合物的平衡水分含量有关。随着添加剂(4)的浓度的增加，成膜贮液的相分离浓度下降。相分离温度应考虑所需膜的孔径来确定。典型地，膜由湿或干/湿纺丝方法得到，优选干/湿纺丝方法，其中溶液通过一种含有在预定相对湿度下的气体(一般是空气)的干燥区，之后通过含有凝固剂的凝固浴。在这样的方法中，在干燥区域中，优选的相对湿度是60-90％，优选的温度是25-55℃，更优选30-50℃和优选的停留时间是0.1-1秒，而在凝固浴中，优选的温度是25-55℃，更优选30-50℃。在本发明的透析器中使用的中空纤维的形式可通过如下获得：让灌注液在贮液内流动，当它从环形的纺丝孔排除和跑过干燥区到达凝固浴时。此时，干燥区的湿度是十分重要的。在膜通过湿区段的同时通过膜的外表面供给水分，这能够在外表面的附近促进相分离和扩大孔径，从而在透析时提供减少渗透性和扩散阻力的效果。如果相对湿度太高，贮液在外表面上的凝固作用主要减少孔径，导致在透析时增加渗透性和扩散阻力。贮液相对湿度主要受贮液的组成制约，因而很难简单地定义最佳点，但60-90％的相对湿度是优选使用的。为了便于加工处理，灌注液优选基本上包括在贮液中使用的溶剂(3)。灌注液的组成直接影响活化层的渗透性和扩散能力，因此它必须精确地确定。在贮液组成的上述范围内，灌注液的组成大大地受贮液的组成的影响，因而很难简单地定义最佳点。此时，当使用二甲基乙酰胺时，例如，优选使用60-75wt％的水溶液。

很难定义最佳成膜贮液，通过在上述组成范围内的四个组分的性能的结合，能够选择特殊的贮液以提供本发明的所需要的聚砜中空纤维半透膜。

更早可参见例如在JP-B-54373/1993，JP-A-23813/1994和JP-A-300636/1992中公开的从制备血液透析器的方法引起的问题，尤其在获得至少135ml/min的D_β1和至少191ml/min的D_尿素(各自每膜面积1.3m²)以及≥60％的％β₂-MG减少率的同时获得≤3％的清蛋白渗透性的难度，全部在如下所描述的条件下测量。

根据本发明的至少第三方面，能够获得一种提供各种特性的这一同时结合的膜。

因此，根据再一方面，本发明提供一种聚砜树脂中空纤维膜，它具有≤3％的清蛋白渗透性和具有D_β1(每膜面积1.3m²)为≥135ml/min，优选≥140ml/min，和D_尿素(每膜面积1.3m²)为≥191ml/min，更优选193ml/min，以及％β₂-MG减少率为≥60％，更优选≥70％。

尤其是，通过使用在干燥区的特殊条件下对特殊的纺丝液(它与以上相对于早已描述的本发明的各方面所描述的一样)和灌注液(详细情况下面将描述)进行纺丝获得的中空纤维，能够获得具有特别适合于血液透析的特性的膜，而且，含此类膜的血液透析组件在没有损害膜的情况下就能获得，从而保持了此类所需特性。为此目的，用给予中空纤维的足够量的润湿剂制造该组件，和在除去润湿剂之后，中空纤维能够用水填充得到所需产品。此时，如果通过对中空纤维添加润湿剂来提供中空纤维束时，中空纤维相互粘合在一起使得很难由封装材料形成密封板，根据本发明的一个方面，因此在更优选的方法中插入间隔物防止粘合。

也就是说，根据本发明的一个方面，聚砜中空纤维型血液透析器是通过一种方法制造和获得的，该方法的特征在于：用给予中空纤维的足够量的润湿剂制备中空纤维束，将它们形成至少一个密封板，优选一对密封板，它们相互处在中空管状纤维的各自相反轴向端部，然后用水漂洗润湿剂并消毒，该血液透析器从能够显示出3.0％或3.0％以下的清蛋白渗透性和维生素β₁₂透析速率/每膜面积1.3m²为135ml/min或更高。

此外，根据这一制造方法，通过使用这里描述的优选条件，有可能获得一种血液透析器，它的特征在于清蛋白渗透性为0.1％-2.4％和维生素B₁₂透析速度为137ml/min或更高。而且，通过结合更优选的条件，有可能获得一种血液透析器，它的特征在于清蛋白渗透性为0.3％-2.0％和维生素B₁₂透析速度为140ml/min或更高。

同时，通过在本发明的制造方法中使用更加优选的制造条件，有可能获得一种血液透析器，它显示出的尿素透析速度为191ml/min或更高，192ml/min或更高，和甚至193ml/min或更高。

此外，根据本发明的方法，再次通过使用更加优选的条件，具有一种能够显示出透水性高达500ml/hr·mmHg·m²或更高，600ml/hr·mmHg·m²或更高，或甚至700ml/hr·mmHg·m²的中空纤维膜的透析器是可以获得的。事实上，由本发明的方法获得的并得到最佳临床评价的中空纤维膜显示出透水性高于800ml/hr·mmHg·m²。

在临床评价中β₂-微球蛋白的除去率％和维生素B₁₂的透析速度是积极相关的，维生素透析速度可以认为是膜(渗透)能力的最佳指数。

下面将要描述在实施本发明的方法中的优选条件和工艺步骤。

在本发明的制造方法中，聚砜树脂在纺丝液中的浓度优选是14-22wt％和更优选17-19wt％。

亲水性聚合物的浓度优选是5-12wt％和更优选7-10wt％。

为了通过高速纺丝(这对于经济方面的原因是需要的)获得具有良好特性的尤其可用作血液透析器的中空纤维膜，纺丝液的粘度是主要的因素。太低的粘度是不太理想的：会发生断头或中空纤维直径的变化，同时清蛋白的渗透性的控制变得困难。另一方面，太高的粘度是不太理想的：中空纤维膜的厚度的变化增大，而同时降低了它的清除尿毒物的能力。

在根据本发明的的制造方法的纺丝液中，尤其如果将二甲基乙酰胺用作溶剂，在30℃下的粘度优选在25-130泊(在20℃下约35-170泊)或，更优选，40-110泊范围内。

