WO2023080238A1 - 中空糸膜型血液浄化器 - Google Patents

Abstract

中空糸膜及び該中空糸膜が充填される容器を含む中空糸型血液浄化器であって、該中空糸膜が脂溶性物質を含み、該血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量が１～４０ｍｇ／ｍ２であり、透水性能が１６３ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以上であり、中空糸伸度が５５％以上である、中空糸膜型血液浄化器。

Description

中空糸膜型血液浄化器

　本発明は、中空糸膜型血液浄化器に関する。

　従来から、体外血液循環の分野、例えば血液透析、開心手術中の血液への酸素付与、あるいは血漿分離等に、選択的透過膜を用いた中空糸膜型血液処理装置が広く使用されている。

　近年、特に透析膜、ガス交換膜、及び血液成分分離膜等の血液処理膜分野においては、ポリスルホン系樹脂を構成材料とする血液処理膜が広く利用されている。

　前記血液処理膜の構成材料として、疎水性の高いポリスルホン系樹脂のみを用いると、十分な血液適合性が得られないため、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子との複合体が一般的に用いられている。

　また、血液処理膜が、単に分離膜としての役割を担うだけでなく、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割も担うようなものとするための試みもなされている。

　例えば、分離膜を利用して酸化ストレスの原因物質である過酸化物を消去することや、生体の抗酸化効果を回復することが考えられる。具体的には、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有するビタミンＥを透析膜の表面に被覆する中空糸膜型血液浄化装置が提案されている。

　上記のような中空糸膜型血液浄化装置は、その用途を考慮すれば当然に、使用前には密封包装状態のまま完全に滅菌処理されている必要がある。

　中空糸膜型血液浄化装置の滅菌方法としては、従来からエチレンオキサイドガス等によるガス滅菌法、高圧蒸気によるオートクレーブ法及びγ線や電子線等の放射線滅菌法等が知られている。

　このうちエチレンオキサイドガスを用いたガス滅菌法は、エチレンオキサイドガスの残留による人体への有害性が懸念されている。また、高圧蒸気によるオートクレーブ法は、中空糸膜型血液浄化装置を構成する材質によっては、滅菌時にその性能が著しく低下するおそれがある。

　また、ビタミンＥ固定化ポリスルホン膜に、上記高圧蒸気によるオートクレーブ法を用いた滅菌処理を施すと、脂溶性ビタミンが局所的な凝集を起こし、中空糸膜にクラックが発生し、その結果血液リークが起こる可能性が高まることが指摘されている（例えば、特許文献１参照。）。

　一方、放射線滅菌法では、エチレンオキサイドガス残留の問題や、中空糸膜のリークの問題も生じず、好ましい滅菌方法である。

　ところで、上述したような中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜の中空内部や容器との隙間が水性媒体で満たされているウェットタイプ、水性媒体で満たされていないドライタイプに大別される。

　ドライタイプはさらに、膜の含水率が数パーセント以下と低いタイプ(狭義のドライタイプ)、膜が水分や保湿剤等によって適度に湿潤化されているタイプに区別することができる。後者は、狭義のドライタイプと区別してセミドライタイプと言われることがあるが、特徴はほぼ同じであるため、本明細書においては、両者を合わせてドライタイプと呼称する。

　上述したドライタイプは、ウェットタイプに比べて製品重量が軽く、しかも低温で凍結しにくいという特徴を有しており、運搬や保管という流通面で特に優れた製品形態と言える。

　しかし、ドライタイプのポリスルホン系血液処理膜に放射線滅菌処理を施すと、中空糸膜を構成する親水性高分子が劣化及び溶出するため、血液適合性が低下してしまうことが知られている。

　かかる問題点に鑑み、中空糸膜を特定量の湿潤保護剤で保護しつつ放射線滅菌をしたり（例えば、特許文献１参照。）、特定量の湿潤保護剤で保護した上に膜周辺の酸素濃度を制御した後に電子線滅菌したりする（例えば、特許文献２参照）ことで、血液適合性の低下を抑制する方法が提案されている。

　しかしながら、上述したような方法では、過酷環境下に晒されると、種々の特性の劣化、特に抗酸化性能の劣化を生じるおそれがあり、また、より一層、高いレベルの血液適合性を有する血液処理膜を具備する医療用具が要求されつつある。

　このような状況に鑑み、近年、さらに優れた抗酸化性能や血液適合性を有する中空糸膜型血液浄化装置が提案されている。例えば、特許文献３には、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、前記脂溶性ビタミンの、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着しており、放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置が提案されている。また、特許文献４には、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性物質を含む、ポリスルホン系血液処理用中空糸膜において、膜の表面に存在する脂溶性物質の量が１ｍ^２あたり１０～３００ｍｇであり、膜の全体に存在する脂溶性物質の含有量を１００質量％とした場合、膜の表面に存在する脂溶性物質の含有量が４０～９５質量％であり、膜を用いて組み立てられた血液浄化器の１．５ｍ^２換算したβ２ＭＧのクリアランス値が６５ｍＬ／ｍｉｎ以上である、ポリスルホン系血液処理用中空糸膜が提案されている。

特開２００６－２９６９３１号公報 特開２００８－９３２２８号公報 特開２０１３－００９７６１号公報 国際公開第２０１４／１７１１７２号

　しかしながら、従来の中空糸膜型血液浄化器では、脂溶性物質を中空糸膜に固定化することにより、中空糸性能、特にアルブミン（以下「Ａｌｂ」とも記す）漏出量が脂溶性物質を固定していない中空糸膜と比較して変化するため、その漏出量を制御することが難しいといった課題がある。この課題は、血液透析ろ過の臨床治療において特に問題となる。

　血液透析ろ過（以下「ＨＤＦ」とも記す）は、透析合併症の治療に有効な方法として、近年透析治療に用いる方法において約半分を占める。透析合併症、特に掻痒感、指先つまみ力、関節痛、手指のしびれ、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）の改善及び治療のためには、臨床治療においてＡｌｂを数ｇ程度積極的に除去することが推奨されている。この臨床治療におけるＡｌｂの推奨除去量は、中空糸膜の設計時に用いられる牛血試験に換算すると、所定の前希釈ＨＤＦ条件下で１～３ｇ／ｈの除去に相当する（以下、牛血Ａｌｂ漏出量という）。

　日本国内で主に行われる前希釈ＨＤＦ条件（血液側流量（ＱＢ）＝２５０ｍＬ／ｍｉｎ、透析液側流量（ＱＤ）＝６００ｍＬ／ｍｉｎ、補液流量（Ｑｓ）＝１２Ｌ／ｈ）において、従来のコート技術では、牛血Ａｌｂ漏出量１．５ｇ以上を達成しつつ、臨床使用上問題ない脂溶性物質量を固定化した血液透析ろ過器の製造は実現できていない。なぜなら、透水性が高くなるほど中空糸膜の耐圧強度が低下するため、牛血Ａｌｂ漏出量１．５ｇ以上を達成するような脂溶性物質固定化血液透析ろ過器は、ＨＤＦ使用時にかかる高い膜間差圧力（ＴＭＰ）により臨床使用中に中空糸がリークする可能性が極めて高いからである。より具体的には、前希釈ＨＤＦ条件下で牛血Ａｌｂ漏出量１．５ｇ以上を達成する血液透析ろ過器において、耐圧強度が低下してしまう場合がある。

