ES2950442T3

ES2950442T3 - Membrana de fibra hueca con propiedades de difusión mejoradas

Info

Publication number: ES2950442T3
Application number: ES18720105T
Authority: ES
Inventors: Torsten Keller; Roland Sander; Igor Raiko; Christian Finkler
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date: 2017-03-17
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2023-10-10
Anticipated expiration: 2038-03-16
Also published as: EA201992199A1; WO2018167280A1; JP7234127B2; EP3595800A1; AU2018235143B2; BR112019018925B1; BR112019018925A2; KR102530393B1; EP3595800B1; CN110461447A; CA3056805A1; KR20190132423A; US11628407B2; AU2018235143A1; US20200030751A1; AU2018235143C1; DE102017204524A1; JP2020512184A

Abstract

La invención se refiere a una membrana ondulada de fibra hueca térmicamente estable que tiene un espesor de pared reducido de al menos 20 μm y como máximo 30 μm y cuya forma ondulada tiene una longitud de onda que oscila entre más de 1 mm y menos de 5 mm. La invención se refiere particularmente a un método para fabricar membranas onduladas de fibras huecas térmicamente estables que tienen un espesor de pared pequeño. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Membrana de fibra hueca con propiedades de difusión mejoradas

Tema de la invención

La presente invención hace referencia a una membrana de fibra hueca ondulada con grosor de pared reducido. La presente invención además hace referencia a un procedimiento de fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada con un grosor de pared pequeño. La presente invención también hace referencia a un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca que presenta una pluralidad de membranas de fibra hueca con un grosor de pared pequeño. La invención también se hace referencia a la fabricación de una membrana de fibra hueca y a un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca que presenta una pluralidad de membranas de fibra hueca onduladas con un grosor de pared pequeño.

Fundamento de la presente invención

Las membranas de fibra hueca se utilizan ampliamente en la filtración de líquidos. En la tecnología médica, las membranas de fibra hueca se utilizan particularmente en diferentes formas de terapia para el tratamiento extracorpóreo de la sangre. En el tratamiento sanguíneo extracorpóreo, especialmente en la hemodiálisis, los componentes sanguíneos tóxicos para la uremia se eliminan en un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca. En este proceso, la sangre extraída de los pacientes se conduce generalmente a través del espacio hueco de las membranas de fibra hueca del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca, mientras que por el exterior de la membrana de fibra hueca, dependiendo del tipo de terapia o del tipo de tratamiento extracorpóreo de la sangre, se conduce un fluido acuoso que absorbe los componentes sanguíneos separados y los elimina del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca. Así, un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca presenta un total de 2 entradas y 2 salidas. Los lados interior y exterior de las membranas de fibra hueca también se denominan lado de la sangre y lado del dializado, de acuerdo con este principio de tratamiento extracorpóreo de la sangre. Las paredes de las membranas de fibra hueca están diseñadas como una membrana porosa, de modo tal que el transporte de los componentes sanguíneos desde el lado de la sangre hasta el lado del dializado de la membrana de fibra hueca puede tener lugar a través de la pared de la membrana de fibra hueca. El mecanismo de transporte predominante de las toxinas urémicas de bajo peso molecular, como la urea, se determina principalmente por procesos difusivos, mientras que las toxinas de peso molecular medio, de hasta 50 kDa, se separan mediante procesos convectivos, para lo cual se debe aplicar la así denominada como diferencia de presión transmembrana durante el funcionamiento del dializador.

La eficacia de la separación con la que los componentes sanguíneos tóxicos se pueden separar de la sangre se denomina aclaramiento. La determinación del aclaramiento se define, por ejemplo, en la norma DIN/ EN/ ISO 8637:2014 y se puede determinar utilizando el método allí descrito en filtros para diálisis de membrana de fibra hueca. Por consiguiente, el aclaramiento medido además de los parámetros del procedimiento de prueba, está influenciado en particular por las propiedades de las membranas de fibra hueca y de los filtros para diálisis de membrana de fibra hueca fabricados con ellas. En particular, influyen las propiedades de los poros y la geometría de la membrana de fibra hueca, así como también la geometría del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca. Cuando se pretende determinar la eficacia de la separación característica de una membrana de fibra hueca, esto sólo se puede realizar en un filtro de membrana de fibra hueca geométricamente definido. También deben especificarse las condiciones de flujo de los fluidos de prueba para caracterizar la membrana. Para las mediciones de aclaramiento se utiliza frecuentemente la urea como toxina urémica característica con el peso molecular más bajo. Sin embargo, se ha demostrado que se determinan valores de aclaramiento similares para la urea y para los iones de sodio. La determinación del aclaramiento mediante iones de sodio es más sencilla y fiable.

Para mejorar los tratamientos sanguíneos extracorpóreos, mejorar el aclaramiento es un objetivo permanente en el desarrollo de los hemodializadores. Al respecto, el estado del arte propone, por ejemplo, diseñar membranas de fibra hueca en forma de onda. La forma de onda depende de dos parámetros, la longitud de onda y la amplitud. La forma de onda se aplica a las membranas de fibra hueca mediante herramientas de ondulación adecuadas, normalmente por acción mecánica. La forma de onda provoca que las membranas de fibra hueca presentes en un paquete denso en un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca estén separadas entre sí. De esta manera se evita que las membranas de fibra hueca entren en contacto entre sí, permitiendo que el dializado fluya más fácilmente a través del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca. Esto aumenta la transferencia de masa transmembrana y, por lo tanto, también el aclaramiento de los componentes sanguíneos a separar.

Además, se conoce que resulta posible mejorar el aclaramiento de las membranas de fibra hueca reduciendo el grosor de la pared. Una reducción del grosor de la pared hace más corto el trayecto de difusión que un componente sanguíneo de bajo peso molecular debe recorrer para atravesar la pared de la membrana y, por lo tanto, se correlaciona con una reducción de la resistencia a la difusión. En el estado del arte se conocen membranas de fibra hueca para el tratamiento extracorpóreo de la sangre que se basan en celulosa/derivados de celulosa y que presentan un grosor de pared inferior a los 15 |jm, son muy compactas y se caracterizan por una alta densidad. Actualmente, las membranas de fibra hueca porosa basadas en polímeros como la polisulfona con un grosor de pared habitual de 35 a 45 jm dominan el mercado de la tecnología médica.

Sin embargo, se ha demostrado que las formas de onda de 5 mm y más, convencionales en el estado del arte, junto con un grosor de pared reducido de las membranas de fibra hueca no conducen a un aumento del aclaramiento, sino más bien a un deterioro. Esto se ha observado en particular con filtros para diálisis de membrana de fibra hueca esterilizados por calor. La razón de ello se atribuye a la esterilización por calor de los filtros para diálisis de membrana de fibra hueca y a la expansión y relajación del material asociadas a las temperaturas elevadas. Generalmente, durante la esterilización por calor, los filtros para diálisis de membrana de fibra hueca se calientan a temperaturas superiores a los 100°C. Al parecer, la influencia del calor en el proceso de esterilización por calor provoca una mayor relajación de la forma de onda en las membranas de fibra hueca con un grosor de pared reducido que en las membranas de fibra hueca con un grosor de pared mayor pero con la misma longitud de onda y amplitud. Como consecuencia de ello, la fluidez de las membranas de fibra hueca en el lado del dializado de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca se deteriora hasta tal punto que, a pesar de la menor resistencia a la difusión del menor grosor de la pared de la membrana, se observa una disminución del aclaramiento en comparación con un filtro de diálisis de membrana de fibra hueca alternativo con un grosor de pared mayor. En particular, el efecto de deterioro del aclaramiento se produce cuando se utiliza vapor de agua como medio para la esterilización por calor. El efecto de relajación se potencia por la exposición a la temperatura y al agua.

En consecuencia, las membranas de fibra hueca en forma de onda con grosores de pared menores resultan ser térmicamente inestables en comparación con las que presentan grosores de pared mayores. En consecuencia, hasta ahora no han tenido éxito los intentos de fabricar filtros para diálisis de membrana de fibra hueca termoesterilizables con un aclaramiento mejorado debido al uso de membranas de fibra hueca onduladas con un grosor de pared reducido.

