ES2307312T3

ES2307312T3 - Metodo para la fabricacion de un organo artificial, membrana de fibr as huecas y dializador del tipo de membrana de fibras huecas.

Info

Publication number: ES2307312T3
Application number: ES98403200T
Authority: ES
Inventors: Makoto c/o Terumo Kabushiki Kaisha Saruhashi; Masatomi C/O Terumo Kabushiki Kaisha Sasaki
Original assignee: Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2008-11-16
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: ATE398471T1; US6478960B1; EP0923955A3; EP0923955A2; DE69839622D1; EP0923955B1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE UN ORGANO ARTIFICIAL QUE COMPRENDE UN MATERIAL QUE TIENE UN PARAMETRO DE SOLUBILIDAD DE DE NO MAS DE 13 (CAL/CM3 ) 1/2 , Y UNA MEMBRANA MICROPOROSA QUE TIENE UNA PA RTE RECUBIERTA CON UN MODIFICADOR SOLUBLE EN GRASA. EL PROCEDIMIENTO DE FABRICACION ESTA COMPUESTO POR LOS PASOS DE: LLENAR LOS MICROPOROS DE LA MEMBRANA DEL TRATAMIENTO DE FLUIDOS CORPORALES CON UNA SOLUCION DE LLENADO, QUE TIENE MUY POCA O NINGUNA SOLUBILIDAD CON UNA SOLUCION MODIFICADORA SOLUBLE EN GRASA; Y RECUBRIR UNA PARTE DE LA MEMBRANA DEL TRATAMIENTO DE FLUIDO CORPORAL CON EL MODIFICADOR SOLUBLE EN GRASA, POR CONTACTO CON LA SOLUCION DE MODIFICADOR SOLUBLE EN GRASA. ESTO PODRIA PERMITIR QUE SE RECUBRIERA UNICAMENTE LA PARTE NECESARIA CON EL MODIFICADOR SOLUBLE EN GRASA, CON LO QUE PODRIA EMPLEARSE UNA MENOR CANTIDAD DE DICHO MODIFICADOR.

Description

Método para la fabricación de un órgano artificial, membrana de fibras huecas y dializador del tipo de membrana de fibras huecas.

La presente invención se refiere a métodos de fabricación de órganos artificiales que incluyen membranas microporosas para el tratamiento de fluidos del organismo. Las membranas microporosas, que están formadas de materiales hidrofóbicos, tienen partes recubiertas con un modificador soluble en grasas. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos de fabricación de órganos artificiales, tales como dializadores, oxigenadores y aparatos de separación del plasma. Dichos órganos artificiales presentan una biocompatibilidad excelente al inhibir la activación de componentes sanguíneos tales como leucocitos y plaquetas.

Además, la presente invención se refiere a membranas de fibras huecas y dializadores del tipo de membrana de fibras huecas, los cuales son excelentes en la eliminación de sustancias que tienen un peso molecular medio. Más particularmente, la presente invención se refiere a membranas de fibras huecas y dializadores del tipo de membrana de fibras huecas, los cuales son biocompatibles al inhibir la activación de componentes sanguíneos tales como leucocitos y plaquetas.

En general, las membranas macromoleculares sintéticas se han utilizado ampliamente como membranas de diálisis y membranas de separación de componentes sanguíneos a utilizar en órganos artificiales, tales como dializadores y separadores de plasma. Sin embargo, cuando un paciente experimenta un tratamiento de diálisis de la sangre con un dializador se necesita una circulación extracorpórea frecuente. Esto conlleva frecuentemente complicaciones causadas por la activación de componentes sanguíneos y provoca un serio problema al paciente. En particular, para pacientes que han experimentado un tratamiento de diálisis durante un periodo largo de tiempo, se observa en éstos una disminución de la antioxidación de los componentes sanguíneos y un alto contenido de peróxidos lipídicos en sangre. Dichos pacientes están en muchos casos afectados por esclerosis arterial.

A efectos de solucionar estos problemas, se propone un órgano artificial que tiene una membrana de diálisis con una superficie recubierta con vitamina E (JP-B-62-41738). En este caso, la vitamina E posee varias actividades fisiológicas, tales como la antioxidación intracorpórea, la estabilización de biomembranas, y la inhibición de la coagulación por plaquetas. También se espera que ácidos grasos altamente insaturados tales como el ácido eicosapentaenoico ejerzan una actividad antitrombótica y mejoren la hiperlipemia.

El documento EP 0 749 775 A1 se refiere a un método para la producción de una membrana de fibras huecas mediante un procedimiento que comprende las etapas de extrusión de la masa de hilar a través de un orificio anular de extrusión y mientras tanto el relleno del tubo lineal extruido de dicha masa de hilar con un líquido de núcleo y, a continuación, la introducción de dicho tubo lineal en un baño coagulante y la solidificación de este modo de dicho tubo lineal, cuyo método se caracteriza por provocar que dicha masa de hilar o dicho líquido de núcleo incorporan en sí mismos una vitamina soluble en grasa. En este método, se utiliza como base para la membrana una sustancia polimérica que tiene un parámetro de solubilidad \delta no superior a 54,24 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [13 (cal/cm^{3})^{1/2}].

Los casos mencionados anteriormente se refieren a una tecnología para tratar una superficie de una parte de una membrana para el tratamiento de fluido corporal, la cual está en contacto con el fluido corporal. Por otro lado, también se conoce otra tecnología para aumentar las propiedades hidrofóbicas de una parte de la membrana para el tratamiento de fluido corporal, la cual no está en contacto con el fluido corporal. La membrana según esta última tecnología adsorbe de manera eficaz sustancias hidrofóbicas presentes en un líquido de diálisis, de manera que se evita la invasión de estas sustancias hidrofóbicas en el fluido corporal.

Sin embargo, cuando las sustancias solubles en grasas tales como la vitamina E se aplican como un modificador para materiales para órganos artificiales, que son hidrofílicos, la fuerza de unión es débil entre una sustancia soluble en grasas y un material para órganos artificiales. Esto provoca el problema de que la sustancia soluble en grasas se desprende del material para órganos artificiales o se eluye.

El parámetro de solubilidad \delta es conocido como un indicador de la hidrofilicidad de un material. Cuanto mayor es el valor de \delta, mayor es la hidrofilicidad del material. Se circuló sangre durante 30 minutos en un órgano artificial formado por un material hidrofílico, es decir, celulosa regenerada (\delta = 65,51 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [15,65 (cal/cm^{3})^{1/2}]) que tiene una superficie recubierta con vitamina E. Se observó que aproximadamente el 90% de la vitamina E en la superficie de la celulosa regenerada se había eluido en la sangre.

Se utiliza un material hidrofóbico, por ejemplo, que tiene un valor \delta de como máximo 54,42 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [13 (cal/cm^{3})^{1/2}]) y se recubre con vitamina E. Toda el área de la membrana está recubierta de manera no selectiva con vitamina E, siempre y cuando se aplique una solución de vitamina E a la membrana según el método descrito en JP-B-62-41738. En el método anterior, se utiliza un fluorocarbono, n-hexano, o un alcohol como disolvente, ya que todos ellos son inertes a una membrana de diálisis y disuelven la vitamina E. Estos disolventes penetran fácilmente por los poros de la membrana porosa hidrofóbica. Por lo tanto, la vitamina E se dispersa sobre todas las superficies interiores, centrales y exteriores de la membrana y se deposita en estas partes de manera no selectiva. Es difícil controlar la cantidad de vitamina E a depositar sobre las superficies de la membrana, ya que la vitamina E se deposita incluso sobre un área que no está en contacto con el fluido corporal. Además, disminuye la capacidad de la membrana para tratar un fluido, tal como un fluido corporal, ya que la membrana está recubierta en toda su superficie con vitamina E y cambia para que ser más hidrofóbica.

En general, las sustancias con un peso molecular de aproximadamente 100 se han eliminado mediante tratamientos con diálisis. Sin embargo, un tratamiento con diálisis reciente ha permitido eliminar no sólo estas sustancias, sino también las denominadas sustancias urémicas de peso molecular medio con un peso molecular de entre 100 y 5000, e incluso \beta2-microglobulina con un peso molecular de 11.800 (\beta2-MG). De este modo, ahora es posible para un paciente conseguir mejoras de las complicaciones causadas por un tratamiento de diálisis largo.

Se ha estudiado la fabricación de una membrana con tamaño de poro más grande que el utilizado normalmente mediante la utilización de polímeros sintéticos tales como polisulfonas y poliamidas (EP 168783, EP 82433). La membrana puede eliminar sustancias con un peso molecular más grande al dejarlas pasar a través de una membrana con un tamaño de poro más grande. Sin embargo, la membrana con un tamaño de poro más grande tiene problemas similares a los de una membrana con un tamaño de poro normal, tal como se ha descrito anteriormente, si la membrana con un tamaño de poro más grande se utiliza en la fabricación de órganos artificiales para tratar fluidos del organismo.

