JP5601752B2

JP5601752B2 - 中空糸膜および中空糸膜型血液浄化用モジュール

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Publication number: JP5601752B2
Application number: JP2007158382A
Authority: JP
Inventors: 良之上野; 真博長部; 博之菅谷
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2006-06-15
Filing date: 2007-06-15
Publication date: 2014-10-08
Anticipated expiration: 2027-06-15
Also published as: JP2008018231A

Description

本発明は、中空糸膜型血液浄化用モジュールに関するものである。特に、人工腎臓に好適に用いることができる。更に詳しくは、長期間にわたって性能劣化の懸念が少ない中空糸膜型血液浄化用モジュールに関する。

人工腎臓などの血液浄化用モジュールは、膜を介して血中から老廃物や有害物を拡散や濾過などにより除去している。膜の形状としては、平膜や中空糸膜があるが、近年では処理効率の良さから中空糸膜が主流になっている。

血液浄化において、中空糸膜の内側に血液を、外側に無機電解質等を含んだ透析液を流して、血液側に存在する除去対象物質を透析液側に拡散あるいは濾過の作用により除去している。

この除去性能に影響を与える因子としては、膜のポアサイズなどに依存する中空糸膜性能以外にも、モジュールの形状や透析液の流れも重要である。
モジュール容器内への中空糸膜の集束本数を増大させると、中空糸膜同士が密着することで、膜近傍の濃度境界膜が発生し、総合的な物質移動速度低下を引き起こし、モジュールの性能が低下してしまう。
モジュールの性能の低下は、すなわち、血中からの老廃物除去量の低下であり、人体に対して直接的な影響を及ぼす。人工腎臓などの血液浄化用モジュールは、通常、製造後数ヶ月から２，３年の間に使用されるが、その間は病院や施設に置かれる。そのような長期保管においても、性能の低下は極力ないことが望まれている。
透析液の流れを良くする方法として、中空糸膜間の密着を抑制するために、中空糸膜間にカバリングヤーンを配置する方法が知られている（特許文献１〜４）。中空糸膜が密着しないように、カバリングヤーンを配置した場合には時長期間経っても、再度、中空糸膜が密着することはない。しかしながら、カバリングヤーンを配置するには、工程が複雑であるうえに、カバリングヤーンのために、中空糸膜の充填密度が低下する。すなわち、モジュール内の中空糸膜の充填本数が低下するためにモジュールサイズが大きくなる問題点を有していた。
一方で、中空糸膜の充填密度を低下させずに、中空糸膜間の密着を抑制する方法として、中空糸膜をクリンプと呼ばれる小さな波型にする方法が提案されている。
クリンプの形状に関しては、クリンプが付与された中空糸膜を内蔵したモジュールとして、中空糸の径、クリンプの波長および振幅を規定したもの（特許文献５、６）や、クリンプの波長および捲縮率を規定したもの（特許文献７）や、一部にクリンプ中空糸を用いたもの（特許文献８）などが提案されている。
また、中空糸の潰れや扁平を抑制しつつ、クリンプを付与する方法に関して、中空糸膜の糸径や材質などによって、最適な方法が異なるため、様々な方法が提案されている。例えば、ギヤ方式とよばれ、噛み合い歯を持ち、連続的に回転する２つのギア間に糸を押込み、同時にまたは引続き熱処理して捲縮を固定する方法（特許文献９）、常温にて適度な延伸を与えることにより、扁平、異形糸の少ないクリンプ糸を得る方法（特許文献１０）、ボビンその他に巻き取った後に、５０℃以上の温度で熱処理を施してクリンプを固定化する方法（特許文献１１，１２）、連続糸条を一定間隔おいて走行する多数の糸ガイドの間を蛇行させながら搬送し、熱処理して熱固定する方法（特許文献１３、１４参照）などが開示されている。
しかしながら、クリンプは中空糸膜を歪ませる方法であるために、緩和現象の問題が常につきまとう。すなわち、最適な方法で最適なクリンプを付与しても、時間が経つと、クリンプの波型が小さくなり、モジュールの性能が低下することが起こりうるが、どのような状態のクリンプならば、経年劣化しないかについての知見はこれまでになかった。
特公昭５９―１８０８４号公報特開昭６０―２４４３０４号公報特開平０２―１４０１７２号公報特開平０４―２２７０号公報特開昭５７−１９４００７号公報特公平５−１２０１３号公報特開昭６２−２６６１０６号公報特開昭６４−２２３０８号公報特開平０９−０２１０２４号公報特開２００２−６６２７４号公報特公平４−４２０２２号公報特開平８−１０３２２号公報特開平６−２１２５２０号公報特公平７−７８２９３号公報