En el estado del arte se describen membranas de fibra hueca con formas de onda. La solicitud EP 1685 862 A1 describe una membrana de fibra hueca basada en polisulfona y polivinilpirrolidona con un grosor de pared de 45 jm, un rango de longitudes de onda de 2 a 20 mm y una amplitud de 0,1 a 5 mm. Sin embargo, las longitudes de onda preferidas son de más de 4 mm a 8 mm y las amplitudes preferidas son de 0,2 a 1 mm. Las membranas de fibra hueca con estos grosores de pared y con una amplitud de onda baja de 2 mm, se clasifican como térmicamente inestables.

La solicitud EP 1671 695 A1 describe un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca con membranas de fibra hueca en forma de onda, cuya longitud de onda deriva de parámetros de la geometría de la membrana de fibra hueca y de la geometría de la carcasa. Se especifica una longitud de onda calculada de 1,4 a 13,1 mm, especificándose longitudes de onda de 4 a 12 mm que son relevantes en la práctica. Con los parámetros geométricos dados para la membrana de fibra hueca y la carcasa del filtro, la forma de onda de la membrana de fibra hueca provoca un llenado especial del espacio de la carcasa del filtro, permitiendo un proceso de llenado ventajoso del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca por líquidos antes del primer uso.

La solicitud EP 2253371 A1 describe una membrana de fibra hueca ondulada con un grosor de pared de 25 a 45 jm, preferentemente de 35 mm, que puede presentar una longitud de onda de 5 a 10 mm y una amplitud entre 0,1 y 0,5 mm. La solicitud JPS57-194007 revela un aparato de filtración de sangre que comprende membranas de fibra hueca onduladas que presentan un espesor de pared preferido de 2-200 m, una longitud de onda de 0,5-50 mm y una amplitud de 0,05-3 mm. Según un ejemplo de ejecución, se revelan los valores de 22 jm, 5 mm y 0,8 mm para el grosor de pared, la longitud de onda y la amplitud respectivamente. La polisulfona se revela como un polímero adecuado. La solicitud EP 2659 914 A1 revela el uso de membranas de fibra hueca ondulada en dispositivos de diálisis, en los cuales las membranas de fibra hueca presentan un grosor de pared preferido de 20-70 jm, una longitud de onda de 5-10 mm y una amplitud de 0,1-1.5 mm. La solicitud JP 2010-036127 describe un módulo de membrana de fibra hueca que consiste en membranas de fibra hueca a las cuales se aplica una forma de onda, después de lo cual las membranas de fibra hueca pasan a lo largo de varillas en la superficie circunferencial exterior de rodillos mientras se sujetan en una parte de enganche entre un par de rodillos, en donde un valor medio de aclaramiento de urea en un sistema de solución acuosa medido utilizando cinco módulos de membrana de fibra hueca es de 170 ml/min/m2 o más y la desviación estándar es de 10.0 o menor.

La solicitud JP 2006-051094 describe una membrana de fibra hueca ondulada con un diámetro interior de 190-250 jm, un grosor de membrana de 10-60 jm y una desviación de grosor de > 0,6. La membrana de fibra hueca presenta una capa densa en su superficie interior, una forma de onda cuya longitud de onda es > 10 mm, y una amplitud que es > 0,6 mm.

Objeto de la presente invención

Las técnicas conocidas previamente para aumentar el aclaramiento de las membranas de fibra hueca esterilizables por calor mediante un diseño en forma de onda de las membranas de fibra hueca no son aplicables a las membranas de fibra hueca con un grosor de pared pequeño. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención consistió en proporcionar una membrana de fibra hueca en forma de onda con un grosor de pared pequeño que resulte suficientemente termoestable y, por lo tanto, conserve en gran medida los datos de rendimiento incluso después de la esterilización por calor.

En relación con ello, otro objetivo de la invención consiste en proporcionar un procedimiento mediante el cual resulte posible fabricar una membrana de fibra hueca termoestable de este tipo.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca esterilizado por calor con características de alto rendimiento de filtración y que presenta membranas de fibra hueca de un grosor de pared pequeño.

En relación con ello, otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento mediante el cual se puedan fabricar dichos filtros para diálisis de membrana de fibra hueca con membranas de fibra hueca onduladas con un grosor de pared pequeño.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la presente invención hace referencia a una membrana de fibra hueca ondulada para el tratamiento extracorpóreo de sangre que comprende al menos un primer polímero hidrófobo seleccionado del grupo de los éteres de poliarilo (polisulfonas, cetonas de poliarilo, cetonas de poliéter), poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliacrilatos y metacrilatos, polimetacrilimidas, fluoruros de polivinilideno, poliimidas o poliacrilonitrilos o copolímeros que comprenden correspondientes unidades monoméricas de dichos polímeros o mezclas de dichos polímeros; y que comprende al menos un segundo polímero hidrófilo seleccionado del grupo de la polivinilpirrolidona o del polietilenglicol o de sus mezclas;

con un grosor de pared (w) de 20 |jm o superior y de 30 |jm o inferior;

una amplitud (a) de la forma de onda en el rango de 0,005 a 0,15 mm, en particular, de 0,01 a 0,12 mm, y un diámetro de lumen (I) comprendido entre 160 y 230 jm;

caracterizada porque

la forma de onda de la membrana de fibra hueca presenta una longitud de onda (X) en el rango de más de 1 mm hasta 4 mm o entre más de 1 mm y menos de 4mm;

y caracterizada porque la porosidad de la membrana de fibra hueca es superior al 65% e inferior al 78%, en donde la porosidad se determina como se describe aquí.

En otra forma de ejecución según el primer aspecto de la invención, la membrana de fibra hueca ondulada está caracterizada porque la forma de onda es esencialmente sinusoidal.

En otra forma de ejecución según el primer aspecto de la invención, la membrana de fibra hueca ondulada está caracterizada porque la porosidad de la membrana de fibra hueca es superior al 65%, más preferentemente, superior al 72%.

Por lo general, la onda de la membrana de fibra hueca conforme a la invención se trata de una onda longitudinal, tal como también se muestra en la forma de ejecución de la figura 1.

En un segundo aspecto, la presente invención hace referencia a un procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada para el tratamiento extracorpóreo de sangre que comprende al menos un primer polímero hidrófobo seleccionado del grupo de los éteres de poliarilo (polisulfonas, cetonas de poliarilo, cetonas de poliéter), poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliacrilatos y metacrilatos, polimetacrilimidas, fluoruros de polivinilideno, poliimidas o poliacrilonitrilos o copolímeros que comprenden correspondientes unidades monoméricas de dichos polímeros o mezclas de dichos polímeros; y que comprende al menos un segundo polímero hidrófilo seleccionado del grupo de la polivinilpirrolidona o del polietilenglicol o de sus mezclas; que presenta los siguientes pasos:

Fabricación de una membrana de fibra hueca con un grosor de 20 jm o más o de 30 jm o menos, una porosidad superior al 65% e inferior al 78%, en donde la porosidad se determina como se define en la descripción, y un diámetro de lumen (I) de 160 a 230 |jm a partir de una masa de hilatura mediante un proceso de hilatura e inversión de fase.

Provisión de al menos una herramienta de ondulación, eventualmente la alineación de la herramienta de ondulación, para generar una huella de onda con longitud de onda y amplitud predeterminadas.

Tratamiento de la membrana de fibra hueca con la herramienta de ondulación de modo que resulta una longitud de onda de la ondulación de más de 1 mm a 4mm o de más de 1mm y menos de 4 mm y una amplitud (a) en el rango de 0,005 a 0,15 mm, en particular, de 0,01 a 0,12 mm.

En otra forma de ejecución según el segundo aspecto de la invención, el procedimiento para la fabricación una membrana de fibra hueca ondulada se caracteriza porque la herramienta de ondulación comprende dos ruedas dentadas enganchadas entre las que se introduce la membrana de fibra hueca.

En otra forma de ejecución según el segundo aspecto de la presente invención, el procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada está caracterizado porque las ruedas dentadas de la herramienta de ondulación presentan una separación de los dientes entre las puntas de más de 1 mm y menos de 5 mm, en particular, inferior a los 4 mm.