通过调节纺丝液中聚砜树脂的浓度和/或分子量和/或亲水性聚合物的浓度和/或分子量来控制粘度。最优选的方法是改变亲水性聚合物的分子量。

例如，所需粘度可通过混合重均分子量为约40,000的聚乙烯基吡咯烷酮(K-30)和重均分子量为1,100,000的聚乙烯基吡咯烷酮和改变混合比来提供。

在优选特定实施例中，当二甲基乙酰胺用作溶剂时，AMOCO公司的Polysulfon P-3500以18wt％的浓度使用，和聚乙烯基吡咯烷酮以9wt％的浓度使用，K-30和K-90的混合比是在约9/0～5/4范围内或，更优选地，约8/1～5.5/3.5。

在用于本发明的方法中的纺丝液中，优选的是添加少量水作为调节中空纤维膜中孔径的试剂。

因此，根据本发明的的特殊的方法方面，提供一种制造聚砜中空纤维膜的方法，该方法包括从包括聚砜树脂，亲水性聚合物，聚砜树脂和亲水性聚合物各自的溶剂和水的纺丝液纺出中空纤维，该纺丝液在30℃下的粘度X(泊)在25-130泊范围内和在纺丝液中存在的水的量Y(wt％)在满足以下关系式的范围内：

-0.01X+1.45≤Y≤-0.01X+2.25。

当使用这一方法时，和尤其当使用最优选的溶剂二甲基乙酰胺时能够获得具有良好特性的中空纤维膜。当在该溶液中包含的水量Y(wt％)在满足以下关系式的范围内时：

-0.01X+1.65≤Y≤-0.01X+2.05，则是更优选的。在以上关系式中，X代表在30℃下纺丝液的粘度(泊)和X在25-130泊或优选40-110泊范围内。

当添加的水量较少时，可检查因长期贮放所引起的纺丝液的混浊(这里，似乎表明当聚砜低聚物结晶时会发生混浊，这是不希望有的：如果混浊发展下去，在纺丝时趋向于发生断头)，但孔径的减少使得膜清除分子量为10,000或更高的物质如β₂-微球蛋白的能力下降这是不希望的。相反，当添加的水量较多时，这是不希望的：纺丝液趋向于损失稳定性并引起混浊，此外，清蛋白渗透性变得太高。

而且，在本发明的优选制造方法中，灌注液从喷丝头的中心挤出，控制中空纤维的内表面(通过其凝固)，因此，获得具有良好特性并可用作透析器的膜。灌注液一般用来逐渐从中空纤维的内表面凝固纺丝液，形成不对称结构，优选具有至少78％的总体孔隙率和优选具有分离膜的细活性层，它优选具有平均孔径≤10nm，更优选≤8nm，尤其≤7nm。因此，灌注流体优选在引起凝固的能力方面低一些，有机溶剂如醇可以单独使用或与水混合使用。

根据本发明，用于纺丝的溶剂和水的混合物对于方便回收和获得高性能来说是优选的，二甲基乙酰胺(它是最优选的溶剂)和水的混合溶剂是更优选。

当使用二甲基乙酰胺和水的混合物溶剂时，在灌注液中包含的水量Z(wt％)由纺丝液的粘度决定，为的是获得本发明的具有良好特性的、用作血液透析器的膜，它优选在满足以下关系式的范围内：

0.14X+25.5≤Z≤0.14X+37.5和更优选是在灌注液中包含的水量Z(wt％)是在满足以下关系式的范围内：

0.14X+28.5≤Z≤0.14X+34.5其中X是纺丝液在30℃下的粘度(泊)和X在25～130泊或更优选40～110泊的范围内。

具有良好特性的、用作血液透析器的中空纤维膜的膜能够通过使纺丝液中的水量Y(wt％)和灌注液中的水量Z(wt％)分别满足以上关系式来获得。

如果水量较低，那么纺丝液的凝固或来自内表面的凝固缓慢，趋向于在干燥区中引起断头和引起蛋白质如清蛋白的较高渗透性。同样，过多的水量是不理想的：降低了膜的除去较高分子量的物质如β₂-微球蛋白的能力。另一方面，随着水含量的进一步增加还降低了它除去低分子量物质的能力。

本发明的中空纤维膜可由湿纺丝法进行纺丝，根据该方法，按如上所述提供的纺丝液和灌注液直接从环形喷丝头被引导至凝固浴或者由干/湿纺丝方法进行纺丝，根据该方法，来自喷丝头的中空纤维一旦暴露于气相就被引导至凝固浴。此时，为了获得良好性能，使纤维在气相中(干燥区)运动0.1-1.0秒，或更优选0.2-0.8秒的干/湿纺丝方法是理想的。

作为干燥区的条件，40％或更高的相对湿度是优选的，通过与相对湿度更优选为至少60％，甚至更优选70％或更高，最优选80％或更高(比如说90％)的湿空气流接触可获得良好性能。

接着，纺丝液，现以从喷丝头纺出的中空纤维形式引导至凝固浴中。在凝固浴中，它与溶剂结合，但当它与凝固溶液(它是非溶剂，并具有凝固聚砜树脂的性能)接触时，它形成具有粗多孔海绵形式的结构的膜，作为来自外表面一侧的支持层。

对于凝固浴，可以使用非溶剂或两种或多种非溶剂的混合物，但从溶剂的回收来考虑优选使用纺丝液的溶剂和水的混合物。

来自凝固浴的中空纤维用水漂洗，以除去大部分的溶剂组分，然后将它浸渍入润湿剂的溶液中，切成预定的长度并加以组装，获得预定数目的纤维。然后，润湿剂的溶液，它在进行浸渍时取代中空纤维内的灌注液，被除去，形成中空纤维束。