　そこで、本発明は、脂溶性物質を含む中空糸膜型血液浄化器において、中空糸伸度が５５％以上の耐圧強度を有しつつ、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量が１時間で１～３ｇとなる、高い耐圧性とＨＤＦ臨床治療に適う優れた物質透過性とを両立した、脂溶性物質を含む中空糸膜型血液浄化器を提供することを目的とする。

　本発明者らが、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、脂溶性物質を含む中空糸膜型血液浄化器において、血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量を特定の範囲に制御することにより、高い耐圧性とＨＤＦ臨床治療に適う優れた物質透過性の基礎となる高い透水性能とを兼ね揃えた脂溶性物質固定化中空糸膜において、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量を１時間で１～３ｇに制御できることを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］
　中空糸膜及び該中空糸膜が充填される容器を含む中空糸型血液浄化器であって、
　該中空糸膜が脂溶性物質を含み、
　該血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量が１～４０ｍｇ／ｍ^２であり、
　　透水性能が１６３ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上であり、中空糸伸度が５５％以上である、中空糸膜型血液浄化器。
［２］
　脂溶性物質が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１］に記載の中空糸膜型血液浄化器。
［３］
　中空糸膜が、脂溶性物質を固定化した中空糸膜である、［１］又［２］に記載の中空糸膜型血液浄化器。
［４］
　中空糸膜が、脂溶性ビタミンを固定化した中空糸膜である、［１］又は［２］に記載の中空糸膜型血液浄化器。
［５］
　血液浄化器が含有する中空糸膜面積あたりの酢酸量が１～３０ｍｇ／ｍ^２である、［１］から［４］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［６］
　透水性能が１６３～３５０ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２である、［１］から［５］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［７］
　中空糸伸度が６１～８０％である、［１］から［６］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［８］
　中空糸膜における脂溶性物質固定化量が１～５００ｍｇ／ｍ^２である、［１］から［７］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［９］
　中空糸膜を構成する物質が、親水性高分子及び疎水性高分子からなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１］から［８］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［１０］
　中空糸膜の内径が１７０μｍ以上２５０μｍ以下である、［１］から［９］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［１１］
　中空糸膜の膜厚が１０μｍ以上５０μｍ以下である、［１］から［１０］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［１２］
　中空糸膜へ脂溶性物質を固定化する固定工程を含み、
　該固定工程において、脂溶性物質を有機溶媒に溶解したコート液を中空糸内側に送液し、圧気でコート液を脱液する際の中空糸の内側と外側との圧力差（内側－外側）を－０．１ＭＰａ以上とする、［１］から［１１］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
［１３］
　前記固定工程において、コート液を脱液後、酸素を含む４０～６０℃の空気で中空糸膜を乾燥する、［１２］に記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
［１４］
　中空糸膜を湿潤化する工程をさらに含む、［１２］又は［１３］に記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
［１５］
　中空糸膜型血液浄化器に対して、滅菌処理を施す工程をさらに含む、［１２］から［１４］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。

　本発明の中空糸膜型血液浄化器は、高い耐圧性とＨＤＦ臨床治療に適う優れた物質透過性の基礎となる高い透水性能を兼ね揃えた脂溶性物質固定化中空糸膜において、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量を１時間で１～３ｇに制御することができ、ＨＤＦ臨床治療において長らく希求されていた脂溶性物質を固定化した中空糸膜型血液浄化器を提供することができる。

ドライタイプの中空糸膜型血液浄化器が含有する酢酸量を測定する際に用いる装置の一例の概念図である。 中空糸膜型血液浄化器の透水性能の測定する際にプライミングとして水を通液させる回路の一例の概念図である。 中空糸膜型血液浄化器の透水性能の測定する際に用いる回路の一例の概念図である。

　以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について以下詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。

＜中空糸膜型血液浄化器＞
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、
　中空糸膜及び該中空糸膜が充填される容器を含む中空糸型血液浄化器であって、
　該中空糸膜が脂溶性物質を含み、
　該血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量が１～４０ｍｇ／ｍ^２であり、
　透水性能が１６３ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上であり、
　中空糸伸度が５５％以上である。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、このような構成とすることにより、脂溶性物質を含む中空糸膜型血液浄化器であっても、中空糸伸度が５５％以上の耐圧強度を有しつつ、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量を１時間で１～３ｇとすることができる。

＜酢酸量＞
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜面積当たりの酢酸量が１～４０ｍｇ／ｍ^２であり、１～３０ｍｇ／ｍ^２であることが好ましく、さらに１～２０ｍｇ／ｍ^２であることがより好ましい。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜面積当たりの酢酸量が前記範囲であると、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量を１時間で１～３ｇとすることができる。

　中空糸膜面積当たりの酢酸量を前記範囲に制御する方法としては、特に限定されないが、例えば、後述の脂溶性物質の固定化工程を行う方法が挙げられる。
　なお、本実施形態において、中空糸膜面積当たりの酢酸量は、後述の実施例に記載の方法により測定することができる。

＜透水性能＞
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、透水性能が１６３ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上であり、１６３～３５０ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であることが好ましく、１６３～３００ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であることがより好ましい。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、透水性能が前記範囲であると、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量を１時間で１～３ｇとすることができる。

　透水性能を前記範囲に制御する方法としては、特に限定されないが、例えば、後述の脂溶性物質の固定化工程を行う方法や中空糸膜を構成する材料の種類及び含有量を適宜調整する方法が挙げられる。
　なお、本実施形態において、透水性能は、後述の実施例に記載の方法により測定することができる。

　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、特に限定されないが、例えば、血液透析、血液ろ過、血液ろ過透析、血液成分分画、酸素付与、及び血漿分離等の体外循環式の血液浄化療法に用いられる。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、血液透析器、血液ろ過器、血液ろ過透析器等として好ましく用いられ、これらの持続的用途である、持続式血液透析器、持続式血液ろ過器、持続式血液ろ過透析器として用いることがより好適である。各用途に応じて、中空糸膜の寸法や分画性等の詳細仕様が決定される。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸伸度が５５％以上の耐圧強度を有し、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量を１時間で１～３ｇとすることができるので、透析合併症、特に掻痒感、手指つまみ力、関節痛、手指のしびれ、ＲＬＳの改善及び治療のために好適に用いることができる。

　透析治療による合併症予防及び改善のためには、α１－マイクログロブリン（以下「α１－ＭＧ」とも記す）領域（分子量３～４万）の物質の除去が有効といわれている。特に掻痒感、手指つまみ力、関節痛、手指のしびれ及びＲＬＳなどの予防及び改善のためには、治療全体を通したα１－ＭＧ除去率が１０％以上必要とされている。一方、Ａｌｂは浸透圧調整や栄養素としての働きを持つ面から、透析治療において漏出を抑制したい物質である。しかし、分画分子量の観点から、α１－Ｍｇ領域のみを１０％以上除去し、Ａｌｂを全く漏出させない血液浄化器はこれまで開発されていない。そのため、昨今の透析治療では、ある程度（１ｇ～３ｇ）のＡｌｂ漏出量を許容しつつ、α１－ＭＧ領域を除去する場合が多い。

　また一方で、酸化ストレスによりＡｌｂが酸化され、尿毒素を結合することで、Ａｌｂ自体が尿毒素となる可能性が高いことも指摘されている。そのため、ある程度の量のＡｌｂは積極的に除去してＡｌｂの新陳代謝を促進すべきという考えもある。上記理由より、ろ過による物質除去が支配的で、効率的に尿毒素タンパク質を除去できるＨＤＦ治療（前希釈ＨＤＦ条件）で牛血Ａｌｂ漏出量１ｇ以上の性能の血液透析ろ過器の使用が近年主流となりつつある。さらに、脂溶性物質（例えば、ビタミンＥ）を固定化した血液透析器は、生体適合性がよく、脂溶性物質の持つ抗酸化作用による臨床効果が期待されており、日本や欧州で広く使用されている。

