ES2329811T3 - Membrana de dialisis con eliminacion mejorada de moleculas de tamaño medio. - Google Patents

Abstract

Membrana de fibras huecas, hidrófila, humectable con agua, semipermeable para la depuración sanguínea a base de un polímero sintético hidrófilo que constituye una estructura de membrana o una combinación compuesta por un primer polímero sintético que constituye la estructura de una membrana y un segundo polímero hidrófilo en donde el primer polímero sintético en la combinación puede ser hidrófilo o hidrófobo y el segundo polímero hidrófilo, en caso de que el primer polímero sintético fuera hidrófobo, garantiza la hidrofilia de la membrana de fibras huecas, en donde la membrana de fibras huecas posee, por encima de su pared, una estructura integralmente asimétrica de poros abiertos y presenta en su superficie interior, orientada hacia el lumen, posee una capa de separación de 0,1 a 2 µm de espesor, así como una capa de soporte de poros abiertos lindante con la capa de separación, así como una tasa de ultrafiltración en solución de albúmina UFRAlb en el intervalo de 5 a 25 ml/(h·m 2 ·mm de Hg), caracterizada porque a la capa de separación se encuentra ligado físicamente un polielectrolito con cargas negativas fijas y porque la membrana de fibras huecas, sin aditivos que estabilicen los poros en la pared de la membrana, y tras un secado previo presenta un coeficiente de tamizado para albúmina SK Alb de a lo sumo 0,005 en unión con un coeficiente de tamizado para citocromo C SK CC, para el cual se cumple la relación: SK cc>=5·10 -5 ·UFR Alb 3 - 0,004·UFRAlb 2 +0,1081·UFRAlb-0,25 en donde UFR Alb, SK CC y SK Alb deben ser determinados de acuerdo con los métodos indicados en la descripción.

Description

Membrana de diálisis con eliminación mejorada de moléculas de tamaño medio.

Esta invención se refiere a una membrana de fibras huecas, hidrófila, que es humectable con agua, semipermeable, a base de un polímero sintético, que constituye la estructura de una membrana, principalmente para hemodiálisis o para la hemodiafiltración convencional con escaso volumen de intercambio. Ésta muestra por encima de su pared una estructura integralmente asimétrica de poros abiertos, la cual presenta en su superficie interna superior una capa de separación orientada hacia su lumen, que posee un espesor de 0,1 a 2 \mum así como una capa de soporte con poros abiertos adyacente a la capa de separación con una tasa de ultrafiltración en solución de albúmina de entre 5 y 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg). Esta invención abarca un proceso para la producción de esta membrana.

Ya desde hace algunos años se incorporan en el tratamiento convencional de pacientes con insuficiencias renales crónicas, membranas fabricadas a base de polímeros de celulosa. Estas membranas presentan bajas tasas de ultrafiltración y eliminan en general en la hemodiálisis por mecanismos de difusión, toxinas de uremia, es decir que poseen un bajo límite de expulsión, lo que posibilita la eliminación de sustancias hasta aprox. 5000 Dalton.

En los últimos años se ha buscado cada vez más eliminar de la sangre tratada con hemodiálisis, además de las sustancias renales habituales de bajo peso molecular, (como ser toxinas de uremia y/o marcadores urémicos como por ejemplo urea, creatinina o fosfato), las llamadas moléculas medianas y proteínas de bajo peso molecular, como p.ej. \beta_{2}-microglobulina (\beta_{2M}). De un alto número de estudios surge, que las proteínas de bajo peso molecular son la causa de complicaciones durante la diálisis. Así es que se observa una concentración de \beta_{2M} en sangre como principal causa de amiloidosis y del Síndrome del Túnel Carpiano. Sin embargo, este tipo de moléculas medianas no se eliminan a través de mecanismos de difusión en forma eficiente, por lo cual se intenta aumentar la permeabilidad de las membranas para proteínas de bajo peso molecular.

Para ello se desarrollaron particularmente en los últimos años las llamadas membranas de diálisis High-Flux, es decir membranas de diálisis con alta tasa de ultrafiltración para agua, apropiadas para la hemodiálisis High-Flux, la hemodiafiltración o la hemofiltración. Para este tipo de aplicación en el tratamiento sanguíneo es esencial la eliminación de grandes volúmenes de agua de la circulación sanguínea del paciente.

Con estas membranas también es posible realizar simultáneamente una eliminación convectiva de las moléculas medias, con una permeabilidad mayor frente a proteínas de bajo peso molecular, existiendo a menudo el riesgo de un aumento en la pérdida de importantes componentes sanguíneos (como por ejemplo de albúmina). Por ello es que se intenta lograr altos coeficientes de tamizado para las proteínas de bajo peso molecular, las que en el caso ideal cuentan con un valor probable de 1. Por otro lado, los coeficientes de tamizado para la albúmina deberían ser lo más bajos posible.

En el área de la hemodiálisis de difusión controlada con bajas tasas de ultrafiltración se utiliza en general membranas a base de polímeros de celulosa. En los últimos años en el área de la hemodiálisis High-Flux han sido utilizados (también para la hemodiafiltración o la hemofiltración), principalmente polímeros sintéticos como por ejemplo poliimidas, copolímeros poli(alcohol vinílico), etilenvinil alcohol, copolímeros bloqueantes polieterpoliimida y por sus extraordinarias características físico-químicas fueron estudiadas sustancias sintéticas técnicamente reforzadas como por ejemplo polímeros aromáticos sulfonas, sulfuros polifenílicos, polieteramidas o polietercetonas, que fueron aplicadas como material de membrana para membranas de fibra hueca.

En el documento US 5 505 859 se describen membranas a base de polímeros de celulosa, (a base de polímeros que se clasifican dentro de los polímeros naturales). Para obtener un rendimiento suficientemente apropiado en la separación, es necesario impregnar las membranas descritas en el documento US 5 505 859 (antes del secado) con una mezcla de glicerina y agua para estabilizar la estructura de poros en la pared de la membrana. Más allá de esto las membranas descritas en el documento US 5 505 859 presentan una tasa de ultrafiltración, lo cual limita su implementación en el área de la diálisis Low-Flux.

El documento US 5 683 584 se refiere a un procedimiento de membranas asimétricas micro porosas, de fibras huecas sobre la base de poliimidas, que pueden presentar un coeficiente bajo de tamizado de albúmina en combinación con un coeficiente alto de tamizado para mioglobina. Las membranas descritas en el documento US 5 684 584 muestran sin embargo, una alta tasa de ultrafiltración, la que se encuentra para el agua por encima de 500 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg). Estas altas tasas de ultrafiltración representan en el tratamiento de diálisis una alta carga para el paciente.

Este tipo de membranas están descritas, por ejemplo, en el documento EP 305 787. Las membranas descritas en el documento EP 305 787 están compuestas por un primer polímero hidrófobo y un segundo polímero hidrófilo, presentando una estructura asimétrica. Con una tasa de ultrafiltración para agua mayor a 250 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), son apropiadas para su aplicación tanto para la diálisis High-Flux como para la hemofiltración. La estructura de poros de las membranas descritas en el documento EP 305787 son estabilizadas mediante una mezcla de glicerina y agua y presentan un coeficiente de tamizado para albúmina de aprox. 0,001 y para \beta_{2M} de 0,6 a 0,8. Las membranas están compuestas por tres capas, una capa de separación con forma de piel densa y relativamente fina, una capa inferior a ésta de estructura esponjosa y adherida a ésta una tercera capa con estructura de poros grandes dactiliformes.

El documento EP 344 581 describe membranas sin poros dactilares y sin un volumen de poros asimétricos para el tratamiento de sangre, que presenten tasas de ultrafiltración de 635 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) y superiores a ésta, que posibilitan una alta eficiencia de la eliminación de sustancias peligrosas (como \beta_{2M} y la retención de componentes útiles como la albúmina). Las membranas descritas en el documento EP 344 581 están compuestas por una mezcla de poliarilato con una polisulfona y presentan en un corte transversal una estructura homogénea y uniformemente fibrilar. Las membranas mostradas en el documento EP 344 581 son hidrófobas debiendo ser tratadas con glicerina antes del secado, según las indicaciones del documento EP 344 581, o bien deben ser enjuagadas por ejemplo con alcohol, el cual es sustituido posteriormente por agua.

El documento EP 750 938 también se refiere a membranas en el área de High-Flux, es decir a membranas con tasas de ultrafiltración para agua superiores a 500 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), una muy alta permeabilidad al agua. Las membranas descritas en el documento EP 750 938 presentan permeabilidades a la albúmina muy bajas y altos porcentajes de eliminación para la proteína de micro globulina \beta_{2} de bajo peso molecular. El documento EP 824 960 también tiene como objetivo las membranas con alta tasa de ultrafiltración para agua y permeabilidad mejorada para micro globulina \beta_{2}.