En otra forma de ejecución según el segundo aspecto de la presente invención, el procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada está caracterizado porque la profundidad de encaje de los dientes de las ruedas dentadas de la herramienta de ondulación alcanza de 0,1 a 0,5 mm, en particular de 0,1 a 0,2 mm.

En otra forma de ejecución según el segundo aspecto de la presente invención, el procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada está caracterizado porque la masa de hilatura comprende al menos un primer polímero hidrófobo seleccionado del grupo de éteres de poliarilo (polisulfonas, cetonas de poliarilo, cetonas de poliéter), poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliacrilatos y metacrilatos, polimetacrilimidas, fluoruros de polivinilideno, poliimidas o poliacrilonitrilos o de copolímeros que comprendan correspondientes unidades monoméricas de dichos polímeros o de mezclas de dichos polímeros, y porque la masa de hilatura comprende al menos un segundo polímero hidrófilo seleccionado del grupo de la polivinilpirrolidona o del polietilenglicol o de sus mezclas y presenta al menos un solvente, en particular N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, N,N-diemtilformamida o dimetilsulfóxido.

En un tercer aspecto, la presente invención hace referencia a un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca que comprende una pluralidad de membranas de fibra hueca onduladas según una forma de ejecución según el primer aspecto de la invención o fabricadas según al menos una forma de ejecución según el segundo aspecto de la invención.

En un cuarto aspecto de la invención, la invención hace referencia a un procedimiento para la fabricación de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca según el tercer aspecto de la invención, en donde el procedimiento presenta los siguientes pasos:

• Provisión de un haz de membranas de fibra hueca que presenta una pluralidad de membranas de fibra hueca según al menos una forma de ejecución según el primer aspecto de la invención u obtenido según al menos una forma de ejecución según el segundo aspecto de la invención.

• Provisión de una carcasa de filtro.

• Introducción del haz de membranas de fibra hueca en la carcasa del filtro y relleno de los extremos de las membranas de fibra hueca en la carcasa del filtro con un compuesto encapsulante.

• Reapertura de los extremos de la membrana encapsulados para permitir el flujo a través del lumen de la mayoría de las fibras huecas y montaje final del filtro de diálisis.

• Esterilización del filtro de membrana para diálisis de fibra hueca mediante un proceso de esterilización por calor. En una forma de ejecución según el cuarto aspecto, el procedimiento de fabricación de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca está caracterizado porque el proceso de esterilización por calor comprende una etapa de enjuague del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca con agua o vapor calentados a una temperatura de entre 100°C a 150°C.

En una forma de ejecución según el cuarto aspecto, el procedimiento para la fabricación de un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca está caracterizado porque el tratamiento con agua o vapor de agua comprende al menos un paso en el cual se introduce agua o vapor de agua al interior de las membranas de fibra hueca y permea a través de la pared de la membrana hacia el exterior de las fibras mediante la aplicación de presión.

En una forma de ejecución según el cuarto aspecto, el procedimiento para la fabricación de un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca se caracteriza porque las membranas de fibra hueca se secan a una temperatura de 100°C a 150°C.

Breve descripción de las figuras y de las tablas

La figura 1 muestra una representación esquemática de una membrana de fibra hueca ondulada según la invención. En la figura 1 se indican:

X la longitud de onda

a la amplitud

d el diámetro

l el diámetro de lumen

w el grosor de pared

La figura 2 muestra una representación esquemática de una herramienta de ondulación con dos ruedas dentadas. En la figura 2 se indican:

Z¹primera rueda dentada

Z²segunda rueda dentada

k distancia entre las puntas de dos dientes adyacentes de una rueda dentada.

e Profundidad de encaje de las dos ruedas dentadas

La tabla 1 muestra el aclaramiento de sodio de las membranas de fibra hueca conforme a la invención en función de diferentes longitudes de onda antes y después de la esterilización por calor.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención hace referencia a la mencionada membrana de fibra hueca ondulada. Sorprendentemente, durante la elaboración experimental de la presente invención se ha descubierto que resulta posible obtener una membrana de fibra hueca termoestable mediante una membrana de fibra hueca ondulada conforme a la invención. En particular, se ha descubierto que la disminución del aclaramiento debido a un proceso de esterilización por calor no es tan pronunciada. En particular, para la membrana de fibra hueca de la presente invención, la disminución del aclaramiento debido a un proceso de esterilización por calor es tan reducida que puede observarse un aumento global del aclaramiento debido al reducido grosor de la pared en comparación con una membrana de 35 |jm o más.

En el sentido de la presente solicitud, por una membrana de fibra hueca "ondulada" se entiende una membrana de fibra hueca que presenta zonas al menos parcialmente cóncavas y convexas a lo largo de su extensión longitudinal. Las zonas cóncavas y convexas están dispuestas de forma irregular o, preferentemente, regular, es decir, dispuestas periódicamente a lo largo de la extensión longitudinal de la membrana de fibra hueca. Las zonas cóncavas y convexas se suceden alternadamente y, eventualmente, pueden estar separadas por una zona que no sea cóncava ni convexa. Los máximos de las zonas cóncava y convexa también se denominan "amplitudes" en el marco de la presente solicitud. Además, en el sentido de la presente solicitud diferentes realizaciones de la membrana de fibra hueca conforme a la invención se denominan como onduladas. En particular, como ondulada también se indica una configuración en zigzag o en diente de sierra o, preferentemente, una configuración sinusoidal.

En el sentido de la presente solicitud, por "longitud de onda" se entiende la sección en la dirección longitudinal de la membrana de fibra hueca que corresponde a la distancia entre una amplitud de onda y la subsiguiente amplitud de onda. Esto se muestra en la figura 1. En la figura 1, la longitud de onda está indicada con X. A lo largo de la orientación longitudinal de la membrana de fibra hueca pueden presentarse longitudes de onda constantes o variables. Se prefieren las longitudes de onda constantes.

En este contexto, el término "termoestable" significa que los datos de rendimiento de la membrana de fibra hueca conforme a la invención, en particular el aclaramiento, se mantienen en gran medida en condiciones de calor. Se ha demostrado que la amplitud disminuye en el curso de la esterilización por calor manteniendo la longitud de onda. Sin embargo, cuando se aplican longitudes de onda bajas, superiores a los 1 mm pero inferiores a los 5 mm, a membranas de fibra hueca conforme la invención con grosores de pared superiores a los 20 |jm e inferiores a los 30 |jm, sólo se produce una ligera disminución del aclaramiento tras la esterilización térmica, de modo que las propiedades especialmente positivas resultantes del bajo grosor de la pared se mantienen incluso tras la estabilización térmica. El efecto es particularmente significativo cuando la longitud de onda es inferior a los 4 mm. En particular, el término se entiende también en el sentido de que una membrana de fibra hueca en forma de onda se puede esterilizar en condiciones de esterilización por calor por encima de los 100°C sin perder el efecto positivo de la forma de onda de la membrana de fibra hueca en una medida significativa. Como se ha descrito, la estabilidad de las membranas de fibra hueca onduladas en condiciones de esterilización por calor se evalúa en el presente documento mediante el cambio del aclaramiento de la membrana de fibra hueca por un proceso de esterilización por calor. Por consiguiente, una membrana de fibra hueca ondulada conforme a la invención se puede describir como termoestable cuando el aclaramiento no desciende demasiado debido a la etapa de esterilización por calor. Se ha demostrado como ventajoso un descenso del aclaramiento de sodio inferior a los 13 ml/min, en particular, de 12 ml/min o inferior a los l2 ml/min, en particular de 10 ml/min o inferior a los 10 ml/min, en particular, de 8 ml/min o inferior a los 8ml/min. Las correspondientes membranas de fibra hueca han demostrado ser ventajosamente termoestables.

En otras formas de ejecución, la longitud de onda de la membrana de fibra hueca puede presentar al menos 1,5 mm, o al menos 2 mm, o al menos 3,5 mm o al menos 3 mm. En ciertas formas de ejecución, la longitud de onda es de 1,5 mm y como máximo de 4 mm, más preferentemente de al menos 2 mm y como máximo de 3,5 mm, más preferentemente de al menos 2 mm y como máximo de 3 mm.

