JP6030295B2 - 血液浄化器の製造方法 - Google Patents
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Description
[1]
血液の導入口及び導出口を有する容器と、
該容器の内部に装填された、親水性高分子を含有するポリスルホン系高分子からなる中空糸膜の束と、
該容器の内部を満たす保存液と、を備える、滅菌された血液浄化器であって、
前記ポリスルホン系高分子に対する前記親水性高分子の質量割合が0.20以上0.24以下であり、
前記中空糸膜の膜厚が25μm以上39μm以下であり、
前記中空糸膜が紡糸原液の吐出速度が20m/分以上40m/分以下で形成されたものであり、かつ
前記質量割合、前記膜厚及び前記吐出速度が、下記式:
150<(質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)<280
を満たす、血液浄化器。
[2]
返血性指標値が0.01以下である、[1]に記載の血液浄化器。
[3]
膜面積を1.5m2に換算したときのβ2−マイクログロブリンの篩係数が0.90を超える、[1]又は[2]に記載の血液浄化器。
[4]
膜面積を1.5m2に換算したときのアルブミンの篩係数が0.01未満である、[1]〜[3]のいずれかに記載の血液浄化器。
[5]
膜面積を1.5m2に換算したときのβ2−マイクログロブリンのクリアランス(β2MG−CL)が60mL/分以上である、[1]〜[4]のいずれかに記載の血液浄化器。
[6]
膜面積を1.5m2に換算したときのα1-マイクログロブリンのクリアランス(α1MG−CL)が5mL/分以上である、[1]〜[5]のいずれかに記載の血液浄化器。
[7]
膜面積を1.5m2に換算したときのアルブミンの漏出量(Alb−loss)が、0.05g以上1.5g以下である、[1]〜[6]のいずれかに記載の血液浄化器。
[8]
β2−マイクログロブリンのクリアランス(β2MG−CL)と、アルブミンの漏出量(Alb−loss)との比が60以上である、[1]〜[7]のいずれかに記載の血液浄化器。
[9]
α1-マイクログロブリンのクリアランス(α1MG−CL)と、アルブミンの漏出量(Alb−loss)との比が10以上である、[1]〜[8]のいずれかに記載の血液浄化器。
SC(みかけの篩係数)=2×CF/(CBin+CBout)
CBin:血液側入口の溶質濃度
CBout:血液側出口の溶質濃度
CF:濾液側の溶質濃度
CL(mL/分)=(QBin×CBin−QBout×CBout)/CBin
QBin:血液側入口流速
QBout:血液側出口流速
CBin:血液側入口の溶質濃度
CBout:血液側出口の溶質濃度
アルブミン漏出量(g)=透析液中濃度(g/L)×透析液量(L)
150<(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)<280
の範囲の中空糸が高分画性膜として適しており、高い分画性・強度・安全性をすべて満たしているかを知る一つの指標として用いることは有用である。
血液浄化器の血液側に流速(QBin)200mL/分、濾過速度10mL/分/m2の条件下で牛血漿を循環させ、循環開始60分後に血液側入口(Bin)、血液側出口(Bout)、濾液側(F)より血漿をサンプリングし各サンプルの溶質(β2MG及びアルブミン)濃度を測定した。牛血漿は総蛋白質濃度を6.5±0.5g/dL(デシリットル)になるように調整したものを用い、β2MG標品(栄研化学社製)を1mg/L(リットル)添加した。アルブミンはもともと牛血漿中に含まれるアルブミンを分析対象とした。β2MG濃度の分析には全自動免疫化学分析装置LX−2200(栄研化学社製)を、アルブミン濃度の分析には、レーザーネフェロメーター(ベーリング社製)を用いた。下式により、それぞれの溶質の篩係数を算出した。
SC(みかけの篩係数)=2×CF/(CBin+CBout)
CBin:血液側入口の溶質濃度
CBout:血液側出口の溶質濃度
CF:濾液側の溶質濃度
血液浄化器の血液側には総蛋白質濃度を6.5±0.5g/dL、β2MG濃度及びα1MG濃度が1mg/Lとなるように濃度を調整した牛血漿溶液を用いた。一方、透析液側には、透析液を流したが、トリスアミノメタン緩衝液、リン酸緩衝液、イオン交換水を用いてもよい。
血液浄化器の血液側に流速(QBin)200mL/分、濾過速度10mL/分/m2の条件下で牛血漿を循環させ、循環開始60分後、血液側には流速(QBin)200mL/分で上記牛血漿を、透析液側には流速(QDin)500mL/分で透析液を流し、濾過速度10mL/分/m2の条件下で流量安定後、測定を実施した。下式によりそれぞれの溶質(β2MG及びα1MG)のクリアランスを算出した。
CL(mL/分)=(QBin×CBin−QBout×CBout)/CBin
QBin:血液側入口流速
QBout:血液側出口流速
CBin:血液側入口の溶質濃度
CBout:血液側出口の溶質濃度
ここで得られるクリアランスの数値は、血液側溶液中からどれくらいのβ2MG及びα1MGが除去されたのかを示し、数値が大きいほど血液浄化器のβ2MG及びα1MGの除去性能が高いことを示す。
総蛋白質濃度を6.5±0.5g/dLになるように調整した牛血漿2Lを血液側に流速(QBin)200mL/分で流し、同時に透析液側に透析液5Lを流速(QDin)500mL/分で、濾過速度10mL/分/m2の条件で60分間流し循環し、循環後の透析液中のアルブミン量を測定した。アルブミンの分析にはCBB法(クマ−シープラスプロテインアッセイキット,PIERCE社製)を用いた。アルブミンの漏出量は以下の式により算出することができる。