Breve resumen de la invención

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en resolver los problemas mencionados anteriormente dando a conocer un método de fabricación de un órgano artificial que tiene membranas microporosas para el tratamiento de fluidos del organismo, las cuales están fabricadas de un material hidrofóbico e incluyen una parte recubierta con un modificador soluble en grasas. Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer un método de fabricación de un órgano artificial tal como un dializador, un oxigenador, o un aparato de separación del plasma. El órgano artificial inhibe la activación de componentes sanguíneos tales como leucocitos y plaquetas, y tiene una biocompatibilidad excelente. Un objetivo adicional de la presente invención es dar a conocer una membrana de fibras huecas y un aparato de diálisis de la sangre que tiene las membranas de fibras huecas. La membrana de fibras huecas presenta propiedades excelentes en la eliminación de sustancias con un peso molecular medio y presenta un modificador soluble en grasas concentrado sobre la superficie, el cual puede entrar en contacto con el fluido
corporal.

Para conseguir los objetivos anteriores, la presente invención da a conocer un método de fabricación de una membrana microporosa de fibras huecas según la reivindicación 1, un elemento microporoso de fibras huecas según la reivindicación 8, y un dializador según la reivindicación 11.

Breve descripción de los dibujos

Las características de la presente invención, que se creen que son novedosas, se indican particularmente en las reivindicaciones que se acompañan. La presente invención, junto con los objetivos y ventajas de la misma, se puede entender mejor haciendo referencia a la siguiente descripción de las realizaciones preferidas junto con el dibujo que se acompaña en el que:

La figura 1 es una vista en perspectiva de un corte parcial que muestra un dializador de una realización de la presente invención.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Un órgano artificial según la presente invención es un dializador. El dializador comprende una membrana microporosa de fibras huecas, tal como una membrana de diálisis o una membrana de hemofiltración, que tiene microporos cada uno con un tamaño de poro de 1 nm a 20 nm de diámetro, preferentemente de 1 nm a 10 nm de diámetro en una parte, que sustancialmente afecta a propiedades de la membrana tales como la permeabilidad selectiva y la velocidad de permeación. El dializador tiene una función de filtración para eliminar las sustancias espodógenas presentes en la sangre de manera que el dializador las transfiere hacia afuera de la sangre. Por lo tanto, la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo utilizada en el dializador está relacionada con la transferencia de masa entre la solución de la diálisis y el fluido corporal (sangre) definida por la membrana. La membrana para el tratamiento de fluidos del organismo utilizada en el dializador es una membrana hidrofílica representada por celulosa regenerada o una membrana hidrofóbica representada por resina de polisulfona.

La figura 1 muestra un ejemplo ilustrativo de una clase de dializador del tipo de membrana de fibras huecas. Un cuerpo cilíndrico (4) tiene un tubo de entrada (2) y un tubo de salida (3) para la solución de diálisis dispuestos cada uno en la proximidad de cada extremo del cuerpo cilíndrico (4). Un conjunto de membranas de fibras huecas forman un haz (5) de membranas de fibras huecas. El dializador (1) se fabrica mediante la inserción en primer lugar del haz (5) en el interior del cuerpo cilíndrico (4) y en segundo lugar el sellado de cada uno de los dos extremos del haz (5) y el cuerpo cilíndrico (4) mediante agentes adhesivos (6) y (7) tales como resina de poliuretano. Los cabezales (10) y (11), que se disponen en una entrada (8) y una salida (9) para el fluido corporal, están dispuestos en cada extremo del cuerpo cilíndrico (4). Los cabezales (10) y (11) y el cuerpo cilíndrico (4) están conectados firmemente por las tapas (12) y (13). Los tubos (14) y (15) tienen cada uno dos extremos. Uno de los extremos de cada uno de los tubos (14) y (15) está conectado a la entrada (8) o a la salida (9) del fluido corporal, con el otro extremo de cada uno de los tubos (14) y (15) conectado al organismo. En el interior del cuerpo cilíndrico (4), las cavidades de la membrana de fibras huecas, que se comunican con la entrada (8) y la salida (9) del fluido corporal, y las partes externas de la membrana de fibras huecas, que se comunican con el tubo interior (2) y el tubo exterior (3), están separadas.

El oxigenador incluye membranas microporosas para el tratamiento de fluidos del organismo, tales como membranas hidrofóbicas permeables a gases, que tienen microporos con un tamaño de poro en el intervalo comprendido entre varios 10^{-1} nm [\ring{A}] hasta 200 nm de diámetro, preferentemente desde 10 nm hasta 80 nm de diámetro, y que residen en una parte que sustancialmente afecta a las propiedades de las membranas tales como la permeabilidad selectiva y la velocidad de permeación. El oxigenador presenta las funciones de purgar el dióxido de carbono de la sangre y al mismo tiempo introducir oxígeno en la sangre. De este modo, la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo está relacionada con la transferencia de gases entre la sangre y el gas separado por las membranas. Las membranas para el tratamiento de fluidos del organismo utilizadas en el oxigenador están fabricadas de un material tal como polietileno o polipropileno.

El aparato de separación del plasma incluye membranas para el tratamiento de fluidos del organismo, las cuales permean las proteínas del plasma, teniendo microporos con un tamaño de poro en el intervalo del orden de varias decenas de nm hasta del orden de los \mum de diámetro, preferentemente desde 100 nm hasta 1000 nm de diámetro en una parte que sustancialmente afecta a las propiedades de las membranas tales como la permeabilidad selectiva y la velocidad de permeación. El aparato de separación del plasma presenta las funciones de separar de la sangre el plasma, incluyendo proteínas tales como albúmina, mediante una acción de filtración. Por lo tanto, las membranas para el tratamiento de fluidos del organismo utilizadas en el aparato de separación del plasma están relacionadas con la transferencia de masa filtrable de sustancias en la sangre desde un lado de la membrana al otro lado de la membrana. En la formación de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo en un aparato de separación del plasma son aplicables varios tipos de materiales.

En la presente invención se utiliza un parámetro de solubilidad \delta para mostrar la hidrofilicidad de un material. Cuanto mayor es el parámetro \delta, mayor es la hidrofilicidad. Por otro lado, cuanto menor es el parámetro \delta, mayor es la hidrofobicidad. En muchas publicaciones tales como "Polymer Data Handbook - Basic Edition", pág. 591-593 (compilada por The Society of Polymer Science, Japón, y publicada por Baifukan el 30 de enero de 1986) se describe un método de cálculo del parámetro \delta.

La membrana microporosa para el tratamiento de fluidos del organismo utilizada en la fabricación de un órgano artificial según la presente invención está fabricada de un material que tiene un parámetro de solubilidad \delta no superior a 54,42 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [13 (cal/cm^{3})^{1/2}]. Además, la membrana microporosa tiene una parte recubierta con un modificador soluble en grasas. Según la presente invención, dado que la membrana tiene un parámetro de solubilidad \delta no superior a 54,42 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [13 (cal/cm^{3})^{1/2}] antes de que la membrana se recubra con el modificador soluble en grasas, la membrana se combina firmemente con el modificador soluble en grasas tales como la vitamina E. Por lo tanto, el modificador soluble en grasas unido a la parte de la membrana tiene poca tendencia a desprenderse. Como resultado, el modificador soluble en grasas funciona de manera eficaz.

Una membrana para tratamiento de fluidos del organismo se recubre en general con un modificador soluble en grasas mediante el contacto de una solución en disolvente orgánico del modificador soluble en grasas y la posterior extracción del disolvente orgánico. Algunos ejemplos de disolventes orgánicos son, de manera particular, n-hexano y 1,2,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano. Sin embargo, tal como se ha descrito anteriormente, cuando la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo está fabricada de un material hidrofóbico, la solución orgánica penetrará en todos los microporos de la membrana. Esto ocasionará el problema de que toda el área de la membrana estará recubierta con el modificador soluble en grasas.

[1] El método de fabricación según la presente invención soluciona el problema anterior. La presente invención da a conocer un proceso de relleno y un proceso de recubrimiento. Estos procesos permiten que sólo la superficie interior o la superficie exterior de la membrana de fibras huecas se recubran de manera selectiva con un modificador soluble en grasas.

(1) Proceso de relleno

El proceso de relleno es una etapa para rellenar los microporos de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo con una solución de relleno. La solución de relleno no es soluble o tiene una solubilidad baja en la solución del modificador soluble en grasas, y no produce un efecto perjudicial en la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo. Cuando el disolvente de la solución del modificador soluble en grasas es n-hexano o 1,2,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano, la solución de relleno es, por ejemplo, etanol acuoso o agua, preferentemente agua. El agua es segura para los organismos y se puede eliminar fácilmente como residuo. Además, si se adopta el agua como solución de relleno es posible tener una amplia selección de disolventes orgánicos.

A continuación, se facilita una descripción detallada del proceso de relleno mediante la utilización de la membrana de fibras huecas como membrana para el tratamiento de fluidos del organismo y el agua como solución de relleno.