En general, se prefieren longitudes de onda más bajas porque a longitudes de onda más cortas se observa una mayor termoestabilidad y una menor pérdida del aclaramiento. El límite inferior de la longitud de onda depende de la estabilidad al acodamiento de la membrana de fibra hueca, que a su vez depende del material utilizado, del grosor de la pared y de la amplitud de la forma de onda. A longitudes de onda más largas, de 5 mm o más, las membranas de fibra hueca onduladas con un grosor de pared inferior a los 35 jm no son suficientemente termoestables, por lo que no se observa ningún efecto de aclaramiento positivo debido al reducido grosor de la pared.

En otras formas de ejecución, el grosor de pared de las membranas de fibra hueca onduladas puede alcanzar al menos 22 jm y/o como máximo 28 jm.

Las membranas de fibra hueca con un grosor de pared reducido, en particular por debajo de un grosor de pared de 30 jm, presentan una mejor plasticidad que las membranas de fibra hueca con un grosor de pared mayor. Esto significa que se pueden aplicar longitudes de onda más pequeñas a las membranas de fibra hueca con grosores de pared reducidos mediante las así denominadas como herramientas de ondulación que a las membranas de fibra hueca con grosores de pared mayores sin que las membranas de fibra hueca resulten dañadas por dobleces o pliegues.

En el sentido de la presente solicitud, por "herramienta de ondulación" se entiende un dispositivo con el cual se puede aplicar una "ondulación", es decir, una forma de onda, a una membrana lineal de fibra hueca. La "forma de onda" de una membrana de fibra hueca se define por su configuración ondulatoria, tal como se describió anteriormente en el párrafo

Por lo general, en el proceso de fabricación de membranas de fibra hueca, la forma de onda en la membrana de fibra hueca se obtiene por acciones mecánicas. La figura 2 muestra una representación esquemática de una herramienta de ondulación típica.

En general, cualquier curvatura de la membrana de fibra hueca en forma de onda puede considerarse conforme a la invención, independientemente de la forma de onda específica que describa la membrana de fibra hueca conforme a la invención. En este sentido, las formas de onda en zigzag o en diente de sierra también pueden se describir con el término amplitud. Una forma de la desviación conforme a la invención es periódica. Utilizando el ejemplo de una onda periódica, la amplitud en el sentido de la presente solicitud se entiende como la mitad de la distancia horizontal entre una depresión y una cresta de onda. Esto se muestra en la figura 1. En la figura 1, la amplitud está indicada con "a". Por "cresta de la ola" y "depresión de la ola" debe entenderse dos curvas adyacentes de la membrana de fibra hueca. La onda periódica de la figura 1 es, por ejemplo, sinusoidal.

La amplitud de la membrana de fibra hueca ondulada conforme a la invención puede alcanzar al menos 0,01 mm o al menos 0,02 mm o como máximo 0,12 o como máximo 0,1 mm. En una forma de ejecución, la amplitud de la membrana de fibra hueca ondulada alcanza al menos 0,02 mm hasta 0,12 mm como máximo, o preferentemente al menos 0,04 mm hasta 0,12 mm.

En general, la aplicación de formas de onda de gran amplitud a las membranas de fibra hueca para un grosor de pared y una longitud de onda dados está limitada por la estabilidad al acodamiento de la membrana de fibra hueca. Sin embargo, las grandes amplitudes son deseables en términos de eficacia de separación, ya que dan lugar a un mejor espaciado de la membrana de fibra hueca en el haz de membranas de fibra hueca o en el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca. El espaciado de las membranas de fibra hueca en el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca permite una mejor fluidez de las membranas de fibra hueca por el líquido de diálisis y, por lo tanto, también una mejor separación. Por el contrario, la tendencia al espaciamiento de las membranas de fibra hueca y, por lo tanto, también la fluidez con el líquido de diálisis en el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca se reduce en principio con membranas de fibra hueca onduladas de pequeña amplitud. Sorprendentemente, sin embargo, resultó que en membranas de fibra hueca con un grosor de pared pequeño en relación con una baja longitud de onda en el rango de la invención, una mínima amplitud ya permite muy buenos valores de aclaramiento y una baja disminución de aclaramiento. Debido a las amplitudes comparativamente bajas, también se puede garantizar un tratamiento extracorpóreo particularmente cuidadoso de la sangre.

La membrana de fibra hueca conforme a la invención presenta un diámetro de lumen de 160 a 230 |jm. El término "diámetro del lumen" hace referencia al ancho libre del interior de la membrana de fibra hueca, que se mide en una sección transversal perpendicular a la dirección longitudinal de la membrana de fibra hueca. Esto se muestra en la figura 1.

La membrana de fibra hueca conforme a la invención presenta un diámetro de lumen de al menos 160 jm, o al menos de 170 jm, o al menos de 180 jm, o como máximo de 230 jm, o como máximo de 210 jm, o como máximo de 200 jm. En una forma de ejecución, el diámetro del lumen alcanza al menos 170 jm y 230 jm como máximo, preferentemente, 180 jm y como máximo 230 jm.

El diámetro de lumen de una membrana de fibra hueca está relacionado con la estabilidad de la membrana de fibra hueca. En particular, la estabilidad de la membrana de fibra hueca se ve afectada negativamente en el caso de membranas de fibra hueca con un grosor de pared reducido inferior a los 31 jm. Una membrana de fibra hueca con un diámetro de lumen grande tiende a deformarse o dañarse por efectos mecánicos. Esto puede ocurrir especialmente cuando una membrana de fibra hueca se trata con una herramienta de ondulación para crear una forma de onda. Por otra parte, los diámetros de lumen más pequeños aumentan la estabilidad de las membranas de fibra hueca con grosores de pared pequeños con respecto a los efectos mecánicos. El límite inferior del diámetro del lumen está condicionado por el uso de la membrana de fibra hueca para el tratamiento de la sangre. Los diámetros de lumen inferiores a los 160 jm no son aplicables desde el punto de vista terapéutico. Se prefieren diámetros de lumen de al menos 180 jm, ya que con tales realizaciones es posible un tratamiento de la sangre particularmente cuidadoso.

En una forma de ejecución según el primer aspecto de la invención, la membrana de fibra hueca ondulada está caracterizada porque la forma de onda es esencialmente sinusoidal, particularmente, sinusoidal.

Con la designación de una membrana de fibra hueca en ondulada con una forma de onda "sinusoidal", debe entenderse en el contexto de la presente solicitud que las zonas cóncavas y convexas de la membrana de fibra hueca conforme a la invención son uniformes y regulares a lo largo de la extensión longitudinal, es decir, presentan una longitud de onda esencialmente constante y una amplitud constante y se aproximan a la forma de una función sinusoidal en el sentido matemático.

Este tipo de forma de onda sinusoidal de las membranas de fibra hueca son particularmente preferidas para la fabricación. Además, resulta ventajoso la distancia de las membranas de fibra hueca en un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca o en un haz de membranas de fibra hueca.

De acuerdo con la presente invención, la membrana de fibra hueca está caracterizada porque el, al menos un, primer polímero hidrófobo está seleccionado del grupo de éteres de poliarilo (polisulfonas, cetonas de poliarilo, cetonas de poliéter), poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliacrilatos y metacrilatos, polimetacrilimidas, fluoruros de polivinilideno, poliimidas o poliacrilonitrilos o de copolímeros que comprendan correspondientes unidades monoméricas de dichos polímeros o de mezclas de dichos polímeros.

La membrana de fibra hueca conforme a la invención está caracterizada porque la membrana de fibra hueca comprende al menos un segundo polímero hidrófilo y porque el, al menos un, segundo polímero se selecciona del grupo de polivinilpirrolidonas o polietilenglicoles o mezclas de los mismos.

