CN109922839B - 免疫隔离膜、移植用室及移植用器件 - Google Patents

免疫隔离膜、移植用室及移植用器件 Download PDF

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Abstract

根据本发明，提供一种免疫隔离膜、移植用室及移植用器件，所述免疫隔离膜包含含有聚合物的多孔膜，并且在上述多孔膜的至少一个表面满足式(I)及式(II)，B/A≤0.7(I)、A≥0.015(II)。式中，A表示膜的表面中的N元素相对于C元素的比率，B表示距离上述膜的上述表面30nm的深度中的N元素相对于C元素的比率。所述移植用室为用于内含生物学结构物的移植用室，并且在形成内部和外部的面的至少一部分具有上述免疫隔离膜，所述移植用器件在上述移植用室内含上述生物学结构物。本发明的免疫隔离膜的生物相容性高。

Description

免疫隔离膜、移植用室及移植用器件
技术领域
本发明涉及一种免疫隔离膜。本发明还涉及一种具有免疫隔离膜的移植用室及移植用器件。
背景技术
免疫隔离是在移植细胞、组织、器官等生物学结构物时防止受体中的免疫反应的方法之一，免疫隔离膜是通过允许水、氧及葡萄糖等透过的同时阻止与免疫排斥反应相关的免疫细胞等的透过来进行免疫隔离的选择透过性膜。例如，能够通过使用了在移植分泌生理活性物质的细胞时允许该生理活性物质透过的免疫隔离膜的移植用器件来防止免疫排斥反应的同时实现移植的目的。
已使用聚合物制的膜作为免疫隔离膜。例如，专利文献1中记载有如下内容：能够使用聚丙烯腈-聚氯乙烯共聚物(PAN/PVC)、聚砜等，用于形成适合胰岛素释放的免疫阻断性载体；能够使用聚乙烯基吡咯烷酮作为影响膜的透过性的亲水性或疏水性的添加物。在作为市售的能够移植的免疫隔离装置的TheraCyte(注册商标)中，对免疫隔离膜使用聚四氟乙烯(PTFE)。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表平6-507412号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
在专利文献1中所记载的免疫隔离膜或上述市售品中的免疫隔离膜中使用合成聚合物。免疫隔离膜是用于移植用器件并在活体内发挥功能的膜，要求其不会给受体带来负担而能够长期使用。本发明的课题在于提供一种生物相容性高的免疫隔离膜。
用于解决技术课题的手段
本发明人等使用各种合成聚合物进行了研究的结果，发现了即使是由相同聚合物制造的膜，生物相容性也根据膜中的元素的分布而不同，基于该见解完成了本发明。
即，本发明提供以下＜1＞～＜20＞。
＜1＞一种免疫隔离膜，其包含含有聚合物的多孔膜，
在上述多孔膜的至少一个表面满足式(I)及式(II)；
B/A≤0.7(I)
A≥0.015(II)
式中，A表示膜的表面中的N元素相对于C元素的比率，B表示距离上述膜的上述表面30nm的深度中的N元素相对于C元素的比率。
＜2＞根据＜1＞所述的免疫隔离膜，其中，
在上述多孔膜的两个表面满足式(I)及式(II)。
＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的免疫隔离膜，其包含上述多孔膜。
＜4＞根据＜1＞至＜3＞中任一项所述的免疫隔离膜，其中，
上述多孔膜相对于上述多孔膜的质量，含有0.05～8.0质量％的含氮化合物。
＜5＞根据＜4＞所述的免疫隔离膜，其中，
上述含氮化合物为聚乙烯基吡咯烷酮。
＜6＞根据＜1＞至＜5＞中任一项所述的免疫隔离膜，其中，
上述多孔膜包含聚砜。
＜7＞根据＜1＞至＜6＞中任一项所述的免疫隔离膜，其中，
上述多孔膜的厚度为10μm～250μm。
＜8＞根据＜1＞至＜7＞中任一项所述的免疫隔离膜，其中，