本発明は、かかる従来技術の欠点を改良し、保管等により長期経過しても性能の低下が生じない中空糸膜型血液浄化用モジュールを提供するものである。

本発明者らは上記課題を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完結した。すなわち、本発明は、下記の１〜６の構成によって達成される。
１．５ｇ／本の荷重を２４時間付与した後の振幅変化率および波長変化率が５０％以下であるクリンプを有することを特徴とする中空糸膜。
２．前記クリンプの振幅が０．５〜５ｍｍであり、波長／振幅比が５〜４０であることを特徴とする前記１に記載の中空糸膜。
３．ポリスルホン系ポリマーと水溶性高分子からなり、水溶性高分子の含有率が０．５〜５重量％であることを特徴とする前記１または２に記載の中空糸膜。
４．内表面近傍および外表面近傍の空隙率が３０％以上であることを特徴とする前記１〜３のいずれかに記載の中空糸膜。
５．膜厚Ｔと中空糸膜内径ＲがＲ≦１０Ｔ（ただし１５μｍ≦Ｔ≦７０μｍ）を満たしていることを特徴とする前記１〜４のいずれかに記載の中空糸膜。
６．放射線照射されていることを特徴とする前記１〜５のいずれかに記載の中空糸膜。
７．前記水溶性高分子がポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールのいずれかであることを特徴とする前記１〜６のいずれかに記載の中空糸膜。
８．前記１〜７のいずれかに記載の中空糸膜が内蔵されたことを特徴とする中空糸膜型血液浄化用モジュール。

本発明によって、保管等により長期経過しても性能の低下が生じない中空糸膜型血液浄化用モジュールを提供することができる。

上述の如く、従来、クリンプを付与した後に、経時的にクリンプの波型が変化、すなわち、振幅変化率および波長変化率が経時的に増大することがあった。しかしながら、本発明者らは、中空糸膜に５ｇ／本の荷重を２４時間強制負荷として付与した場合でも、中空糸膜の振幅変化率および波長変化率が５０％以下、好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下であるような中空糸膜ならば、経時的なクリンプ波型の低下がほとんど起こらないことを見いだした。すなわち、このようなクリンプが付与された中空糸膜が組み込まれていることで、経時変化によるモジュール性能低下の懸念が少ない。

クリンプの振幅および波長は次のようにして決める。すなわちクリンプの波長は図１に示す山の頂点から次の山の頂点までの長さを表し、振幅は山の頂点の凸側から谷の底部の凹側までの長さを表す。振幅および波長の測定方法においては、モジュールから糸を取り出す際に、クリンプ形状を変化させないために、モジュールケースを超音波カッターなどで切断するなどして、中空糸膜に出来る限り張力を加えないようにしなければならない。その中から、２０本の中空糸をランダムに選び出して、各糸の任意の箇所における振幅と波長を測定する。なお、波長は、任意の位置における１ヶ所の山について、その頂点から次の山の頂点までとし、振幅は、任意の位置における隣り合う２ヶ所の谷を直線で結び、２ヶ所の谷の間の山の頂点と山から引いた垂線のその直線との距離を測定する。かかる測定を隣り合う２ヶ所の山について行い、平均した値を１回の測定値とする。さらに、上記について、１本あたり任意の位置を選定して２回の測定を行い、その平均値を１本の測定値とし（すなわち、１本辺り４つの山−谷の距離を測定することとなる。）、２０本の糸の平均値をそのモジュールに内蔵された中空糸の振幅、波長とする。さらに、振幅、波長を測定したそれぞれ中空糸膜について、５ｇ／本の荷重を２４時間かけた後に、再度、同様の方法で測定し、振幅と波長の変化率を求めればよい。荷重の付加方法としては、中空糸膜の片端をセロテープ（登録商標）で固定し、もう片端に５ｇのおもりをセロテープ（登録商標）で固定して垂直方向に、吊す。ここで、振幅の変化率および波長の変化率は、振幅、波長について（荷重付加前の値−荷重付加後の値）／荷重付加前の値×１００で表されるものである。