En el sentido de la presente solicitud, se entiende que los "polímeros hidrófobos" son polímeros que no son solubles en agua. Por "polímeros hidrófilos" se entienden aquellos polímeros que son solubles en agua o forman hidrogeles. De acuerdo con la presente invención, el, al menos un, polímero hidrófobo forma la parte principal del material polimérico del que están hechas las membranas de fibra hueca según la presente invención. La estructura de poros de la membrana de fibra hueca conforme a la invención está conformada por al menos un primer material polimérico hidrófobo y provoca el comportamiento de exclusión o de separación de la membrana de fibra hueca. El, al menos un, segundo polímero hidrófilo está presente en una pequeña proporción en el material de membrana de las membranas de fibra hueca. El, al menos un, segundo polímero hidrófilo se deposita cerca de la superficie de la membrana de fibra hueca y provoca la humectabilidad de la membrana de fibra hueca con fluidos acuosos de tratamiento, como la sangre o el líquido de diálisis. Además, los polímeros hidrófilos, junto con un solvente, son responsables de la conformación de poros durante la fabricación de las membranas de fibra hueca mediante un proceso de hilado e inversión de fases.

El, al menos un, primer polímero hidrófobo es preferiblemente una polisulfona y se caracteriza porque las membranas de fibra hueca fabricadas a partir de él se pueden esterilizar particularmente bien con calor.

En el contexto de la presente solicitud, por un polímero indicado como "polisulfona" se entiende un polímero que presenta al menos un grupo sulfónico en la cadena principal o lateral del polímero. Ejemplos típicos de polisulfonas son: Polisulfona (PSU), Polietersulfona (PES), Polifenilsulfona y copolímeros que contengan al menos un grupo sulfona. Otros representantes de polímeros de polisulfona son conocidos en el estado del arte y son adecuados para la fabricación de membranas de tratamiento de sangre en el sentido de la invención.

La membrana de fibra hueca conforme a la invención está caracterizada porque el, al menos un, segundo polímero hidrófilo se selecciona del grupo de las polivinilpirrolidonas o los polietilenglicoles o sus mezclas. El grupo de las polivinilpirrolidonas es particularmente preferido, ya que las polivinilpirrolidonas son termoesterilizables y se prefieren para la fabricación de las membranas de fibra hueca mediante procesos de hilado e inversión de fase en combinación con al menos un polímero hidrófobo, en particular con polisulfonas. Además, las polivinilpirrolidonas son especialmente hemocompatibles, es decir, el polímero no tiene efectos nocivos en la sangre, o sólo efectos menores. Esto vale particularmente en combinación con una polisulfona como polímero hidrófobo.

En el contexto de la presente solicitud, por un polímero indicado como "polivinilpirrolidona “se entiende un polímero que se prepara utilizando el monómero vinilpirrolidona o derivados del mismo.

La membrana de fibra hueca ondulada conforme a la invención está caracterizada porque la porosidad de la membrana de fibra hueca es superior al 65%, en particular superior al 70%, más preferentemente superior al 72%. Además de reducir el grosor de la pared, una medida adecuada consiste en aumentar la porosidad para mejorar de forma sostenible las propiedades de difusión de una membrana de fibra hueca. Sin embargo, la desventaja de aumentar la porosidad es que, al igual que ocurre con la reducción del grosor de la pared, se reduce la estabilidad mecánica y térmica. De esta manera, el aumento de la porosidad no mejora necesariamente el aclaramiento, en especial cuando se ha realizado una etapa de esterilización por calor. Sin embargo, se consiguen valores de aclaramiento especialmente elevados, incluso después de la esterilización por calor, cuando las membranas de fibra hueca con un grosor de pared bajo, en particular, con un grosor de pared de 30 mm o inferior, y una porosidad elevada que supera el 65% están provistas de la ondulación en forma de onda conforme a la invención. Las membranas de fibra hueca particularmente preferidas con alta porosidad están esencialmente libres, en particular completamente libres, de las así denominadas como cavidades dendríticas o "macrovoides". Esencialmente libre de macrovoides significa que menos del 5% del volumen de la pared de la membrana de fibra hueca porosa está ocupado por tales macrovoides.

En otra forma de ejecución está previsto que la porosidad de la membrana de fibra hueca sea superior al 65%, en particular superior al 70% y más preferentemente, superior al 72% e inferior al 78%, en particular, inferior al 76%. Se ha demostrado que las membranas de fibra hueca con un grosor de pared pequeño, comprendido entre 20 y 30 |jm, deben presentar una porosidad especialmente ajustada para alcanzar de forma óptima los parámetros de rendimiento deseados.

Un segundo aspecto de la presente invención hace referencia a un procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca conforme a la invención de la clase descrita anteriormente.

Los términos "proceso de hilado" y "proceso de inversión de fase" son bien conocidos en el estado del arte en relación con la fabricación de membranas de fibra hueca. Estos se describen, por ejemplo, en la solicitud DE 102016224627.5. Por lo tanto, el contenido de la solicitud DE102016224627.5 forma parte de la presente solicitud. Según una forma de ejecución del segundo aspecto de la invención, la herramienta de ondulación es una disposición de ruedas dentadas, como se muestra a modo de ejemplo en la figura 2. La figura 2 muestra dos ruedas dentadas Zi y Z², que están dispuestas de tal manera que las ruedas dentadas encajan entre sí y se pueden mover en rotación opuesta entre sí. En particular, una herramienta de ondulación según esta forma de ejecución se puede disponer para ajustar la profundidad de encaje de las ruedas dentadas acercando o alejando las ruedas unas a otras. Para aplicar una forma de onda a una membrana de fibra hueca, una membrana de fibra hueca se introduce entre las ruedas dentadas encajadas. Las ruedas dentadas encajadas provocan un esfuerzo de tracción en la membrana de fibra hueca, de tal modo que esta se deforma de maneras diferente en secciones periódicas según la acción de los dientes engranados de las ruedas dentadas. Como resultado, la deformación que varía periódicamente produce una membrana de fibra hueca ondulada. La forma de los dientes y la profundidad de encaje se adaptan de tal manera que, en la medida de lo posible, no se produzca ningún aplastamiento que afecte a la membrana de fibra hueca provocando una deformación de la sección transversal de la membrana de fibra hueca.

Los dientes de las ruedas dentadas de la herramienta de ondulación presentan un espaciado entre las puntas inferior a los 5 mm.

En el marco de la presente solicitud, el término "separación de las puntas" significa el espaciado entre dos dientes adyacentes de las ruedas dentadas. Todos los dientes de una rueda dentada están igualmente espaciados entre sí. La distancia entre las puntas de los dientes determina la longitud de onda de la membrana de fibra hueca. La distancia de las puntas de los dientes se indica con "k" en la figura 2.

En particular, la distancia de las puntas puede ser superior a 1 mm, o al menos de 1,5 mm, o al menos de 2 mm, o inferior a 5 mm, o como máximo de 4 mm, o como máximo de 3,5 mm, o como máximo de 3 mm. En una forma de ejecución, la distancia de las puntas es superior a los 1 mm e inferior a los 5 mm, preferentemente al menos de 1,5 mm y como máximo de 4 mm, más preferentemente al menos de 2 mm y como máximo de 3,5 mm, más preferentemente al menos de 2 mm y como máximo de 3 mm.

En una forma de ejecución, la profundidad de encaje de las ruedas dentadas de la herramienta de ondulación es de entre 0,1 a 0,5 mm, en particular de entre 0,1 a 0,2 mm. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas determina el tamaño de las amplitudes de la membrana de fibra hueca ondulada. Una pequeña profundidad de encaje provoca una amplitud baja, mientras que una profundidad de engrane grande provoca una amplitud alta. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas depende del tamaño de la amplitud que debe tener la membrana de fibra hueca conforme a la invención. Según la invención, la amplitud resultante de la membrana de fibra hueca es menor que la profundidad de encaje de las ruedas dentadas. La introducción de la forma de onda mediante ruedas dentadas es particularmente económica y, en comparación con otros procedimientos conocidos en el estado del arte, conduce a formas de onda uniformes particularmente bien definidas, especialmente formas de onda periódicas y, además, especialmente formas de onda sinusoidales. Esto da lugar a valores elevados de aclaramiento.