对于润湿剂，可以使用醇类如甘油、乙二醇、聚丙二醇或聚乙二醇，它们防止中空纤维束干燥，甚至当它在空气或无机盐的水溶液中放置时；然而，甘油是特别优选的。

尤其优选的是使用甘油的水溶液，优选含50wt％或50wt％以上，更优选60-75wt％，进一步优选65-72wt％的甘油，为的是防止膜的渗透性因干燥引起的破坏。

给予润湿剂可以在将膜制成透析器的同时防止膜性能的损害。然而，相反的是，在通过封装材料如聚氨酯形成密封板时，问题在于中空纤维相互趋向于粘合，这使得封装材料很难渗透入中空纤维的空隙，导致密封渗漏，密封板妨碍血液和透析液的分离。为了解决这一问题，可以使用的方法是在中空纤维束插入血液透析器的外套之后让它在低湿度的大气环境中长时间贮放(例如，在相对湿度为40％的室内贮放3天)或者在形成密封板之前对中空纤维束的端部施用极低湿度的空气流，然后在垂直于两端面的方向施用强空气流(例如，在40～50℃的温度下和10％或10％以下的相对湿度下对外套的两端部施用空气流约2小时，然后于垂直方向在端部上吹强空气流，在端部疏松中空纤维)来疏松纤维束的端部。然而，更优选的方法是在制备中空纤维束之前和在添加润湿剂之后的过程中引入间隔物防止中空纤维相互粘合。

当用作透析器时，引入间隔物的这一方法还有另一面：让透析液流入中空纤维束的中心部分，增强透析性能。通过单独掺入聚酯、聚酰胺、聚丙烯腈、乙酸纤维素、丝或棉的间隔纱，或者将间隔纱以螺旋方式缠绕在一根或两根中空纤维上来完成间隔物的引入。

为了由该方法完全防止密封渗漏，有必要使用直径相当于中空纤维外直径的约一半或更多(约120微米或更多)的厚间隔纱，导致血液透析器的外套有更大的直径，这是不理想的。更优选的方法是如下所述分两步引入间隔物。即，在第一步中，通过单独掺入聚酯或类似物的间隔纱或将间隔纱以螺旋方式缠绕在一根或两根中空纤维上的方法制造中空纤维单元，在第二步中，通过将作为间隔物的间隔纱以螺旋方式缠绕在四个或更多个该中空纤维单元的聚集体上，获得中空纤维束，和五根或更多根的该中空纤维束被组装成用于透析器的规定数目的中空纤维束。在这种情况下，中空纤维单元优选以螺旋缠绕方法获得。

对于在第一步和第二步引入的间隔纱，优选使用较松散的和可拉伸的卷曲纤维，成品纱和纺纱。还有，它们的厚度从优选意义上说应比聚砜中空纤维的细小，更优选相当于中空纤维外直径的约1/20，相当于中空纤维外直径的1/2-1/10的细度是优选的。

间隔物的引入有利于在润湿剂以足以防止因干燥引起的膜性能的损害的浓度(量)掺入的条件下形成密封板，和由该方法，能够以高产率获得具有高的透水性和高的除去尿毒物的能力和具有已控制在3％或3％以下的清蛋白渗透性的透析器。

由任何常规方法可将如此获得的中空纤维束制造(组合)成血液透析器。

即，例如，将纤维束插入(比如说)聚苯乙烯树脂的外套内，和使用封装材料如聚氨酯，使用离心力在外套的每一端形成密封板(中空纤维穿过它)，然后在纤维束形成血液透析器之前进行渗漏试验。

接着，通过用水洗涤除去极少量的保留在中空纤维膜中的溶剂和润湿剂，然后在水填充膜的同时进行消毒，得到所需要的血液透析器产品。可以在室温至(比如说)90℃的温度下用水洗涤，但优选在约40℃的温度下进行洗涤。尤其，它在55℃下需要约2小时或在80℃下需要15分钟，所以，用55℃或更高的温度的热水洗涤是尤其优选的。有可能采用反复洗涤，例如，先洗涤较短时间，然后在50℃或更高的温度下加热，和再次洗涤较短的时间。

在共混膜另外含有水溶性亲水性聚合物的情况下，当用于医学目的时亲水性聚合物会有溶解的危险。

这里，通过辐射和/或加热有可能将亲水性聚合物交联并使它不溶。具体地说，在湿润条件下可以进行热处理(约120℃)，或辐射γ射线或电子束。辐射暴露剂量在淹没条件下是15-35KGy才足够。当辐射剂量超过20KGy时，有可能同时进行消毒处理。γ射线或电子束的辐射有可能与聚合物材料产生共价键，阻止了亲水性聚合物的溶解。在热处理的情况下，亲水性聚合物本身凝胶化形成高分子的和不溶的形式。对于消毒可以使用任何普通的方法，即，用90℃或更高温度的热水消毒或在充水条件下通过使用γ射线或电子束辐射进行消毒。使用γ射线或电子束辐射的消毒是优选的方法，其中它使得膜中的亲水性聚合物交联而变得不溶。当使用聚乙烯基吡咯烷酮(它是在本发明膜中存在的最优选的亲水性聚合物)时，γ射线以在约20KGy-35KGy范围内的剂量辐射会引起聚乙烯基吡咯烷酮交联而变得不溶，并按照医用设备的要求附带消毒，因此，这是最可行的消毒方法。

辐射消毒同时引起聚乙烯基吡咯烷酮因交联而变得不溶，从而阻止了聚合物的溶解，增加了产品的安全性。还有，由这一方法，有可能让更多的聚乙烯基吡咯烷酮存在于该产品的中空纤维中，从而获得与水有良好亲和性的膜，因而显示出(由实施本发明的膜能够获得的)高性能。对于聚乙烯基吡咯烷酮因交联而获得的不溶性，当然有可能在消毒前独立地施用辐射，但是，对于通过辐射同时实现交联和消毒为获得高性能的膜来说是优选的。

下面参考实施例更详细地描述本发明的优选的实施方案，其中份数是指重量份数，除非另有说明。

由以下方法评价本发明的膜的性能。

(1)透水性

使用将完整的血液透析器产品(即在其γ射线辐射之后)的外套切断所获得的长约15cm的30根中空纤维，通过将纤维的各相反端再次封装制得小的玻璃管组件，由在约100mmHg的压力下水的渗透来测量膜的内外侧的压差，即膜间的压差，并以ml/hr·mmHg·m²表示。由以下关系式计算透水性：

   UFR(ml/hr/m²/mmHg)＝Qw/(P×T×A)