なお、中空糸膜に負荷をかける際の実験温度や湿度などによって、結果が異なる。本発明において、中空糸膜の水分率は１０％以下、実験する際の雰囲気温度は２３〜２７℃、湿度は４０〜６０％で行う。ここで、中空糸膜の水分率は、下記式で表される値である。
中空糸膜の水分率（％）＝（乾燥前の中空糸膜重量−乾燥後の中空糸膜重量）／乾燥後の中空糸膜重量×１００
乾燥後の中空糸膜重量は、絶対圧１０００Ｐａ以下、４０℃で減圧乾燥をおこない、乾燥１時間の前後での重量変化率が２％以内になった状態の重量をいう。

また、クリンプの保持力が優れていても、元々のクリンプ形状が適切なものでなければ、モジュール性能が低くなることが懸念される。すなわち、例えばクリンプの波長／振幅比が大きくなるほど、中空糸膜はストレート形状に近づくために、中空糸膜間の密着抑制効果が薄くなる。また、波長／振幅比が小さくなるほど、中空糸膜の歪みが大きくなるために、中空糸膜の潰れなどが起こりやすい。また、波長／振幅比のみでなく、振幅の絶対値が小さすぎても、やはり中空糸膜間の密着抑制効果が薄くなる。また振幅の絶対値が大きい場合には、中空糸膜間の密着抑制効果が大きくなり過ぎるために、糸束径が大きくなりモジュールサイズが大きくなってしまう。

以上のことから、クリンプの振幅は０．５ｍｍ以上が好ましく、１ｍｍ以上がさらに好ましい。また、５ｍｍ以下が好ましく、４ｍｍがさらに好ましい。また、波長／振幅比は５以上が好ましく、１０以上がさらに好ましい。また、４０以下が好ましく、３０以下がさらに好ましい。

クリンプの経時的な低下が起こる理由としては、元々、ストレートの形状を有する中空糸膜に波型を付与するために、中空糸膜内部に歪みエネルギーが蓄えられ、その歪みが時間とともに解消するためであると考えられる。すなわち、ポリマー分子の官能基や側鎖の配置が、エネルギー的に不利な配置をとっていたとしても、ポリマー鎖間が絡みあっていることで、その状態を解消できない準安定状態が存在するものと考えられる。このような準安定状態は、ポリマーセグメントの運動により、時間とともに、より安定な方向、すなわちクリンプ波型の低下という結果を引き起こすものと考えられる。

したがって、ポリマー鎖間の滑脱が生じ、ポリマー分子の官能基や側鎖が最適配置をとった場合には、中空糸膜は安定状態になっているために、クリンプ波型の経時的な低下が起こらないものと考えられる。

上記の理由から、クリンプを付与する際には、加温したほうが、クリンプの保持力は向上する。好ましくは３５℃以上、さらに好ましくは５０℃以上である。ただし、温度を上げ過ぎると膜性能も変わってくる場合があるので、注意が必要である。

本発明のクリンプ保持力を持った中空糸膜を得るためには、ポリスルホン系ポリマーと水溶性高分子の２成分混合系で、水溶性高分子の比率が０．５重量％以上が好ましく、１．０重量％以上がより好ましく、さらには１．５重量％以上の中空糸膜を用いることが効果的である。一方、水溶性高分子の比率が５重量％以下が好ましく、４重量％以下がより好ましく、さらには３．５重量％以下の中空糸膜を用いることが効果的である。

この理由としては、以下のように推測できる。ポリスルホン系ポリマーは剛直であり、分子間凝集力が強いため、その成型体は強度、剛性が高い。しかしながら、分子鎖間の絡み合いがないために、力を加えていくと塑性流動がほとんど起こらず、ポリマー鎖間の滑脱が生じた場合には、成型体は破壊される。一方で、水溶性高分子は、柔軟であるために、成型体にした場合には、ポリマー鎖間の絡み合いが生じやすい。このような異なる性質を有する２成分を上述した適度な割合で成型にすることにより、中空糸膜に適度な強度、強靱性を付与しつつ、クリンプ保持力を高めることができるものと考えられる。