上述多孔膜的最小孔径为0.02μm～1.5μm。
＜9＞根据＜1＞至＜7＞中任一项所述的免疫隔离膜，其中，
上述多孔膜的最小孔径为0.02μm～1.3μm。
＜10＞根据＜1＞至＜9＞中任一项所述的免疫隔离膜，其中，
上述多孔膜在膜内具有孔径最小的层状的致密部位，孔径从上述致密部位朝向上述多孔膜的至少一个表面在厚度方向上连续增加。
＜11＞根据＜10＞所述的免疫隔离膜，其中，
上述致密部位的厚度为0.5μm～30μm。
＜12＞根据＜10＞或＜11＞所述的免疫隔离膜，其中，
上述致密部位位于距离上述多孔膜的任意一个表面X在上述多孔膜的厚度的3分之1以内的距离处。
＜13＞根据＜12＞所述的免疫隔离膜，其中，
在表面X满足式(I)及式(II)。
＜14＞一种移植用室，其用于内含生物学结构物，其中，
在形成上述移植用室的内部和外部的面的至少一部分具有＜1＞至＜13＞中任一项所述的免疫隔离膜。
＜15＞根据＜14＞所述的上述移植用室，其中，
满足式(I)及式(II)的表面位于上述内部侧。
＜16＞一种移植用室，其用于内含生物学结构物，其中，
在形成上述移植用室的内部和外部的面的至少一部分具有＜12＞或＜13＞所述的免疫隔离膜，
上述多孔膜的表面X位于上述内部侧。
＜17＞根据＜14＞至＜16＞中任一项所述的移植用室，其中，
上述生物学结构物为细胞。
＜18＞一种移植用器件，其中，
在＜14＞至＜17＞中任一项所述的移植用室内含有上述生物学结构物。
＜19＞根据＜18＞所述的移植用器件，其中，
上述生物学结构物释放生理活性物质。
＜20＞根据＜19＞所述的移植用器件，其中，
上述生理活性物质为胰岛素。
发明效果
根据本发明，能够提供一种生物相容性高的免疫隔离膜。在具有本发明的免疫隔离膜的移植用室中内含有生物学结构物的移植用器件能够长期使用而不会在移植到受体内之后受到免疫排斥反应。
附图说明
图1表示在实施例中制作的多孔膜3的XPS测定的结果。(1)是表示制造时接触空气的一侧的表面，(2)是其背面处的结果，(3)表示由(1)、(2)计算的表面X及背面的N/C组成比。
图2表示在实施例中制作的多孔膜7的XPS测定的结果。(1)表示制造时接触空气的一侧的表面，(2)是其背面处的结果，(3)表示由(1)、(2)计算的表面X及背面的N/C组成比。
图3是表示在实施例中制作的多孔膜3及多孔膜7的TOF-SIMS分析结果的曲线图。
图4是表示在实施例中制作的多孔膜7的剖面的SEM摄影照片的图。
图5是表示在实施例中制作的多孔膜7的厚度方向的平均孔径的分布的曲线图。
图6是多孔膜3、7的组织染色切片的图像。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
在本说明书中，“～”以将“～”的前后所记载的数值作为下限值及上限值而包含的含义而使用。
＜免疫隔离膜＞
在本说明书中，免疫隔离膜是指用于免疫隔离的膜。
免疫隔离是免疫排斥反应的防止方法。通常，免疫隔离是防止移植时的受体的免疫排斥反应的方法之一。在此，免疫排斥反应是受体对移植的生物学结构物的排斥反应。生物学结构物通过免疫隔离从受体的免疫排斥反应中被隔离。作为免疫排斥反应，可列举基于细胞性免疫应答的免疫排斥反应及基于体液免疫应答的免疫排斥反应。
免疫隔离膜是允许氧、水、葡萄糖等营养成分透过，并阻止与免疫排斥反应相关的免疫细胞等的透过的选择透过性的膜。作为免疫细胞，可列举巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞、各种T细胞、B细胞及其他淋巴细胞。
本发明的免疫隔离膜根据用途，优选阻止如免疫球蛋白(IgM或IgG等)及补体的高分子量蛋白质的透过，优选使胰岛素等较低分子量的生理活性物质透过。