　しかし、前述のとおり、従来の技術では脂溶性物質を固定化しつつ、前希釈ＨＤＦ条件で牛血Ａｌｂ漏出量１～３ｇを実現する血液透析ろ過器を作ることは非常に困難を極める。本発明により、透析合併症の予防及び改善に有効といわれる牛血Ａｌｂ漏出量１～３ｇを達成しつつ、脂溶性物質（例えば、ビタミンＥ）を含む中空糸膜型血液浄化器を提供することが可能になる。さらに、血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量を特定の範囲に制御することで、１つの性能の中空糸膜から、例えば、任意の牛血Ａｌｂ漏出量１～３ｇを達成するビタミンＥ固定化血液透析ろ過器までも提供することができる。すなわち、本発明により、例えば、ビタミンＥを固定化した中空糸膜型血液浄化器でありつつ、さらに幅広い透析合併症の予防、改善に貢献する血液透析ろ過器を提供することを可能となる。

　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器に用いる中空糸膜には、透過性能の観点からクリンプが付与されていることが好ましい。クリンプを付与する方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。

＜脂溶性物質＞
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜が脂溶性物質を含む。
　本実施形態において、脂溶性物質とは、一般に水に溶けにくく、アルコールや油脂に溶ける物質をいい、毒性が低い天然物や合成物を用いることができる。脂溶性物質の具体例としては、特に限定されないが、例えば、コレステロール、ヒマシ油・レモン油・シアバターなどの植物油、魚油などの動物油、ショ糖脂肪酸エステル・ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの脂肪酸、イソプレノイド、炭素数の大きな炭化水素、シリコーン油などが挙げられる。また、脂溶性ビタミンである、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、及びユビキノンなども好ましく用いられる。

　中でも、脂溶性物質は、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫからなる群より選択される少なくとも１種を含むことが好ましい。これらの中では、過剰摂取をしても障害を誘発しないという観点から、ビタミンＥが好ましい。脂溶性物質としては、１種で用いてもよく、２種以上の混合物を用いてもよい。

　ビタミンＥとしては、α－トコフェロール、α－酢酸トコフェロール、α－ニコチン酸トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール及びそれらの混合物等が挙げられる。中でも、α－トコフェロールは生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用に優れており、酸化ストレスを抑制する効果が高いため好ましい。

　本実施形態に用いる中空糸膜は、脂溶性物質を固定化した中空糸膜であることが好ましく、脂溶性ビタミンを固定化した中空糸膜であることがより好ましい。

　また、中空糸膜における脂溶性物質固定化量は、１～５００ｍｇ／ｍ^２であることが好ましく、中空糸膜における脂溶性物質固定化量が１ｍｇ／ｍ^２以上であることにより、十分な抗酸化性能を得られ、５００ｍｇ／ｍ^２以下であることにより、血液適合性に優れる。さらに、１０～３００ｍｇ／ｍ^２であることがより好ましい。

　本実施形態において、「中空糸膜における脂溶性物質固定化量」とは、中空糸膜全体に結合、付着、吸着又は被覆した脂溶性物質量をいい、この中空糸膜全体に存在する脂溶性物質量は、例えば、後述するように中空糸膜を破壊又は溶解せずに溶媒によって抽出される脂溶性物質の量によって定量することができる。

　中空糸膜における脂溶性物質量の測定方法の一例を説明する。
　まず中空糸膜を組み込んだ中空糸膜型血液浄化器を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。続いて精秤した乾燥後の中空糸膜に脂溶性物質を溶解する界面活性剤若しくは有機溶媒、例えば１質量％のポリエチレングリコール－ｔ－オクチルフェニルエーテル水溶液やエタノールを加え撹拌・抽出を行う。抽出した中空糸膜の膜面積はメーカーが公称する中空糸膜面積（ラベルなどに記載されている中空糸膜面積）、もしくは中空糸膜の平均内径（直径）、円周率、本数、及び有効長の積から算出される内表面積である。有効長とは、中空糸膜全長の内、ウレタン封止部などを除いた透過性を有する中空糸長である。

　定量操作は、例えば液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性物質標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液中の脂溶性物質の濃度を算出する。

　得られた脂溶性物質の濃度と抽出した中空糸膜の膜面積から抽出効率を１００％として、中空糸膜における脂溶性物質量（ｍｇ／ｍ^２）を求めることができる。

　液体クロマトグラフ法は、例示として記載するが、以下のようにして実施することができる。高速液体クロマトグラフ装置（ポンプ：日本分光ＰＵ－１５８０、検出器：島津ＲＩＤ－６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ－６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ－８０２０、カラムオーブン：ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６）に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ　Ａｓａｈｉｐａｋ社製ＯＤＰ－５０６Ｅ　ｐａｃｋｅｄ　ｃｏｌｕｍｎ　ｆｏｒ　ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを、例えば流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、ＵＶ検出器で波長２９５ｎｍにおける吸収ピークの面積から脂溶性物質濃度を求める。

＜親水性高分子及び疎水性高分子＞
　中空糸膜を構成する物質は、親水性高分子及び疎水性高分子からなる群より選択される少なくとも１種を含むことが好ましい。中空糸膜がこのような物質を含むと、物理的強度が高く、かつ生体適合性に優れる膜となる傾向にある。

　特に、中空糸膜は、少なくとも分離機能表面に親水性高分子を含むことが好ましい。中空糸膜は、親水性高分子を含むことにより、生体適合性が良くなる傾向にある。

　親水性高分子とは、水に馴染みやすい高分子であれば特に限定されないが、溶解度パラメータδ（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２が１０以上である重合体や水酸基を有する高分子等が挙げられる。

　溶解度パラメータδとは、例えば、「高分子データハンドブック基礎編」社団法人高分子学会編、株式会社培風館、昭和６１年１月３０日初版発行、５９１～５９３頁に記載される指標であり、溶解度パラメータが高い場合には親水性が強く、低い場合には疎水性が強いことを示す。

　溶解度パラメータδ（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２が１０以上である重合体としては、特に限定されないが、例えば、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（δ＝１０．００）、セルロースジアセテート（δ＝１１．３５）、ポリアクリロニトリル（δ＝１２．３５）等が挙げられる。δとして記載する値は、一例として記載するものである。

　水酸基を有する高分子としては、特に限定されないが、例えば、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシブチルメタクリレート等のポリヒドロキシアルキルメタクリレートや、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリンナトリウム等の多糖類のナトリウム塩が挙げられる。ポリヒドロキシアルキルメタクリレートは、ヒドロキシアルキルメタクリレートを単量体単位として（共）重合させた合成高分子であり、側鎖に水酸基を有する化合物である。

　親水性高分子としては、特に限定されないが、例えば、ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」とも記す）、ポリエチレングリコール（以下「ＰＥＧ」とも記す）、ポリビニルアルコール（以下「ＰＶＡ」とも記す）、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。
　これらの親水性高分子は、１種で用いてもよく、２種以上の混合物を用いてもよい。

　中でも、親水性高分子としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群より選択される少なくとも１種を含むことが好ましい。中空糸膜がこのような親水性高分子を含むと、生体適合性が良くなる傾向にある。