ここで、ポリスルホン系ポリマーとしては、主鎖に芳香環、スルフォニル基およびエーテル基をもつポリスルホンやポリエーテルスルホン、ポリフェニルスルホンなどが挙げられる。例えば、次式（１）、（２）の化学式で示されるポリスルホンが好適に使用されるが、本発明ではこれらに限定されない。式中のｎは、例えば５０〜８０の如き整数である。

ポリスルホンの具体例としては、ユーデルポリスルホンＰ−１７００、Ｐ−３５００（ソルベイ社製）、ウルトラソンＳ３０１０、Ｓ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（住友化学）、レーデルＡ（ソルベイ社製）、ウルトラソンＥ（ＢＡＳＦ社製）等のポリスルホンが挙げられる。又、本発明で用いられるポリスルホンは上記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位のみからなるポリマーが好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合や誘導体であってもよい。特に限定するものではないが、他の共重合モノマーの組成量は１０モル％以下、誘導体ユニットの繰り返し単位の割合は１０モル％以下であることが好ましい。

本発明でいうところの水溶性高分子とは、水に溶解する高分子のことをいう。具体的には２５℃の水に対する溶解度が好ましくは０．００１重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上、さらに好ましくは０．１重量％以上の高分子のことをいう。水溶性高分子の重量平均分子量は２０００以上が好適に用いられる。

特にポリスルホン系ポリマーとの相溶性が高い、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどが好適に用いられる。
なお、中空糸膜中のポリマー組成を求める方法としては、元素分析やＮＭＲなどが挙げられる。

クリンプ保持力を上げるためには、中空糸膜のポリマー組成だけでなく、中空糸膜の構造も重要な要因である。本発明の中空糸膜は血液浄化用途に用いられるために、膜厚部分は多孔質である。本発明のクリンプ保持力を持った中空糸膜を得るために、中空糸膜の内表面近傍と外表面近傍の空隙率は３０％以上、さらには６０％以上の多孔質構造を有していることが効果的である。

クリンプが付与された場合には、中空糸膜の膜厚部分のなかでも、内表面近傍もしくは外表面近傍の曲率がもっとも高くなるために、この領域の空隙率が高いほうが、より永久ひずみを残しやすいものと考えられる。しかしながら、空隙率が高すぎると、永久ひずみは残りやすいが、支持体としての強度が弱くなるため、クリンプ保持力も低下する。さらには、内表面近傍の空隙率が高すぎると、内表面の孔径も大きくなる傾向にあるために、血液中の有用なタンパク質が、膜を通過する懸念が生じる。そのため、空隙率は９５％以下、さらには９０％以下が好ましい。

ここで、内表面とは中空糸膜の内空側表面のことを言い、外表面とはその反対側の表面のことを言う。また、近傍とは表面を０点として、膜の厚み方向に対して１〜３μｍの範囲の領域を指す。

空隙率の算出方法の詳細については後述するが、中空糸長手方向に対して垂直方向に中空糸長手方向の厚みが１００ｎｍ以下の超薄膜切片を作成し、中空糸膜断面（中空糸長手方向と垂直の方向の断面）を透過型電子顕微鏡で１万倍に拡大した画像を撮る。中空糸膜にはクリンプを付与されたものを用いる。画像のコントラストを上げるために、適宜、染色を行ってもよい。また、透過型電子顕微鏡はサンプルの投影像を撮像するものであるから、観察する切片が厚くなるほど、空隙率は低く算出される。したがって、切片厚みは極力薄くすることが好ましいが、１００ｎｍ以下の薄膜切片になると、切片厚みの空隙率に対する影響は小さい。得られた電子顕微鏡の画像から表面近傍の空隙率を算出する。空隙率を算出する領域は、表面を０点として、厚み方向に１〜３μｍ、表面と平行方向における幅が１５μｍの任意の位置の長方形領域とした。

空隙率は、画像処理装置により、空隙部分の総面積＝Ｓ１と２μｍ×１５μｍの面積＝Ｓ２を求めて、次式より空隙率を計算する。
空隙率＝（Ｓ１／Ｓ２）×１００（％）
なお、表面が湾曲していたり、凹凸がある場合は、最も凹の部分と最も凸の部分の中間点を０点とする。孔が膜内部に連通し、最も凹んでいる部分が、特定出来ない場合は、孔の両脇の部分を結んだ線の中央部を０点とする。