其中Qw是滤液的量(ml)，T是流出时间(hr)，P是压力(mmHg)，和A是膜面积(m²)(根据中空纱的内表面的面积)。

(2)测定葡聚糖扩散性能

基本上，这一测量类似于透析能力的测量。它一般是如下进行。首先，中空纤维膜透析器在其血液侧用500ml的37℃温热的牛血清灌注50分钟，流速200ml/min，但没有任何透析液的流动；然后除去灌注液和过滤(由灌注液的流速控制)在20ml/min的速率下进行10分钟(上述方法被认为是牛血清的1小时循环)。在冰箱中贮放12小时后，在它用于试验之前，透析器用2升生理盐水溶液打底进行洗涤。分子量变化的各种葡聚糖(FULKA的产品，重均分子量400，1000，2000，20000，50000和200000)各自溶于水中，在各自的0.5mg/ml浓度下进行超滤，以便获得一种含3mg/ml葡聚糖的溶液，在其中有分子量分布。这一溶液被升温至37℃，通过血液泵以200ml/min的流速加入到血液侧(中空纤维内侧)，而与此同时，透析液一侧具有保持在37℃下的超滤了的水，并与血液逆流以500ml/min的流速加入。这里，过滤压应调节至零。因此，在不引起超滤的条件下测定膜的扩散能力。进料连续进行20分钟，一直到建立平衡状态，然后在血液侧和透析液侧的入口和出口取样品。样品溶液由GPC柱(TOSO GPXL3000)在40℃的柱温下进行分析，对于液相色谱法在1ml/min的纯水下的转移相和取样50μl。通过测定在血液侧的入口和出口处的浓度的变化获得一般性的质量转移系数。之后，获得在对应于葡聚糖分子量10,000的某一点下的K0值。这里，在样品加入到GPC柱中之前，用具有确定的分子量分布的葡聚糖进行校准。一般性的质量转移系数是使用以下关系式计算的：

       清除率，Ct(ml/min)＝[(CBi-CBo)/CBi]Q_B    (2)其中CBi：组件进口侧浓度；CBo：组件出口侧浓度；和QB：组件供液(灌注液)流速(ml/min)。

一般性质量转移系数Ko(cm/min)＝Q_B/{A×10⁴×(1-Q_B/Q_D)×In[1-(C_L/Q_D)]/[1-(C_L/Q_B)]}    (3)其中A＝面积(m²)；和

Q_D＝透析液流速(ml/min)。

(3)清蛋白渗透性的测量

将血细胞值为30％和总蛋白质6.5g/dl的牛血(肝素处理过的血液)以200ml/min的速度加入到中空纤维的内侧。控制出口的压力，滤液被调节至20ml/min的流速和滤液返回血液箱中。在开始回流后的1小时过后，在中空纤维侧的入口和出口对血液和滤液取样。血液侧由BCG方法分析和滤液侧由CBB方法分析，从浓度计算清蛋白渗透性(％)：其中Cf：滤液中清蛋白的含量；CBi：在组件入口处清蛋白的含量；和CBo：在组件出口处的清蛋白含量。

(4)测定体外β₂-MG除去能力

基本上，这一测定方法类似于透析能力的测定方法。在膜面积25cm²的小组件中，人体β₂-MG以5mg/ml的浓度溶于30ml预过滤的牛血清中，该溶液以1ml/min的速度灌注到中空纤维的内侧，同时，在一个封闭的体系中对中空纤维的外侧以20ml/min的速度灌注140ml保温在37℃下的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在4小时灌注后，收集中空纤维的内外侧的灌注液。然后，计算清除率，获得它的每膜面积1.8m²的值。

(5)测定清除尿素和磷的能力

制备50升作为血液(即灌注液)溶液的含1000ppm尿素和50ppm磷酸的生理盐溶液和100升作为透析溶液的生理盐溶液，在透析器的血液侧入口和出口的浓度在血液流速设定在200ml/min和透析液流速设定在500ml/min下的情况下进行测量，计算在血液侧和透析液侧的除去率，和使用它们的平均值。

(6)孔隙率的测定

用扫描电子显微镜观察样品，证实在内层部分中存在大孔隙(指大孔隙不连续开口的结构)，并根据以下关系式从干燥条件下的纤维重量G，中空纤维膜尺寸(内直径ID和膜厚度WT)，聚合物比重d和中空纤维长度1计算孔隙率：

(7)膜结构的观察

将中空纤维冻干，由扫描电子显微镜观察它的截面和内表面的结构。用N2吸附方法(BET方法)从冻干样品(3.5cm长，0.2g)测量值计算活性层的平均孔径。

(8)(％)β₂-微球蛋白除去率

对六个体重为50kg-60kg和β₂-微球蛋白水平为25-35mg/l的病人进行血液透析，在透析过程中将肝素加入到血液中作抗凝剂，其中血液流速在200ml/min，透析液流速在500ml/min，和4小时内除水2.5-3.5升，以及由乳胶免疫-凝集方法(lateximmuno-agglutination)测量和计算透析前后的β₂-微球蛋白浓度，对蛋白质的浓度作补偿并使用平均值。从以下关系式计算％球蛋白除去率： $\frac{C_{\mathrm{\β}2-\mathrm{MG}1}-\[C_{\mathrm{\β}2-\mathrm{MG}2}\×(C_{\mathrm{tp}1}/C_{\mathrm{tp}2})\]\×100}{C_{\mathrm{\β}2-\mathrm{MG}1}}$ 其中C_tp1是透析前的总蛋白质浓度；C_tp2是透析后的总蛋白质浓度；C_β2-MG1是透析前的总β₂-MG浓度；和C_β2-MG2是透析后的总β₂-MG浓度。

(9)纺丝液的粘度

使用B型粘度计(TOKIMEKKU Corp.，DV-B11数字式粘度计)进行测量和纺丝液以300ml或更多的量取样，注意的是测量不应受容器的内直径的影响。

(10)尿素和维生素B₁₂的透析速度

通过将60g尿素和1.2g维生素B₁₂各自溶于60升水中获得用于透析的灌注液，测量在透析器的灌注液入口和出口处的灌注液浓度和在透析器的透析液入口和出口处的透析液浓度，其中使用设定在200ml/min的灌注液流速，设定在500ml/min的透析液流速，和在10ml/min的过滤速度，然后计算基于水溶液和基于透析液的透析速度，和它们的平均值以ml/min表示。