免疫隔离膜的选择透过性根据用途调整即可。本发明的免疫隔离膜只要为阻断例如分子量500kDa以上、100kDa以上、80kDa以上或50kDa以上等的物质的选择透过性的膜即可。例如、免疫隔离膜优选能够阻止抗体中最小的IgG(分子量约160kDa)的透过。并且，本发明的免疫隔离膜只要为阻断作为球体的尺寸为直径500nm以上、100nm以上、50nm以上或10nm以上等的物质的选择透过性的膜即可。
本发明的免疫隔离膜包含含有聚合物的多孔膜。本发明的免疫隔离膜可以仅包含多孔膜，或者也可以包含其他层。作为其他层，可列举水凝胶膜。
本发明的免疫隔离膜优选为至少一个表面为多孔膜。尤其优选满足式(I)及式(II)的多孔膜的表面成为免疫隔离膜的表面。另外，本发明的免疫隔离膜可以在表面具有可剥离的保护膜以用于运输等，该情况下，多孔膜可以配置在保护膜的内侧。
本发明的免疫隔离膜的厚度并无特别限定，只要为10μm～500μm即可，优选为20μm～300μm，更优选为30μm～250μm。尤其，本发明的免疫隔离膜的厚度更优选为10μm～200μm以下，进一步优选为10μm～100μm，尤其优选为10μm～50μm。
[多孔膜]
(多孔膜的元素分布)
多孔膜在至少一个表面满足式(I)及式(II)。
B/A≤0.7(I)
A≥0.015(II)
式中，A表示膜的表面中的N元素(氮元素)相对于C元素(碳元素)的比率，B表示距离相同表面30nm的深度中的N元素相对于C元素的比率。
式(II)表示在多孔膜的至少一个表面存在一定量以上的N元素，式(I)表示多孔膜中的N元素不均匀存在于距离表面不到30nm处。N元素优选来源于含氮化合物。此外，含氮化合物优选为聚乙烯基吡咯烷酮。
本发明人等发现了，由于表面满足式(I)及式(II)，因此多孔膜的生物相容性变高。多孔膜尤其在满足式(I)及式(II)的表面侧，生物相容性高。
关于多孔膜，可以是只有任一个表面满足式(I)及式(II)或两个表面满足式(I)及式(II)，但优选两个表面满足式(I)及式(II)。当只有任一个表面满足式(I)及式(II)时，其表面在后述移植用室中可以为内侧或外侧，优选为内侧。
在本说明书中，膜表面的N元素相对于C元素的比率(A值)及距离表面30nm的深度中的N元素相对于C元素的比率(B值)利用XPS测定结果来计算。XPS测定为X射线光电子能谱法，且是通过向膜表面照射X射线并测量从膜表面释放的光电子的动能来分析构成膜表面的元素的组成的方法。在使用了实施例中所记载的单色化Al-Kα射线的条件下，根据溅射开始时的结果计算A值，并且根据计算为距离由溅射速率测定的膜的表面为30nm的时间的结果计算B值。
B/A只要为0.02以上即可，优选为0.03以上，更优选为0.05以上。
A优选为0.050以上，更优选为0.080以上。并且，A只要为0.20以下即可，优选为0.15以下，更优选为0.10以下。
B只要为0.001～0.10即可，优选为0.002～0.08，更优选为0.003～0.07。
(多孔膜的结构)
多孔膜是指具有多个孔的膜。孔例如能够通过膜剖面的扫描型电子显微镜(SEM)摄影图像或透射型电子显微镜(TEM)摄影图像来确认。
孔径由利用电子显微镜获得的膜剖面的照片测定即可。多孔膜能够用切片机等进行切断，作为能够观察剖面的薄膜的切片，能够获得多孔膜剖面的照片。
多孔膜的孔径优选为0.02μm～25μm，更优先为0.2μm～23μm，进一步优选为0.4μm～21μm。另外，值为作为后述的分区的平均孔径而求出时的值，可以存在彼此小的孔径或大的孔径的孔。多孔膜的孔径可以在厚度方向上发生变化或可以不发生变化。当孔径在厚度方向上发生变化时，即，当多孔膜具有孔径分布时，能够增加免疫隔离膜的寿命。这是因为可获得如使用实际上不同的孔径的膜进行多阶段的过滤那样的效果从而能够防止膜的劣化。