En el caso de las mencionadas membranas High-Flux, es decir las membranas de diálisis con alta tasa de ultrafiltración de aprox. 250 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), existe a menudo el riesgo que en su aplicación se presenten fuertes oscilaciones en el volumen del flujo, las que pueden representar una alta carga, principalmente en pacientes mayores. En membranas de diálisis High-Flux se ha observado un riesgo en la posible retrofiltración, en base a una compresión transmembranal negativa en áreas parciales de los dializadores, en la que fluye hacia la sangre el dializante contaminado con pirógenos lo que puede producir, principalmente en diálisis a largo plazo, reacciones peligrosas en los pacientes. Finalmente con varias aplicaciones en la depuración sanguínea, se puede observar una ventaja en la disminución lenta y cuidadosa del porcentaje de agua en sangre así como una lenta expulsión de las sustancias renales habituales de la sangre.

Por ello existe la necesidad de membranas de fibras huecas para la depuración sanguínea con tasas moderadas de ultrafiltración por debajo del área de High-Flux, es decir, tasas de ultrafiltración para agua por debajo de aprox. 200 a 250 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) o tasas de ultrafiltración en solución de albúmina entre 5 y 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg). Sin embargo, en estas membranas se observa una dependencia de la porosidad para proteínas de bajo peso molecular de la tasa de la ultrafiltración. Con la reducción de las tasas de ultrafiltración de las membranas también disminuyen notoriamente los coeficientes de tamizado para proteínas de moléculas con bajo peso molecular. Esto queda demostrado por ejemplo por lo descrito en el documento EP 828 553.

El documento EP 828 553 se refiere integralmente a membranas, reiteradamente asimétricas para su aplicación en la hemodiálisis, la hemodiafiltración o la hemofiltración, las que están constituidas por polímeros solubles en \varepsilon-Caprolactam. Las membranas descritas en el documento EP 828 553 presentan una estructura en tres capas, una capa de separación fina, una capa de soporte adyacente esponjosa, con poros grandes, sin poros dactiliformes y con una tercera capa adyacente a la de soporte, cuyos poros son menores que los de la capa de soporte y que determinan la permeabilidad hidráulica de la membrana. Según los ejemplos del documento EP 828 553, se alcanza para membranas en el área de alto flujo, es decir para membranas con tasas de ultrafiltración para agua superiores a aprox. 250 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), coeficientes de tamizado de hasta 0,8 para citocromo C (que presenta un peso molecular de 12500 Dalton), el cual es aplicado reiteradamente como marcador molecular para micro globulina \beta_{2}. En el ejemplo 13, el documento EP 828 553 describe, para una membrana de alto flujo con una tasa de ultrafiltración para agua de 600 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), correspondiente a una tasa de ultrafiltración para albúmina de 50 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), un coeficiente de tamizado para citocromo C de 0,75, combinado con un coeficiente de tamizado para albúmina de 0,05. Para membranas con una tasa de ultrafiltración baja a media, es decir con una tasa de ultrafiltración para agua inferior a 250 a 300 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), o sea una tasa de ultrafiltración para albúmina inferior a aprox. 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), los coeficientes de tamizado para citocromo C dependen de la tasa de ultrafiltración en el área de bajo flujo como máximo en 0,37 y como tasa media de ultrafiltración, es decir en el área de flujo medio, con una tasa de ultrafiltración para agua superior a aprox. 150 a 200 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) a lo sumo 0,58.

El documento EP 997 182 tiene como objetivo las membranas de fibras huecas para la depuración sanguínea con una capa de separación en la superficie superior del lumen, las cuales parten de bases polisulfónicas y contienen entre otras polivinilopirrolidonas para la hidrofilación. En los ejemplos del documento EP 997 182 se describen membranas de fibras huecas, las que pueden ser aplicadas con tasas de ultrafiltración para agua entre 165 a aprox. 200 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), dependiendo de la constitución de la membrana, las tasas de ultrafiltración en solución de albúmina superior a aprox. 15 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), aunque no para hemodiálisis de bajo flujo, pero sí para hemodiafiltración convencional con bajo volumen de intercambio. Estas membranas, que en su producción fueron tratadas para la estabilización de la estructura de poros con una solución de glicerina con agua, presentan en la mencionada área de ultrafiltración con coeficientes bajos de tamizado para coeficientes de tamizado de albúmina para micro globulina \beta_{2} hasta aprox.
0,65.

El documento EP 716 859 refiere a membranas con una estructura homogénea, es decir con una estructura sin asimetrías sobre un corte transversal de pared. Estas membranas tienen bases por ejemplo de polisulfonas, polietersulfonas o poliarilsulfonas, agregando un polímero hidrófilo como p.ej. polivinilpirrolidona o polietilenglicol para aumentar su hidrofilia. Aquellas referidas en el documento EP 716 859 se impregnan después de la coagulación y antes del secado, con una solución de glicerina para mantener la estructura de la membrana durante el secado. Para las membranas producidas de esta manera, se indican según la experiencia, coeficientes de tamizado para albúmina menores a 0,01. En casos de pequeñas filtraciones de 10 ml/min, se pueden alcanzar coeficientes de tamizado para \beta_{2M} de hasta 0,88. Las tasas de ultrafiltración de estas membranas para sangre, que pueden compararse con el intervalo de las tasas de ultrafiltración en solución de albúmina, se encuentran entre 16,5 y 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg). Una desventaja observada a menudo en las membranas homogéneas, en las cuales participa en la filtración toda la estructura de la membrana, es el riesgo de afectar la estructura de poros con los componentes, que deben ser separados de la sangre. Una reducción de este riesgo es posible a través de un tratamiento de la membrana con glicerina o sustancias similares, por lo tanto, también es necesario impregnar membranas similares (por ejemplo con glicerina).

Desde el punto de vista técnico las membranas descritas, a base de polímeros sintéticos, no pueden ser humectadas con medios acuosos, si el polímero que integra la membrana sólo está compuesto por un polímero hidrófobo. Como consecuencia, o bien las membranas no pueden ser totalmente secadas o deben ser rellenadas con un líquido estabilizador de poros (como por ejemplo glicerina o un polietilenglicol) para poder irrigar y para estabilizar la estructura de la membrana. Sin esta estabilización, la permeabilidad de la membrana desciende constantemente con cada proceso de secado, modificándose la característica de separación de la membrana. Desde un punto de vista técnico, las membranas conocidas que contienen además de un polímero hidrófobo un componente de polímero hidrófilo, son provistas con un relleno de poros para garantizar la irrigación de la membrana con agua, para asegurar así una estabilización de su característica durante el secado, así como una permeabilidad aceptable para moléculas medias o bien proteínas de bajo peso molecular. Sin esta estabilización poseen una permeabilidad insuficiente para moléculas medias o bien proteínas de bajo peso molecular. Para membranas provistas de un estabilizador de poros surgen desventajas en el proceso y en la aplicación.

La finalidad de la presente invención, es disponer de membranas de fibras huecas para la depuración sanguínea con una tasa de ultrafiltración en solución de albúmina inferior a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) que presentan desde un punto de vista técnico, un comportamiento de separación comparable frente a otras membranas, posibilitando principalmente una separación eficiente de proteínas de moléculas de bajo peso molecular de la sangre a ser tratada simultáneamente con una alta retención de componentes sanguíneos útiles. Las membranas deberán ser apropiadas con estas tasas de ultrafiltración para hemodiálisis convencional o hemodiafiltración convencional, es decir para aplicaciones de hemodiafiltración con bajo volumen de intercambio de aprox. 4 a 12 L por tratamiento. Más allá de lo expuesto, las membranas deberán poseer una alta estabilidad mecánica, debiendo presentar luego del secado, características de rendimiento estable así como posibilitar una producción óptima de dializadores, que contengan membranas de fibras huecas y que no necesiten estabilizadores de poros para el equilibrio de la estructura de la membrana durante el secado.

Esta invención también expone un procedimiento para la producción de membranas de fibras huecas. Esta tarea, según la invención presentada, se resuelve a través de una membrana hidrófila, humectable con agua, semipermeable, de acuerdo con la reivindicación 1.

También la invención resuelve el problema a través de un procedimiento para la producción de membranas de fibras huecas de acuerdo con la reivindicación 10. Se prioriza la tasa de ultrafiltración en solución de albúmina de estas membranas de 10 a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), considerándose especialmente favorable en el intervalo de 12 a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg).