Una membrana de fibras huecas que corresponde a esta membrana para el tratamiento de fluidos del organismo, es un elemento en forma de fibras huecas. La membrana en sí está fabricada de un material poroso. La membrana de fibras huecas se clasifica en general desde el punto de vista estructural en dos tipos: membrana de estructura uniforme y membrana de estructura asimétrica. Cualquiera de las membranas anteriores se pueda adaptar a la presente invención. La primera, es decir la membrana de estructura uniforme, tiene una estructura física uniforme por toda la membrana. La segunda, es decir la membrana de estructura asimétrica, tiene una estructura física no uniforme, de manera que los diámetros de poro y las capas de soporte se encuentran en cortes transversales, y tiene una capa densa en una de las superficies interna y externa, o en la parte central de la membrana, y una capa de soporte que tiene poros más grandes que los de la capa densa en la otra superficie o en la parte central de la membrana. La capa densa es una parte que permite que las sustancias la atraviesen de manera selectiva y afecta a propiedades de la membrana tales como la velocidad de paso de la sustancias. La capa de soporte es una parte que difiere de la capa densa en que proporciona una resistencia suficiente a la membrana para soportar la resistencia interna y la presión de filtración.

Según la presente invención, una superficie interna que define una cavidad, una superficie externa y una parte entre las dos superficies anteriores, sin importar en cuantos tipos de capas densas (o porosas) pueda consistir, se denominan en la presente invención como una superficie interna, una superficie externa y una parte central, respectivamente. Los microporos en la superficie interna y en la superficie externa se refieren a microporos que residen en la proximidad de la superficie interna y en la proximidad de la superficie externa, respectivamente. Los microporos en la parte central se refieren a microporos excluyendo aquellos que residen en la proximidad de las superficies interna y externa.

Según la presente invención, cualquiera de los procesos de relleno, eliminación de disolvente y recubrimiento se puede llevar a cabo en las membranas de fibras huecas solas o en aquellas dispuestas en un recipiente, tal como se observa en un dializador.

El relleno con agua de los microporos de las membranas de fibras huecas no está limitado a un método específico. La membrana de fibras huecas se rellena con agua, por ejemplo, de manera que la superficie externa o la superficie interna de la membrana de fibras huecas están en contacto con el agua, ya sea con presión o sin presión. Estos métodos se utilizan preferentemente, por ejemplo, cuando el tamaño de los poros en la superficie, que están en contacto con el agua, de la membrana de fibras huecas es relativamente grande (tal como de 0,1 \mum a 10 \mum), y la membrana incluye un polímero hidrofílico (cuando el polímero hidrofílico es polivinilpirrolidona, el contenido de polímero debería estar entre un 3% en peso y un 15% en peso). Otro método es permitir que la membrana de fibras huecas entre en contacto con un disolvente orgánico, que es sustituido por agua (tal como alcohol etílico o alcohol metílico) o una solución acuosa de estos disolventes, con una presión adecuada. Después de rellenar los microporos con un disolvente orgánico o su solución acuosa, el disolvente o su solución acuosa son sustituidos por agua. El método de rellenar microporos primero con un disolvente orgánico o su solución acuosa y a continuación sustituir el disolvente o la solución por agua tiene la ventaja de que el método asegura que los microporos de toda la membrana estarán rellenos con agua. En cualquiera de los métodos anteriores, la presión adecuada se refiere a aproximadamente no superior a 2 kg/cm^{2}.

Un método para poner en contacto la superficie externa de la membrana de fibras huecas con agua es que fluya agua a lo largo de las superficies externas de las membranas (es decir, en los espacios vacíos definidos por una superficie interna de un cuerpo cilíndrico y las superficies externas de las membranas) después de que las membranas de fibras huecas se incorporen al cuerpo cilíndrico para fabricar un dializador del tipo de membrana de fibras huecas tal como se muestra la figura 1. Un método para poner en contacto la superficie interna de la membrana de fibras huecas con agua es que fluya agua en una cavidad de la membrana de fibras huecas. Otro método es permitir que las superficies externa e interna de la membrana entren en contacto con el agua y se llenen los microporos de ambas superficies con agua. En este método, se pueda aplicar presión o vacío de manera que no se deje gas en el interior de la membrana de fibras huecas.

(2) Proceso de recubrimiento

Un proceso de recubrimiento consiste en poner en contacto una parte de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo con una solución de modificador soluble en grasas. La parte está definida específicamente para ser recubierta con una solución de modificador soluble en grasas. A modo de ejemplo, a continuación se describe un proceso para utilizar una membrana de fibras huecas como membrana para el tratamiento de fluidos del organismo y agua como solución de relleno.

Cuando solamente la superficie interna de la membrana de fibras huecas se recubre con un modificador soluble en grasas, los microporos en la parte central y en la superficie externa de la membrana de fibras huecas se rellenan primero con agua, por ejemplo, poniendo en contacto la superficie externa de la membrana de fibras huecas con el agua tal como se ha descrito anteriormente. A continuación, se hace fluir una solución en disolvente orgánico de modificador soluble en grasas a través de la cavidad de la membrana de fibras huecas de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo (o la membrana de fibras huecas que funciona como membrana de diálisis en el caso de un dializador tal como se muestra en la figura 1) de un órgano artificial, de manera que el modificador soluble en grasas se adhiere a la superficie interna de la membrana de fibras huecas. Dado que los microporos en la parte central y la superficie externa de la membrana están rellenos con agua, el modificador soluble en grasas y el disolvente orgánico, que son insolubles o menos solubles en agua, no penetran en la parte central y la superficie externa de la membrana. Como resultado, sólo la superficie interna y su proximidad de la membrana están recubiertas con el modificador soluble en grasas. Mediante el control de la cantidad de solución de relleno para rellenar la superficie interna y su proximidad de la membrana y también la cantidad de solución de relleno a extraer de la membrana durante el proceso de extracción de líquido descrito a continuación, se puede controlar la proporción de la cantidad de modificador soluble en grasas que se mantiene en la superficie interna de la membrana de fibras huecas frente a la cantidad de modificador soluble en grasas que se mantiene en todo el área de la membrana. Si la cantidad de modificador soluble en grasas que se mantiene en la superficie interna de la membrana supera el 95% en peso de la cantidad total, la superficie interna aumenta las propiedades hidrofóbicas. Esto puede provocar que la membrana disminuya su humectabilidad con respecto al fluido del organismo.

Cuando sólo se requiere que la superficie externa de la membrana de fibras huecas se rellene con el modificador soluble en grasas, los microporos de la parte central y la superficie interna de la membrana se rellenan con antelación con agua mediante algún medio adecuado, tal como poniendo en contacto la superficie interna de la membrana con agua tal como se ha descrito anteriormente. A continuación, preferentemente se lleva a cabo un proceso de extracción de líquido tal como se describe a continuación. Finalmente, se hace fluir una solución en disolvente orgánico de modificador soluble en grasas a lo largo de la parte exterior de la membrana de fibras huecas, de manera que se rellena la superficie externa de la membrana de fibras huecas. Dado que los microporos de la parte central y la superficie interna de la membrana están rellenos con agua, el modificador soluble en grasas y el disolvente orgánico, que son insolubles o poco solubles en agua, no penetran en la parte central y la superficie interna de la membrana. Esto da lugar a que sólo la superficie externa de la membrana está recubierta con un modificador soluble en grasas dejando la parte central y la superficie interna de la membrana no cubierta con el modificador soluble en grasas.

En el proceso de recubrimiento, si la superficie interna de la membrana de fibras huecas está en contacto con la solución con disolvente orgánico durante cierto periodo de tiempo, por ejemplo, entre 30 segundos y 60 minutos, preferentemente de 1 a 10 minutos, entonces la superficie interna se vuelve más compatible con un modificador soluble en grasas. Esto ayudará de manera favorable a un aumento en la fuerza de unión entre la membrana de fibras huecas y el modificador soluble en grasas.

En el proceso de recubrimiento, después de extraer el disolvente orgánico, es preferente que la superficie interna recubierta de la membrana de fibras huecas se seque mediante algún medio tal como introducir aire o un gas inerte en la cavidad de la membrana de fibras huecas, de manera que se forme una película del modificador soluble en grasas sobre la superficie interna. En otras palabras, después de extraer la solución de disolvente orgánico, el disolvente restante se extrae por evaporación a una temperatura tal como 10-80ºC, preferentemente 15-30ºC, mediante la introducción de un gas, que no afecta al modificador soluble en grasas, tal como aire, nitrógeno o dióxido de carbono, en la cavidad de la membrana de fibras huecas.

Además, de manera preferente se realiza un proceso de extracción de líquido, descrito a continuación, entre los procesos de relleno y recubrimiento. Este proceso de extracción de líquido ayudará a que el proceso de recubrimiento se realice de manera más eficaz.

(3) Proceso de extracción de líquido

El proceso de extracción de líquido consiste en extraer una solución de relleno de una superficie de una parte de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo a recubrir con un modificador soluble en grasas.