また、表面が不明瞭な場合、膜中のコントラストのもっとも高い部分と、膜ではない箇所のコントラストがもっとも低い部分の中間値を表面とする。

クリンプ保持力に影響を与えるもうひとつの要因としては、膜厚と中空糸膜内径の関係が挙げられる。中空糸膜内径が大きいと膜厚も大きくしなければ、クリンプの保持力が弱くなる。一方で、中空糸膜内径が小さければ、膜厚が薄くても、クリンプの保持力は保つことができる。ただし、膜厚が厚いとクリンプ保持力は高くなるが、膜自体の血液浄化の性能が低くなるとともに、束径が大きくなりモジュールサイズが大きくなることがある。従って、中空糸膜の膜厚は１０μｍ以上、３２μｍ以上がより好ましく、３７μｍ以上がさらに好ましい。一方で、７０μｍ以下が好ましく、さらには６０μｍ以下がより好適である。また、かかる中空糸膜厚の範囲において、上記クリンプ保持の観点から、膜厚Ｔと中空糸膜内径ＲがＲ≦１０Ｔ、さらにはＲ≦７Ｔであることが好ましい。

また、内径が小さいほど、血液のシェアストレスがかかるために、血液の活性化を惹起する。このため、血液浄化用途で用いる場合には、Ｒは１０μｍ以上が好ましい。

なお、中空糸の外径および内径は、中空糸束から無作為に抜き取った１６本の各中空糸膜について、マイクロウォッチャーで測定し、その平均値を採ったものである。

また、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどの放射線架橋型の高分子が含有されている場合は、放射線照射により、ポリマー分子間の架橋が生じ、形態が安定し、クリンプ保持力が向上するので好ましい。放射線としては、放α線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線、電子線などが用いられる。放射線量としては、ポリマーの架橋反応が起きる線量であればよく、通常は５ｋＧｙ〜１００ｋＧｙである。
なお、血液浄化用モジュールは滅菌することが必要であるから、滅菌と兼ねて照射することが好ましい。滅菌と兼ねた場合の照射線量は、１５ｋＧｙ〜５０ｋＧｙが好適な範囲である。

本発明の中空糸膜型血液浄化用モジュールとは、血液を体外に循環させ、中空糸膜の細孔を通して、血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有したモジュールのことをいう。

本発明に係る中空糸膜型血液浄化用モジュールの大まかな工程としては、血液浄化用の中空糸膜の製造工程と、その中空糸膜をモジュールに組み込むという工程にわけることができる。

中空糸膜の製造方法としては、つぎのような方法がある。すなわち、ポリスルホンとポリビニルピロリドン（重量比率２０：１〜１：５が好ましく、５：１〜１：１がより好ましい）を良溶媒（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサンなどが好ましい）または良溶媒の混合溶液に溶解させたものを原液とし（濃度は、１０〜３０重量％が好ましく、１５〜２５重量％がより好ましい）、該原液を二重環状口金から吐出する際に内側に注入液を流し、乾式部を走行させた後凝固浴へ導く。この際、乾式部の湿度が影響を与えるために、乾式部走行中に膜外表面からの水分補給によって、外表面およびその近傍での相分離挙動を速め、孔径拡大し、空隙率を上げることができる。ただし、相対湿度が高すぎると外表面での原液凝固が支配的になり、かえって孔径が小さくなり、空隙率が低下する。そのため、相対湿度としては６０〜９０％が好適である。また、注入液組成としてはプロセス適性から原液に用いた溶媒と、貧溶媒の混合溶液とすることが好ましい。良溶媒と貧溶媒を混合させることで、原液の相分離挙動を制御し、内表面およびその近傍での孔径や空隙率などの膜構造を制御することができる。良溶媒の濃度が高くなると相分離挙動が遅いために、孔径が大きくなる。一方で、濃度が低いと、相分離よりも原液の凝固が支配的となるために、孔径が小さくなり、内表面の空隙率は低下する。ただし、良溶媒の濃度が低いとボイド構造が発生しやすくなるため注意が必要である。そのため、注入液濃度の良溶媒としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、貧溶媒として水を用いたときは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド濃度は５０〜７５重量％、さらには５５〜７０重量％の水溶液が好適に用いられる。