多孔膜的厚度并无特别限定，只要为10μm～250μm即可，优选为20μm～220μm，更优选为30μm～200μm。尤其，多孔膜的厚度更优选为10μm～200μm，进一步优选为10μm～100μm，尤其优选为10μm～50μm。能够通过将多孔膜的厚度设为10μm以上来设为移植用室不会在受体内破损的膜强度。并且，能够通过将多孔膜的厚度设为250μm以下而设为不会给受体带来不适感的程度的刚性的移植用室。
在本发明的免疫隔离膜中，优选多孔膜在膜内具有孔径最小的层状的致密部位，并且孔径从该致密部位朝向多孔膜的至少一个表面在厚度方向上连续增加。孔径由后述分区或分割线的平均孔径来判断。另外，孔径是指孔的直径。
膜的表面是指主表面(表示膜的面积的主表面或背面)，并不是指膜端的厚度方向的面。多孔膜的表面可以是与其他层的表面。另外，本发明的免疫隔离膜中，多孔膜优选关于孔径在膜内方向(与膜表面平行的方向)上及关于孔径分布(厚度方向上的孔径的差异)在总面积中具有大致一样的结构。
孔径只要由利用电子显微镜获得的膜剖面的照片测定即可。多孔膜利用切片机等进行切断，作为能够观察剖面的薄膜的切片，能够获得多孔膜剖面的照片。
在本说明书中，在进行膜的厚度方向的孔径的比较时(尤其在进行厚度大于100μm的膜的厚度方向的孔径的比较时)下，将膜剖面的SEM摄影照片沿膜的厚度方向上进行分割。分割数量能够从膜的厚度适当地选择。分割数量至少设为5以上，例如，在200μm厚的膜中从后述表面X分割成20个而进行比较。另外，分割宽度的大小是指膜中的厚度方向的宽度的大小，并不是指照片中的宽度大小。在膜的厚度方向的孔径的比较中，孔径作为各分区的平均孔径而被比较。各分区的平均孔径例如只要为膜剖面图的各分区的50个孔的平均值即可。此时的膜剖面图例如可以以80μm宽度(在与表面平行的方向上80μm的距离)获得。此时，关于孔较大且无法测定50个的分区，只要是测定了与在该分区能够采用的数量相当的量即可。并且，此时，如果孔不是较大的落在该分区时，则在其他分区测量该孔的大小。
孔径最小的层状的致密部位是指在上述膜剖面的分区中相当于平均孔径最小的分区的多孔膜的层状的部位。致密部位可以由相当于1个分区的部位构成，也可以由相当于2个、3个等、具有平均孔径最小的分区的1.1倍以内的平均孔径的多个分区的部位构成。
膜的厚度方向的孔径的比较可以通过(尤其100μm以下的厚度的膜的厚度方向的孔径的比较)将膜剖面的SEM摄影照片沿膜的厚度方向分割成20个时的19条分割线中的孔径的比较来进行。连续选择50个以上的与分割线交叉或相接的孔，并测定各自的孔径，计算平均值作为平均孔径。在此，孔径不是使用所选择的孔与分割线交叉的部分的长度，而是使用从膜剖面的SEM摄影照片通过图像处理计算孔的面积，并且将获得的面积作为正圆的面积而计算的直径。此时，关于孔较大且无法选择50个以上的分割线，扩展获得膜剖面的SEM摄影照片的视野来测定50个。通过按每一分割线比较所获得的平均孔径来进行膜的厚度方向的孔径的比较。
另外，即使使用分割线进行膜的厚度方向的孔径的比较，也与使用上述分区的情况相同地能够判断多孔膜的结构。
使用分割线进行膜的厚度方向的孔径的比较时的孔径最小的层状的致密部位是指多孔膜的层状的部位，该多孔膜包括上述膜剖面照片中的分割线中平均孔径最小的分割线。致密部位可以包括2个以上的分割线。例如，具有最小平均孔径的1.1倍以内的平均孔径的连续的分割线2个以上连续时，致密部位包括该连续的2个以上的分割线。致密部位的厚度是致密部位所包括的分割线的数与膜的厚度的20分之一的乘积。
致密部位的厚度只要为0.5μm～50μm即可，优选为0.5μm～30μm。在本说明书中，将致密部位的平均孔径设为多孔膜的最小孔径。多孔膜的最小孔径优选为0.02μm～1.5μm，更优选为0.02μm～1.3μm。这是因为能够以这种多孔膜的最小孔径至少防止正常的细胞的透过。在此，致密部位的平均孔径通过ASTM F316-80来测定。