アルブミン漏出量(g)=透析液中濃度(g/L)×透析液量(5L)
血液処理器の運搬時の動揺を想定した試験として、全てのノズルにポリプロピレン製硬質栓を取り付けた血液浄化器にて落下試験を実施した。滅菌済みの血液浄化器を両ヘッダーを上下方向にした状態で、高さ75cmから落下させることにより衝撃を加えた。落下後に中空糸膜のリーク試験を行い、リークが発生するまで、あるいはのべ回数が10回に達するまで落下・リーク試験を繰り返した。
中空糸膜のリーク試験は、上記の血液浄化器に水を充填し、筒状容器の2つのノズルが上に向くように固定した状態でそれらノズルを開放し、さらに片方のヘッダーノズルから0.15MPaの圧縮空気で加圧した(この際、反対側のヘッダーノズルは閉止)。30秒観察し、その間に容器内に空気の漏れがない状態をリーク無し、空気の漏れがある状態をリークあり(NG)と判定した。
血液側、透析液側を生理食塩水にて流量200mL/分で5分間洗浄した後に、血液側に牛血漿を200mL/分で10分間循環した。循環終了後生理食塩水を100mL/分で流し返血した。生理食塩水を250mL流した時点で終了した。
返血初めは100mLを採取し、そのあとは10mLずつサンプリングした。採取後はサンプルに注射用水を加えて溶血させて414nmで元液とのヘモグロビン量比を測定した。表1には、返血生理食塩水量が200mLから210mLとなる間の10mLに含まれるヘモグロビン量と元の牛血漿中のヘモグロビン量との比(返血性指標値)を示した。
PSf(ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、P−1700)17質量部、PVP(ビー・エー・エス・エフ社製、ルピテック、K85)4質量部、ジメチルアセトアミド(以下、DMAC)79質量部からなる均一な紡糸原液を作製した。中空内液にはDMACの62%水溶液を用い、紡糸原液とともに、紡糸口金から吐出させた。その際、乾燥後の膜厚を35μm、内径を185μmに合わせるように紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。吐出した紡糸原液を40cm下方に設けた水よりなる60℃の凝固浴に浸漬し、30m/分の速度で凝固工程、水洗工程(洗浄工程)を通過させた後に乾燥機に導入し、150℃で乾燥後、クリンプを付与したポリスルホン系中空糸膜を巻き取った。
中空内液をDMACの56%水溶液としたこと以外は、実施例1と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化きを用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は211であり、適切な条件である。実施例1に比べてβ2MG−CLが低いが、分画性を示すβ2MG−CL/Alb−loss、α1MG−CL/Alb−lossは実施例1よりも高い。また、返血性指標値についても十分に低い値であり生体適合性に優れている。耐衝撃性についても、10回の落下試験後でもリークは発生しなかった。
PSf(ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、P−1700)17質量部の代わりにPES(住友化学社製、スミカエクセル4800P)17質量部を用い、中空内液をDMACの57%水溶液としたこと以外は、実施例1と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は209であり、適切な条件である。実施例2に比べて若干β2MG−CL/Alb−loss、α1MG−CL/Alb−lossが低いが十分分画性が高く、生体適合性もいい。耐衝撃性についても、10回の落下試験後でもリークは発生しなかった。
乾燥後の膜厚を25μmとしたこと以外は、実施例2と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は151であり、適切な条件である。実施例2と比べてより高い分画性を示した。また、返血性指標値についても十分に低い値であり生体適合性に優れている。耐衝撃性についても、10回の落下試験後でもリークは発生しなかった。
中空内液をDMACの61%水溶液とし、乾燥後の膜厚を45μmとしたこと以外は、実施例1と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は330であり、膜厚が大きいことから高い値となっている。牛血漿での結果も実施例1と比較して返血性試験結果は同等であるが、Alb−lossが大きく、β2MG−CL/Alb−loss、α1MG−CL/Alb−lossが低く求める分画性が得られなかった。
中空内液をDMACの57%水溶液としたこと以外は、比較例1と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は325であり、膜厚が大きいことから高い値となっている。比較例1よりはAlb−lossが小さく、分画性すなわちβ2MG−CL/Alb−lossは高いもののα1MG−CLが極端に低くなりα1MG−CL/Alb−lossが低く求める分画性が得られなかった。