紡糸された中空糸膜は、凝固浴の後、水洗浴を通過させることで残留溶媒を洗浄する。この後、中空糸膜にクリンプを付与する。紡糸された中空糸膜を連続的にクリンプ付与する方法としては、（１）噛み合い歯を持ち、連続的に回転する２つのギア間に中空糸膜を通過させる方法、（２）タイミングプーリーとタイミングベルトの間を通過させる方法、（３）凹凸状のベルト間を通過させる方法、などが挙げられる。いずれにおいても、クリンプを付与する工程を経る際には、中空糸膜１本あたりに３〜１０ｇｆ、好ましくは４〜９ｇｆ、さらには５〜８ｇｆの張力をかけておくことが好ましい。

これは、張力を付与した方が、糸乱れが起こりにくいことと、クリンプが良好に付与されるためである。ただし、張力をかけすぎると、糸切れなどが生じるたりすることがあるので、注意が必要である。

中空糸膜をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、一例を示すと次の通りである。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状ケース内に挿入する。筒状ケース側面には、本発明の中空糸膜型血液浄化用モジュールの使用目的に応じて、透析液等の流出入のためのノズルがある。その後両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポリウレタン等の樹脂組成物からなるポッティング剤を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填されるために好ましい方法である。ポッティング剤が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断し、中空糸膜モジュールを得る。この後、γ線などを用いて放射線滅菌処理を行う。

以下に、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

用いた測定方法を以下に記載する。
１．クリンプの振幅、波長の測定方法
クリンプが付与された中空糸膜の任意の部分１８ｃｍを黒い紙の上に、もっとも振幅が大きくなるように配置し、張力を付加しないように注意しながら、両端部（両端から０．５ｃｍ以内）をセロテープ（登録商標）で固定した。その後、４倍に拡大コピーした。コピーする際には、中空糸膜を潰したり傷つけたりしないように注意が必要である。図１のように、任意の位置における１ヶ所の山について、その頂点から次の山の頂点までを線で結び波長を測定し、波長とした。振幅は、任意の位置における隣り合う２ヶ所の谷を直線で結び、２ヶ所の谷の間の山の頂点と、山から引いた垂線のその直線との距離を測定した。かかる測定を隣り合う２ヶ所の山について行い、平均した値を１回の測定値とした。さらに、上記について、これらの測定を、１本あたり異なる任意の位置を選定して２回行い、その平均値を１本の測定値とした（すなわち、１本辺り４つの山−谷の距離を測定した。）。この測定を２０本の中空糸膜の任意の部分１８ｃｍについて行った。平均値はミリメートルで表し、平均を小数点第２位で四捨五入したものをそれぞれ波長、振幅とした。
２．荷重付加試験方法
１．にて振幅および波長を測定したそれぞれの中空糸膜の両端を切り取り、１５ｃｍの長さにした。中空糸膜の片端をセロテープ（登録商標）で固定し、もう片端に５ｇのおもりをセロテープ（登録商標）で固定して吊した。２４時間後に、１．と同様の方法にて中空糸膜の振幅と波長を測定した。なお、荷重付加試験は、雰囲気温度は２３〜２７℃、湿度は４０〜６０％の範囲内で行った。また、中空糸の水分率は１０％未満となるようにした。
３．空隙率の測定方法
中空糸膜を四酸化ルテニウム（ＲｕＯ４）で２時間染色を行った後、エポキシ樹脂で包埋した。ミクロトームにて中空糸長手方向に対して垂直方向に中空糸長手方向の厚みが７０ｎｍとなるように輪切りにスライスした。このサンプルについて、内表面側および外表面側を、透過型電子顕微鏡（日立製Ｈ−７１００ＦＡ型）を用いて、加速電圧１００ｋＶで観察を行った。観察倍率は１万倍で行った。この像について、ＭａｔｒｏｘＩｎｓｐｅｃｔｏｒ２．２を用いて空隙率を算出した。
４．モジュール性能評価方法
モジュールの性能としては、尿素やクレアチニンなどの尿毒症物質の除去能によって評価することができる。本発明においては、尿素クリアランスを指標とした。実験は、昭和５７年９月発行日本人工臓器学会編ダイアライザー性能評価基準に基づいて行った。この中で測定方法が２種類あるが、本実験はＴＭＰ０ｍｍＨｇを基準とした。クリアランスは以下の式を用いて計算した。
クリアランスＣＬ（ｍｌ／ｍｉｎ）＝｛（ＣＢｉ−ＣＢｏ）／ＣＢｉ｝×ＱＢ
ここでＣＢｉ：モジュール入口側濃度、ＣＢｏ：モジュール出口側濃度、ＱＢ：モジュール供給液量（ｍｌ／ｍｉｎ）
（実施例１）
ポリスルホン（ソルベイ社製”ユーデル”Ｐ−３５００）１６重量部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製Ｋ３０）４．５重量部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製Ｋ９０）１．５重量部をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７７重量部、水１重量部に加え、９０℃で１４時間加熱溶解した。この製膜原液を外管の外径０．３３ｍｍ、外管の内径０．２２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外管より吐出させた。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド６５重量部、水３５重量部からなる溶液を内管より吐出させた（中空糸膜内表面の空隙率を増加させるために、芯液のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドの濃度を高く設定した。）。吐出された製膜原液は乾式長３５０ｍｍを通過した後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド１５重量％、水８５重量％からなる溶液を充填した浴温４０℃の凝固浴を通過させ、水を充填した浴温８０℃の水洗浴を６０秒通過させ、１５５℃の乾燥処理装置を２分間通過させた。次いで、得られた中空糸膜に図２に示すクリンパロールを用いてクリンプを付与した。図２において、１はクリンパロールの円柱体、２は中空糸膜を表す。具体的には、図２において、直径８ｍｍの円柱体が環状に１２本取り付けられたクリンパロールを一対用い、糸条の左右蛇行の巾が１３．４ｍｍになるように設定されたクリンパ付与装置に中空糸膜を雰囲気温度６０℃で通過させてクリンプ付与した後、巻き取り機で巻取った。
得られた中空糸膜糸束を所定の長さにカットした後モジュールケースに入れ、ポリウレタン樹脂で中空糸膜糸束の両端を固定し、該ポリウレタン樹脂端部を切断し、内表面積（ポリウレタン樹脂により封止される部分を除く。）１．６ｍ^２の中空糸膜モジュールを３本作成した。該モジュールについて照射線量２５ｋＧｙのγ線滅菌処理を行った。