多孔膜优选在膜内具有致密部位。膜内是指不与膜的表面接触，“在膜内具有致密部位”是指，致密部位不是最接近膜的任一表面的分区。通过使用在膜内具有致密部位的结构的多孔膜，相较于使用了以与表面接触的方式具有相同的致密部位的多孔膜的情况，企图允许透过的物质的透过性不易降低。虽然不受任何理论的束缚，但认为是因为通过在膜内具有致密部位而变得难以引起蛋白质的吸附。
致密部位相较于多孔膜的厚度的中央部位，优选偏在于任一个表面侧。具体而言，致密部位优选位于距离多孔膜的任一表面不到多孔膜的厚度的2分之1的距离，更优选位于5分之2以内的距离，进一步优选位于3分之1以内的距离，进一步优选位于4分之1以内的距离。该距离只要在上述膜剖面照片中判断即可。在本说明书中，将致密部位更近的一侧的多孔膜的表面称为“表面X”。表面X优选为满足式(I)及式(II)的表面。
在多孔膜中，优选孔径在厚度方向上从致密部位朝向至少一个表面连续增加。在多孔膜中，孔径可以在厚度方向上从致密部位朝向表面X连续增加，孔径也可以在厚度方向上从致密部位朝向与表面X相反的一侧的表面连续增加，在厚度方向上从致密部位朝向多孔膜的任一表面时孔径也可以连续增加。这些中，优选孔径在厚度方向上至少从致密部位朝向与表面X相反的一侧的表面连续增加，更优选在厚度方向上从致密部位朝向多孔膜的任一表面时孔径也连续增加。“孔径在厚度方向上连续增加”是指，以与厚度方向相邻的分区之间的平均孔径的差异为最大平均孔径(最大孔径)与最小平均孔径(最小孔径)之间的差异的50％以下，优选为40％以下，更优选为30％以下的方式增加。“连续增加”本质上是指不会减少并且一律增加，也可以意外地产生减少的部位。例如，将分区从表面各2个进行组合时，组合的平均值一律增加(从表面朝向致密部位时一律减少)时，能够判断为“孔径在厚度方向上从致密部位朝向膜的表面连续增加”。
孔径在厚度方向上连续增加的多孔膜的结构例如能够通过后述制造方法来实现。
多孔膜的最大孔径优选为大于1.5μm且25μm以下，更优选为1.8μm～23μm，进一步优选为2.0μm～21μm。在本说明书中，将上述膜剖面的分区中平均孔径最大的分区的该平均孔径设为多孔膜的最大孔径。
致密部位的平均孔径与多孔膜的最大孔径的比(多孔膜的最小孔径与最大孔径的比且将最大孔径除以最小孔径而得的值、本说明书中有时还称为“各向异性比”。)优选为3以上，更优选为4以上，进一步优选为5以上。是为了除增加致密部位以外的平均孔径，并提高多孔膜的物质透过性。并且，各向异性比优选为25以下，更优选为20以下。这是因为可在各向异性比为25以下的范围内有效地获得如上述多级过滤那样的效果。
平均孔径最大的分区优选为最接近膜的任一表面的分区或与该分区接触的分区。
在最接近膜的任一表面的分区中，平均孔径优选为大于0.05μm且25μm以下，更优选为大于0.08μm且23μm以下，进一步优选为大于0.5μm且21μm以下。并且，最接近膜的任一个表面的分区的平均孔径与致密部位的平均孔径的比优选为1.2以上且20以下，更优选为1.5以上且15以下，进一步优选为2以上且13以下。
(多孔膜的组成)
多孔膜含有聚合物。多孔膜优选本质上由聚合物构成。
形成多孔膜的聚合物优选为生物相容性。在此，“生物相容性”是指包括无毒性、非过敏诱导性，并不包括聚合物在活体内经包封的性质。
聚合物的数均分子量(Mn)优选为1,000～10,000,000，更优选为5,000～1,000,000。