Según un perfeccionamiento del procedimiento conforme a la invención para la fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada conforme a la invención, la masa de hilatura comprende al menos un primer polímero hidrófobo, en particular, seleccionado del grupo de éteres de poliarilo (polisulfonas, cetonas de poliarilo, cetonas de poliéter), poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliacrilatos y metacrilatos, polimetacrilimidas, fluoruros de polivinilideno, poliimidas o poliacrilonitrilos, copolímeros que comprenden correspondientes unidades monoméricas de dichos polímeros o mezclas de estos polímeros, y además la masa de hilatura comprende al menos un segundo polímero al menos hidrófilo, en particular, seleccionado del grupo de polivinilpirrolidona o polietilenglicole o mezclas de los mismos, y al menos un solvente, en particular, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, N,N-diemtilformamida o dimetilsulfóxido.

Las membranas de fibra hueca fabricadas con los materiales mencionados demuestran ser suficientemente estables para la fabricación de membranas de fibra hueca onduladas termoesterilizables y resistentes a la deformación según la invención con un grosor de pared reducido de 30 |jm o menos. El término "resistente a la deformación" se refiere aquí a los requisitos que debe presentar una membrana de fibra hueca en términos de resistencia para permanecer intacta durante el procesamiento de la membrana de fibra hueca durante la fabricación de la membrana de fibra hueca y la forma de onda.

En un tercer aspecto, la presente invención hace referencia a un filtro de diálisis de membrana de fibra hueca que comprende una pluralidad de membranas de fibra hueca conforme a la invención.

El filtro para diálisis de membrana de fibra hueca conforme a la invención se caracteriza porque puede esterilizarse por calor sin que la esterilización por calor afecte las ventajosas propiedades de separación de las membranas de fibra hueca según la invención con un grosor de pared de 30 jm o menos. De esta manera se puede proporcionar un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca que, en referencia al aclaramiento, presenta propiedades mejoradas en comparación con los filtros para diálisis de membrana de fibra hueca con membranas de fibra hueca con un grosor de pared superior a los 30 jm y la misma superficie de membrana efectiva, y en particular, presenta propiedades de aclaramiento mejoradas. También resulta ventajoso que, al construir un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca conforme a la invención con el mismo número de membranas de fibra hueca y la misma superficie efectiva de membrana, se requiere menos material de membrana que para las membranas de fibra hueca con un mayor grosor de pared debido al reducido grosor de pared de las membranas de fibra hueca conforme a la invención. Por consiguiente, el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca conforme a la invención se puede construir de forma más rentable y con ahorro de materias primas. Además, la carcasa del filtro puede configurarse más pequeña y ocupar menos espacio.

El término "superficie efectiva de la membrana" se entiende en el sentido de la presente solicitud como la superficie de las membranas de fibra hueca en un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca que está en contacto con el fluido a filtrar, en particular, con la sangre.

La superficie de la membrana se puede determinar a partir de los datos geométricos de las fibras huecas.

En un cuarto aspecto, la presente invención hace referencia a un procedimiento para la fabricación de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca según el tercer aspecto de la invención caracterizado porque el procedimiento presenta los siguientes pasos:

• Provisión de un haz de membranas de fibra hueca que presenta una pluralidad de membranas de fibra hueca según al menos una forma de ejecución según el primer aspecto de la invención o fabricado según al menos una ejecución según el segundo aspecto de la invención

• Provisión de una carcasa de filtro.

• Reapertura de los extremos de la membrana encapsulados para permitir el flujo a través del lumen de la mayoría de las fibras huecas y montaje final del filtro de membrana para diálisis de fibra hueca.

• Esterilización del filtro de membrana para diálisis de fibra hueca mediante un proceso de esterilización por calor. El procedimiento de fabricación de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca conforme a la invención comprende los pasos de construcción del filtro y de esterilización por calor del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca. En una realización, los pasos de fabricación de la membrana de fibra hueca según una forma de ejecución de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención son anteriores a este proceso. Por consiguiente, las membranas de fibra hueca según el primer aspecto de la invención o estas membranas de fibra hueca obtenibles según una forma de ejecución según el segundo aspecto de la invención se combinan en haces de membranas de fibra hueca. Los pasos del proceso para agrupar las membranas de fibra hueca, la introducción del haz de membrana de fibra hueca en una carcasa de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca, el encapsulado del extremo de las membranas de fibra hueca en la carcasa y la reapertura de los extremos de la membrana encapsulada son métodos conocidos que ya se utilizan a escala de producción masiva. La expresión "para que sea posible un flujo a través del lumen de la mayoría de las fibras huecas" debe entenderse de tal manera que más del 98% de todas las fibras huecas del haz de fibras huecas después de la etapa de reapertura son comunes para los líquidos de prueba de una prueba de rendimiento o para sangre en la aplicación de diálisis.

El proceso de esterilización por calor puede estar diseñado de tal manera que el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca según la invención se enjuague con agua o vapor de agua calentada a una temperatura de 100°C a 150°C. En particular, el proceso de enjuague se puede realizar de tal manera que el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca según la invención y las membranas de fibra hueca según la invención se calienten uniformemente. En otra forma de ejecución preferida, el procedimiento para la fabricación de un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca está caracterizado porque el tratamiento con agua o vapor de agua comprende al menos un paso en el cual se introduce agua o vapor de agua al interior de la membrana de fibra hueca y permea a través de la pared de la membrana hacia el exterior de las fibras mediante la aplicación de presión. El procedimiento se describe en la solicitud DE 102016224627.5 y forma parte de la presente solicitud. Con ayuda de este procedimiento se consigue un enjuague y una esterilización por calor especialmente seguros. Además, en el lado del dializado, se reduce el grado de coagulación de las fibras huecas, lo que mejora el intercambio de las membranas de fibra hueca con el dializado. Este efecto es particularmente pronunciado cuando las fibras huecas conforme a la invención con un grosor de pared pequeño de 30 |jm y menos se utilizan en combinación con una longitud de onda de ondulación de más de 1 mm y menos de 5 mm, en particular, menos de 4 mm. Sorprendentemente, se observó que el efecto se conservaba totalmente incluso con amplitudes muy bajas.

En otra forma de ejecución preferida está previsto que el procedimiento para la fabricación de un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca esté caracterizado porque las fibras huecas se secan a una temperatura de 100°C a 150°C. Unas temperaturas de secado tan elevadas conducen a un proceso de secado muy eficaz y optimizado en el tiempo sin que los datos de rendimiento del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca conforme a la invención desciendan demasiado. De este modo, se puede proporcionar un filtro fabricado eficazmente con datos de alto rendimiento.

Ejemplos y métodos

A continuación, la presente invención se explica en detalle mediante ejemplos.

Método de medición 1: Determinación del aclaramiento para iones de sodio

La determinación del aclaramiento se realiza en un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca construido según el ejemplo 5 de acuerdo con la norma DIN EN ISO 8637:2014. A diferencia del punto 5.6.1.2 de la norma, como solución de prueba para la sangre se utiliza una solución acuosa de cloruro de sodio con una concentración de 5 g/l. Para la zona del líquido de diálisis se utiliza agua destilada. Las concentraciones de iones de sodio se determinan mediante mediciones de conductividad. En el lado de la sangre del filtro de diálisis de membrana de fibra hueca, el caudal de la solución de prueba se ajusta a 300 ml/min. En el lado del dializador, el caudal de agua destilada se fija en 500 ml/min. Los flujos del lado de la sangre y del dializado son contracorrientes entre sí. Las temperaturas de los fluidos se fijan en 37°C.