Después de realizar el proceso de relleno, puede quedar parte de la solución de relleno en la proximidad (la superficie interna y los microporos de la misma) de la parte de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo a recubrir con el modificador soluble en grasas. Es necesario sustituir esta solución de relleno por una solución en disolvente orgánico de modificador soluble en grasas antes de realizar un proceso de recubrimiento mediante la introducción de la solución con disolvente orgánico en la cavidad de la membrana de fibras huecas. Esta sustitución será laboriosa y causará una pérdida de la solución en disolvente orgánico del modificador soluble en grasas. Por lo tanto, es preferente disponer de un proceso de acción de líquido antes de realizar un proceso de recubrimiento, de manera que debería extraerse la solución de relleno que permanece en la parte a recubrir con el modificador soluble en
grasas.

Como métodos para extraer la solución de relleno se dispone de un método para insuflar un gas, que es inerte a la solución de relleno, tal como aire o gas nitrógeno, sobre la superficie a recubrir a una temperatura entre 10 y 80ºC, preferentemente entre 20 y 40ºC. Preferentemente, el gas es secado antes de ser aplicado.

Cuando se recubre la superficie interna de la membrana de fibras huecas, se insufla un gas en la cavidad de la membrana de fibras huecas permitiendo la extracción de la solución de relleno que permanece en la superficie interna y en los microporos de la misma. Es ventajoso que se realice una rápida extracción de la solución remanente en la superficie interna y también que se controle la cantidad recubierta sobre la superficie interna ajustando la cantidad extraída de la solución remanente.

Cuando se recubre la superficie externa de la membrana de fibras huecas, la solución de relleno que permanece en los microporos sobre la superficie externa de la membrana se puede extraer insuflando directamente un gas sobre la superficie externa de la membrana de fibras huecas. Si las membranas de fibras huecas se incorporan en un cuerpo cilíndrico para fabricar un dializador del tipo de membrana de fibras huecas tal como se muestra la figura 1, se insufla un gas sobre el exterior de la membrana de fibras huecas (un espacio abierto definido por una superficie interna del cuerpo cilíndrico y las superficies externas de las membranas de fibras huecas). Este método también extraerá la solución de relleno que permanece en los microporos sobre la superficie externa de la membrana. El primer método tiene la ventaja de que un espacio más amplio entre las membranas permite la extracción de la solución remanente de manera uniforme, mientras que el último método tiene la ventaja de que la operación sencilla de extracción conduce a una productividad elevada.

Cuando se extrae la solución de relleno que permanece en los microporos de la superficie externa, la cantidad extraída puede ser algunas veces excesiva. En este caso, se extrae la solución de relleno que rellena los microporos no sólo en la parte central, sino también en la superficie externa de la membrana de fibras huecas. Por otro lado, cuando se extrae la solución de relleno que permanece en los microporos de la superficie interna, se extrae de manera eficaz la solución de relleno que permanece solamente en la superficie interna. Por lo tanto, el último método será un aspecto preferente de la presente invención.

Además, si se insufla un gas sobre el exterior de las membranas de fibras huecas de un dializador del tipo de membrana de fibras huecas, se observa una extracción no uniforme de la solución de relleno en las membranas entre el exterior y el centro de un haz de membranas de fibras huecas. La cantidad extraída de la solución de relleno que queda en el exterior de un haz de membranas es en general mayor que la que queda en el centro del haz. Por otro lado, si se insufla un gas en la cavidad, se puede realizar una extracción uniforme de la solución de relleno. Por lo tanto, se utiliza preferentemente éste último.

[2] Los materiales a utilizar para la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo no se especifican según la presente invención. Siempre y cuando el parámetro de solubilidad \delta no sea superior a 54,42 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [13 (cal/cm^{3})^{1/2}], se pueden utilizar todos los materiales. Sin embargo, es preferente utilizar, como mínimo, un polímero seleccionado del grupo que consiste en polietileno (\delta = 32,23 [7,70]), polimetilmetacrilato (\delta = 38,03 [9,10]), poliestireno (\delta = 38,03 [9,15]), polipropileno (\delta = 39,35 [9,40]), polisulfona (\delta = 44,44 [9,90]), polihidroxietilmetacrilato (\delta = 41,86 [10,00]), nylon 66 (\delta = 46,80 [11,18]), diacetato de celulosa (\delta = 47,51 [11,35]), poliacrilonitrilo (\delta = 51,70 [12,35]), polivinil alcohol (\delta = 52,74 [12,60]), triacetato de celulosa, copolímero de etileno-vinil alcohol y policarbonato, y similares.

Cuando la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo se utiliza para un dializador, se utilizan preferentemente polisulfona, triacetato de celulosa y polimetilmetacrilato. Cuando la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo se utiliza para un oxigenador, se utilizan preferentemente polipropileno, polisulfona, y polietileno. Cuando la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo se utiliza para un aparato de separación del plasma, se utilizan preferentemente polipropileno, polisulfona, y polietileno. Además, la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo según la presente invención puede incluir polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona, etilenglicol e hidroxietilcelulosa como uno de los componentes. Cuando se utiliza polisulfona como material para la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo, se incluye preferentemente la polivinilpirrolidona como polímero hidrofílico.

El modificador soluble en grasas según la presente invención incluye vitaminas solubles en grasas y ácidos grasos insaturados superiores, por ejemplo, el ácido eicosapentanoico y el ácido docosahexanoico. Un ejemplo de vitamina soluble en grasas es preferentemente la vitamina E. Entre los ejemplos de vitamina E se incluyen tocoferoles tales como \alpha-tocoferol, \beta-tocoferol, \gamma-tocoferol y \delta-tocoferol, tocotrienoles, tales como \alpha-tocotrienol, \beta-tocotrienol, \gamma-tocotrienol y \delta-tocotrienol, derivados de tocoferol tales como acetato de tocoferilo y nicotinato de tocoferilo.

El grosor de la película de los recubrimientos de vitamina E se encuentra preferentemente entre 0,001 y 1,0 \mum, más preferentemente entre 0,01 y 0,3 \mum. Si el grosor de la película es inferior a 0,001 \mum, el recubrimiento de vitamina E no muestra un efecto de biocompatibilidad inherente. Por otro lado, si el grosor de la película es superior a 1,0 \mum, el recubrimiento de vitamina E puede disminuir en el rendimiento de la diálisis.

La cantidad de recubrimiento de vitamina E se encuentra preferentemente entre 1 y 1000 mg/m^{2}, más preferentemente entre 10 y 300 mg/m^{2}. Si la cantidad de recubrimiento de vitamina E es inferior a 1 mg/m^{2}, el recubrimiento se vuelve irregular. Esto da lugar a un descenso en el efecto de biocompatibilidad. Por otro lado, si la cantidad de recubrimiento de vitamina E es superior a 1000 mg/m^{2}, el grosor de la película se vuelve indeseablemente gruesa. Esto da lugar a la elución de la vitamina E o al descenso en el rendimiento de la diálisis.

Como método de recubrimiento de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo con vitamina E, la vitamina E se disuelve en primer lugar en un disolvente orgánico, preferentemente n-hexano, para obtener una solución de entre 0,01 y 20% p/v, más preferentemente entre 0,1 y 10% p/v. A continuación, la solución resultante se pone en contacto con la superficie de la membrana para tratamiento de fluidos del organismo. (Por ejemplo, en el caso de un dializador tal como se describe la figura 1, se da a conocer un método para recubrir la superficie interna de la membrana, en el que la solución de vitamina E se introduce desde la entrada (8) para el fluido del organismo y se descarga desde la salida (9), de manera que la superficie interna de la membrana de diálisis representada por el haz de membranas de fibras huecas (5) está en contacto con la solución de vitamina E; se da a conocer también otro método para recubrir la superficie externa con vitamina E, en el que la solución de vitamina E se introduce desde el tubo de entrada (2) para el líquido de diálisis y se descarga desde el tubo de salida (3), de manera que la superficie externa de la membrana de diálisis representada por el haz de membranas de fibras huecas (5) está en contacto con la solución de vitamina E). Según este método, se puede recubrir específicamente un área predeterminada de la superficie con vitamina E. Dado que la cantidad de vitamina E, con la cual se recubre el resto de la superficie, se puede mantener en unos valores tan pequeños como sea posible, la cantidad recubierta con vitamina E en la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo dependerá principalmente de la concentración de vitamina E en la solución de vitamina E. Esto permite controlar fácilmente la cantidad recubierta de vitamina E.

Cuando se utilizan otros modificadores solubles en grasas también son aplicables un intervalo preferido de grosor de la película, la cantidad recubierta y la concentración en un disolvente orgánico descritos anteriormente.

Los modificadores solubles en grasas adheridos a una parte de una superficie de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo, que está en contacto con los fluidos del organismo, realizan varias acciones fisiológicas tales como una antioxidación biológica, la estabilización de las biomembranas, y la inhibición de la coagulación de las plaquetas. Además, al aplicar los modificadores solubles en grasas a una parte de una superficie de la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo, que puede no estar en contacto con los fluidos del organismo, se controla la hidrofobicidad de la membrana, de manera que la membrana puede adsorber selectivamente, por ejemplo, sustancias hidrofóbicas.