　疎水性高分子としては、特に限定されないが、例えば、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）等のポリスルホン系樹脂；再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート（ＣＴＡ）等のセルロース系樹脂が挙げられ、他にも、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体等が挙げられる。中でも、ポリスルホン系樹脂が好ましい。

　ポリスルホン系樹脂とは、スルホニル（－ＳＯ_２－）基含有合成高分子であり、耐熱性や耐薬品性に優れる。ポリスルホン系樹脂としては、特に限定されないが、例えば、ポリフェニレンスルホン、ポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリエーテルスルホン、及びこれらの共重合体等が挙げられる。ポリスルホン系樹脂としては、１種で用いてもよく、２種以上の混合物を用いてもよい。

　中でも、分画性を制御する観点で、下記式（１）又は下記式（２）で示されるポリスルホン系高分子が好ましい。
（－Ａｒ－ＳＯ_２－Ａｒ－Ｏ－Ａｒ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ａｒ－Ｏ－）_ｎ（１）
（－Ａｒ－ＳＯ_２－Ａｒ－Ｏ－）_ｎ　　　　　　　　　　　　　　　 （２）
　式（１）及び式（２）中、Ａｒはベンゼン環を、ｎはモノマー単位の繰り返しを表す。式（１）で示されるポリスルホンは、例えばソルベイ社から「ユーデル（商標）」の名称で、ビー・エー・エス・エフ社から「ウルトラゾーン（商標）」の名称で市販されており、また、式（２）で示されるポリエーテルスルホンは住友化学株式会社から「スミカエクセル（商標）」の名称で市販されており、重合度等によっていくつかの種類が存在するので、これらを適宜利用することができる。

＜抗酸化剤＞
　本実施形態において、中空糸膜は、抗酸化剤水溶液中で滅菌されることが血液適合性の観点から好ましく、また中空糸膜中の特に脂溶性物質が滅菌工程によって酸化されるのを抑制するため好ましい。

　抗酸化剤とは、他の分子などに電子を与えやすい性質を持つ原子、分子又はイオンであれば特に限定されないが、例えば、紫外線吸収剤及び光安定剤、金属不活性化剤、オゾン劣化防止剤、アミン系抗酸化剤、フェノール系抗酸化剤、硫黄系抗酸化剤、リン系抗酸化剤等が挙げられる。

　紫外線吸収剤及び光安定剤としては、特に限定されないが、例えば、フェニルサリチレート、モノグリコールサリチレート、ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルサリチレート、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－オクトキシベンゾフェノン、２（２′－ヒドロキシ－５′－メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等が挙げられる。

　金属不活性化剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ－サリシロイル－Ｎ′－アルデヒドヒドラジン、Ｎ－サリシロイル－Ｎ′－アセチルヒドラジン、Ｎ，Ｎ′－ジフェニルオキサミド等が挙げられる。

　オゾン劣化防止剤としては、特に限定されないが、例えば、６－エトキシ－２,２,４－トリメチル－１,２－ジヒドロキノリン、Ｎ－フェニル－Ｎ′－イソプロピル－ｐ－フェニレンジアミン等が挙げられる。

　アミン系抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、フェニル－β－ナフチルアミン、α－ナフチルアミン、フェノチアジン等が挙げられる。

　フェノール系抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、２,６－ジ－ｔｅｒｔ-ブチル－ｐ－クレゾール、２,６－ジ－ｔｅｒｔ-ブチルフェノール、２,４－ジ－メチル－６－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール等が挙げられる。

　硫黄系抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、ジラウリルチオジプロピオネート、ラウリルステアリルチオジプロピオネート、ジラウリルサルファイド、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸水素ナトリウム、ソジウムハイドロサルファイト、アセトンソジウムバイサルファイト等が挙げられる。

　リン系抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、トリフェニルフォスファイト、トリドデシルフォスファイト等が挙げられる。

　抗酸化剤としては、特に限定されないが、他には、例えば、Ｌ－アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、クエン酸イソプロピル等を用いてもよい。

　抗酸化剤としては、１種で用いてもよく、２種以上の混合物を用いてもよい。

　中でも、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸水素ナトリウムが取扱い性の観点から好ましい。

　抗酸化剤水溶液中で滅菌する場合、抗酸化剤を水に溶解した後、中空糸膜を該水溶液で湿潤化した状態で放射線を照射することが好適である。

　抗酸化剤水溶液における抗酸化剤の濃度としては、５０ｐｐｍ以上２０００ｐｐｍ以下が好ましい。抗酸化剤水溶液中には、抗酸化剤以外にも炭酸ナトリウム等のｐＨ調節剤、塩化ナトリウムやグリセリン等が共存していてもよい。

　本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸伸度が、５５％以上であり、５５～１００％であることが好ましく、６１～８０％であることがより好ましく、６１～７０％であることがさらに好ましい。中空糸伸度が前記範囲内であると、中空糸膜の耐圧強度が向上し、リークの発生を抑制できる傾向にある。

　中空糸伸度を前記範囲内に制御する方法としては、特に限定されないが、例えば、後述の脂溶性物質の固定化工程を行う方法や中空糸膜を構成する材料の種類及び含有量を適宜調整する方法が挙げられる。
　なお、本実施形態において、中空糸伸度は、後述の実施例に記載の方法により測定することができる。

＜中空糸膜の製造方法＞
　本実施形態に用いる中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。該方法は、特に限定されないが、例えば、親水性高分子及び疎水性高分子を含む膜中間物質を乾湿式紡糸法で得る紡糸工程と、膜中間物質に脂溶性物質を固定化する固定工程とを有する方法が挙げられる。
　なお、本実施形態に用いる中空糸膜において、親水性高分子及び疎水性高分子の両方を使用する必要はなく、単一素材膜であってもよい。

　中空糸膜を製造する工程においては、以下に限定されないが、例えば、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、該紡糸原液を凝固させるための中空内液と同時に、チューブから空中に吐出させる方法が挙げられる。

　中空内液としては、水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決定すればよい。一般的には、紡糸原液に使用した溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。

　紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥処理を行う。或いは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸膜の束を得てもよい。

　本実施形態に用いる中空糸膜の製造方法の具体例としては、特に限定されないが、例えば、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとを含む製膜紡糸原液を用いて、通常の製膜工程を行う方法が挙げられる。

　製膜紡糸原液としては、例えば、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとを溶媒に溶解することによって調整することができる。

　かかる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、及びジオキサン等が挙げられる。
　溶媒としては、１種で用いてもよく、２種以上の混合溶媒を用いてもよい。

　製膜紡糸原液中のポリスルホン系樹脂の濃度は、製膜可能で、かつ得られた膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されないが、好ましくは樹脂組成物を１００質量％としたときに、５質量％以上３５質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上３０質量％以下である。高い透水性能を達成する場合にはポリスルホン系樹脂濃度は低い方がよく、さらに好ましくは１０質量％以上２５質量％以下である。

　製膜紡糸原液中のポリビニルピロリドン濃度は、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの混和比率が、好ましくは２７質量％以下、より好ましくは１８質量％以上２７質量％以下、さらに好ましくは２０質量％以上２７質量％以下となるように調整する。

　ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの混和比率が２７質量％以下とすることにより、ポリビニルピロリドンの溶出量を抑制することができる。また、好適には、１８質量％以上とすることにより、分離機能表面のポリビニルピロリドン濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れる。