Método de medición 2: Determinación de la porosidad

Se pesa un haz de membranas de fibra hueca, previamente secado durante 2 horas a 105°C en un horno de secado, compuesto por membranas de fibra hueca idénticas. Se determinan la longitud media de las fibras, el diámetro interior medio y el diámetro exterior medio, así como el número de fibras. Las dimensiones medias se determinan en al menos 10 fibras diferentes del haz de membranas de fibra hueca. Para determinar las dimensiones se trabaja a una temperatura constante de 20°C. A partir de las dimensiones se determina un volumen ocupado por las paredes de membrana de las membranas de fibra hueca del haz de membranas de fibra hueca suponiendo que la geometría de las membranas de fibra hueca corresponde a un cilindro hueco. A partir del volumen determinado y del peso medido, se puede calcular la densidad media de la estructura de membrana presente en las membranas de fibra hueca. La porosidad en porcentaje resulta de la relación entre la densidad determinada y la densidad teórica de la membrana de fibra hueca cuando el polímero está completamente compacto según la siguiente fórmula:

Ejemplo 1: Fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada conforme a la invención

Una solución de hilatura que consta de 16 partes en peso de polisulfona (P3500 de Solvay), 4,4 partes en peso de polivinilpirrolidona (K82-86 de Ashland) y 79,6 partes en peso de DMAC se calienta por agitación a 60°C, después se desgasifica y se procesa hasta obtener una masa de hilatura homogénea. La masa de hiladura se extruye a través de una boquilla circular de abertura anular con un precipitante guiado centralmente compuesto por un 35% de dimetilacetamida (DMAc) y un 65% de agua para conformar un hilo hilado. La abertura anular presenta un ancho de paso de 50 mm y un diámetro interior de 200 mm. El precipitante se conduce por el interior del hilo hilado hueco. La temperatura de la boquilla de abertura anular es de 70°C. El hilo hilado extruido se guía a través de una cámara de precipitación cuya atmósfera presenta una humedad relativa del 100 %. La altura de la brecha de precipitación es de 200 mm, se establece un tiempo de permanencia de 0,4 seg. en la brecha de precipitación. El hilo hilado se introduce en un baño de precipitación de agua calentada a 80°C y se precipita en una membrana de fibra hueca. A continuación, la membrana de fibra hueca se conduce por baños de enjuague a una temperatura de entre 75°C y 90°C. A continuación, la membrana de fibra hueca se seca a una temperatura de 100°C. A continuación, la membrana de fibra hueca se somete a un proceso de secado entre 100°C y 150°C. Se obtiene una membrana de fibra hueca con un grosor de pared de 25 mm y un diámetro de lumen de 185 mm. La porosidad de la membrana alcanza 73%.

La membrana de fibra hueca obtenida se conduce a continuación a través de una herramienta de ondulación que comprende dos ruedas dentadas encajadas entre sí. Las puntas de los dientes de las ruedas dentadas presentan una distancia de 2 mm. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas alcanza 0,150 mm. La herramienta de ondulación se calienta a 125°C. La membrana de fibra hueca ondulada obtenida presenta una longitud de onda de 2 mm y una amplitud de 0,1 mm.

Ejemplo 2: Fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada conforme a la invención Se fabrica una membrana de fibra hueca según el proceso de hiladura según el ejemplo 1. La membrana de fibra hueca obtenida se conduce a través de una herramienta de ondulación calentada a 125°C, en donde las puntas de los dientes de las ruedas dentadas presentan una distancia de 3 mm. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas alcanza 0,150 mm. La membrana de fibra hueca ondulada obtenida presenta una longitud de onda de 3 mm y una amplitud de 0,1 mm. Ejemplo 3: Fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada conforme a la invención

Se fabrica una membrana de fibra hueca según el proceso de hiladura según el ejemplo 1. La membrana de fibra hueca obtenida se conduce a través de una herramienta de ondulación calentada a 125°C, en donde las puntas de los dientes de las ruedas dentadas presentan una distancia de 4 mm. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas alcanza 0,150 mm. La membrana de fibra hueca ondulada obtenida presenta una longitud de onda de 4 mm y una amplitud de 0,1 mm.

Ejemplo comparativo 1: Fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada

Se fabrica una membrana de fibra hueca según el proceso de hiladura según el ejemplo 1. La membrana de fibra hueca obtenida se conduce a través de una herramienta de ondulación calentada a 125°C, en donde las puntas de los dientes de las ruedas dentadas presentan una distancia de 5 mm. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas alcanza 0,160 mm. La membrana de fibra hueca ondulada obtenida presenta una longitud de onda de 5 mm y una amplitud de 0,1 mm.

Ejemplo comparativo 2: Preparación de una membrana de fibra hueca ondulada

Se fabrica una membrana de fibra hueca según el proceso de hiladura según el ejemplo 1. La membrana de fibra hueca obtenida se conduce a través de una herramienta de ondulación calentada a 125°C, en donde las puntas de los dientes de las ruedas dentadas presentan una distancia de 8,8 mm. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas alcanza 0,2 mm. La membrana de fibra hueca ondulada obtenida presenta una longitud de onda de 8,8 mm y una amplitud de 0,11 mm.

Ejemplo comparativo 3: Fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada

Se fabrica una membrana de fibra hueca según el proceso de hiladura según el ejemplo 1. La membrana de fibra hueca obtenida se conduce a través de una herramienta de ondulación calentada a 125°C, en donde las puntas de los dientes de las ruedas dentadas presentan una distancia de 1 mm. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas alcanza 0,15 mm. La membrana de fibra hueca obtenida presenta pliegues en la zona de las ondulaciones y presenta una permeabilidad limitada para los líquidos.

Ejemplo comparativo 4: Fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada

Se fabrica una membrana de fibra hueca según el proceso de hilatura del ejemplo 1, en donde se selecciona un grosor de pared de 35 |jm para la membrana de fibra hueca con el mismo diámetro de lumen de 185 |jm. La membrana de fibra hueca obtenida se conduce a través de una herramienta de ondulación calentada a 125°C, en donde las puntas de los dientes de las ruedas dentadas presentan una distancia de 7,3 mm. La profundidad de encaje de las ruedas dentadas alcanza 0,3 mm. La membrana de fibra hueca ondulada obtenida presenta una longitud de onda de 7,2 mm y una amplitud de 0,2 mm. La porosidad de la membrana alcanza 79,9 %. Debido al mayor grosor de la pared, la porosidad es significativamente mayor.

Ejemplo 4: Fabricación de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca conforme a la invención.

Las membranas de fibra hueca onduladas obtenidas según los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 a 3 se recogen en una bobina y se juntan para conformar un haz de hilos. Los haces de membranas de fibra hueca se fabrican a partir del conjunto de hilos enrollados. En este proceso, 9984 membranas de fibra hueca de las membranas de fibra hueca fabricadas se combinan en un haz y se introducen en una carcasa de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca con un diámetro interior de 28,8 mm. La longitud de las membranas de fibra hueca alcanza 279 mm. Las membranas de fibra hueca se funden por los extremos en la carcasa del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca, de tal modo que se crea un primer espacio (lado de la sangre) en el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca, que abarca el interior de las membranas de fibra hueca, y un segundo espacio (lado del dializado), que abarca el espacio entre las membranas de fibra hueca. Como material de encapsulado se utiliza poliuretano Elastogran (poliol C6947 e isocianato 136-20). La altura de encapsulado en cada extremo del haz alcanza 22 mm. La superficie efectiva de la membrana del filtro para diálisis de membrana de fibra hueca alcanza 1,3 m2. En la tabla 1 se muestran los resultados de la determinación del aclaramiento para diferentes filtros para diálisis de membrana de fibra hueca según el ejemplo 4 con diferentes membranas de fibra hueca onduladas según los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 y 2. Los valores de medición del ejemplo comparativo 3 no pueden determinarse. En el ejemplo comparativo 4, los siguientes datos son diferentes: Para el haz de membranas de fibra hueca se utilizan 10752 fibras huecas. El resultado es una superficie efectiva de membrana de 1,4 m2. Este haz se introduce en una carcasa con un diámetro interior de 33,8 mm. Los valores de medición en el ejemplo comparativo 2 están indicados en la tabla 2.