实施例1

将18份聚砜(AMOCO的Udel-p3500)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF K30)加入到71.95份二甲基乙酰胺和1.05份水中，混合物在90℃下加热12小时，将各组分溶解成纺丝液。这一溶液与作为在纺丝液的壳层内的芯溶液的一种由65份二甲基乙酰胺和35份水组成的溶液一起从外直径为0.3mm和内直径为0.2mm的环形纺丝锐孔挤出。芯/壳以40m/min的速度通过锐孔进入干燥区，干燥区长300mm并含有相对湿度在88％和温度在30℃的空气。芯/壳然后进入温度在40℃下的20％二甲基乙酰胺水溶液的凝固浴中，在其中形成中空纤维膜。这一中空纤维膜插入外套中形成组件，被封装的膜面积为1.6m²。在膜处在湿润条件下用γ射线对组件进行辐射之后，测定尿素和磷的清除率和测定清蛋白的渗透性。体外尿素清除率测得是196ml/min，磷清除率是181ml/min和清蛋白渗透性是0.12％。此外，β₂-MG的1.8m²换算清除率，即每1.8m²膜面积的清除率，是44ml/min。

实施例2

将18份聚砜(AMOCO的Udel-p3500)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF K30)加入到71.70份二甲基乙酰胺和1.30份水中，混合物在90℃下加热12小时，将各组分溶解成膜贮液。在与实施例1同样的条件下，只是在干燥区中空气的相对湿度是73％和干燥区长度是350mm，这一溶液与作为芯溶液的一种由65份二甲基乙酰胺和35份水组成的溶液一起从外直径为0.3mm和内直径为0.2mm的环形纺丝锐孔挤出，形成中空纤维膜。这一中空纤维膜插入外套中形成组件，被封装的膜面积为1.6m²。在膜处在湿润状态下用γ射线对组件进行辐射之后，测定尿素和磷的清除率和测定清蛋白的渗透性。体外尿素清除率是196ml/min，磷清除率是188ml/min和清蛋白渗透性是0.17％。此外，β₂-MG的1.8m²换算清除率是53ml/min。

实施例3

将18份聚砜(AMOCO的Udel-p3500)和12份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF K30)加入到68.55份二甲基乙酰胺和1.45份水中，混合物在90℃下加热12小时，将各组分溶解成膜贮液。在与实施例1同样的条件下，只是在干燥区中空气的相对湿度是85％和干燥区长度是350mm，这一溶液与作为芯溶液的一种由65份二甲基乙酰胺和35份水组成的溶液一起从外直径为0.3mm和内直径为0.2mm的环形纺丝锐孔挤出，形成中空纤维膜。这一中空纤维膜插入外套中得到组件，被封装的膜面积为1.6m²。在膜处在湿润状态下用γ射线对组件进行辐射之后，测定尿素和磷的清除率和测定清蛋白的渗透性。体外尿素清除率是197ml/min，磷清除率是185ml/min和清蛋白渗透性是0.32％。此外，β₂-MG的1.8m²换算清除率是59ml/min。

对比实施例1

将18份聚砜(AMOCO的Udel-p3500)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF K30)加入到72.00份二甲基乙酰胺和1.0份水中，混合物在90℃下加热12小时，将各组分溶解从而得到膜贮液。在与实施例1同样的条件下，只是在干燥区中空气的相对湿度是85％和干燥区长度是350mm，这一溶液与作为芯溶液的一种由65份二甲基乙酰胺和35份水组成的溶液一起从外直径为0.3mm和内直径为0.2mm的环形纺丝锐孔挤出，形成中空纤维膜。这一中空纤维膜插入外套中得到组件，被封装的膜面积为1.6m²。在膜处在湿润状态下用γ射线对组件进行辐射之后，测定尿素和磷的清除率和测定清蛋白的渗透性。体外尿素清除率是195ml/min，磷清除率是181ml/min和清蛋白渗透性是0.12％。此外，β₂-MG的1.8m²换算清除率是42ml/min。

实施例4

将18份聚砜(AMOCO的Udel-p3500)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF K30)加入到71.7份二甲基乙酰胺和1.3份水中，混合物在90℃下加热12小时，将各组分溶解成膜贮液。在与实施例1同样的条件下，只是在干燥区中空气的相对湿度是85％、干燥区长度是250mm和凝固温度是50℃，将这一溶液与作为芯溶液的一种由70份二甲基乙酰胺和30份水组成的溶液一起从外直径为0.3mm和内直径为0.2mm的、在一对同轴管的各自轴端设置的环形纺丝锐孔挤出，形成中空纤维膜。这一中空纤维膜插入外套中得到组件，被封装的膜面积为1.6m²。接着，在湿润状态下用γ射线进行辐射之后，测定清蛋白的渗透性是0.75％，在葡聚糖扩散试验中，在牛血清循环1小时后的一般性质量转移系数Ko，在葡聚糖分子量10,000下，是0.0018cm/min。

这一中空纤维膜被证实是一种在内层部分具有海绵状结构，具有由聚乙烯基吡咯烷酮提供的亲水性，79.5％的孔隙率和其中活性层的平均孔径为6.7nm的不对称结构的膜。

实施例5

将19份聚砜(AMOCO的Udel-p3500)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF K30)加入到70.7份二甲基乙酰胺和1.3份水中，混合物在90℃下加热12小时，将各组分溶解成膜贮液。在与实施例1同样的条件下，只是在干燥区中空气的相对湿度是85％、干燥区长度是250mm和凝固温度是50℃，将这一溶液与作为芯溶液的一种由70份二甲基乙酰胺和30份水组成的溶液一起从外直径为0.3mm和内直径为0.2mm的(按照实施例4中设置的)环形锐孔挤出，形成中空纤维膜。这一中空纤维膜插入外套中得到组件，被封装的膜面积为1.6m²。接着，在湿润状态下用γ射线进行辐射之后，测定清蛋白的渗透性是0.58％，在葡聚糖扩散试验中，在牛血清循环1小时后的一般性质量转移系数Ko，对于葡聚糖分子量10,000，是0.0015cm/min。