　製膜紡糸原液を用いて、通常用いられている方法により中空糸膜に製膜する。例えば、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスから製膜紡糸原液を、チューブから該製膜紡糸原液を凝固させる為の中空内液と同時に空中に吐出させる。中空内液は水、又は水を主体とした液体が使用できる。中空内液は、一般的には製膜紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、２０質量％以上７０質量％以下のジメチルアセトアミド水溶液等が用いられる。

　製膜紡糸原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。

　中空糸膜の内径は、血液処理用途においては一般に１７０μｍ以上２５０μｍ以下であればよく、１８０μｍ以上２２０μｍ以下であることが好ましい。透過膜としての物質移動抵抗による低分子量物の拡散除去の効率の観点から、中空糸膜の膜厚は５０μｍ以下であることが好ましい。また、強度の観点からは１０μｍ以上であることが好ましい。
　なお、本実施形態において、中空糸膜の内径及び膜厚は、後述の実施例に記載の方法により測定することができる。

　紡糸口金から中空内液とともに吐出された製膜紡糸原液は、エアーギャップ部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入され、そして、一定時間浸漬されて凝固が完了する。このとき、製膜紡糸原液吐出線速度の引取速度に対する比で表されるドラフトが１以下であることが好ましい。

　エアーギャップとは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味し、製膜紡糸原液は、紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の水等の貧溶媒成分によって、内表面側から凝固が開始する。凝固開始時に、平滑な中空糸膜表面を形成し中空糸膜構造が安定となるため、ドラフトは１以下が好ましく、より好ましくは０．９５以下である。

　次いで、熱水等による洗浄によって中空糸膜に残留している溶媒を除去した後、中空糸膜を乾燥室に入れ、中空糸膜の水分を除去する。

＜中空糸膜型血液浄化器の製造方法＞
　以上の工程を経て得られた中空糸膜をもとに、中空糸膜型血液浄化器を組み立てる。まず、側面の両端部付近に２本のノズルを有する筒状容器に中空糸膜を充填し、その両端部をウレタン樹脂で包埋する。次に、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部が形成されるように加工を施す。この両端部に、血液や透析液などの液体導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填して中空糸膜型血液浄化器の形状に組み上げる。

＜中空糸膜への脂溶性物質の固定化工程＞
　本実施形態において、中空糸膜へ脂溶性物質を固定化する工程として、以下のコート法を行うことにより、中空糸膜面積当たりの酢酸量及び透水性能を上述の範囲に制御することができる。コート法とは、脂溶性物質溶液を、中空糸膜の内表面側の中空部に流入することにより、脂溶性物質を中空糸膜表面に付着させる方法である。

　コート法においては、製膜した中空糸膜に脂溶性物質を固定化した後に中空糸膜型血液浄化器として組み立ててもよいし、中空糸膜型血液浄化器として組み立てた後又は組み立てる途中の段階でコート液を通液することにより、脂溶性物質を固定化してもよい。

　コート液中の脂溶性物質の濃度は、コート液全量を１００質量％としたときに、好ましくは０．１質量％以上３０質量％以下であり、より好ましくは０．１質量％以上２０質量％以下であり、さらに好ましくは０．１質量％以上１０質量％以下である。

　脂溶性物質を固定化する工程は、送液工程及び脱液工程を含む。送液工程は、脂溶性物質（例えば、ビタミンＥなど）を有機溶媒（例えば、２－プロパノールなど）に溶解したコート液を中空糸内側に送液する工程である。このとき、透析液側ポートを閉じた状態で中空糸内側に送液してもよい。コート液量は適宜設定してよい。その後、脱液工程として、圧気でコート液を脱液する。圧気でコート液を脱液する際、中空糸内側及び外側のいずれか、若しくは両方から圧気を送るが、その際の中空糸の内側と外側との圧力差（内側－外側）が－０．１ＭＰａ以上、好ましくは０ＭＰａ超、すなわち、中空糸の内側の圧力を外側の圧力より高くする。当該圧力差（内側－外側）の上限は、特に限定されないが、例えば、０．１ＭＰａである。また、モジュール透析液側ポートを閉じた状態で、中空糸内側のみに０．１ＭＰａ以上の圧気を送って脱液してもよい。また、中空糸内側のみにパルス的に圧気を送って脱液を行ってもよい。脱液時の中空糸内側及び外側に印加する圧力は適宜設定してよいが、中空糸内側の圧力を高くし、膜厚部にコート液がより多く残ることが好ましい。その後、乾燥工程において、酸素を含む空気で緩慢に中空糸膜に残存したコート液を乾燥除去する。乾燥に用いる空気の温度は４０～６０℃が好ましい。

　本実施形態において、上述のような中空糸膜へ脂溶性物質を固定化する工程を行うことにより、簡便に中空糸膜面積当たりの酢酸量や中空糸伸度を上述の範囲に制御することができる。

　ここで、上述のような中空糸膜へ脂溶性物質を固定化する工程を行うことにより、簡便に中空糸膜面積当たりの酢酸量を特定の範囲に制御でき、Ａｌｂ漏出量をも制御できる。メカニズムは、明らかではないが、本発明者らは酢酸の発生機序を以下のとおり推定している。
　脱液工程では、血液側から効率よく脱液するため、中空糸の内側の圧力より外側の圧力を高くすることが一般的である。しかし、中空糸の内側と外側との圧力差（内側－外側）が－０．１ＭＰａ以上、好ましくは０ＭＰａ超、すなわち、中空糸の内側の圧力を外側の圧力より高くする等により、意図的に脱液効率を下げ、脱液工程後の中空糸膜厚部にコート液を多く残留させる。この状態で、酸素を含む４０～６０℃の空気で緩慢に乾燥を行うことで、コート液中に含まれる有機溶媒が酸化分解し酢酸になると考えられる。そして、驚くべきことに、血液浄化器が含有する酢酸量が牛血Ａｌｂ漏出量と所定量の範囲において相関関係を有し、同酢酸量を制御することにより牛血Ａｌｂ漏出量を制御できることを見出した。
　牛血Ａｌｂ漏出量の制御の困難性は、脂溶性物質が固定化された中空糸膜における大きな課題である。脂溶性物質の中空糸膜への固定化方法にはいくつかの方法があるが、例えば脂溶性物質を有機溶媒に溶解したコート液を中空糸内側に送液することにより、脂溶性物質を中空糸膜表面に付着させるといった方法がある。その結果、脂溶性物質付着による中空糸膜の細孔径の変化及び膜表面の親疎水性の変化、とりわけ細孔径の低下と親水性の低下が生じ、Ａｌｂ漏出量が低下してしまう。
　さらに、放射線滅菌の際、放射線のエネルギーにより中空糸膜を構成する分子どうしの架橋が生じ、中空糸のポアサイズが変化すると考えられる。本発明者らは、脂溶性物質を中空糸膜へ固定化する工程のうち、特に脱液工程において、意図的に脱液効率を下げ、この状態で、酸素を含む空気で緩慢に乾燥を行うことにより、所定量の酢酸を発生させ、その酢酸の発生量と牛血Ａｌｂ漏出量との相関関係に基づきＨＤＦ臨床条件下における最適な膜設計を実現することに初めて成功した。