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La membrana de fibra hueca, de acuerdo con la invención, y producida según el procedimiento descrito, presenta una forma de producción óptima y un coeficiente de tamizado para citocromo C, que es suficiente para una relación (2):

(2)SK_{cc}\geq5\cdot10^{-10}\cdotUFR_{Alb}^{3}- 0,004\cdotUFR_{Alb}^{2}+0,1081\cdotUFR_{Alb}-0,12

y en una forma de producción muy óptima, presenta un coeficiente de tamizado para citocromo C, suficiente para una relación (3):

(3)SK_{cc}\geq5\cdot10^{-5}\cdotUFR_{Alb}^{3}- 0,004\cdotUFR_{Alb}^{2}+0,1081\cdotUFR_{Alb}-0,08

Las relaciones (1), (2), (3) del coeficiente para citocromo C, dependiendo de la tasa de ultrafiltración en solución de albúmina UFR_{Alb} son representadas en el cuadro 1 como curvas "A", "B" y "C" .

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En otra forma de producción óptima, el coeficiente de tamizado para albúmina asciende a lo sumo a 0,003. Otra forma de producción muy especial presentada en esta invención, es que la membrana de fibra hueca presenta una coeficiente de tamizado para albúmina de a lo sumo 0,003, en relación con un coeficiente de tamizado para citocromo C, para lo cual se cumple la siguiente relación (2):

(2)SK_{cc}\geq5\cdot10^{-5}\cdotUFR_{Alb}^{3}- 0,004\cdotUFR_{Alb}^{2}+0,1081\cdotUFR_{Alb}-0,12

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En el marco de esta invención, son especialmente apropiadas las membranas de fibras huecas, que presentan un coeficiente de tamizado para albúmina de a lo sumo 0,003 en relación con un coeficiente de tamizado para citocromo C, para el cual se cumple la siguiente relación (3):

(3)SK_{cc}\geq5\cdot10^{-5}\cdotUFR_{Alb}^{3}- 0,004\cdotUFR_{Alb}^{2}+0,1081\cdotUFR_{Alb}-0,08

En general se considera que el coeficiente de tamizado para citocromo C debe ser menor o igual a 1. En otra forma de producción de la invención, el coeficiente de tamizado para citocromo C SK_{cc} cumple con las condiciones (1), (2) o (3), y además con la condición (4):

(4)SK_{cc}\geq5\cdot10^{-5}\cdotUFR_{Alb}^{3}- 0,004\cdotUFR_{Alb}^{2}+0,1081\cdotUFR_{Alb}+0,14

para lo cual también debe cumplirse la condición SK_{cc}\leq1.

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Como fuera expuesto, en una reducción de tasas de ultrafiltración de las membranas también disminuyen los coeficientes de tamizado para proteínas de bajo peso molecular. Las relaciones (1), (2) y (3) reflejan esta tendencia general de disminución de coeficientes de tamizado para citocromo C, SK_{cc}, con tasa de ultrafiltración descendiente en solución de albúmina, UFR_{Alb1}. Con esto queda demostrado para las membranas de fibras huecas de la invención, que las membranas de fibras huecas producidas de acuerdo con el procedimiento propuesto, para este tipo de membrana con un tasa de ultrafiltración en solución de albúmina UFR_{Alb} de 5 hasta menor a 12 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) (es decir para membranas de fibras huecas de bajo flujo), son apropiadas para hemodiálisis convencionales, donde los coeficientes de tamizado para citocromo C se presentan igual o mayor a 0,4. Por otra parte según esta propuesta, las membranas de fibras huecas con una tasa de ultrafiltración en solución de albúmina de 12 a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), es decir con membranas de fibras huecas, son apropiadas para la hemodiafiltración convencional con bajo volumen de intercambio y que los coeficientes de tamizado para citocromo C son iguales o mayores a 0,6.

Por ello la invención propuesta también hace referencia a una membrana de fibras huecas semipermeable, hidrófila, humectable con agua, abarcando un primer polímero sintético para la depuración sanguínea con un tasa de ultrafiltración en solución de albúmina de 5 hasta menor a 12 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) mediante lo cual, la membrana de fibras huecas posee, por encima de su pared, una estructura integralmente asimétrica de poros abiertos y presenta en su superficie interior orientada hacia el lumen, una capa de separación de un espesor de 0,1 a 2 \mum, así como una capa de soporte con poros abiertos lindante con la capa de separación antes mencionada, la cual se caracteriza por presentar sin aditivos, que los poros se estabilicen en la pared de la membrana y que tras un secado previo, muestren un coeficiente de tamizado para albúmina de máximo 0,005 en relación con un coeficiente de tamizado mínimo para citocromo C de 0,4. Esta membrana de fibras huecas posee en general un coeficiente de tamizado mínimo para citocromo C de 0,47.

También se hace referencia a una membrana de fibras huecas semipermeable, hidrófila, humectable con agua, abarcando un primer polímero sintético, para la depuración sanguínea, con un tasa de ultrafiltración en solución de albúmina de 12 a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), con lo cual la membrana de fibras huecas posee, por encima de su pared una estructura integralmente asimétrica de poros abiertos y presenta en su superficie interior una capa de separación de un espesor de 0,1 a 2 \mum orientada hacia el lumen, así como una capa de soporte con poros abiertos lindante con la capa de separación la cual se caracteriza por presentar sin aditivos la estabilización de los poros en la pared de la membrana y que, tras un secado previo, alcance un coeficiente de tamizado para albúmina a lo sumo de 0,005 en relación con un coeficiente de tamizado mínimo para citocromo C de 0,6. Esta membrana de fibras huecas posee un coeficiente de tamizado mínimo para citocromo C de 0,7 y en general un coeficiente de tamizado para citocromo C de por lo menos 0,8.

Las membranas aquí presentadas, muestran excelentes características de separación con una marcada definición de separación. Ellas posibilitan una excelente eliminación de proteínas de bajo peso molecular, simultáneamente con una muy buena retención de albúmina, sin que sea necesaria una estabilización de los poros a través de un tratamiento posterior de las membranas con un estabilizador líquido para poros (como por ejemplo glicerina o polietilenglicol). Sobre la base de esta característica de separación y de la excelente retención de albúmina, hasta puede llegar a producirse comparativamente la estructura más abiertamente o bien la capa de separación de las membranas de la invención, sin que los coeficientes de tamizado para albúmina sobrepasen los límites exigidos por la presente invención. Por ello es que simultáneamente pueden aumentarse los coeficientes de tamizado para citocromo C y puede continuar mejorándose la eliminación para proteínas de bajo peso molecular, como por ejemplo micro globulina-\beta_{2}.

En general las membranas aquí presentadas, muestran además una retención mejorada de pirógenos. En la aplicación de la diálisis es relevante, en qué medida la membrana implantada para el tratamiento sanguíneo puede evitar la transferencia de endotoxinas y pirógenos por la pared de la membrana. Como resultado de estudios realizados se pudo comprobar la presencia de pirógenos en muchos centros de diálisis, especialmente en los líquidos dializantes. De esto surge el riesgo de traspaso de pirógenos o fragmentos biológicamente activos de endotoxinas, que pueden traspasar la pared de la membrana, no solamente en membranas de alto flujo, sino también en membranas con baja tasa de ultrafiltración. Las membranas de la invención son sustancialmente impermeables al traspaso de pirógenos, lo que implica una mayor seguridad para los pacientes de diálisis.

En el sentido de la presente propuesta, se entiende como membrana integralmente asimétrica, una membrana en la cual la capa de separación y la capa de soporte están compuestas por el mismo material que fuera producido conjuntamente en la producción de la membrana, por lo cual ambas capas están necesariamente combinadas como unidad. En la transferencia de la capa de separación a la capa de soporte sucede solamente un cambio en relación con la estructura de la membrana. Partiendo de la capa de separación, se modifica en la membrana integralmente asimétrica de la estructura de soporte el tamaño de los poros por encima del espesor de la pared. Lo opuesto es, por un lado por ejemplo las membranas Composit, las que presentan una estructura de múltiples capas, aplicándose a una capa de soporte porosa, muchas veces microporosa o a una membrana de soporte en otro escalón separado del proceso, una capa gruesa como capa de separación. Como consecuencia los materiales que conforman la capa de soporte y la capa de separación, también presentan en las membranas Composit características variadas. Por otro lado las membranas simétricas u homogéneas constituyen lo opuesto, siendo que el tamaño de los poros de las membranas, por encima de la pared, es esencialmente uniforme, no modificándose sustancialmente. Las membranas asimétricas, frente a las simétricas, homogéneas, o sea que referido al espesor de la pared en cuanto al tamaño de los poros son membranas uniformes en base al bajo espesor de la capa de separación, presentan en general la ventaja de una importante disminución de la resistencia hidráulica y, por ello, un mejor transporte convectivo, principalmente de sustancias en el área de las moléculas medias. Además, permiten un control independiente de la permeabilidad hidráulica y de la característica de separación de la membrana.