Los disolventes orgánicos a utilizar en la presente invención son cualquier disolvente orgánico, siempre y cuando no disuelvan una membrana de polímero sintético, y no sean solubles o sean poco solubles en una solución de relleno. Cuando se utiliza agua como solución de relleno, entre los ejemplos de disolventes orgánicos a utilizar en la presente invención se incluyen alcoholes tales como n-butanol, isobutanol, sec-butanol y 2-etilhexanol; éteres tales como dietiléter; hidrocarburos tales como n-hexano; fluorohidrocarburos clorados tales como triclorofluorometano, 1,1,2,2-tetracloro-1,2-difluoroetano; perfluorocicloalcanos tales como fluoruro de metilo, tetrafluorometano, tetrafluoroetano, tetrafluoroetileno; perfluorometilpropilciclohexano, y perfluorobutilciclohexano; e hidrocarburos fluorados tales como perfluorodecano, perfluorometildecalina y perfluoroalquiltetrahidropirano. Particularmente, se utilizan preferentemente n-hexano y 1,2,2-tricloro-1,2,2-trifluoroeteno.

Cuando se utilizan como solución de relleno una solución acuosa de metanol o solución acuosa de etanol, se utilizan disolventes orgánicos de la presente invención que apenas son solubles en la solución acuosa de etanol, tales como n-hexano y 1,2,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano. Particularmente, se prefiere utilizar n-hexano. Se utiliza una solución acuosa de metanol o una solución acuosa de etanol en una concentración de manera que la vitamina E es insoluble en las mismas. La concentración de la solución acuosa de metanol o la solución acusa de etanol se encuentra preferentemente entre 1 y 30% v/v, más preferentemente entre 5 y 20% v/v.

Además, se pueden utilizar soluciones de relleno que incluyen polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona y polietilenglicol, o plastificantes para membranas tales como glicerina. Cuando se utiliza una solución de relleno que incluye un polímero hidrofílico, se puede controlar la humectabilidad, ya que es posible recubrir al mismo tiempo un área específica de una superficie de la membrana con vitamina E y otras áreas con un polímero hidrofílico. Además, cuando se utiliza una solución de relleno que incluye un plastificante, se puede evitar la posible pérdida del plastificante incluido en la membrana.

Si se utiliza un proceso de extracción del líquido y se extrae el disolvente orgánico remanente mediante evaporación por medio de un gas, el disolvente orgánico es preferentemente volátil y de punto de ebullición bajo. En este caso, se dispone de un disolvente orgánico tal como n-hexano o 1,2,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano.

[3] Se ha descrito principalmente un método de fabricación de un dializador del tipo de membrana de fibras huecas como dializador. La membrana para el tratamiento de fluidos del organismo de la presente invención es un elemento de fibras huecas siempre y cuando el parámetro de solubilidad \delta de la membrana no sea superior a 54,42
(J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [13 (cal/cm^{3})^{1/2}].

Cuando la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo es una membrana plana, se propone un tipo de "placa y marco" ("plate-and-frame"). El tipo "placa y marco" se forma mediante la aplicación en primer lugar sobre cualquier cara de un marco de soporte del tipo placa con membranas planas y en segundo lugar el apilamiento del marco de soporte con las membranas planas espaciadas entre sí en un intervalo predeterminado con espaciadores, de manera de que se fabrica un módulo. La parte interna definida por dos superficies internas de las membranas planas opuestas entre sí se considera como la cavidad de una membrana de fibras huecas. La superficie externa de una membrana plana opuesta a una superficie interna de la carcasa del módulo se considera como la superficie externa de una membrana de fibras huecas. Los procesos posteriores de relleno, extracción de la solución y recubrimiento se realizarán con la parte interna entre las membranas planas y la parte externa de la membrana plana de una manera similar a la realizada con la cavidad y la superficie externa de la membrana de fibras huecas, respectivamente, tal como se ha descrito anteriormente. Sin embargo, el tipo "placa y marco" se puede formar más fácilmente si una cara de la membrana, que está en contacto con el fluido del organismo, experimenta el proceso de relleno, y la otra cara, que está en contacto con el fluido del organismo, se aplica con una solución de modificador soluble en grasas con un cepillo o similar, antes de la fabricación del módulo. La presente invención también incluye el aspecto anterior del método de fabricación. También es posible que con la solución de relleno se rellene en primer lugar toda el área de la membrana, y a continuación se extraiga la solución de relleno del área a recubrir sólo con el modificador soluble en grasas, y finalmente se aplique al área una solución del modificador soluble en
grasas.

La presente invención también da a conocer una membrana de fibras huecas y un dializador del tipo de membrana de fibras huecas. El dializador es una estructura de membranas de fibras huecas, que utiliza la operación de diálisis y/o filtración en aparatos tales como un hemodializador, un hemodialfiltro, y un hemofiltro para los tratamientos de insuficiencias renales crónicas.

Según la presente invención, una membrana de fibras huecas comprende una membrana de fibras huecas microporosa que tiene una superficie (superficie por donde fluye el fluido del organismo) que contiene un modificador soluble en grasas para entrar en contacto con el fluido del organismo. No menos de 50% en peso del total de modificador soluble en grasas contenido en la membrana se mantiene en la superficie para entrar en contacto con el organismo. Además, los coeficientes de tamización de la membrana no son superiores a 0,4 cuando se miden mediante un dextrano con un peso molecular de 100.000 y no son inferiores a 0,5 cuando se miden mediante otro dextrano con un peso molecular de 10.000.

La cantidad del modificador soluble en grasas que se mantiene en la superficie de la membrana, que puede estar en contacto con el fluido del organismo, no es inferior a 50% en peso y no superior a 95% en peso, preferentemente entre un valor no inferior a 60% en peso y un valor no superior a 90% en peso, del total de modificador soluble en grasas contenido en la membrana de fibras huecas. Si la cantidad del modificador soluble en grasas que se mantiene en la superficie, que puede estar en contacto con el fluido del organismo, es inferior al límite inferior (50% en peso), se mantiene una cantidad en exceso del modificador soluble en grasas en otras partes diferentes a la superficie, que puede estar en contacto con el fluido del organismo. Esto da lugar a un descenso en la permeabilidad del agua. Además, si se requiere una cantidad apropiada de modificador soluble en grasas para mantener en la superficie, que puede estar en contacto con el fluido del organismo, se requiere aumentar la cantidad de modificador soluble en grasas a aplicar. Este aumento dará lugar a un incremento en el coste de fabricación. Cuando la cantidad de modificador soluble en grasas que se mantiene en la superficie, que puede estar en contacto con el organismo, supera el límite superior (95% en peso), la superficie se vuelve más hidrofóbica y menos humectante.

En muchos dializadores del tipo de membrana de fibras huecas, la sangre generalmente fluye a lo largo de la superficie interna de la membrana de fibras huecas, de manera que la cantidad predeterminada de modificador soluble en grasas se mantiene en la superficie interna de la membrana de fibras huecas. Sin embargo, cuando la sangre fluye a lo largo de la superficie externa, se puede utilizar la membrana de fibras huecas de la presente invención con la superficie externa que incluye una cantidad predeterminada de modificador soluble en grasas.

Las sustancias tales como sustancias urémicas de peso molecular medio con un peso molecular entre 100 y 5.000 y \beta2-microglobulina (\beta2-MG) con un peso molecular de 11.800 es probable que se acumulen en un organismo durante un largo periodo de tratamientos con diálisis. A efectos de eliminar estas sustancias, en necesario ampliar el tamaño de poro de una membrana de un dializador. Sin embargo, no es ventajoso, ya que un organismo pierde de forma importante principios activos tales como proteínas en la sangre, por ejemplo, albúminas, durante un tratamiento con diálisis. La pérdida importante de dichos principios activos se debe prevenir. Los problemas anteriores se resuelven si se utiliza la membrana de fibras huecas según la presente invención, que tiene los coeficientes de tamización con los intervalos mencionados anteriormente medidos utilizando dextranos con pesos moleculares de 10.000 y 100.000 como indicadores.

Los coeficientes de tamización (cuando un modificador soluble en grasas se mantiene en la superficie, que puede estar en contacto con los fluidos del organismo) de la membrana de fibras huecas de la presente invención, medidos utilizando dextranos, no son superiores a 0,1 y no son inferiores a 0,7 cuando se utilizan dextranos con pesos moleculares de 100.000 y 10.000, respectivamente. Si el coeficiente de tamización supera el límite superior (0,4) cuando se utiliza el dextrano con un peso molecular de 100.000, los principios activos en la sangre se pueden eluir de manera sustancial. Por otro lado, si el coeficiente de tamización está por debajo del límite inferior (0,5) cuando se utiliza el dextrano con un peso molecular de 10.000, no se eliminan completamente las sustancias de peso molecular medio.