ウレタン樹脂固定切断後、開口端から濃度28.2%のグリセリン(和光純薬工業(株)製 特級)水溶液を中空糸膜内に2.3秒間注入し、0.3MPaのエアーで10秒間フラッシュさせた後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。抗酸化剤溶液を充填せず血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、電子線を25kGy照射したこと以外は、実施例3と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は229であり、適切な範囲に入っている。しかしながら、ドライタイプであるため、実施例1と比較して分画性は同等であったが、返血性指標値が高く生体適合性に劣っている。
PSf(ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、P−1700)17質量部の代わりにPES(住友化学社製、スミカエクセル4800P)17質量部を用い、膜厚を40μmとしたこと以外は比較例3と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は310であり、膜厚が大きいことから高い値となっている。比較例3と比べてα1MG−CLが低くα1MG−CL/Alb−lossも低いため求める分画性は得られていない。また、比較例3同様返血性指標値が高く生体適合性に劣っている。
膜厚を20μmとしたこと以外は、実施例2と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は119であり、膜厚が小さいことから低い値となっている。分画性、返血性指標値は良好な結果であったが5回の落下でリークが発生し、十分な耐衝撃性を得られなかった。
PSf(ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、P−1700)17質量部を28質量部へ変更し、膜厚を20μmとしたこと以外は実施例2と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表1に示す。(PSfに対するPVPの質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)は85であり、膜厚及びPSfに対するPVPの質量割合が小さいことにより低い値となっている。PSfに対するPVPの質量割合が小さいため耐衝撃性は比較例5に比べて向上するものの9回の落下でリークが発生し、十分な耐衝撃性が得られなかった。また、PSfに対するPVPの質量割合が小さいことに起因して内表面のPVP割合が低く、返血性指標値が高く生体適合性に劣っている。
Claims (8)
- 血液の導入口及び導出口を有する容器と、
該容器の内部に装填された、親水性高分子を含有するポリスルホン系高分子からなる中空糸膜の束と、
該容器の内部を満たす保存液と、を備える、滅菌された血液浄化器の製造方法であって、
前記中空糸膜の膜厚が25μm以上39μm以下であり、
前記中空糸膜が、紡糸原液及び中空内液を吐出することにより形成されたものであり、
前記中空内液が、濃度56質量%以上60質量%以下のジメチルアセトアミド水溶液であり、
前記紡糸原液の吐出速度が20m/分以上40m/分以下であり、
前記紡糸原液が前記ポリスルホン系高分子及び前記親水性高分子を含み、
該ポリスルホン系高分子に対する該親水性高分子の質量割合が0.20以上0.235以下であり、かつ
前記質量割合、前記膜厚及び前記吐出速度が、下記式:
150<(質量割合)×(膜厚)×(吐出速度)<280
を満たす、血液浄化器の製造方法。 - 膜面積を1.5m2に換算したときのβ2−マイクログロブリンの篩係数が0.90を超える、請求項1に記載の血液浄化器の製造方法。
- 膜面積を1.5m2に換算したときのアルブミンの篩係数が0.01未満である、請求項1又は2に記載の血液浄化器の製造方法。
- 膜面積を1.5m2に換算したときのβ2−マイクログロブリンのクリアランス(β2MG−CL)が60mL/分以上である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の血液浄化器の製造方法。
- 膜面積を1.5m2に換算したときのα1−マイクログロブリンのクリアランス(α1MG−CL)が5mL/分以上である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の血液浄化器の製造方法。
- 膜面積を1.5m2に換算したときのアルブミンの漏出量(Alb−loss)が、0.05g以上1.5g以下である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の血液浄化器の製造方法。
- β2−マイクログロブリンのクリアランス(β2MG−CL)と、アルブミンの漏出量(Alb−loss)との比が60以上である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の血液浄化器の製造方法。
- α1−マイクログロブリンのクリアランス(α1MG−CL)と、アルブミンの漏出量(Alb−loss)との比が10以上である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の血液浄化器の製造方法。
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