En general, el tratamiento o la carga de membranas ayudan, según el nivel técnico, a la estabilización de la estructura de poros, por ejemplo con glicerina, realizándose en membranas de acuerdo con el nivel técnico para garantizar determinados resultados de separación, aún después del secado necesario en la elaboración de la membrana. En el procesamiento de las membranas de fibras huecas para la producción de un dializador con membranas con glicerina, surgen sin embargo desventajas, como por ejemplo en la habitual cimentación de los extremos de las membranas de fibras huecas en una resina de incrustación. Más allá de esto, antes de insertar dializadores, que contengan membranas con glicerina, (es decir antes de una inserción para la depuración de la sangre), es necesario un enjuague profundo de los dializadores, para que las membranas queden libres de glicerina. Estas membranas, dependiendo del nivel técnico, no deberán ser secadas luego de haber sido enjuagada la glicerina, dado que por ello puede darse una disminución importante en la separabilidad y principalmente una disminución importante en el resultado de la función separadora en el área de moléculas medianas, es decir de las proteínas de bajo peso molecular, resultando además en parte un empeoramiento del comportamiento de irrigación.

En cambio las membranas de fibras huecas de la presente invención son, por sus características hidrófilas, humectables aún tras un secado con agua o medios acuosos. Mantienen luego del secado sus características de separabilidad, manteniéndolas aún en estado seco, si es que no han sido tratadas luego de la extracción y antes del secado, por ejemplo con glicerina, es decir que las membranas de fibras huecas están libres de aditivos que estabilizan los poros en la pared de la membrana, aún cuando los poros de la pared de la membrana de fibras huecas de la invención en estado seco no contienen aditivos estabilizadores. Frente a membranas conocidas a nivel técnico, las membranas presentadas aquí, muestran una sobresaliente característica de separabilidad estable y con ello un comportamiento de separación mejorado.

Por supuesto que la membrana presentada en esta invención, puede ser cubierta con glicerina luego de la separación, en tanto esto se considere apropiado. Contrariamente a otras membranas de fibras huecas conocidas, las membranas de fibras huecas presentadas aquí, mantienen su característica marcada de separabilidad, aún luego de retirar la glicerina y de su posterior secado. Como ya se mencionara, la membrana de fibras huecas demuestra sus características luego de la extracción y del secado, aun cuando antes del secado no fuera tratada con aditivos estabilizadores de poros. En relación con la separabilidad marcada tampoco es de importancia si la membrana es sometida posteriormente a una habitual esterilización aplicada en la producción de dializadores. Por ello es que esta invención abarca también membranas esterilizadas.

Las membranas de fibras huecas presentan una tasa de ultrafiltración en solución de albúmina del orden de 5 a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg). Tasas de ultrafiltración en solución de albúmina menores a 5 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) no son suficientes para eliminar adecuadamente grandes volúmenes de agua en el tratamiento de la sangre referido al transporte convectivo de las sustancias que deben ser extraídas de la sangre. Para tasas de ultrafiltración en solución de albúmina superiores a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) existe, como ya fuera descrito, el riesgo que durante la aplicación se presenten fuertes oscilaciones en el volumen del flujo y por consiguiente se presente el riesgo de una posible retrofiltración en función de una compresión transmembranal negativa en áreas parciales de los dializadores.

Los polímeros que constituyen la estructura de la membrana de membranas de fibras huecas hidrófilas son sintéticos, según esta invención, estando considerados en el procedimiento de la presente invención en una concentración de 12 a 30% en peso en la solución de hilatura. El polímero constitutivo de la membrana podría ser un primer polímero sintético o bien un polímero sintético hidrófilo o una combinación de diferentes polímeros sintéticos hidrófilos. Así por ejemplo pueden utilizarse copolímeros hidrófilos de poliimidas, poli(alcohol vinílico), etilenvinil alcohol, copolímeros bloqueantes de poliéter poliimidas, copolímeros óxido de polietileno policarbonato o polímeros modificados, originalmente hidrófobos como por ejemplo grupos de polisulfonas modificadas para ser hidrófilas con grupos de ácido sulfónico o polietersulfonas.

En la producción de las membranas de la invención, con la aplicación de un primer polímero hidrófilo sintético constitutivo de la estructura de la membrana la solución de hilatura puede contener también como componente un segundo polímero hidrófilo, que tiene en la solución de hilatura un efecto de aumento de viscosidad, que actúa también como medio de nucleación y creador de poros en la formación de la estructura de la membrana.

En una forma de producción especializada, se trata de que el primer polímero sintético de las membranas de fibras huecas de la invención, sea un polímero hidrófobo, el cual está combinado con un segundo polímero hidrófilo. En el caso de la aplicación de un primer polímero hidrófobo, el segundo polímero hidrófilo tendrá además el efecto de aumentar la viscosidad en la solución de hilatura y de funcionar como medio de nucleación y de creación de poros, así como garantizar la función de la hidrofilia de las membranas de fibras huecas de la invención. Por ello es que estas membranas de fibras huecas contienen principalmente un primer polímero hidrófobo y un segundo polímero hidrófilo.

En el caso de la inserción de un segundo polímero hidrófilo su concentración en la solución de hilatura asciende a 0,1 a 30% en peso referido al peso de la solución de hilatura. En general, la concentración del segundo polímero hidrófilo asciende en la solución de hilatura de 1 a 25% en peso y especialmente de 5 a 17% en peso referido al peso de la solución de hilatura.

Para el caso de la presente invención, puede aplicarse como polímero sintético o más bien como primer polímero sintético aquellos polímeros que presenten una buena solubilidad en medios disolventes polares apróticos, los que pueden estar presentes en la formación de membranas asimétricas. Como polímeros constitutivos de la membrana, es decir los primeros polímeros constitutivos hidrófobos de la estructura de las membranas de fibras huecas de la invención, son utilizados en el marco de la presente propuesta sintéticos del grupo de los polímeros aromáticos sulfonas como por ejemplo polisulfona, polietersulfona, polifenilsulfona o poliariletersulfona de los policarbonatos, poliimidas, polieterimidas, polietercetonas, poli(sulfuro de fenileno), copolímeros o modificaciones de estos polímeros o combinaciones de estos polímeros. Para una especial forma de producción el primer polímero hidrófobo es una polisulfona o una polietersulfona con las unidades moleculares representadas en las fórmulas I y II que figuran a continuación.

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Para la producción de membranas de fibras huecas de la presente invención, se puede partir esencialmente de los procedimientos conocidos a nivel técnico para la elaboración de membranas de fibras huecas, de un polímero hidrófilo, sintético, humectable con agua, semipermeable, que presente una estructura integralmente asimétrica y una capa de separación en su superficie interior. Estos procedimientos están descritos, según el nivel técnico, por ejemplo en los documentos EP 168783, EP 716859, EP 750938, EP 828553 o EP 997182, a cuya descripción nos referimos expresamente en este punto. Partiendo, por ejemplo, de los procedimientos allí descritos para la producción de una membrana de fibra hueca con un coeficiente de tamizado para albúmina de valor a lo sumo de 0,005 en relación con un coeficiente de tamizado para citocromo C, para el cual se cumplen las relaciones de dependencia de UFR_{Alb}, se le incorpora, de acuerdo con el procedimiento aquí descrito, un relleno, que contiene un polielectrolito con cargas fijas negativas.

De acuerdo con la invención, la concentración del polímero sintético hidrófilo, o más bien del primer polímero sintético en la solución de hilatura asciende a 12 a 30% en peso. A una concentración menor de 12% en peso se presentan dificultades en la realización del proceso de hilatura y en relación con la estabilidad mecánica de la membrana de la fibra hueca producida. Por otra parte, las membranas que se obtienen del polímero sintético hidrófilo, o mejor dicho del primer polímero sintético de soluciones de hilatura con un peso porcentual mayor a 30, presentan una estructura demasiado espesa y permeabilidad muy baja. En general, la solución de hilatura contiene de 15 a 25% en peso del polímero sintético hidrófilo o bien del primer polímero sintético. El polímero sintético hidrófilo, o bien el primer polímero sintético, también puede contener aditivos como por ejemplo antioxidantes, medios de nucleación, absorbentes UV y similares, para modificar en forma específica las características de las membranas.

Como segundo polímero hidrófilo, se utilizan preferentemente polímeros de cadena larga, que presentan por un lado una compatibilidad con el primer polímero sintético y que además disponen de unidades de polímeros retornados, que son hidrófilos. Mayoritariamente el segundo polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), poliglicolmonoéster, polisorbitato, como por ejemplo polioxietilenosorbitán monooleato, carboxilmetil celulosa o una modificación o un copolímero de estos polímeros. Se prefiere polivinilpirrolidona. En otra forma de producción también es posible utilizar mezclas de diferentes polímeros hidrófilos y especialmente mezclas con polímeros hidrófilos con pesos moleculares diferentes, por ejemplo mezclas de polímeros, cuyo peso molecular se diferencia en un factor 5 o mayor.