Ejemplo 5: Fabricación de un filtro para diálisis de membrana de fibra hueca estéril

Las membranas de fibra hueca onduladas obtenidas según los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 a 4 se utilizan para obtener filtros para diálisis de membrana de fibra hueca construidos según el ejemplo 4. Los filtros para diálisis de membrana de fibra hueca así obtenidos se someten a una esterilización por vapor. Los métodos de esterilización por vapor se describen detalladamente en la solicitud DE 102016224627.5. Para ello, el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca se conecta a un aparato de esterilización y se ejecutan los pasos descritos en la solicitud DE 102016224627.5. A continuación, los filtros para diálisis de membrana de fibra hueca se desacoplan del aparato de esterilización y se sellan herméticamente. A continuación, se determina el aclaramiento para los iones de sodio en los filtros para diálisis de membrana de fibra hueca obtenidos y esterilizados. En la tabla 1 se muestran los resultados de la determinación del aclaramiento para diferentes filtros para diálisis de membrana de fibra hueca según el ejemplo 5 con diferentes membranas de fibra hueca onduladas según los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 y 2. Los valores de medición del ejemplo comparativo 3 no pueden determinarse. El ejemplo comparativo 4 se muestra en la Tabla 2.

Las tablas muestran los valores de aclaramiento de sodio obtenidos para filtros de diálisis de membrana de fibra hueca según el ejemplo 4 en estado no estéril y según el ejemplo 5 en estado estéril para membranas de fibra hueca con longitudes de onda de entre 2 y 8,8 mm.

Tabla 1:

Tabla 2:

Se ha demostrado que cuando se utilizan fibras huecas con un grosor de pared de 25 |jm, se obtiene un aclaramiento particularmente elevado de 280 ml/min o más cuando la longitud de onda de la ondulación se selecciona por debajo de los 5 mm. También se ha demostrado que la disminución de los valores del aclaramiento tras la esterilización por vapor es inferior a los 13 ml/min cuando la longitud de onda se selecciona por debajo de los 5 mm. También se ha demostrado que, en una forma de ejecución particularmente preferida, la disminución de los valores del aclaramiento tras la esterilización por vapor es inferior a los 10 ml/min cuando la longitud de onda se selecciona por debajo de los 4 mm. Cuando la longitud de onda se selecciona demasiado baja, lo que ocurre con una longitud de 1 mm, ya no se puede garantizar un flujo suficiente a través del filtro, ya que las membranas se dañan por el plegamiento.

Debido a las mayores dimensiones de las fibras, en el ejemplo comparativo 4 se seleccionó un número modificado de fibras y una dimensión de carcasa diferente. Se ha demostrado que, a pesar de la mayor superficie efectiva de la membrana, el ejemplo comparativo 4 presenta un aclaramiento significativamente menor, tanto antes como después de la esterilización térmica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Membrana de fibra hueca ondulada para el tratamiento extracorpóreo de sangre que comprende al menos un primer polímero hidrófobo seleccionado del grupo de los éteres de poliarilo (polisulfonas, cetonas de poliarilo, cetonas de poliéter), poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliacrilatos y metacrilatos, polimetacrilimidas, fluoruros de polivinilideno, poliimidas o poliacrilonitrilos o copolímeros que comprenden correspondientes unidades monoméricas de dichos polímeros o mezclas de dichos polímeros:

y al menos un segundo polímero hidrófilo seleccionado del grupo de la polivinilpirrolidona o del polietilenglicol o de sus mezclas;

con un grosor de pared (w) de 20 |jm o superior y de 30 |jm o inferior;

caracterizada porque

porque la forma de onda de la membrana de fibra hueca presenta una longitud de onda (X) en el rango de más de 1 mm hasta 4 mm o entre más de 1 mm y menos de 4 mm;

y caracterizada porque la porosidad de la membrana de fibra hueca es superior al 65% e inferior al 78%, en donde la porosidad se determina como se define en la descripción.

2. Membrana de fibra hueca según la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de onda es periódica, en particular esencialmente sinusoidal.

3. Membrana de fibra hueca según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la porosidad de la membrana de fibra hueca es superior al 72% e inferior al 78%, en particular, inferior al 76%.

4. Procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca ondulada para el tratamiento extracorpóreo de sangre que comprende al menos un primer polímero hidrófobo seleccionado del grupo de los éteres de poliarilo (polisulfonas, cetonas de poliarilo, cetonas de poliéter), poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliacrilatos y metacrilatos, polimetacrilimidas, fluoruros de polivinilideno, poliimidas o poliacrilonitrilos o copolímeros que comprenden correspondientes unidades monoméricas de dichos polímeros o mezclas de dichos polímeros;

y al menos un segundo polímero hidrófilo que está seleccionado del grupo de la polivinilpirrolidona o del polietilenglicol o de sus mezclas, que comprende los siguientes pasos;

- Fabricación de una membrana de fibra hueca con un grosor de 20 jm o más o de 30 jm o menos, una porosidad superior al 65% e inferior al 78%, en donde la porosidad se determina como se define en la descripción, y un diámetro de lumen (I) de 160 a 230 jm a partir de una masa de hilatura mediante un proceso de hilatura e inversión de fase.

- Provisión de al menos una herramienta de ondulación, eventualmente la alineación de la herramienta de ondulación, para generar una huella de onda con longitud de onda y amplitud predeterminadas.

- Tratamiento de la membrana de fibra hueca con la herramienta de ondulación de modo que resulta una longitud de onda de la ondulación de más de 1 mm a 4 mm o de más de 1 mm y menos de 4 mm y una amplitud (a) en el rango de 0,005 a 0,15 mm, en particular, de 0,01 a 0,12 mm.

5. Procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca según la reivindicación 4, caracterizado porque la herramienta de ondulación comprende dos ruedas dentadas enganchadas entre las cuales se introduce la membrana de fibra hueca.

6. Procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca según la reivindicación 5, caracterizado porque la profundidad de encaje de los dientes alcanza de 0,1 a 0,5 mm.

7. Procedimiento para la fabricación de una membrana de fibra hueca según una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque la masa de hilatura comprende al menos un primer polímero hidrófobo seleccionado del grupo de éteres de poliarilo (polisulfonas, cetonas de poliarilo, cetonas de poliéter), poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliacrilatos y metacrilatos, polimetacrilimidas, fluoruros de polivinilideno, poliimidas o poliacrilonitrilos o copolímeros que comprenden correspondientes unidades monoméricas de dichos polímeros o mezclas de dichos polímeros; y al menos un segundo polímero hidrófilo seleccionado del grupo de polivinilpirrolidona o polietilenglicol o mezclas de los mismos y que presenta al menos un solvente, en particular N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, N,N-diemtilformamida o dimetilsulfóxido.

8. Filtro de membrana para diálisis de fibra hueca que presenta una pluralidad de membranas de fibra hueca según una de las reivindicaciones 1 a 3 o que presenta una pluralidad de membranas de fibra hueca fabricadas según un procedimiento según las reivindicaciones 4 a 7.

9. Procedimiento para la fabricación de un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca según la reivindicación 8 que presenta los siguientes pasos:

- Provisión de un haz de membranas de fibra hueca que presenta una pluralidad de membranas de fibra hueca según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 o fabricado según al menos una de las reivindicaciones 4 a 7;

- Provisión de una carcasa de filtro.

- Introducción del haz de membranas de fibra hueca en la carcasa del filtro y relleno de los extremos de las membranas de fibra hueca en la carcasa del filtro con un compuesto encapsulante.

- Reapertura de los extremos de la membrana encapsulados para permitir el flujo a través del lumen de la mayoría de las fibras huecas y montaje final del filtro de diálisis;

- Esterilización del filtro de membrana para diálisis de fibra hueca mediante un proceso de esterilización por calor.

10. Procedimiento para la fabricación de un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca según la reivindicación 9, caracterizado porque el proceso de esterilización por calor comprende una etapa en la cual el filtro para diálisis de membrana de fibra hueca se enjuaga con agua o vapor calentados a una temperatura de 100°C a 150°C.

11. Procedimiento para la fabricación de un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca según la reivindicación 9 caracterizado porque el tratamiento con agua o vapor de agua comprende al menos un paso en el cual se introduce agua o vapor de agua al interior de las membranas de fibra hueca y permea a través de la pared de la membrana hacia el exterior de las fibras mediante la aplicación de presión.

12. Procedimiento para la fabricación de un filtro de membrana para diálisis de fibra hueca según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque las membranas de fibra hueca se secan a una temperatura de 100°C a 150°C.