这一中空纤维膜被证实是一种在内层部分具有海绵状结构，具有由聚乙烯基吡咯烷酮提供的亲水性，78.2％的孔隙率和其中活性层的平均孔径为6.2nm的不对称结构的膜。

实施例6

将19份聚砜(AMOCO的Udel-p3500)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF K60)加入到70.0份二甲基乙酰胺和2.0份水中，混合物在90℃下加热12小时，将各组分溶解成膜贮液。在与实施例1同样的条件下，只是干燥区长度是350mm和凝固温度是50℃，这一溶液与作为芯溶液的一种由63份二甲基乙酰胺和37份水组成的溶液一起从外直径为0.3mm和内直径为0.2mm的(按照实施例4中设置的)环形锐孔挤出，形成中空纤维膜。这一中空纤维膜插入外套中得到组件，被封装的膜面积为1.6m²。接着，在膜处在湿润状态下用γ射线进行辐射之后，测定清蛋白的渗透性是1.38％，在葡聚糖扩散试验中，在牛血清循环1小时后的一般性质量转移系数Ko，对于葡聚糖分子量10,000，是0.0022cm/min。

这一中空纤维膜被证实是一种在内层部分具有海绵状结构，具有由聚乙烯基吡咯烷酮提供的亲水性，81.2％的孔隙率和其中活性层的平均孔径为6.8nm的不对称结构的膜。

对比实施例2

将18份聚砜(AMOCO的Udel-p3500)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF K30)加入到71.95份二甲基乙酰胺和1.05份水中，混合物在90℃下加热12小时，将各组分溶解成膜贮液。在与实施例1同样的条件下，这一溶液与作为芯溶液的一种由65份二甲基乙酰胺和35份水组成的溶液一起从外直径为0.3mm和内直径为0.2mm的(按照实施例4中设置的)环形锐孔挤出，形成中空纤维膜。这一中空纤维膜插入外套中得到组件，被封装的膜面积为1.6m²。然后，在膜处在湿润状态下用γ射线进行辐射之后，测定清蛋白的渗透性是0.12％，在葡聚糖扩散试验中，在牛血清循环1小时后的一般性质量转移系数Ko，是0.0009cm/min。

这一中空纤维膜被证实是一种在内层部分具有海绵状结构，具有由聚乙烯基吡咯烷酮提供的亲水性，78.2％的孔隙率和其中活性层的平均孔径为5.3nm的不对称结构的膜。

实施例7

将18份聚砜(AMOCO的“P-3500”)，6份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF的“K30”，分子量约40,000)和3份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF的“K90”，分子量约1,100,000)加入到71.95份二甲基乙酰胺和1.05份水的混合溶液中，混合物在80℃下加热搅拌12小时，将各组分溶解制备纺丝液。这一溶液是均匀的、稍微不透明的但还是清澈的溶液，在30℃下粘度为76.9泊。

这一纺丝液在30℃下从环形喷丝头挤出，同时一种通过混合60份二甲基乙酰胺和40份水得到的灌注液从喷丝头的中心部分引入。干燥区的长度设定在250mm并让相对湿度为88％的湿润空气流过这一区段，在40m/min的速度下纺丝。中空丝线被引导至40℃下的凝固浴(二甲基乙酰胺/水(重量比)＝20/80)，从凝固浴出来的中空丝线被洗涤并浸入68％的甘油水溶液中。在除去粘附于表面的多余的甘油之后，通过将50旦5根单纤维(约88微米)的成品假捻聚酯纱，在0.5次缠绕/每10mm中空纤维下，按Z方向以螺旋方式缠绕在2根中空纤维上，制得中空纤维单元。然后，组装这样的中空纤维单元的24个单元，将同样的成品聚酯纱几乎在同样的螺距下以S方向缠绕在组装件上。通过如此提供两层间隔物，获得中空纤维单元的组装件。然后通过组装221根(中空纤维单元的)组装件，获得中空纤维束。这一中空纤维束在离心分离机中旋转除去替代灌注液的甘油水溶液，并被密封在在中空丝线中，从而得到将要插入透析器外套的中空纤维束。这一中空纤维具有内直径200微米和外直径280微米，中空纤维束具有10,608根组装在其中的中空纤维。

这一中空纤维束被插入内直径为40mm的透析器外套中。然后，在临时帽固定在外套的每一端的情况下，聚氨酯从透析溶液的入口引入，然后固化。取下临时帽并切去聚氨酯，然后中空丝线束的端部从外套的端部跑出，将帽固定，使用空气在0.8kg/cm²的压力下进行渗漏试验。

作为使用1000个样品的渗漏试验的结果，在12个样品发现破坏。查找原因，发现它们是由断头和丝线断裂引起的，归因于工作中的简单的破坏或中空纤维束与外套的端部或内壁的接触(当它插入外套时)，以及在聚氨酯密封板中没有发现密封渗漏。

接着，在渗漏试验中发现可接受的组件用流过反渗透膜的、在80℃下的纯水洗涤30分钟，然后包装。然后，在32KGy的功率下由γ射线进行辐射和消毒，获得有效长度为195mm和有效面积1.3m²的透析器。这一透析器发现对于所有各项透析装置的验证标准都是可接受的。从这一组件切下的中空纤维的透水性是815ml/hr·mmHg·m²。组件的清蛋白渗透性是1.2％，尿素透析速度是195ml/min和维生素B₁₂透析速度是143ml/min。

另外，当这一组件用于临床评价时，它给出在73％下的极高的％β₂-微球蛋白除去率，并发现十分有用且无任何问题如残留血液。

实施例8

将18份聚砜(AMOCO的“P-3500”)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF的“K30”)加入到71.6份二甲基乙酰胺和1.40份水的混合溶液中，混合物在90℃下加热搅拌12小时，将各组分溶解制备纺丝液。这一纺丝液在30℃下粘度为28.4泊(在20℃下38.8泊)。