Una parte esencial del segundo polímero hidrófilo es eluido durante el lavado de la estructura de la membrana durante la producción de las membranas de fibras huecas de la presente invención. Considerando las características hidrófilas de las membranas de fibras huecas presentadas aquí y su irritabilidad, es necesario en el caso de la utilización de un polímero hidrófobo como primer polímero sintético, que una determinada parte del segundo polímero hidrófilo permanezca en la membrana. En caso de utilizar preferentemente un polímero hidrófobo como primer polímero sintético, las membranas de fibras huecas acabadas presentan el segundo polímero hidrófilo mayormente en una concentración de entre 1 a 15% en peso y especialmente entre 3 y 10% en peso, referido al peso de la membrana de fibras huecas acabada. El segundo polímero hidrófilo, puede ser modificado química o físicamente en la membrana acabada. Así por ejemplo la polivinilpirrolidona puede ser convertida posteriormente por concatenación en insoluble en agua.

El sistema de disolventes a ser utilizado debe ajustarse al polímero sintético hidrófilo o al primer polímero sintético y, según el caso, al segundo polímero hidrófilo. De acuerdo con la invención, el sistema de disolventes instrumentado para la producción de solución de hilatura abarca disolventes polares apróticos, principalmente dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona o \varepsilon-caprolactam o mezclas adecuadas de estos disolventes. El sistema de disolventes también puede contener otros codisolventes, como en el caso de la aplicación de \varepsilon-caprolactam pudo ser comprobada la eficiencia de butirolactona, propilen-carbonato o polialquilenoglicol. Más allá de lo expuesto, el sistema de disolventes puede contener no disolventes para el polímero como por ejemplo agua, glicerina, polietilenglicol o alcoholes como el etanol o isopropanol.

Luego de la desgasificación y del tamizado para el retiro de las partículas no disueltas, la solución homogénea de hilatura es extruida a través de la ranura anular de una tobera común hacia un hilo hueco. A través de la abertura central de la tobera ubicada coaxialmente en relación con la ranura anular, se extruye un relleno interno, que es un medio coagulante para el primer polímero hidrófobo y que al mismo tiempo estabiliza el lumen del hilo hueco.

La sustancia coagulante interior está integrada por uno de los disolventes mencionados anteriormente, preferentemente uno de los disolventes utilizados en la solución de hilatura o uno de los utilizados en la producción de la solución de hilatura del sistema de disolventes utilizado, así como necesariamente por un no disolvente. Este no disolvente deberá provocar la coagulación del primer polímero sintético y dado el caso deberá disolver el segundo polímero hidrófilo presente. En tanto en el sistema de disolventes esté contenido un no disolvente, puede ser este mismo el que esté presente en el relleno interno ya que, para obtener un efecto de precipitación adecuado la concentración del no disolvente en la sustancia de relleno frente a la del sistema de disolventes, deberá ser mayor. Para la sustancia de relleno sin embargo puede ser utilizado un no disolvente diferente al utilizado en el sistema de disolventes. El no disolvente utilizado podrá estar compuesto por diferentes componentes de no disolventes.

De acuerdo con esta invención, la sustancia de relleno contiene un polielectrolito con cargas fijas negativas, el que se presenta disuelto en el relleno interno. En el marco de la presente invención, por polielectrolito con cargas fijas negativas se entiende un polímero, que contiene grupos funcionales con cargas negativas o que puede desarrollar estos grupos en un medio básico apropiado, por lo cual los grupos funcionales están ligados en forma covalente al polímero. Por ello es que obligatoriamente las cargas negativas covalentes también se encuentran firmemente ligadas al polímero.

Es importante que el polielectrolito utilizado con cargas fijas negativas realmente sea un polímero con las características definidas anteriormente, o sea una molécula, en la cual un alto número (como mínimo algunos cientos o mejor aún unos miles) de unidades de monómeros estén combinados en forma covalente, de lo cual surge un peso molecular que preferentemente se encuentre en el intervalo de >7000 Dalton y preferentemente a >70000 Dalton. La utilización de electrolitos de peso molecular bajo con cargas negativas fijas para el relleno interno, como por ejemplo ácido cítrico, cuyos tres grupos de ácido pueden formar tres iones negativos, puede llevar a membranas que no presentan una marcada separabilidad aumentada. También es importante, que el polielectrolito utilizado de acuerdo con la presente invención, posea cargas fijas negativas. Si se le agrega al relleno interno polielectrolitos con cargas fijas positivas, como por ejemplo copolímeros de vinilpirrolidona y metacril amidopropil trimetil amoniocloruro, resultan membranas que tampoco presentan una marcada separabilidad aumentada.

Para una forma preferencial de implementación de la invención es seleccionado el polielectrolito con cargas fijas negativas dentro del grupo de los ácidos fosfóricos, ácidos polisulfónicos o ácidos policarbónicos y de estos últimos principalmente dentro de los homopolímeros y copolímeros del ácido acrílico. Se pudo comprobar que los ácidos acrílicos parcialmente combinados, copolímeros del ácido metacrílico y metilmetacrilato, los copolímeros del ácido acrílico y vinilpirrolidona y copolímeros del ácido acrílico, vinilpirrolidona y del laurilmetacrilato, son especialmente efectivos en relación con la mejoría del comportamiento de la separabilidad de las membranas de fibras huecas.

Cuando el polielectrolito con cargas fijas negativas seleccionado es totalmente soluble en el relleno interno, el cual actúa como medio de precipitado, se observa un marcado aumento de la separabilidad. Luego se observa un especial marcado aumento de la separabilidad, cuando el polielectrolito con cargas fijas negativas, de acuerdo con la invención, es seleccionado de tal manera que se precipita cuando entra en contacto con la solución de hilatura.

El polielectrolito con cargas fijas negativas en el relleno interno presenta una concentración de 0,01 a 5% en peso referido al peso de la sustancia de relleno. No es posible alcanzar la separabilidad marcada por esta invención a una concentración menor de 0,01% en peso. Con una concentración de los polielectrolitos utilizados según la presente propuesta, superior a 5% en peso, ya no es posible garantizar la solubilidad del aditivo en el relleno interno y con ello tampoco la estabilidad apropiada de la hilatura. Más allá de lo expuesto, concentraciones superiores a 5% en peso a menudo llevan a una disminución de la permeabilidad de las membranas. La concentración del polielectrolito con cargas fijas negativas asciende en general a 0,05 a 1% en peso.

El efecto de precipitación del relleno debe alcanzar la superficie interna, es decir la superficie de la membrana de fibras huecas orientada hacia el lumen, para la formación de una capa de separación y una capa de soporte adherida a ésta orientada hacia el exterior de la membrana de fibras huecas. En combinación con el agregado del polielectrolito con cargas fijas negativas para el relleno interno, se pueden producir en principio las membranas de fibras huecas de la invención, las cuales tras un secado y sin tratamiento previo con un aditivo estabilizador de poros de la pared de la membrana (como por ejemplo glicerina), presentan la esperada separabilidad firme, principalmente con coeficientes de tamizado alto para citocromo C. Se supone que el polielectrolito de carga negativa fija influye en la formación de la capa de separación y principalmente en la formación de los poros de la capa de separación, marcando una disposición más ajustada del tamaño de los poros, influyendo también en la polaridad de la superficie de la membrana. Esto último se presenta como una membrana secundaria modificada al utilizar las membranas de la invención. Se supone también que las modificaciones en relación con la capa de separación también son causa para una mayor seguridad contra el pasaje de pirógenos en las membranas de la invención.

Al mismo tiempo el polielectrolito de carga negativa fija está físicamente ligado a la capa de separación. Esto significa, que el mencionado polielectrolito no se encuentra químicamente ligado a la capa de separación de las membranas de la invención. La conexión física del polielectrolito a la capa de separación es tan firme, que ni durante el lavado o la extracción en la producción química húmeda de la membrana, ni en la esterilización o implantación de las membranas de la invención, se presenta una pérdida considerable del polielectrolito de la membrana como tampoco lleva a una membrana libre de polielectrolito. Sin querer establecer la siguiente explicación como determinante, se supone, que los enganches y enlaces de las cadenas de polímeros del polielectrolito con las cadenas de polímeros del polímero que constituye las membranas, se originan por ejemplo durante el proceso de producción de la membrana por lo que, en la fibra hueca con contenido de disolvente, producido en el paso b) su superficie interna es puesta en contacto con el relleno, que contiene polielectrolito, de tal forma que los polielectrolitos quedan anclados firmemente en la capa de separación de la membrana de la invención.

A través de métodos de comprobación adecuados como por ejemplo ESCA/XPS, pruebas IR-espectroscópicas como la espectroscopía infrarroja de transformación de Fourier (FTIR-ATR) o por conversión de los polielectrolitos ácidos con bases colorantes se puede determinar que en las membranas de fibras huecas producidas de acuerdo con la invención, el polielectrolito con cargas fijas negativas se encuentra contenido en la capa de separación. La parte esencial de la capa de soporte se encuentra básicamente libre del polielectrolito con cargas fijas negativas.