　血液透析ろ過器では膜間圧力差（以下「ＴＭＰ」とも記す）の上昇を抑制する観点から、中空糸膜の内径を大きくし、膜厚を薄くすることにより、圧損及び膜抵抗を低下させている。このような観点から、例えば、中空糸膜の内径を２００μｍ以上、膜厚を４５μｍ未満とすることが好ましい。さらに原糸透水性能も高いほど好ましい。しかし、内径が２００μｍ以上で膜厚が４５μｍ未満で高い透水性能を有する中空糸膜に対して既知の方法で脂溶性物質をコートした中空糸膜は、耐圧強度が低く、ＨＤＦには不適である。そのため、ＨＤＦ用の高Ｆｌｕｘ膜（牛血Ａｌｂ漏出量１ｇ以上）の開発は非常に困難である。しかし、本発明者らは、上述のような中空糸膜へ脂溶性物質を固定化する工程を行うことにより、簡便に中空糸膜面積当たりの酢酸量や中空糸伸度を上述の範囲に制御することができ、その結果、前希釈ＨＤＦで使用したときの牛血Ａｌｂ漏出量を１～３ｇの範囲に制御できることを見出した。また、酢酸量と牛血Ａｌｂ漏出量との関係は中空糸膜の内径、膜厚及び透水性能に依存しない。そのため本技術を用い、滅菌後の血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量を１～４０ｍｇ／ｍ^２に制御すれば、中空糸膜の内径及び膜厚に関わらず、前希釈ＨＤＦ使用時にＡｌｂ漏出量を１～３ｇに任意で制御することが可能である。さらに、Ａｌｂ漏出量と改善できる透析合併症とのバランスを考慮すれば、血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量は１～３０ｍｇ／ｍ^２が好ましく、さらに１～２０ｍｇ／ｍ^２であることがより好ましい。

　また、従来のコート技術で脂溶性物質を固定化した血液透析器のうち最もＡｌｂ漏出量が多くなるものを前希釈ＨＤＦ条件下で使用すると、牛血Ａｌｂ漏出量は１．５ｇとなる。しかし、耐圧強度のパラメータである中空糸伸度が５３％となり、そもそもＨＤＦ使用に向かない中空糸膜となる。そのため、従来のコート技術で牛血Ａｌｂ漏出量を１．５ｇ以上かつ、中空糸伸度５５％以上を担保できる血液浄化器を製造することは不可能である。
　しかし、上述のような中空糸膜へ脂溶性物質を固定化する工程を行うことにより、血液透析ろ過器で使用できる耐圧強度、すなわち、中空糸伸度が５５％以上でありながら、脂溶性物質を固定化しつつ、さらにＡｌｂ漏出量を１～３ｇで任意に制御できる。

＜中空糸膜の湿潤化工程＞
　組み立てられた中空糸膜型血液浄化器は、滅菌前に水系溶液で中空糸膜を湿潤化することが中空糸膜の保護という観点から好ましく、抗酸化剤水溶液中で滅菌することがより好ましい。水系溶液で中空糸膜を湿潤化する方法は、中空糸膜を充填した容器に水系溶液を充填する方法、容器に水系溶液を充填した後エアフラッシュ等によって排液する方法等が挙げられる。中でも、モジュールにピロ亜硫酸ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウム水溶液を充填する方法が好ましい。

＜血液処理装置の滅菌工程＞
　中空糸膜型血液浄化器に対して、滅菌処理を施すことが好ましい。滅菌方法としては、放射線滅菌法、電子線滅菌、高圧蒸気滅菌、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌等が挙げられる。
　脂溶性物質を含む中空糸膜は、極度な加熱により中空糸破損を起こすリスクが生じるため、放射線滅菌法が好ましい。放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線（γ線）、エックス線等を用いることができる。滅菌後の中空糸膜型血液浄化器における酢酸量を精密に制御するにはγ線滅菌が好ましい。放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は、好ましくは１５ｋＧｙ以上５０ｋＧｙ以下であり、より好ましくは２０ｋＧｙ以上４０ｋＧｙ以下である。

　以下に実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、本実施例で用いた測定方法は以下のとおりである。

＜中空糸膜の内径及び膜厚＞
　中空糸膜の内径及び膜厚は、以下のとおり測定した。
　まず、乾燥した中空糸膜を軸方向と垂直にカミソリを用いて、切断した。切断の際、中空糸膜が潰れたり変形しないようにした。切断した中空糸膜の断面における任意の３箇所の内径及び膜厚を顕微鏡で計測し、その平均値を中空糸膜の内径及び膜厚とした。

＜中空糸膜型血液浄化器が含有する酢酸量＞
◇ウェットタイプの場合
　中空糸膜型血液浄化器の血液側及び透析液側の充填液を抜き出し、混合した。得られた充填液中の酢酸濃度（μｇ／ｍＬ）をイオンクロマトグラフ法により測定した。測定した酢酸濃度に充填液量を乗じ、血液浄化器が含有する酢酸量を算出した。次に、算出した酢酸量を中空糸膜面積で除し、得られた値を血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量（ｍｇ／ｍ^２）とした。
◇ドライタイプの場合
　図１のように、１Ｌの水を中空糸膜型血液浄化器に２５０ｍＬ／ｍｉｎで３時間循環した。なお、循環する水は、血液側入口→血液側出口→透析液側入口→透析液側出口の順で並流となるよう流した。循環後、血液浄化器内液、及び循環液を貯留し、酢酸濃度（μｇ／ｍＬ）をイオンクロマトグラフ法により測定した。酢酸濃度に水の量（１Ｌ）を乗じ、酢酸量を算出した。次に、算出した酢酸量を中空糸膜面積で除し、得られた値を血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量（ｍｇ／ｍ^２）とした。
　なお、酢酸量を算出する際の中空糸膜面積は、メーカーが公称する中空糸膜面積（ラベルなどに記載されている中空糸膜面積）、もしくは中空糸膜の平均内径（直径）、円周率、本数、及び有効長の積から算出される内表面積である。有効長とは、中空糸膜全長の内、ウレタン封止部などを除いた透過性を有する中空糸長である。

＜透水性能の測定＞
　中空糸膜型血液浄化器を十分にプライミングし、浸水させた。プライミングは、図２に示す回路で水を通液させて行った。血液側流量は５Ｌ／ｍｉｎ、透析液側流量は４Ｌ／ｍｉｎとし、５分以上プライミングを行った。
　次に、中空糸膜型血液浄化器を図３に示す透水性能評価の回路に付け替えた。血液側入り口から３７～３８℃に加温した水を、血液側３００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液側５００ｍＬ／ｍｉｎの流量で流し込み、循環開始から５６～１１５秒の間の各圧力を読み取った。
　読み取った圧力に基づき、次に以下の式より、中空糸膜型血液浄化器の透水性能（ＵＦＲ）を算出した。
ＵＦＲ［ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２］＝３００［ｍＬ／ｍｉｎ］×６０［ｍｉｎ］÷ＴＭＰ［ｍｍＨｇ］÷膜面積［ｍ^２］
ＴＭＰ［ｍｍＨｇ］＝（ＰＢｉｎ＋ＰＢｏｕｔ）／２－（ＰＤｉｎ＋ＰＤｏｕｔ）／２
（式中、ＰＢｉｎ［ｍｍＨｇ］は、血液側入口圧力であり、ＰＢｏｕｔ［ｍｍＨｇ］は、血液側出口圧力であり、ＰＤｉｎ［ｍｍＨｇ］は、透析液側入口圧力であり、ＰＤｏｕｔ［ｍｍＨｇ］は、透析液側入口圧力である。）
　なお、透水性能は、脂溶性物質固定化前後の中空糸膜型血液浄化器について測定した。