La membrana de fibras huecas según la presente invención está fabricada principalmente mediante un sustrato de polímeros sintéticos, los cuales forman microporos. La membrana puede contener mezclas tales como agentes formadores de poros. El sustrato de polímero sintético a utilizar en la presente invención es preferentemente un polímero sintético que tiene un parámetro de solubilidad \delta no superior a 54,42 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [13 (cal/cm^{3})^{1/2}]. La membrana fabricada de este tipo de polímero sintético presenta una compatibilidad excelente con los modificadores solubles en grasas tales como vitaminas solubles en grasas. Además, la membrana de fibras huecas sostiene más fácilmente un modificador soluble en grasas. Entre los ejemplos de polímeros sintéticos se incluyen polietileno (\delta = 32,23 [7,70]), polimetilmetacrilato (\delta = 38,03 [9,10]), poliestireno (\delta = 38,30 [9,15]), polipropileno (\delta = 39,35 [9,40]), polisulfona (\delta = 41,44 [9,90]), polihidroxietilmetacrilato (\delta = 41,86 [10,00]), nylon 66 (\delta = 46,80 [11,18]), diacetato de celulosa (\delta = 47,51 [11,35]), poliacrilonitrilo (\delta = 51,70 [12,35]), polivinil alcohol (\delta = 52,74 [12,60]), triacetato de celulosa, copolímero de etileno-vinil alcohol y policarbonato. Estas sustancias se pueden utilizar de manera individual o en mezclas de los mismos.

El parámetro de solubilidad \delta se encuentra preferentemente entre no inferior a 39,77 [9,50] y no superior a 50,23 [12].

Se disponen de vitaminas solubles en grasas, y ácidos grasos tales como aceites de pescado y se utilizan preferentemente como modificadores solubles en grasas a utilizar en la membrana de fibras huecas de la presente invención. Las vitaminas solubles en grasas y los ácidos grasos son sustancias originadas de forma biológica y tienen varias acciones fisiológicas. Las vitaminas solubles en grasas son, preferentemente, por ejemplo, la vitamina A, la vitamina D, la vitamina E, la vitamina K y quinonas. Entre ellas, la vitamina E es preferente. Entre los ejemplos de vitamina E se incluyen tocoferoles tales como \alpha-tocoferol, acetato de \alpha-tocoferol, nicotinato de \alpha-tocoferol, \beta-tocoferol, \gamma-tocoferol y \delta-tocoferol. Entre los ejemplos de aceites de pescado se incluyen ácidos grasos altamente insaturados tales como ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico. Estos ácidos grasos altamente insaturados proporcionan propiedades antitrombóticas y una hiperlipemia inferior. La cantidad recubierta de modificador soluble en grasas se encuentra preferentemente entre 1 y 1000 mg/m^{2}, más preferentemente entre 10 y 300 mg/m^{2}. Si el modificador soluble en grasas no es superior a 1 mg/m^{2}, es probable que la película recubierta no sea uniforme. Esto da lugar a un descenso en la biocompatibilidad. Por otro lado, si la cantidad recubierta de modificador soluble en grasas no es inferior a 1000 mg/m^{2}, la película recubierta se vuelve gruesa. Esto puede provocar que el modificador soluble en grasas se eluya, seguido en algunos casos por un descenso en el rendimiento de la diálisis.

Se puede encontrar la cantidad de modificador soluble en grasas que se encuentra en la membrana mediante varios métodos tales como espectroscopía infrarroja, espectroscopía electrónica de rayos X, análisis espectroscópico de masa de ion secundario, espectrometría de resonancia magnética nuclear, varios métodos de extracción, y combinaciones de los mismos.

Una membrana de fibras huecas que tiene los coeficientes de tamización específicos mencionados anteriormente para un dializador tiene una estructura de membrana, de manera que se pueden observar o casi observar los poros en las superficies externa e interna y una sección transversal de la membrana mediante una micrografía de barrido electrónico con 10.000 aumentos de resolución. Si se fabrica un módulo de membrana de fibras huecas según la técnica anterior y se aplica una solución de un modificador soluble en grasas tal como la vitamina E en un alcohol inferior tal como etanol o metanol, la solución puede penetrar en los poros de toda la membrana. Esto significa que todas las superficies de la estructura en red que forman los poros están recubiertas de vitamina E. Esto provoca que sea necesaria una enorme cantidad de vitamina E. Además, dado que la vitamina E se adhiere a toda la membrana, aumenta la hidrofobicidad de la membrana. Esto puede disminuir el rendimiento en la permeación de agua de la membrana con respecto a fluido del organismo o el líquido de la diálisis. Por lo tanto, tal como se ha descrito anteriormente, el método de fabricación ventajoso de la membrana de fibras huecas según la presente invención puede utilizar un método de recubrimiento de un modificador soluble en grasas, incluyendo los procesos de relleno y recubrimiento.

[4] A continuación se describirá una realización de recubrimiento de la superficie interna de la membrana con vitamina E como ejemplo de un método de fabricación de una membrana de fibras huecas de la presente invención.

(1) Proceso de relleno

Tal como se muestra en la figura 1, las membranas de fibras huecas (5) se incorporan en un cuerpo cilíndrico (4) para fabricar un dializador (1) del tipo de membrana de fibras huecas. Se introduce una solución acuosa de etanol al 50% v/v desde una entrada (8) para el fluido del organismo y un tubo de entrada (2) para el líquido de diálisis para rellenar los microporos que se encuentran en las membranas. A continuación, se introduce agua desde la entrada (8) para el fluido del organismo y el tubo de entrada (2) para el líquido de diálisis para sustituir la solución acuosa por agua, dando lugar al relleno con agua de los microporos que se encuentran en las membranas.

(2) Proceso de extracción de líquido

Insuflando aire a una temperatura de 30ºC desde la entrada (8) para el fluido del organismo hasta la cavidad de la membrana de fibras huecas, se extrae el agua que permanece en los microporos de la superficie interna de la membrana de fibras huecas.

(3) Proceso de recubrimiento

Después de que la cavidad de la membrana de fibras huecas se rellene con una solución de vitamina E en n-hexano y se deje reposar durante 2 minutos, se descarga la solución. A continuación, se insufla gas nitrógeno en la cavidad, de manera que la superficie interna de la membrana se seca mediante la extracción completa del n-hexano
restante.

Mientras tanto, es posible que la cantidad de agua restante se controle mediante la utilización de varios flujos de aire en el proceso de extracción de líquido anterior. Si se ha realizado, la cantidad del modificador soluble en grasas que se mantiene en la superficie de la membrana, que puede estar en contacto con el fluido del organismo, se puede controlar en este proceso de manera de que no sea inferior a 50% en peso, preferentemente entre no inferior a 50% en peso y no superior a 95% en peso, de la cantidad total de modificador soluble en grasas incluido en la membrana.

Además, en el método de fabricación anterior de un dializador según la presente invención, es un aspecto preferente de la presente invención que la membrana para el tratamiento de fluidos del organismo comprenda una membrana de fibras huecas de la presente invención.

Además, como método de fabricación preferente de un dializador del tipo de membrana de fibras huecas según la presente invención, se puede aplicar el método de fabricación mencionado anteriormente de órganos artificiales según la presente invención.

A continuación, se describirán con más detalle las realizaciones de la presente invención haciendo referencia al dibujo que se acompaña.

Ejemplo 1

Se insertaron en un cuerpo cilíndrico tal como se muestra la figura 1, 10.300 piezas de membrana de fibras huecas fabricada de polisulfona que tenían un diámetro interno de 200 \mum, un diámetro externo de 230 \mum (tamaños de poro de 3 nm de diámetro en los poros de la superficie interna y de 500 nm en los poros de la superficie externa), una longitud de 24 cm, y un parámetro de solubilidad \delta de 41,44 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [9,90 (cal/cm^{3})^{1/2}]. A continuación, cada extremo del organismo se fijó mediante agentes adhesivos (6) y (7) basados en poliuretano y se unieron con los cabezales (10) y (11) y se montaron con las tapas (12) y (13) con el fin de obtener un dializador (un riñón artificial) (1) con un área de superficie de membrana de 1,5 m^{2}.

A continuación, se introdujo agua en los microporos de la membrana de fibras huecas a una velocidad de 500 ml/min desde una entrada para el líquido de diálisis durante un minuto, de manera que los microporos se rellenaron con agua. A continuación, después de descargar por gravedad casi toda el agua residente en el exterior de la membrana de fibras huecas, se expulsó una pequeña cantidad de agua que permanecía en la cavidad de la membrana de fibras huecas mediante la insuflación de aire desde el cabezal durante 10 minutos.

Se preparó una solución de vitamina E en n-hexano con una concentración de 2% p/v mediante la disolución de 2,0 g de vitamina E (dl-\alpha-tocoferol) en 100 ml de n-hexano. Después de conectar una jeringa de 50 ml a un tubo (14) que comunicaba con una salida (9) para fluidos del organismo, la punta de la jeringa se colocó en la solución de vitamina E. Mediante la acción del émbolo de la jeringa, la cavidad de la membrana de fibras huecas del dializador se rellenó con la solución de vitamina E. La membrana de fibras huecas rellenada con vitamina E se dejó reposar durante 2 minutos. A continuación, después de descargar la mayor parte de la solución de vitamina E, se insufló gas nitrógeno a 60ºC en el interior del elemento para secarlo mediante la expulsión del n-hexano remanente. Como resultado, la superficie interna del dializador se recubrió con 23,8 mg/m^{2} de vitamina E.