中空糸膜の内径は１９７μｍ、外径は２７７μｍ、膜厚４０μｍであった。中空糸膜モジュールから取り出した中空糸膜のクリンプ形状を測定したところ、振幅が２．４ｍｍ、波長が３２．０ｍｍであった。該中空糸膜について、荷重付加試験を行ったところ、振幅の変化率は２５％、波長の変化率は２％であった。また、内表面近傍の空隙率は７２％、外表面近傍の空隙率は７３％であった。中空糸膜のポリビニルピロリドン量を元素分析法により測定したところ、２．８重量％であった。

中空糸膜モジュールについて、作成後１週間以内および半年後のモジュール性能を評価した。尿素クリアランスは、作成１週間後が１９０ｍｌ／ｍｉｎで、半年後も１９０ｍｌ／ｍｉｎであった。また、半年後のクリンプ形状を測定したところ、振幅が２．３ｍｍ、波長が３２．１ｍｍとほとんど変化していなかった。
（実施例２）
実施例１と同様に、中空糸膜を作成した。ただし、原液吐出量および芯液吐出量を調整することで、中空糸膜の内径を中空糸膜の内径は１７６μｍ、外径は２３０μｍ、膜厚２７μｍとした。実施例１と同様にクリンプを付与し、巻き取った後、１．６ｍ^２の中空糸膜モジュールを３本作成した。該モジュールについて照射線量２５ｋＧｙのγ線滅菌処理を行った。中空糸膜モジュールから取り出した中空糸膜のクリンプ形状を測定したところ、振幅が２．１ｍｍ、波長が３３．０ｍｍであった。該中空糸膜について、荷重付加試験を行ったところ、振幅の変化率は３０％、波長の変化率は３％であった。また、内表面近傍の空隙率は６７％、外表面近傍の空隙率は７５％であった。中空糸膜のポリビニルピロリドン量を元素分析法により測定したところ、２．６重量％であった。