这一纺丝液在30℃下从环形喷丝头挤出，同时一种通过混合65份二甲基乙酰胺和35份水得到的灌注液从喷丝头的中心部分注入。从喷丝头喷出的溶液进入长度设定在350mm的干燥区，在这一区段它暴露于相对湿度为84％的湿润空气中。在40m/min的速度下纺丝，由类似于实施例7的方法制造透析器。然而，在制造过程中，用1000个样品进行渗漏试验。在17个样品中发现破坏，但原因与实施例7中一样。

如此获得的有效面积为1.3m²的透析器发现对于所有各项透析装置的验证标准都是可接受的。从这一组件切下的中空纤维的透水性是10ml/hr·mmHg·m²，组件的清蛋白渗透性是0.4％，尿素和维生素B₁₂的透析速度分别是194ml/min和139ml/min。在这一组件的临床评价中，它给出67％的％β₂-微球蛋白除去率，并发现十分有用且无任何问题如残留血液。

实施例9

将18份聚砜(AMOCO的“P-3500”)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF的“K30”)加入到71.8份二甲基乙酰胺和1.2份水的混合溶液中，混合物在80℃下加热搅拌12小时，将各组分溶解制备纺丝液。这一溶液在30℃下的粘度是26.8泊。然后，使用作为灌注液的60份二甲基乙酰胺和40份水的组合物，由类似于实施例7的方法制备血液透析器。

从透析器切下的中空纤维的透水性740ml/hr·mmHg·m²，组件的清蛋白渗透性是0.1％，尿素和维生素B₁₂的透析速度分别是192ml/min和136ml/min，每1.3m²的面积。当这一组件用于临床评价时，它给出62％的％β₂-微球蛋白除去率，并发现十分有用且无任何问题如残留血液。

实施例10

按照在实施例7中同样的方法，在实施例7的工艺过程中组装170和306根中空纤维束，制得两根中空纤维束，然后将它们分别插入内直径分别为35.5mm和46.5mm的血液透析外套中，制备血液透析器。

有效面积分别是1.0m²和1.8m²，和当测量维生素B₁₂透析速度时，它们分别是127ml/min和165ml/min。

实施例11

使用在实施例9的工艺过程中的中空纤维束，但改变纤维的组装数目，制得中空纤维束。然后，将它们插入内直径分别为35.5mm，44.0mm和46.5mm的透析外套中，按照与实施例9相同的方法制得有效面积分别为1.0m²，1.6m²和1.8m²的血液透析器。

测量尿素和维生素B₁₂的透析速度和清蛋白的渗透性，尿素透析速度分别是187ml/min，195ml/min和197ml/min；维生素B₁₂透析速度分别是122ml/min，147ml/min和156ml/min；和清蛋白渗透性分别是0.2％，0.1％和0.2％。

对比实施例3

将18份聚砜(AMOCO的“P-3500”)和9份聚乙烯基吡咯烷酮(BASF的“K30”)加入到44份二甲基乙酰胺，28份二甲基亚砜和1.0份水的混合溶液中，混合物在80℃下加热搅拌15小时，将各组分溶解形成纺丝液。这一纺丝液在30℃下粘度为32.9泊。

这一纺丝液在30℃下从环形锐孔喷丝头挤出，同时，作为灌注液，60份二甲基乙酰胺和40份水的混合物从喷丝头的中心部分注入。然后，由类似于实施例7的方法制备透析器。

从透析器切下的中空纤维的透水性830ml/hr·mmHg·m²，组件的清蛋白渗透性是0.2％，和维生素B₁₂的透析速度是132ml/min。在这一组件的临床试验中，β₂-微球蛋白除去率低至49％。

对比实施例4

在洗涤已凝固和脱溶剂的实施例7的中空丝线之后，将它浸入45wt％的甘油水溶液。在除去粘附于表面的多余的甘油之后，将它放在六角绞盘上，绞盘的每一侧的长度是60cm，然后在室温下风干。然后，通过从绞盘切下，制得中空纤维束。这一中空纤维束是10,608根中空纤维的组装件。将中空纤维束插入内直径为40mm的透析外套中，然后，垂直于中空纤维束的两端面吹干燥空气，使端部变疏松。然后，由与实施例7中同样的方法制备密封板。从透析液一侧引入压力空气和将水装入血液一侧，由起泡点方法进行渗漏试验。然后，按照与实施例7中相同的方法进行γ射线消毒，制得血液透析器。

从这一组件切下的中空纤维的透水性410ml/hr·mmHg·m²。清蛋白渗透性是0.3％，尿素透析速度是190ml/min，和维生素B₁₂透析速度是125ml/min。透水性和尿素和维生素B₁₂透析速度的这些值全部偏低。即，当添加低浓度的甘油时，没有间隔物很易形成管板，但在干燥时会损害中空纤维的渗透性。因此，很难制造象本发明的透析器那样的高性能的透析器。

Claims (34)

1.一种聚砜中空纤维膜，所述膜中含有亲水性聚合物，其特征在于，

清蛋白渗透性为3.0％或以下，

每1.3m²的膜面积的维生素B₁₂透析速度是135ml/min或以上，

所述清蛋白渗透性是在渗析期间，使用血细胞值为30％和总蛋白6.5g/dl的血，以200ml/min的流速和20ml/min的过滤速度进行测定的；

所述维生素B₁₂透析速度是在渗析过程中使用含有60g尿素和1.2g维生素B₁₂溶于60升水的水溶液作为灌注液，于灌注流速为200ml/min的条件下，以及，使用水作为透析液，在透析液流速500ml/min和过滤速度10ml/min的条件下进行测量的。