Dependiendo de la estructura esperada de la capa de soporte adyacente a la capa de separación, o bien en el área de la superficie externa de la membrana de fibras huecas, el hilo hueco recorre luego de la ranura de la tobera un espacio de aire, antes de ser sumergido en un baño externo de coagulantes a través del cual se extiende. Al mismo tiempo el espacio de aire está especialmente climatizado y templado con vapor de agua, para implementar condiciones definidas antes del comienzo de una coagulación en la zona externa del hilo hueco, como por ejemplo a través de la incorporación dosificada de un no disolvente de la atmósfera climatizada, por lo cual tiene lugar una precoagulación retrasada. La coagulación difusamente inducida puede completarse en el baño de precipitado externo, el cual está templado y es un baño de medio acuoso y la estructura de la membrana puede ser fijada. El baño de coagulación externo también puede tener la única función de fijar la estructura de la membrana y hacer funcionar una extracción de la membrana de fibras huecas, si el hilo hueco antes de ser sumergido en el baño de precipitado externo en base al efecto de precipitación del líquido interno está irrigado desde adentro hacia fuera. En lugar de utilizar un espacio de aire climatizado, moderador de la coagulación en la zona externa, también puede ser extruido directamente en un baño de coagulantes externo, el cual ejerce un efecto de precipitado menor al del relleno interno.

A continuación de la coagulación y de la fijación de la estructura de la membrana, la membrana de fibras huecas producida será extraída para liberarla de los restos del sistema de disolventes y otras sustancias orgánicas disolventes. Con el uso de un segundo polímero hidrófilo, también se retira en general durante la extracción, una parte esencial del segundo polímero hidrófilo. Para garantizar la suficiente hidrofilia e irrigabilidad en el caso de la utilización de un primer polímero hidrófobo, se mantiene una parte del segundo polímero hidrófilo en la membrana de la invención. La concentración del segundo polímero hidrófilo asciende entonces de 1 a 15% en peso referido al peso de la membrana de la invención y fundamentalmente de 3 a 10% en peso.

Tras la extracción las membranas de fibras huecas son secadas y eventualmente texturadas, para mejorar las características del intercambio de las membranas de fibras huecas en la siguiente tanda y finalmente de acuerdo con el procedimiento habitual, por ejemplo enrollarlas en una bobina o unirlas en haces de cantidad y largo de hilo adecuadas. Antes del armado de los haces pueden adjuntarse a las membranas de fibras huecas hilos, por ejemplo en forma de multifilamentos, para así lograr una distancia entre ellas y para lograr una mejor circulación individual de las membranas de fibras huecas.

También es posible, que un segundo polímero hidrófilo presente en las membranas de fibras huecas del presente invento se pueda concatenar por ejemplo por radiación y/o aplicación de calor para convertirlo en no soluble y evitar un lavado del polímero hidrófilo en una aplicación posterior. En este caso pueden aplicarse los métodos técnicos habituales.

En una forma de producción de las membranas de fibras huecas según la presente propuesta, la capa de soporte se extiende partiendo de la capa de separación por encima de toda la pared de la membrana y presenta una estructura esponjosa, libre de poros dactiliformes. Este tipo de membrana posee, en comparación con membranas de poros grandes en forma de caverna, es decir con una estructura con poros dactiliformes, una mayor estabilidad mecánica. Así pueden producirse espesores de pared menores, obteniendo un área mayor para la permeabilidad hidráulica de las membranas de fibras huecas de la invención.

En general el diámetro interior de las membranas de la invención mide de 100 a 500 \mum, pudiendo ser en casos especiales de 150 a 300 \mum. En general, el espesor de la pared mide entre 10 y 60 \mum, pudiendo llegar a medir entre 25 y 45 \mum.

En otra forma de presentación de la presente invención, se adhiere una capa separada a la capa de soporte esponjosa de la pared de separación, cuyos poros en relación con los poros de la de soporte presentan un tamaño menor, o más bien cuyo tamaño disminuye hacia el exterior, o bien la estructura de la capa de soporte esponjosa es más densa en la zona externa de la pared de la membrana. Las membranas con este tipo de estructuras de poros están descritas en el documento EP 828553, cuya descripción fuera mencionada y tomada expresamente como referencia.

La invención será explicada más detalladamente en función de los ejemplos desarrollados a continuación.

En los ejemplos fueron aplicados los siguientes métodos para la caracterización de las membranas obtenidas:

Tasa de ultrafiltración en solución de albúmina, coeficiente de tamizado para citocromo C y albúmina

El tasa de ultrafiltración en solución de albúmina (solución-BSA) en adelante UFR_{Alb}, así como los coeficientes de tamizado para citocromo C, SK_{cc} y para albúmina SK_{Alb}, son realizados de acuerdo con la 2ª parte de la norma DIN 58353.

Como solución de prueba se toma una solución de cloruro de sodio tamponada con fosfato (PBS) con 50 g/L de seroalbúmina bovina (BSA) y 100 mg/L de citocromo C. La receta de la solución PBS proviene del libro de Medicina Alemán (DAB 10, 1. Apéndice 1992 VII.I.3 "Solución tamponada con fosfato pH 7,4 grado reactivo conteniendo cloruro de sodio"). La medición se realiza en módulos de membranas de fibras huecas con superficies de membranas efectivas de aprox. 250 cm^{2} y una extensión de membrana de fibras huecas de 180 mm. Las mediciones son llevadas a cabo a 37ºC. A través de una primera bomba en el extremo de entrada del módulo de la membrana se pasa un flujo de volumen Q_{B} por las membranas de fibras huecas de 200 ml/(min\cdotm^{2}) y para la regulación se utiliza una segunda bomba en relación con la primera bomba de la entrada instalada a la ranura del módulo de la membrana, que pasa una corriente de tamizado Q_{F} por encima de la pared de la membrana de 10 ml/(min\cdotm^{2}). La compresión transmembranal TMP producida como consecuencia de la corriente del tamizado Q_{F} es registrada durante la medición.

La UFR_{Alb} se da de acuerdo con la siguiente fórmula:

UFR_{Alb}= \frac{Q_{F}60}{TMP\cdot 0,75} [ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg)],

para

Q_{F}

= corriente de tamizado, referida a 1 m^{2} de superficie de membrana efectiva en [ml/(min\cdotm^{2})]

TMP

= Compresión transmembranal en [hPa]

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La determinación del coeficiente de tamizado SK se calcula según la siguiente fórmula:

SK = \frac{2\cdot C_{F}}{C_{ST} + C_{R}},

para

C_{F}

= Concentración de la albúmina, así como del citocromo C en el tamizado

C_{ST}

= Concentración de llegada de albúmina o bien del citocromo C

C_{R}

= Concentración de albúmina o bien del citocromo C en el retenido

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La concentración de BSA se determina a través de un método de Boehringer Mannheim, a través de un analizador automático para química clínica como por ejemplo el analizador automático Hitachi 704. Como principio de prueba se aplica el método verde de Bromocresol. También el citocromo C se determina a través del analizador Hitachi 704. Para la eliminación de la alteración de la extinción para citocromo C con una frecuencia de onda \lambda = 415 nm por BSA tiene que ser calculada primeramente una dilución en serie de PBS de 0 a aprox. 80 g/l de BSA y debe ser calculado el factor de pendiente de las rectas de la extinción para \lambda = 415 nm sobre la concentración de BSA. El factor de corrección resulta del factor de pendiente y de la concentración actual C_{ST} para BSA en la prueba.

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Ejemplo comparativo 1

Para la producción de una solución de hilatura fueron mezclados intensamente 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrasona E 6020, BASF), 13,68% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, ISP), 31,98% en peso de \varepsilon-Caprolactam, 31,98% en peso de \gamma-butirolactona y 3,36% en peso de glicerina a una temperatura de aprox. 100ºC. La solución homogénea resultante fue enfriada a aprox. 60ºC, desgasificada, filtrada y conducida a la ranura de la tobera de fibra hueca, la que estaba templada a 62ºC. Para la generación de lumen y de la capa de separación interna fue transportada a través de la boquilla de la tobera de fibra hueca un relleno, compuesto por \varepsilon-Caprolactam/agua en relación al peso de 55:45. El hilo hueco formado fue conducido a través de un canal de climatización (clima: aprox. 55ºC; 80% humedad relativa ambiente), sumergido en un baño de precipitado de agua templada a aprox. 55ºC y fijado, lavado con agua caliente a aprox. 90ºC y finalmente secado a aprox. 90ºC. De allí resulta una membrana de fibras huecas con un diámetro de lumen de aprox. 0,2 mm y un espesor de pared de aprox. 0,035 mm.