中空糸膜モジュールについて、作成後１週間以内および半年後のモジュール性能を評価した。尿素クリアランスは、作成１週間後が１９０ｍｌ／ｍｉｎで、半年後は１８９ｍｌ／ｍｉｎであった。また、半年後のクリンプ形状を測定したところ、振幅が２．０ｍｍ、波長が３３．２ｍｍとほとんど変化していなかった。
（比較例１）
ポリスルホン（ソルベイ社製”ユーデル”Ｐ−３５００）１６重量部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製Ｋ３０）５重量部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製Ｋ９０）３重量部をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７５重量部、水１重量部に加え、９０℃で１４時間加熱溶解した。中空糸膜中にポリビニルピロリドンを多く残存させるために、実施例１よりも多くのポリビニルピロリドンを添加した。この製膜原液を外管の外径０．３３ｍｍ、外管の内径０．２２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外管より吐出させた。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド２５重量部、水７５重量部からなる溶液を内管より吐出させた。吐出された製膜原液は乾式長３５０ｍｍを通過した後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド１５重量％、水８５重量％からなる溶液を充填した凝固浴、水を充填した水洗浴、乾燥処理装置に順に導かれ、通過した。中空糸膜内表面の空隙率を低下させるために、芯液のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドの濃度を実施例１よりも下げた。次いで、図２に示すクリンパロールを用いてクリンプを付与した。具体的には、直径８ｍｍの円柱体が環状に１２本取り付けられたクリンパロールを一対用い、糸条の左右蛇行の巾が１３．４ｍｍになるように設定されたクリンパ付与装置に中空糸膜を雰囲気温度３０℃で通過させてクリンプ付与した後、巻き取り機で巻取った。

得られた中空糸膜糸束を所定の長さにカットした後モジュールケースに入れ、ポリウレタン樹脂で中空糸膜糸束の両端を固定し、該ポリウレタン樹脂端部を切断し、内表面積（ポリウレタン樹脂により封止される部分を除く。）１．６ｍ^２の中空糸膜モジュールを３本作成した。該モジュールについて照射線量２５ｋＧｙのγ線滅菌処理を行った。
中空糸膜の内径は２１６μｍ、外径は２７６μｍ、膜厚３０μｍであった。中空糸膜モジュールから取り出した中空糸膜のクリンプ形状を測定したところ、振幅が２．２ｍｍ、波長が３２．０ｍｍであった。該中空糸膜について、荷重付加試験を行ったところ、振幅の変化率は６５％、波長の変化率は３％であった。また、内表面近傍の空隙率は２５％、外表面近傍の空隙率は７３％であった。中空糸膜のポリビニルピロリドン量を元素分析法により測定したところ、５．３重量％であった。

中空糸膜モジュールについて、作成後１週間以内および半年後のモジュール性能を評価した。尿素クリアランスは、作成１週間後が１８７ｍｌ／ｍｉｎで、半年後は１７８ｍｌ／ｍｉｎに低下していた。また、半年後のクリンプ形状を測定したところ、振幅が１．５ｍｍ、波長が３３．５ｍｍと振幅が小さく、波長が長くなっており、性能の低下は、中空糸間の密着抑制効果が低減したためと考えられた。

本発明における中空糸膜に付与されたクリンプの波長と振幅を示す。本発明のクリンパロールの一態様例を示す（正面からの図）。

符号の説明

１．クリンパロール
２．中空糸膜

Claims

ポリスルホン系ポリマーと水溶性高分子からなり、前記水溶性高分子の比率が０．５〜５重量％の中空糸膜であって、５ｇ／本の荷重を２４時間付与した後の振幅変化率および波長変化率が５０％以下であるクリンプを有し、クリンプを付与する際には中空糸膜１本あたりに３〜１０ｇｆの張力がかけられ、かつ３５℃以上、６０℃以下に加温されており、かつ、クリンプを付与後に放射線照射されてなる、中空糸膜。
前記クリンプの振幅が０．５〜５ｍｍであり、波長／振幅比が５〜４０であることを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜。
内表面近傍および外表面近傍の空隙率が３０％以上であることを特徴とする請求項１または２に記載の中空糸膜。
膜厚Ｔと中空糸膜内径ＲがＲ≦１０Ｔ（ただし１５μｍ≦Ｔ≦７０μｍ）を満たしていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜。
前記水溶性高分子がポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールのいずれかであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の中空糸膜。
請求項１〜５のいずれかに記載の中空糸膜が内蔵されたことを特徴とする中空糸膜型血液浄化用モジュール。