2.根据权利要求1所述的聚砜中空纤维膜，其中，所述清蛋白渗透性为0.1％-2.4％，每1.3m²的膜面积的维生素B₁₂透析速度是137ml/min或更大。

3.根据权利要求2所述的聚砜中空纤维膜，其中，所述清蛋白渗透性为0.3％-2.0％，每1.3m²的膜面积的维生素B₁₂透析速度是140ml/min或更大。

4.根据权利要求1-3中任何一项所述的聚砜中空纤维膜，其中，在权利要求1所述透析条件下测定每1.3m²膜面积的尿素透析速度，为191ml/min或以上。

5.根据权利要求4所述的聚砜中空纤维膜，其中，每1.3m²膜面积的尿素透析速度是192ml/min或以上。

6.根据权利要求5所述的聚砜中空纤维膜，其中，在组件中每1.3m²膜面积的尿素透析速度是193ml/min或以上。

7.根据权利要求1-6中任何一项所述的聚砜中空纤维膜，其中，所述中空纤维的透水性是500ml/hr·mmHg·m²或以上。

8.根据权利要求7所述的聚砜中空纤维膜，其中，所述中空纤维的透水性是600ml/hr·mmHg·m²或以上。

9.根据权利要求8所述的聚砜中空纤维膜，其中，所述中空纤维的透水性是700ml/hr·mmHg·m²或以上。

10.根据权利要求1-9中任何一项所述的聚砜中空纤维膜，在使用组件的血液透析的临床应用中，每1.3m²的膜面积，具有β₂-微球蛋白除去率％为60％或以上。

11.根据权利要求10所述的聚砜中空纤维膜，其中，所述β₂-微球蛋白除去率％为70％或以上。

12.根据权利要求1-11中任何一项所述的聚砜中空纤维膜，其中，所述亲水性聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。

13.根据权利要求1-12中任何一项所述的聚砜中空纤维膜，其中，该中空纤维膜是一种用于处理血液以从血液中除去任何不需要的物质的中空纤维膜。

14.根据权利要求1-12中任何一项所述的聚砜中空纤维膜，其中，该中空纤维膜是一种用于血液透析作用的中空纤维膜。

15.权利要求1-14中任何一项所述聚砜中空纤维膜用于体外处理血液，以除去其中任何不需要物质的用途。

16.一种权利要求1所述聚砜中空纤维膜的制造方法，该方法包括：

从包含聚砜，亲水性聚合物，聚砜和亲水性聚合物各自的溶剂和水的纺丝液纺出中空纤维，

所述纺丝溶液在30℃的粘度X是在25～130泊范围内，且纺丝溶液中存在的水量Y，以重量％表示，是在满足以下关系式的范围内：

-0.01X+1.45≤Y≤-0.01X+2.25。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述纺丝液在30℃的粘度X是在40～110泊范围内，所述纺丝液中存在的水量Y，以重量％表示，是在满足以下关系式的范围内：

-0.01X+1.65≤Y≤-0.01X+2.05。

18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述亲水性聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。

19.根据权利要求16所述的方法，其中，所述溶剂包括二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二噁烷中的一种或以上。

20.根据权利要求16所述的方法，其中，在纺丝过程中，将一种含有一种有机溶剂或有机溶剂与水的混合物的灌注溶液，导入中空纤维的内部，以形成一种芯溶液。

21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述灌注液中存在的水量z，以重量％表示，是在满足以下关系式的范围内：

-0.14X+25.5≤Z≤-0.14X+37.5。

22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述纺丝液在30℃的粘度X是在40～110泊范围内，所述灌注液中含有的水量z，以重量％表示，是在满足以下关系式的范围内：

-0.14X+28.5≤Z≤-0.14X+34.5。

23.根据权利要求20-22中任何一项所述的方法，其中，所述溶剂是二甲基乙酰胺，所述灌注液是二甲基乙酰胺和水的混合物。

24.根据权利要求16所述的方法，其中，在干/湿纺丝方法的干燥区中，使中空纤维与相对湿度至少是70％的湿润空气流接触0.1-1.0秒。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述中空纤维与湿润空气流的接触时间是0.2～0.8秒。

26.一种制备聚砜中空纤维膜血液透析器组件的方法，它包括，

用权利要求16所述方法制备聚砜中空纤维膜；

其后，将所得纤维膜结合于组件之中。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，在纺丝过程中，将包括选自有机溶剂或有机溶剂与水的混合物的灌注液引入中空纤维的内部，以形成芯溶液，

该中空纤维的纺丝包括凝固步骤，

在使灌注液凝固以后，将所述灌注溶液洗出，

然后用润湿剂浸渍所述中空纤维；

所述方法，在用湿润剂的水溶液对中空纤维进行浸渍时，还包括以下的步骤：

使中空纤维形成一束，

将所述中空纤维束插入血液透析器的组件盒中，通过形成至少一个密封板以提供一种中间产品，

接着，用水洗脱所述润湿剂，

其后，对该产品进行消毒。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，用40℃或以上的热水将润湿剂除去，然后用水装入血液透析器，用γ射线以20KGy-35KGy的剂量对所述中空纤维膜进行照射。

29.根据权利要求28所述的方法，其中，用55℃或以上的热水除去润湿剂。

30.根据权利要求27-29中任何一项所述的方法，其中，在形成中空纤维束，同时用湿润剂的水溶液浸渍的步骤的进行期间，在纤维之间设置间隔物以防止中空纤维相互粘附。

31.根据权利要求26所述的方法，该方法包括对中空纤维进行纺丝，用润湿剂浸渍中空纤维，形成一种中空纤维束，并在纤维之间引入隔板以防止纤维相互粘附，将该中空纤维束插入血液透析组件盒中，将所述组件盒封装，以形成血液透析组件，将润湿剂洗去，然后消毒。

32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述润湿剂是甘油，而所述中空纤维用含甘油的浓度至少为50重量％的水溶液浸渍。

33.根据权利要求30-32中任何一项所述的方法，其中，将各间隔纱引入各组周围，以制得各中空纤维单元，每一组选自一根或两根已用润湿剂水溶液浸渍过的中空纤维；其它各间隔纱以螺旋方式缠绕在有至少4个中空纤维单元的各组上以形成中空纤维单元的各个组装件；然后，将5个或以上的中空纤维单元组装件组装形成一束中空纤维膜，用以插入血液透析盒中。

34.一种组件，它用于处理血液，从便将任何不需要的组分从血液中除去，所述组件包括：

一束权利要求1-2中任何一项所述的中空纤维膜，

所述纤维膜束装于腔室内，

所述腔室有一个血液入口和一个血液出口，以及至少一个透析液入口，

所述血液入口用于使血液通过多个中空纤维膜流动，

所述血液出口用于使血液流出腔室外，

所述透析入口用于使透析液进入所述腔室中，以及腔室中各中空纤维膜壁的各个外周之间，以使不需要的组分通过所述中空纤维膜壁进入所述透析液中。