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Ejemplo 1

Se produjo una membrana de fibras huecas semejante al ejemplo comparativo 1 pero con la diferencia de que en el relleno, referido al peso, se disolvió adicionalmente 0,5% en peso del polielectrolito acrilidona ACP 1005 (ISP). Para la producción del relleno se presentó primero la mezcla de \varepsilon-Caprolactam/agua y en ella fue disuelta la acrilidona ACP 1005.

En la tabla 1 se observan resumidas las UFR_{Alb}, SK_{cc} y SK_{Alb} de las membranas de fibras huecas del ejemplo comparativo 1 y del ejemplo 1.

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TABLA 1

2

Como se muestra en la tabla 1, como consecuencia del agregado del polielectrolito a la sustancia de relleno, se crea una membrana de fibras huecas, que presenta un aumento importante en la selectividad de la separación de albúmina y citocromo C.

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Ejemplo comparativo 2

Para la producción de una membrana de polietersulfona se preparó una solución de hilatura homogénea conteniendo 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrasona E 6020, BASF), 4,75% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K90, ISP), 68,62% en peso de dimetilacetamida (DMAC) y 7,63% en peso de glicerina mezclándose intensamente los componentes a una temperatura aproximada de 70ºC. La solución resultante fue enfriada a aprox. 50ºC, desgasificada, filtrada y conducida a la ranura de una tobera de hilo hueco, templada a 45ºC. A través de la boquilla de la tobera de hilo hueco se transportó un relleno compuesto por 30 partes en peso de DMAC, 65 partes en peso de agua y 5 partes en peso de glicerina. El hilo hueco formado fue conducido a través de un canal climatizado (clima: 50ºC, 90% humedad relativa ambiente), sumergido en agua templada a 70ºC y fijado, lavado con agua caliente a aprox. 90ºC y finalmente secado a aprox. 90ºC. Resultó una membrana de fibras huecas con un diámetro de lumen de 0,2 y un espesor de pared de 0,035 mm. Las características de la membrana de fibras huecas obtenida de esta manera están resumidas en la tabla 2.

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Ejemplo 2

Se produjo una membrana de fibras huecas semejante al ejemplo comparativo 2 pero con la diferencia que en el relleno, referido al peso, se disolvió adicionalmente 0,5% en peso del polielectrolito acrilidona ACP 1005 (ISP). Para la producción del relleno se distribuyó primero la acrilidona ACP 1005 en la dimetilacetamida, luego se incorporó el agua y a aprox. 70ºC se logró una solución homogénea. La solución fue enfriada a 30ºC.

En la tabla 2 se observan resumidas las UFR_{Alb}, SK_{cc} y SK_{Alb} de las membranas de fibras huecas del ejemplo comparativo 2 y del ejemplo 2.

TABLA 2

3

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Ejemplos 3a-h

Para la producción de una solución de hilatura homogénea se mezcló intensamente 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrasona E 6020, BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP) y 4,74% en peso de agua a una temperatura aproximada de 70ºC. La solución resultante fue enfriada a aprox. 50ºC, tamizada, desgasificada y conducida a la ranura de una tobera de hilo hueco, la cual estaba templada a 45ºC. Para la producción de lumen y de la capa de separación interior se transporta a través de la boquilla de la tobera de hilo hueco un relleno compuesto por NMP y agua.

Se produjeron ocho membranas diferentes con distintas tasas de ultrafiltración en solución de albúmina. Para ello se varió escalonadamente la composición del relleno referido al peso en partes de NMP:agua en 45:55 a 52:48. Además de NMP y agua el relleno contenía 0,1% en peso del electrolito Rohagit S hv (Degussa/Röhm) disuelto, en relación con su peso. Para la producción del relleno fue distribuido primero el Rohagit S hv en el NMP disuelto, agregando agua a aprox. 70ºC y posteriormente enfriado a 30ºC.

Cada hilo hueco formado fue conducido a través de un canal climatizado (clima: 50ºC; 90% de humedad relativa ambiente) y sumergido en un baño acuoso templado a aprox. 70ºC. Tras el lavado con agua caliente a 80ºC y el secado con aire caliente resultaron membranas de fibras huecas con un diámetro de lumen de 0,2mm y un espesor de pared de 0,350 mm.

En la tabla 3 se observan resumidas las UFR_{Alb}, SK_{cc} y SK_{Alb} de las membranas de fibras huecas de los ejemplos 3a-h.

TABLA 3

4

Los SK_{cc} de los ejemplos 3a-h están representados en la figura 1 sobre la UFR_{Alb}. Como se puede observar, los valores obtenidos para SK_{cc} se ubican por encima de las curvas límites esperadas para SK_{cc} dependiendo de UFR_{Alb}.

De forma comparativa, se produjeron membranas de fibras huecas con relleno interno, que no contenían Rohagit S hv análogamente a los ejemplos 3a-h. Para la tasa de ultrafiltración, que sería adjudicada en una hemodiálisis de bajo flujo convencional, es decir en el área UFR_{Alb} de aprox. 4 hasta aprox. menor a 15 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), fueron obtenidos en cada caso para un SK_{Alb} de 0,050 a 0,250 con 0,001 SK_{cc}. Para membranas que por ejemplo encontrarían aplicación en la hemodiafiltración convencional con bajo volumen de intercambio, es decir con una UFR_{Alb} entre aprox. 15 y aprox. 23,5 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), fueron calculados valores para SK_{Alb} de 0,25 a 0,5 con 0,001 de SK_{cc}.

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Ejemplo comparativo 4

Para la producción de una solución de hilatura homogénea se mezcló intensamente 19,0% en peso de polietersulfona (Ultrasona E 6020, BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, ISP), 62,96% en peso de N-metilpirrolidona (NMP) y 4,74% en peso de agua a una temperatura aproximada de 60ºC. La solución resultante fue desgasificada, tamizada, y conducida a la ranura de una tobera de hilo hueco, templada a 45ºC. Para la producción de lumen y de la capa de separación se transportó a través de la boquilla de la tobera de hilo hueco un relleno compuesto por 44 partes en peso de NMP y 56 partes en peso de agua.

El hilo hueco formado se condujo a la ranura de la tobera a través de un canal climatizado (clima: 55ºC; 70% de humedad relativa ambiente) siendo sumergido en un baño acuoso templado a aprox. 58ºC. Luego del lavado con agua caliente a 90ºC y del secado con aire caliente resultó una membrana de fibras huecas con un diámetro de lumen de 0,2 mm y un espesor de pared de 0,03 mm.

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Ejemplo 4

Se produjo una membrana de fibras huecas como en el ejemplo comparativo 4 pero con la diferencia que el relleno estaba compuesto por 43,87 partes en peso de NMP, 55,88 partes en peso de agua así como por un complemento de 0,25 partes en peso de Stylez 2000.

En la tabla 4 se observan resumidas las UFR_{Alb}, SK_{Alb} y SK_{cc} de las membranas del ejemplo comparativo 4 y del ejemplo 4.

TABLA 4

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Ejemplo comparativo 5

Para la producción de una solución de hilatura homogénea se mezcló 19,0% en peso de polisulfona (Ultrasona S 6010, BASF), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, ISP), 65,87% en peso de N-metilpirrolidona (NMP) y 1,83% en peso de agua. La polisulfona fue incorporada a la mayor parte de la NMP a una temperatura de 70ºC y disuelta posteriormente a una temperatura de 90ºC. Luego fue incorporada mezclando la PVP K30 e igualmente disuelta. La solución resultante fue enfriada a 50ºC y luego le fueron incorporadas el agua así como la cantidad restante de NMP. La solución homogénea resultante fue desgasificada, tamizada y conducida a la ranura de la tobera de hilo hueco, la cual había sido templada a 40ºC. A través de la boquilla de la tobera de hilo hueco fue transportada un relleno compuesto por 60 partes en peso de NMP y 40 partes en peso de agua. El hilo hueco formado fue conducido a través de un túnel climatizado (clima: 50ºC; 90% humedad relativa ambiente), sumergido en un baño de agua templada a 70ºC siendo fijado y posteriormente lavado y secado. Resultó una membrana de fibras huecas con un diámetro de lumen de 0,2 mm y una pared de espesor 0,035 mm.

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Ejemplo 5

Se produjo una membrana de fibras huecas de polisulfona como en el ejemplo comparativo 5, con la diferencia que en el relleno estaba disuelta además, en relación con su peso, 0,5% en peso de polielectrolito acrilidona ACP 1005 (ISP). Para la producción del relleno se dispersa primero la acrilidona ACP 1005 en la NMP y posteriormente se agrega el agua y se obtiene una solución homogénea a aprox. 70ºC. La solución fue enfriada a 30ºC.

En la tabla 5 se observan resumidas las UFR_{Alb}, SK_{cc} y SK_{Alb} de las membranas de fibras huecas del ejemplo comparativo 5 y del ejemplo 5.