＜中空糸膜における脂溶性物質固定化量＞
　中空糸膜型血液浄化器を水洗、乾燥後、分解して中空糸膜を採取し、４ｃｍ程度に切断した。水洗は５Ｌ/ｍｉｎで２分間行う。乾燥は室温の空気で６０Ｌ/ｍｉｎ以上、６時間以上行う。中空糸膜型血液浄化器の膜面積（ｍ^２）あたり３８１ｍＬのエタノール量を、採取した中空糸に加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら、脂溶性物質の抽出を行った。定量操作は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性物質標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性物質量を求めた。
　高速液体クロマトグラフ装置（ポンプ：日本分光ＰＵ－１５８０、検出器：島津ＲＩＤ－６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ－６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ－８０２０、カラムオーブン：ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６）に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ　Ａｓａｈｉｐａｋ　ＯＤＰ－５０６Ｅ　ｐａｃｋｅｄ　ｃｏｌｕｍｎ　ｆｏｒ　ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性物質濃度を求めた。この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜における脂溶性物質固定化量（ｍｇ／ｍ^２）を求めた。
　滅菌処理により部分酸化した脂溶性物質量も中空糸膜表面１ｍ^２あたりの脂溶性物質量に含めた。滅菌処理により部分酸化した脂溶性物質量を定めるべく、予め検量線作成に用いる脂溶性物質を空気中で５０ｋＧｙの放射線に当て、部分酸化した脂溶性物質の吸収ピークを予め定めておき、面積計算に用いるピーク群に含め、加算した。

＜中空糸伸度の測定＞
　中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を以下のとおり測定した。
　まず、滅菌済みの中空糸膜型血液浄化器を水で洗浄後解体し、中空糸（中空糸膜モジュール1本丸ごと）を切り出した。切り出した中空糸（中空糸膜モジュール1本丸ごと）を真空乾燥機で乾燥させた。乾燥は乾燥前後の中空糸重量に差がなくなる（乾燥前後（確認間隔：１２時間）の中空糸重量の差が±０．０５ｇの範囲）まで行った。中空糸伸度の試験室の湿度を６０％に設定し、温度は室温（２０～２５℃）とした。次に、テンシロン試験機にチャック間の距離が２００ｍｍとなるよう中空糸１本を挟んだ。テンシロン試験機の片側を固定し、試験速度３００ｍｍ／ｍｉｎで中空糸を引っ張った。中空糸が破断するまで引っ張り、破断したときの中空糸長を、荷重０の中空糸長（２００ｍｍ）で除し、中空糸伸度を算出した。中空糸伸度は測定バラつきが生じるため、ｎ＝２０以上測定し、平均値を該サンプルの中空糸伸度とした。

＜牛血Ａｌｂ漏出量の測定＞
　中空糸膜型血液浄化器について、前希釈ＨＤＦ条件（血液側流量（ＱＢ）＝２５０ｍＬ／ｍｉｎ、透析液側流量（ＱＤ）＝６００ｍＬ／ｍｉｎ、補液流量（Ｑｓ）＝１２Ｌ／ｈ）で、試験開始から１時間後までの牛血Ａｌｂ漏出量を測定した。循環する牛血液は、総蛋白濃度を６．０±０．５ｇ/ｄＬ、ヘマトクリットを３２±３％に調整した。

［実施例１］
　ポリスルホン（以下「ＰＳｆ」とも記す）（ソルベイ社製、Ｐ－１７００）１７質量部、ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」とも記す）（ビー・エー・エス・エフ社製、Ｋ－９０）４質量部、ジメチルアセトアミド（以下「ＤＭＡｃ」とも記す）（キシダ化学、試薬特級）７９質量部からなる製膜原液を作成した。中空内液にはＤＭＡｃ５８質量％水溶液を用い、スリット幅５０μｍの紡糸口金から吐出させた。この際、吐出時の製膜原液の温度は４０℃であった。吐出した原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、エアーギャップ長を４００ｍｍ，紡糸速度３４ｍ／分とした。その後水洗工程、乾燥工程を経て血液処理膜を得た。乾燥後の膜厚を４３μｍ、内径を２００μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した。
　次に、乾燥後の巻き取った１３０００本の中空糸膜の束を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が２．２ｍ^２の中空糸膜型血液浄化器の形状に組み上げた。この時点における中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、２５２ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。
　次に、以下の送液工程、脱液工程及び乾燥工程を行うことにより、脂溶性物質として、ビタミンＥを中空糸膜に固定化した。
（送液工程）
　コート液全量を１００質量％とした時に、２－プロパノール５７質量％の水溶液に、ビタミンＥ（α－トコフェロール（和光純薬工業　特級））０．０５質量％溶解したコート液（ビタミンＥコート液）を、２４℃温度下で中空糸膜型血液浄化器の血液側（以下「Ｂ側」とも記す）の導入ノズルから中空糸膜の内表面側５００ｍＬ送液してビタミンＥを接触させた。このとき、中空糸膜型血液浄化器の透析液側（以下「Ｄ側」とも記す）ポートを閉じた状態で中空糸内側に送液した。
（脱液工程）
　次に、圧力差（Ｂ側－Ｄ側）が＋０．０５ＭＰａとなるよう設定し、Ｂ側及びＤ側から圧気を送り、脱液を行った。
（乾燥工程）
　その後、４０～４５℃の酸素を含む空気をＢ側：Ｄ側＝６：１の比率（体積比）で送り、溶媒を乾燥除去した。
　以上の送液工程、脱液工程及び乾燥工程により、ビタミンＥを中空糸膜に固定化した。
　次に、湿潤化工程を以下のとおり行った。初めに水で中空糸膜型血液浄化器を洗浄した。その後、抗酸化剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを０．０６質量％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３質量％含む水溶液を中空糸膜型血液浄化器の血液側流路（内表面側）及び濾液側流路（外表面側）に充填した。
　湿潤化工程後、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、中空糸膜型血液浄化器を得た。
　得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜面積当たりの酢酸量を上記方法により測定したところ、１４．３ｍｇ／ｍ^２であった。また、得られた中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、２２３ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ、６１％であった。また、中空糸膜における脂溶性物質（ビタミンＥ）の固定化量は、３６３ｍｇ／ｍ^２であった。

［実施例２］
　表１に示すとおり、脂溶性物質固定化工程において、送液工程のコート液量を８００ｍＬに、脱液工程における中空糸の内側（Ｂ側）と外側（Ｄ側）の圧力差（内側－外側）を＋０．１０ＭＰaに変更した以外は、実施例１と同じ方法により、実施例２の中空糸膜型血液浄化器を得た。
　得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜面積当たりの酢酸量を上記方法により測定したところ、１７．４ｍｇ／ｍ^２であった。また、得られた中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、２３９ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ、６２％であった。また、中空糸膜における脂溶性物質（ビタミンＥ）の固定化量は、３７８ｍｇ／ｍ^２であった。

［実施例３］
　表１に示すとおり、脂溶性物質固定化工程において、送液工程のコート液量を７００ｍＬに、脱液工程における圧力差を０ＭＰaに変更した以外は、実施例１と同じ方法により、実施例３の中空糸膜型血液浄化器を得た。
　得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜面積当たりの酢酸量を上記方法により測定したところ、１０．４ｍｇ／ｍ^２であった。また、得られた中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、１９９ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ、６２％であった。また、中空糸膜における脂溶性物質（ビタミンＥ）の固定化量は、３１２ｍｇ／ｍ^２であった。