作为聚合物的例子，可列举热塑性或热固性的聚合物，优选热塑性的聚合物。作为聚合物的具体例，能够列举聚砜、醋酸纤维素等纤维素酰化物、硝基纤维素、磺化聚砜、聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、苯乙烯-丙烯腈共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的皂化物、聚乙烯醇、聚碳酸酯、有机硅氧烷-聚碳酸酯共聚物、聚酯碳酸酯、有机聚硅氧烷、聚苯醚、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯并咪唑、乙烯-乙烯醇共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)等。从溶解性、光学物性、电气特性、强度、弹性等观点考虑，这些可以为均聚物，也可以作为共聚物或聚合物共混物、聚合物合金。
这些中，优选聚砜、纤维素酰化物，更优选为聚砜。
多孔膜优选进一步含有含氮化合物。含氮化合物相对于多孔膜的质量优选含有0.05～8.0质量％，更优选含有0.1～5.0质量％，进一步优选含有0.2～4.0质量％。作为含氮化合物的例子，能够列举聚乙烯基吡咯烷酮(在本说明书中有时称为“PVP”)、聚丙基丙烯酰胺、甲壳素、壳聚糖、聚丙烯酰胺、多胺、聚赖氨酸。
多孔膜可以含有除聚合物以外的其他成分作为添加剂。
作为上述添加剂，能够列举氯化钠、氯化锂、硝酸钠、硝酸钾、硫酸钠、氯化锌等无机酸的金属盐、醋酸钠、甲酸钠等有机酸的金属盐、聚乙二醇等其他高分子、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯基苄基三甲基氯化铵等高分子电解质、二辛基磺基琥珀酸钠、烷基甲基牛磺酸钠等离子系表面活性剂等。添加剂可以作为用于多孔结构的膨胀剂发挥作用。
作为添加剂，优选使用金属盐。含有聚砜或聚醚砜的多孔膜优选含有氯化锂。
多孔膜优选为由一种组合物作为单层而形成的膜，优选不是多层层叠结构。通过将多孔膜由一种组合物作为单层而形成，能够以简单的方法廉价地制造免疫隔离膜。
(多孔膜的制造方法)
只要能够形成上述结构的多孔膜，则多孔膜的制造方法并无特别限制，能够使用任何通常的聚合物膜形成方法。作为聚合物膜形成方法可列举拉伸法及流延法等，优选流延法。
在通常的聚合物膜形成方法中，通过进行如膜形成用组合物中的含有氮原子的化合物偏在于表面那样的处理，形成满足式(I)及式(II)的多孔膜即可。在利用通常的聚合物膜形成方法形成的多孔膜或市售的多孔膜的表面涂布包含含有氮原子的化合物的溶液，以使满足式(I)及式(II)。含有氮原子的化合物优选为上述含氮化合物。
多孔膜的制造中尤其优选使用流延法。在流延法中，通过调整用于制膜原液的溶剂的种类及量或流延后的干燥方法，能够制作具有上述结构(孔径分布)的多孔膜。
基于流延法的多孔膜的制造例如能够通过依次包括以下(1)～(4)的方法来进行。
(1)将包含聚合物、根据需要的添加剂及根据需要的溶剂的制膜原液在溶解状态下流延到支撑体上。
(2)将调温湿风吹送到流延的液膜的表面。
(3)将吹送调温湿风后获得的膜浸渍于凝固液。
(4)根据需要剥离支撑体。
调温湿风的温度只要为4℃～60℃、优选为10℃～40℃即可。调温湿风的相对湿度只要为15％～100％、优选为25％～95％即可。调温湿风以0.1m/秒～10m/秒的风速吹送0.1秒钟～30秒钟、优选1秒钟～10秒钟。
多孔膜的元素分布、尤其N元素的分布能够通过调温湿风中所包含的水分浓度、吹送调温湿风的时间、凝固液的温度、浸渍时间、后述清洗时的二甘醇的温度等、多孔生产线的速度等来控制。另外，N元素的分布能够通过制膜原液中的水分含量来控制。
并且，致密部位的平均孔径及位置也能够通过调温湿风中所包含的水分浓度、吹送调温湿风的时间来控制。另外，致密部位的平均孔径还能够通过制膜原液中的水分含量来控制。
通过如上述那样将调温湿风吹送到液膜的表面，能够控制溶剂的蒸发，从液膜的表面朝向膜内引起凝聚。在该状态下浸渍于收容聚合物的溶解性低但聚合物的溶剂具有相容性的溶剂的凝固液，由此将上述凝聚相固定为微细孔还能够形成除微细孔以外的细孔。