TABLA 5

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Ejemplo comparativo 6

Para la producción de una solución de hilatura homogénea se mezcló 19,0% en peso de polifenilsulfona (Radel R 5000 NT, Solvay), 13,3% en peso de polivinilpirrolidona (PVP K30, ISP), 64,32% en peso de N-metilpirrolidona (NMP) y 3,38% en peso de agua. La polifenilsulfona fue incorporada a la mayor parte de la NMP a una temperatura de 70ºC y disuelta homogéneamente a una temperatura de 90ºC. Luego fue incorporada mezclando la PVP K30 y fue igualmente disuelta. La solución resultante fue enfriada a 50ºC y luego se le incorporó el agua así como la cantidad restante de NMP. La solución homogénea resultante fue desgasificada, tamizada y conducida a la ranura de la tobera de hilo hueco, la cual había sido templada a 45ºC. A través de la boquilla de la tobera de hilo hueco fue transportado un relleno compuesto por 63 partes en peso de NMP y 37 partes en peso de agua. El hilo tubular formado fue conducido a través de un túnel climatizado (clima: 50ºC; 90% humedad relativa ambiente), sumergido en un baño de agua templada a 70ºC. Posteriormente al lavado con agua caliente a 90ºC y secado resultó una membrana de fibras huecas con un diámetro de lumen de 0,2 mm y una pared de espesor 0,035 mm. Las características de la membrana de fibras huecas obtenida de esta manera están representadas en la tabla 6.

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Ejemplo 6

Se produjo una membrana de fibras huecas de polifenilsulfona como en el ejemplo comparativo 6, con la diferencia que en el relleno estaba disuelta además, en relación con su peso, 0,5% en peso de polielectrolito acrilidona ACP 1005 (ISP). Para la producción de la sustancia de relleno se dispersa primero la acrilidona ACP 1005 en la NMP y posteriormente se agrega el agua y se obtiene una solución homogénea a aprox. 70ºC. La solución fue enfriada a 30ºC.

En la tabla 6 se observan resumidas las UFR_{Alb}, SK_{cc} y SK_{Alb} de estas membranas de fibras huecas.

TABLA 6

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Claims (16)

1. Membrana de fibras huecas, hidrófila, humectable con agua, semipermeable para la depuración sanguínea a base de un polímero sintético hidrófilo que constituye una estructura de membrana o una combinación compuesta por un primer polímero sintético que constituye la estructura de una membrana y un segundo polímero hidrófilo en donde el primer polímero sintético en la combinación puede ser hidrófilo o hidrófobo y el segundo polímero hidrófilo, en caso de que el primer polímero sintético fuera hidrófobo, garantiza la hidrofilia de la membrana de fibras huecas, en donde la membrana de fibras huecas posee, por encima de su pared, una estructura integralmente asimétrica de poros abiertos y presenta en su superficie interior, orientada hacia el lumen, posee una capa de separación de 0,1 a 2 \mum de espesor, así como una capa de soporte de poros abiertos lindante con la capa de separación, así como una tasa de ultrafiltración en solución de albúmina UFR_{Alb} en el intervalo de 5 a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg), caracterizada porque a la capa de separación se encuentra ligado físicamente un polielectrolito con cargas negativas fijas y porque la membrana de fibras huecas, sin aditivos que estabilicen los poros en la pared de la membrana, y tras un secado previo presenta un coeficiente de tamizado para albúmina SK_{Alb} de a lo sumo 0,005 en unión con un coeficiente de tamizado para citocromo C SK_{CC}, para el cual se cumple la relación:

SK_{cc}\geq5\cdot10^{-5}\cdotUFR_{Alb}^{3}- 0,004\cdotUFR_{Alb}^{2}+0,1081\cdotUFR_{Alb}-0,25

en donde UFR_{Alb}, SK_{CC} y SK_{Alb} deben ser determinados de acuerdo con los métodos indicados en la descripción.

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2. Membrana de fibras huecas, de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizada porque presenta un coeficiente de tamizado para citocromo C, que cumple la relación:

SK_{cc}\geq5\cdot10^{-5}\cdotUFR_{Alb}^{3}- 0,004\cdotUFR_{Alb}^{2}+0,1081\cdotUFR_{Alb}-0,12

3. Membrana de fibras huecas de acuerdo con las dos reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque comprende un primer polímero hidrófobo que constituye la estructura de membrana y un segundo polímero hidrófilo.

4. Membrana de fibras huecas de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el primer polímero hidrófobo es un polímero aromático de sulfona tal como, por ejemplo, polisulfona, polietersulfona, polifenilsulfona o poliariletersulfona, un policarbonato, poliimida, polieterimida, polietercetona, poli(sulfuro de fenileno) o un copolímero o una mezcla de estos polímeros.

5. Membrana de fibras huecas de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque el primer polímero es una polisulfona o una polietersulfona.

6. Membrana de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el segundo polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona, polietilenglicol, poli(alcoholvinílico), poliglicolmonoéster, polisoritato, carboxilmetil celulosa o un copolímero de estos polímeros.

7. Membrana de fibras huecas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la capa de soporte se extiende, partiendo de la capa de separación esencialmente por encima de toda la pared de la membrana de fibras huecas, presentan una estructura esponjosa y está libre de poros dactiliformes.

8. Membrana de fibras huecas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque presenta un coeficiente de tamizado para albúmina de a lo sumo 0,003.

9. Membrana de fibras huecas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8 con una tasa de ultrafiltración en solución de albúmina en el intervalo de 10 a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg).

10. Procedimiento para la producción de una membrana de fibras huecas hidrófila, humectable con agua, semipermeable, en donde el procedimiento abarca los siguientes pasos:

a. producción de una solución de hilatura homogénea, compuesta por 12 a 30% en peso, referido al peso de la solución de hilatura, de un polímero sintético hidrófilo ó 12 a 30% en peso, referido al peso de la solución de hilatura de un primer polímero sintético en combinación con 0,1 a 30% en peso, referido al peso de la solución de hilatura, de un segundo polímero hidrófilo, en donde el primer polímero sintético en caso de la combinación, puede ser hidrófilo o hidrófobo, así como eventualmente otros aditivos en un sistema de disolventes.

b. extrusión de la solución de hilatura por la ranura anular de una tobera de hilos huecos para formar un hilo hueco.

c. extrusión de un relleno interno a través del orificio central de la tobera de hilos huecos, en donde el relleno interno es un coagulante para el primer polímero sintético, el cual abarca un disolvente así como un no disolvente para el primer polímero sintético.

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d. puesta en contacto del relleno interno con la cara interior del hilo hueco como desencadenante de la coagulación en el interior del hilo hueco y para la producción de una capa de separación en la cara interior del hilo hueco y de la estructura de la membrana.

e. paso del hilo hueco por un baño de coagulación para eventualmente completar la formación de la estructura de la membrana y para fijarla.

f. extracción de la membrana de fibras huecas, así formada para retirar el sistema de disolventes así como sustancias solubles,

g. secado de la membrana de fibras huecas, en donde los pasos del procedimiento se deben llevar a cabo de tal manera que, se obtenga una membrana de fibras huecas de acuerdo con la reivindicación 1, con una tasa de ultrafiltración en solución de albúmina en el intervalo de 5 a 25 ml/(h\cdotm^{2}\cdotmm de Hg) y un coeficiente de tamizado para albúmina de a lo sumo 0,005 en unión con un coeficiente de tamizado para citocromo C, para el cual se cumple la relación:

SK_{cc}\geq5\cdot10^{-5}\cdotUFR_{Alb}^{3}- 0,004\cdotUFR_{Alb}^{2}+0,1081\cdotUFR_{Alb}-0,25,

caracterizado porque el relleno interno contiene un polielectrolito con cargas fijas negativas, con una proporción en peso de 0,01-1% en peso referido al peso del relleno interno.

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11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque la solución de hilatura contiene 12 a 30% en peso, referido al peso de la solución de hilatura de un primer polímero hidrófobo en combinación con 0,1 a 30% en peso referido al peso de la solución de hilatura de un segundo polímero hidrófilo.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque como primer polímero hidrófobo se incorpora un polímero aromático de sulfona tal como, por ejemplo, polisulfona, polietersulfona, polifenilensulfona, o poliariletersulfona, un policarbonato, poliimida, polieterimida, polieter-cetona, poli(sulfuro de fenileno), un copolímero o una mezcla de estos polímeros.

13. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque como segundo polímero hidrófilo se incorpora polivinilpirrolidona, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), poliglicomonéster, polisorbitato, carboxilmetil-celulosa o un copolímero de estos polímeros.

14. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque el sistema de disolventes abarca un disolvente polar aprótico.

15. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque el polielectrolito se selecciona del grupo de los ácidos polifosfóricos, de los ácidos polisulfónicos o de los ácidos policarboxílicos.

16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque los ácidos policarboxílicos son homo o copolímeros del ácido acrílico.