Ejemplo 2

Se fabricó un dializador siguiendo las mismas etapas que se realizaron en la fabricación del ejemplo 1, a excepción de que la concentración de la solución de vitamina E en n-hexano se controló para que fuera 5% p/v. La cantidad de vitamina E, con la que se recubrió el interior del dializador, fue de 55,2 mg/m^{2}.

Ejemplo comparativo 1

A efectos de comparación, se fabricó un dializador siguiendo las mismas etapas que se realizaron en la fabricación del ejemplo 1, a excepción de que no se aplicó el proceso de relleno de agua. Cuando se utilizó el proceso de recubrimiento con vitamina E, se observó que la solución de vitamina E introducida en la cavidad de la membrana de fibras huecas se filtraba hacia el exterior de la membrana. La cantidad de vitamina E, con la que se recubrió el interior del dializador, fue de 115,7 mg/m^{2}.

Ejemplo comparativo 2

Se fabricó un dializador siguiendo las mismas etapas que se realizaron en la fabricación del ejemplo 1, a excepción de que la concentración de la solución de vitamina E en n-hexano se controló para que fuera 5% p/v. Cuando se utilizó el proceso de recubrimiento con vitamina E, se observó que la solución de vitamina E introducida en la cavidad de la membrana de fibras huecas se filtraba hacia el exterior de la membrana. La cantidad de vitamina E, con la que se recubrió el interior del dializador, fue de 298,6 mg/m^{2}.

Ejemplo 3

Se insertaron en un cuerpo cilíndrico, tal como se muestra la figura 1, 10.300 piezas de membrana de fibras huecas fabricada de polisulfona que tenían un diámetro interno de 200 \mum, un diámetro externo de 280 \mum, un parámetro de solubilidad \delta de 41,44 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [9,90 (cal/cm^{3})^{1/2}] y coeficientes de tamización medidos utilizando dextranos, que se describen posteriormente, (de 0,1 cuando se utilizó un dextrano con un peso molecular de 100.000 y de 0,9 cuando se utilizó un dextrano con un peso molecular de 10.000). Después de fijar cada extremo del organismo mediante agentes adhesivos (6) y (7) basados en poliuretano, los extremos también se unieron con los cabezales (10) y (11) y, a continuación, se montaron con las tapas (12) y (13) con el fin de obtener un dializador (un riñón artificial) (12) con un área de superficie de interna de 1,5 m^{2}.

\newpage

Se preparó una solución de vitamina E en n-hexano con una concentración de 4% p/v mediante la disolución de 4,0 g de vitamina E (dl-\alpha-tocoferol) en 100 ml de n-hexano. Después de conectar una jeringa de 50 ml a un tubo (14) que comunicaba con una salida (9) para fluidos del organismo, la punta de la jeringa se colocó en la solución de vitamina E. Mediante la acción del émbolo de la jeringa, la cavidad de la membrana de fibras huecas del dializador se rellenó con la solución de vitamina E y se dejó reposar durante 2 minutos. A continuación, después de descargar la mayor parte de la solución de vitamina E, se insufló gas nitrógeno a 60ºC en el interior para secar la superficie interna del elemento mediante la expulsión del n-hexano remanente.

La cantidad total de vitamina E (dl-\alpha-tocoferol) fijada sobre la membrana de fibras huecas anterior se midió con el siguiente método:

A efectos de medir la cantidad total fijada de vitamina E (dl-\alpha-tocoferol) sobre la membrana de esfera hueca anterior, en primer lugar se cortaron en piezas de 1,5 cm las membranas de fibras huecas (300 piezas con una longitud cada una de 15 cm). A continuación, las piezas de corte resultantes se sonicaron en 20 ml de etanol durante 60 minutos para obtener un extracto de vitamina E. Finalmente, la cantidad de vitamina E extraída en el etanol se midió de manera cuantitativa mediante cromatografía líquida en las condiciones descritas a continuación. El área superficial de la membrana se obtuvo del diámetro interno promedio de las membranas de fibras huecas y el número y longitud de las membranas.

La medición de la cantidad de vitamina E fijada sobre la superficie interna de la membrana de fibras huecas se realizó de la siguiente manera:

Se fabricó un mini-módulo con una superficie de membrana de 300 cm^{2} que utilizaba la membrana de fibras huecas recubierta anterior (341 piezas de fibras cada una con una longitud de 14 cm). Se inyectó resina de uretano (agente principal: C-4403, 2,3 Pa.s [2300 cps]/25ºC NIPPON POLYURETHANE INDUSTRY, CO., agente de curado: N-4235, 1,1 Pa.s [1100 cps]/25ºC, NIPPON POLYURETHANE INDUSTRY, CO.) para la adhesión desde la superficie externa de la membrana de fibras huecas del mini-módulo, de manera que los microporos de la membrana de fibras huecas se rellenaron con la resina de uretano y no así la superficie interna. A continuación, se introdujeron 15 ml de etanol en las superficies internas de la membrana de fibras huecas, es decir, las cavidades de la membrana de fibras huecas en el mini-módulo y se hizo circular a una velocidad de 10 ml/min durante 4 horas, con el fin de extraer la vitamina E. La cantidad de vitamina E extraída en el etanol se midió de manera cuantitativa mediante cromatografía líquida tal como se describe a continuación:

Columna:: CAPCELL PAK SG120

Fase móvil:: metanol: agua = 97 : 3

Velocidad de flujo:: 1,2 ml/min

Detector:: UV284 nm

Las mediciones mostraron que la cantidad de vitamina E fijada a la superficie interna fue de 33,0 mg/m^{2}, es decir, el 72% de la cantidad total fijada, mientras que la cantidad total fijada de vitamina E fue de 45,8 mg/m^{2}.

Ejemplo comparativo 3

A efectos de comparación, se fabricó un dializador siguiendo las mismas etapas que se realizaron en la fabricación del ejemplo 3, a excepción de que no se aplicó el proceso de relleno de agua. Cuando se utilizó el proceso de recubrimiento con vitamina E, se observó que la solución de vitamina E introducida en la cavidad de la membrana de fibras huecas se filtraba hacia el exterior de la membrana. La cantidad de vitamina E con la que se recubrió el interior del dializador (la cantidad recubierta total de vitamina E) fue de 353 mg/m^{2}. Además, también se fabricó un mini-módulo similar al del ejemplo 3 y se midió la vitamina E. La cantidad recubierta de vitamina E fue 116 mg/m^{2}.

Mediciones de los coeficientes de tamización

Los coeficientes de tamización de la membrana de fibras huecas con base polisulfona, que se utilizó en el ejemplo 3 en el ejemplo comparativo 3, se midieron mediante el siguiente método:

Se disolvieron los dextranos T10 y T40 (disponibles de la firma Pharmacia) en una solución salina fisiológica para obtener una solución de 10 g/l.

A continuación, se fabricó un mini-módulo que tenía una superficie de membrana de 100 cm^{2} por membrana de fibras huecas. La solución de dextranos anterior se hizo circular en la cavidad de la membrana de fibras huecas a una velocidad lineal de 100 cm/min. La filtración se realizó a baja presión (100 mm Hg). La toma de muestras se realizó de la solución de dextranos anterior durante la circulación y también de las soluciones filtradas (en 3 puntos, la entrada (IN), la salida (OUT) del módulo y el filtrado (F) de la solución). En cada ejemplo, la relación entre el peso molecular y la capacidad de retención se observó mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) en las condiciones descritas a continuación. En base a la relación, se calcula el coeficiente de tamización SC(=2C_{F}/(C_{IN}+C_{OUT}), en el que C representa la concentración y los subíndices designan los puntos de muestreo de cada concentración de dextrano en los puntos IN, OUT y F. Se halló la fiabilidad de SC (curva de corte con el peso molecular).

Mediciones mediante GPC

Instrumento de medición: sistema GPC de alto rendimiento (Shodex GPC SYSTEM-11, fabricado por Showa Denko K.K.)

Columna: columna GPC Shodex para uso general del tipo de alto rendimiento Ohpak (Ohpak KB-803, fabricada por Showa Denko K.K.) x 2 + precolumna (Ohpak KB-800p, fabricada por Showa Denko K.K.)

Fase móvil: solución salina fisiológica

Todos los ejemplos se diluyeron 20 veces antes de las mediciones.

Prueba 1

Las depuraciones de vitamina B_{12} se midieron utilizando los dializadores de los ejemplos 1 y 3 y también de los ejemplos comparativos 1 y 3. En la cara de la sangre, se dejó fluir una solución de diálisis de ácido acético que incluía vitamina B_{12} con una concentración de 2 mg/dl a una velocidad de flujo de 200 ml/min. En la cara de la solución de diálisis, se dejó fluir una solución de diálisis de ácido acético a una velocidad de flujo de 500 ml/min. Después de que la solución anterior se mantuviera con flujo en las condiciones anteriores durante 5 minutos manteniendo una velocidad de filtración constante de 15 ml/min, se obtuvieron la cantidad de flujo en la entrada (Q_{Bi}), la concentración de sangre en la entrada (C_{Bi}), la cantidad de flujo de sangre en la salida (Q_{Bo}) y la concentración se sangre en la salida (C_{Bo}). En base a estas mediciones se calculó cada depuración mediante la siguiente fórmula:

Depuración (C_{L}) = (C_{Bi} x Q_{Bi} - C_{Bo} x Q_{Bo})/C_{Bi}

Las mediciones se realizaron a 37ºC. La concentración se obtuvo midiendo la absorción de luz con una longitud de onda de 360 nm.