［実施例４］
　表１に示すとおり、脂溶性物質固定化工程において、送液工程のコート液量を５００ｍＬに、脱液工程における圧力差を－０．１０ＭＰaに変更した以外は、実施例１と同じ方法により、実施例４の中空糸膜型血液浄化器を得た。
　得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜面積当たりの酢酸量を上記方法により測定したところ、１．３ｍｇ／ｍ^２であった。また、得られた中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、１６３ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ、６１％であった。また、中空糸膜における脂溶性物質（ビタミンＥ）の固定化量は、２６５ｍｇ／ｍ^２であった。

［実施例５］
　表１に示すとおり、脂溶性物質固定化工程において、脱液工程における圧力差を－０．０５ＭＰaに変更した以外は、実施例１と同じ方法により、実施例５の中空糸膜型血液浄化器を得た。
　得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜面積当たりの酢酸量を上記方法により測定したところ、１．５ｍｇ／ｍ^２であった。また、得られた中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、１７２ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ、６１％であった。また、中空糸膜における脂溶性物質（ビタミンＥ）の固定化量は、２８７ｍｇ／ｍ^２であった。

［比較例１］
　中空糸膜を製造する際の中空内液のＤＭＡｃ濃度を５６質量％に変更し、紡糸速度を３２ｍ／分に変更し、表２に示すとおり、中空糸膜の内径を１８５μｍ、膜厚を４５μｍになるよう変更し、中空糸膜本数を１３５００本に変更し、中空糸膜の膜面積を２．１ｍ^２に変更し、脂溶性物質固定化工程において、送液工程のコート液量を７５０ｍＬに変更し、脱液工程の、中空糸の内側（Ｂ側）と外側（Ｄ側）との圧力差（内側－外側）を、－０．２５ＭＰａに変更した以外は、実施例１と同じ方法により、比較例１の中空糸膜型血液浄化器を得た。
　得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜面積当たりの酢酸量を上記方法により測定したところ、２．５ｍｇ／ｍ^２であった。また、得られた中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、１５５ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であり、透水性能が十分でなかった。なお、脂溶性物質固定化工程前の中空糸膜型血液浄化器における透水性能は、２４６ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ、６５％であった。また、中空糸膜における脂溶性物質（ビタミンＥ）の固定化量は、１５２ｍｇ／ｍ^２であった。

［比較例２］
　中空糸膜を製造する際の中空内液のＤＭＡｃ濃度を５８質量％に変更した以外は、比較例１と同じ方法により、比較例２の中空糸膜型血液浄化器を得た。
　得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜面積当たりの酢酸量を上記方法により測定したところ、２．１ｍｇ／ｍ^２であった。また、得られた中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、１８４ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。なお、脂溶性物質固定化工程前の中空糸膜型血液浄化器における透水性能は、２８７ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ５３％であり、実施例１と比較すると、耐圧強度の面で劣っていた。また、中空糸膜における脂溶性物質（ビタミンＥ）の固定化量は、１４１ｍｇ／ｍ^２であった。

［比較例３］
　中空糸膜を製造する際の中空内液のＤＭＡｃ濃度を６４質量％に変更した以外は、比較例１と同じ方法により、比較例３の中空糸膜型血液浄化器を得た。
　得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜面積当たりの酢酸量を上記方法により測定したところ、２．１ｍｇ／ｍ^２であった。また、得られた中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、３４４ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。なお、脂溶性物質固定化工程前の中空糸膜型血液浄化器における透水性能は、４１１ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ、４５％であり、実施例１と比較すると、耐圧強度の面で劣っていた。また、中空糸膜における脂溶性物質（ビタミンＥ）の固定化量は、１４４ｍｇ／ｍ^２であった。

［比較例４］
　ＰＳｆ（ソルベイ社製、Ｐ－１７００）１６質量部、ＰＶＰ（ビー・エー・エス・エフ社製、Ｋ－９０）３．５質量部、ＤＭＡｃ（キシダ化学、試薬特級）８１．５質量部からなる製膜原液を作成した。中空内液にはＤＭＡｃ４６質量％水溶液を用い、スリット幅５０μｍの紡糸口金から吐出させた以外は、比較例１と同じ方法により、比較例４の中空糸膜型血液浄化器を得た。
　乾燥後の膜厚を４３μｍ、内径を２００μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した。
　次に、乾燥後の巻き取った１３０００本の中空糸膜の束を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が２．２ｍ^２の中空糸膜型血液浄化器の形状に組み上げた。この時点における中空糸膜型血液浄化器における透水性能を上記方法により測定したところ、２６０ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２であった。
　さらに、得られた中空糸膜型血液浄化器における中空糸伸度を上記方法により測定したところ、６４％であった。しかし、比較例４の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜に脂溶性物質を固定化してないため、抗酸化性能を有しない。

　実施例１～５と比較例１～４との対比から、血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量を１～４０ｍｇ／ｍ^２とし、かつ、透水性能を１６３ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上とすることにより、脂溶性物質を固定しつつ、さらに伸度を５５％以上確保することでＨＤＦ使用を可能としたうえで、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量が１時間で１～３ｇの範囲に制御できることがわかった。

　本出願は、２０２１年１１月８日出願の日本特許出願（特願２０２１－１８１７２８号）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

　本発明によれば、脂溶性物質を含む中空糸膜型血液浄化器において、前希釈ＨＤＦ条件での牛血Ａｌｂ漏出量が１時間で１～３ｇの範囲に制御することができる。本発明の中空糸膜型血液浄化器は、例えば、血液浄化療法において産業上の利用可能性を有する。

Claims (15)

1. 　中空糸膜及び該中空糸膜が充填される容器を含む中空糸型血液浄化器であって、
   　該中空糸膜が脂溶性物質を含み、
   　該血液浄化器が含有する中空糸膜面積当たりの酢酸量が１～４０ｍｇ／ｍ^２であり、
   　透水性能が１６３ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上であり、
   　中空糸伸度が５５％以上である、中空糸膜型血液浄化器。
2. 　脂溶性物質が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化器。
3. 　中空糸膜が、脂溶性物質を固定化した中空糸膜である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
4. 　中空糸膜が、脂溶性ビタミンを固定化した中空糸膜である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
5. 　血液浄化器が含有する中空糸膜面積あたりの酢酸量が１～３０ｍｇ／ｍ^２である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
6. 　透水性能が１６３～３５０ｍＬ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
7. 　中空糸伸度が６１～８０％である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
8. 　中空糸膜における脂溶性物質固定化量が１～５００ｍｇ／ｍ^２である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
9. 　中空糸膜を構成する物質が、親水性高分子及び疎水性高分子からなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
10. 　中空糸膜の内径が１７０μｍ以上２５０μｍ以下である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
11. 　中空糸膜の膜厚が１０μｍ以上５０μｍ以下である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
12. 　中空糸膜へ脂溶性物質を固定化する固定工程を含み、
    　該固定工程において、脂溶性物質を有機溶媒に溶解したコート液を中空糸内側に送液し、圧気でコート液を脱液する際の中空糸の内側と外側との圧力差（内側－外側）を－０．１ＭＰａ以上とする、請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
13. 　前記固定工程において、コート液を脱液後、酸素を含む４０～６０℃の空気で中空糸膜を乾燥する、請求項１２に記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
14. 　中空糸膜を湿潤化する工程をさらに含む、請求項１２又は１３に記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
15. 　中空糸膜型血液浄化器に対して、滅菌処理を施す工程をさらに含む、請求項１２又は１３に記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。

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