Los resultados de las pruebas mostraron que las depuraciones de la vitamina B12 fueron de 132 ml/min para el ejemplo 1, 132 ml/min para el ejemplo 3, 93 ml/min para el ejemplo comparativo 1 y 95 ml/min para el ejemplo comparativo 3.

Tal como se ha descrito anteriormente, la presente invención se refiere a un método de fabricación de una membrana de fibras huecas microporosa tal como se define en la reivindicación 1. En el método de fabricación de la técnica anterior, que sólo adopta el proceso de recubrimiento de un modificador soluble en grasas sin utilizar un proceso de relleno, una solución en disolvente orgánico del modificador soluble en grasas permea la membrana, de manera que toda la membrana, incluyendo la superficie en la cara frontal que necesita ser recubierta, la sección central y la superficie en la cara opuesta, se recubre con el modificador soluble en grasas. Por otro lado, según el método de fabricación de la presente invención, sólo se recubre la parte necesaria de la membrana con el modificador soluble en grasas. Esto puede disminuir la cantidad necesaria del modificador soluble en grasas con el que la membrana se recubre.

Además, la presente invención puede aumentar la concentración del modificador soluble en grasas en su solución de disolvente orgánico, la presión en varios procesos y la dificultad de controlar la varianza de la cantidad recubierta dependiendo de factores tales como la compatibilidad, y propiedades de permeación de la membrana para el tratamiento de fluidos corporales frente al disolvente orgánico utilizado.

Además, en el método de fabricación de la técnica anterior, la membrana se recubre totalmente con vitamina E hidrofóbica, de manera que la membrana aumenta en hidrofobicidad en su conjunto. Esta hidrofobicidad elevada ocasiona el problema de que a medida que disminuye la cantidad de agua de filtración y también a medida que disminuye la compatibilidad con la solución de diálisis, disminuyen las propiedades de diálisis. Por otro lado, según la presente invención, la eficacia original del modificador soluble en grasas se puede mantener sin disminuir el rendimiento de la diálisis, ya que sólo se pueden recubrir las partes necesarias (tales como la superficie interna de la membrana de fibras huecas) con un modificador soluble en grasas.

La presente invención comprendida de una membrana de fibras huecas microporosa que tiene una superficie, que puede estar en contacto con el fluido del organismo, e incluye un modificador soluble en grasas, comprende adicionalmente la membrana de fibras huecas, en la que los coeficientes de tamización no son superiores a 0,4 cuando se utiliza un dextrano con un peso molecular de 100.000, y no son inferiores a 0,5 cuando se utiliza otro dextrano con un peso molecular de 10.000, y que no menos de 50% en peso del modificador soluble en grasas total, con el que la membrana se ha recubierto, se mantiene en la parte de la membrana, que puede estar en contacto con el fluido del organismo. En base a las características anteriores, la presente invención mejorará la eliminación de sustancias acumuladas en un organismo mediante largos periodos de tratamientos de diálisis tales como una sustancia con un peso molecular entre 100 y 5.000, una sustancia urémica con un peso molecular medio y \beta2-microglobulina (\beta2-MG) con un peso molecular de 11.800. La presente invención también evita una pérdida importante de proteínas tales como albúmina, que es un principio activo de la sangre y mejora la biocompatibilidad.

Además, la membrana de fibras huecas está formada mediante un sustrato de polímero sintético, preferentemente con un parámetro de solubilidad no superior a 54,42 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2} [13 (cal/cm^{3})^{1/2}], de manera que la membrana presenta una compatibilidad excelente con el modificador soluble en grasas. EL modificador soluble en grasas, preferentemente una vitamina soluble en grasas, puede evitar la generación de oxígeno activo.

Además, la presente invención que comprende un dializador del tipo de membrana de fibras huecas que tiene la membrana de fibras huecas descrita anteriormente, puede hacer disminuir la aparición de complicaciones causadas por largos periodos de tratamientos de diálisis para un paciente afectado de insuficiencias renales crónicas.

Mediante el método de fabricación de un órgano artificial según la presente invención, se puede obtener un órgano artificial con las siguientes características:

una membrana para el tratamiento de fluidos del organismo se forma de la membrana de fibras huecas descrita anteriormente;

se eliminan sustancias tales como una sustancia urémica con un peso molecular medio, \beta2-microglobulina con un peso molecular de 11.800 (\beta2-MG);

se evita una gran pérdida de proteínas tales como albúmina, que es un principio activo de la sangre; y se mejora la biocompatibilidad.

Cuando el dializador del tipo de membrana de fibras huecas descrito anteriormente según la presente invención se fabrica siguiendo el método de fabricación de la presente invención, se puede evitar la disminución del rendimiento de la diálisis resultante de la disminución de la cantidad de agua de filtración y la disminución de la compatibilidad con la solución de diálisis.

Claims

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1. Método de fabricación de una membrana de fibras huecas microporosa útil para el tratamiento de un fluido del organismo en un órgano artificial, estando dicha membrana de fibras huecas microporosa formada de un material con un parámetro de solubilidad \delta no superior a 54,42 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2}, comprendiendo dicho método las etapas de:

\bullet

rellenar los microporos de dicha membrana de fibras huecas con una solución de relleno que no es soluble o tiene una solubilidad baja en la solución del modificador soluble en grasas; y, posteriormente,

\bullet

recubrir una superficie de dicha membrana, que puede estar en contacto con el fluido del organismo y que debe recubrirse con el modificador soluble en grasas mediante el contacto de dicha solución de modificador soluble en grasas, de manera que de 50% en peso a 95% en peso de la cantidad total de modificador soluble en grasas incluido en dicha membrana de fibras huecas, se mantiene en dicha superficie, que puede estar en contacto con el fluido del organismo; y los coeficientes de tamización de la membrana de fibras huecas medidos mediante dextranos son:

\bullet

no superior a 0,4 cuando se utiliza un dextrano con un peso molecular de 100.000; y

\bullet

no inferior a 0,5 cuando se utiliza otro dextrano con un peso molecular de 10.000.
2. Método de fabricación, según se establece en la reivindicación 1, que comprende además la etapa de extraer dicha solución de relleno entre dicha etapa de relleno y dicha etapa de recubrimiento, en el que dicha solución de relleno está presente en una superficie de dicha parte de dicha membrana a recubrir con dicho modificador soluble en grasas.
3. Método de fabricación, según se establece en la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha etapa de recubrimiento es para mantener dicha solución de modificador soluble en grasas en dicha membrana de fibras huecas.
4. Método de fabricación, según se establece en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho modificador soluble en grasas es vitamina E.
5. Método de fabricación, según se establece en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha solución de relleno es agua.
6. Método de fabricación, según se establece en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la parte a recubrir con dicho modificador soluble en grasas es una parte de la superficie de dicha membrana de fibras huecas, que puede estar en contacto con el fluido del organismo.
7. Método de fabricación, según se establece en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la parte a recubrir con dicho modificador soluble en grasas es una parte de la superficie de dicha membrana de fibras huecas, que puede no estar en contacto con el fluido del organismo.
8. Membrana de fibras huecas microporosa que está formada de un material con un parámetro de solubilidad no superior a 54,42 (J/10^{-6} m^{3})^{1/2}, que comprende una superficie que puede estar en contacto con el fluido del organismo y que incluye un modificador soluble en grasas, caracterizada porque

del 50% en peso al 95% en peso de la cantidad total de modificador soluble en grasas incluido en dicha membrana de fibras huecas se mantiene en dicha superficie, que puede estar en contacto con el fluido del organismo; y

los coeficientes de tamización de la membrana de fibras huecas medidos mediante dextranos son:

no superior a 0,4 cuando se utiliza un dextrano con un peso molecular de 100.000; y

no inferior a 0,5 cuando se utiliza otro dextrano con un peso molecular de 10.000.
9. Membrana de fibras huecas, según se establece en la reivindicación 8, en la que dicha membrana de fibras huecas está formada de un sustrato de polímero sintético que tiene un parámetro de solubilidad \delta no superior a 54,42
(J/10^{-6} m^{3})^{1/2}.
10. Membrana de fibras huecas, según se establece en la reivindicación 8 ó 9, en la que dicho modificador soluble en grasas es una vitamina soluble en grasas.
11. Dializador que comprende una membrana de fibras huecas, un conducto para el fluido del organismo, un conducto para el fluido de la diálisis, en el que el dializador está adaptado, de manera que, un fluido del organismo que fluye por dicho conducto para el fluido del organismo entra en contacto con un fluido de diálisis que fluye por dicho conducto para el fluido de la diálisis a través de dicha membrana, de manera que se puede transferir y eliminar una sustancia espodógena, en el que dicha membrana de fibras huecas es la membrana según se establece en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10.