在浸渍于上述凝固液的过程中，凝固液的温度只要为-10℃～80℃即可。在此期间通过改变温度，能够调整从形成比致密部位更靠支撑体面侧的凝聚相直到凝固为止的时间，并控制直到到达支撑体面侧的孔径的大小。若提高凝固液的温度，则凝聚相的形成变快并且达到凝固的时间变长，因此朝向支撑体面侧的孔径容易变大。另一方面，若降低凝固液的温度，则凝聚相的形成变慢并且达到凝固的时间缩短，因此朝向支撑体面侧的孔径难以变大。
作为支撑体，只要使用塑料膜或玻璃板即可。作为塑料膜的材料的一例，可列举聚对苯二甲酸乙二酯(PET)等聚酯、聚碳酸酯、丙烯酸树脂、环氧树脂、聚氨酯、聚酰胺、聚烯烃、纤维素衍生物、硅氧烷等。作为支撑体，优选玻璃板或PET，更优选PET。
制膜原液可以含有溶剂。溶剂根据使用的聚合物来使用所使用的聚合物的溶解性高的溶剂(以下，有时称为“良溶剂”)即可。良溶剂优选当溶剂浸渍于凝固液时快速置换为凝固液。作为溶剂的例子，当聚合物为聚砜等时，可列举N-甲基-2-吡咯烷酮、二氧杂环乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们的混合溶剂，当聚合物为聚丙烯腈等时，可列举二氧杂环乙烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或它们的混合溶剂，当聚合物为聚酰胺等时，可列举二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们的混合溶剂，当聚合物为醋酸纤维素等时，可列举丙酮、二氧杂环乙烷、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮或它们的混合溶剂。这些中，优选使用N-甲基-2-吡咯烷酮。
制膜原液除了良溶剂以外，优选使用聚合物的溶解性低但聚合物的溶剂具有相容性的溶剂(以下，有时称为“非溶剂”)。作为非溶剂，可列举水、溶纤剂类、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃、聚乙二醇、丙三醇等。这些中，优选使用水。
作为制膜原液的聚合物浓度只要为5质量％以上且35质量％以下，优选为10质量％以上且30质量％以下即可。通过设为35质量％以下，能够对所获得的多孔膜赋予充分的透过性(例如水的透过性)，通过设为5质量％以上，能够确保形成选择性地透过物质的多孔膜。添加剂的添加量只要通过添加不会损失制膜原液的均匀性，则并无特别限制，相对于通常溶剂为0.5容量％以上且10容量％以下。当制膜原液含有非溶剂和良溶剂时，非溶剂相对于良溶剂的比例只要在混合液保持均匀状态的范围内，则并无特别限制，优选为1.0质量％～50质量％，更优选为2.0质量％～30质量％，进一步优选为3.0质量％～10质量％。
并且，在用于制造含有选自包括聚砜及聚醚砜的组中的聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮的多孔膜的制膜原液中，聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜及聚醚砜的总质量优选以50质量％～120质量％含有，更优选以80质量％～110质量％含有。通过使用这种制膜原液，可获得含有0.05～8.0质量％左右的聚乙烯基吡咯烷酮的多孔膜。聚乙烯基吡咯烷酮的量减少是因为聚乙烯基吡咯烷酮在清洗工序中大部分被去除。
此外，制膜原液作为添加剂含有氯化锂时，氯化锂相对于聚砜及聚醚砜的总质量，优选以5质量％～20质量％含有，更优选以10质量％～15质量％含有。
作为凝固液，优选使用所使用的聚合物的溶解度低的溶剂。作为这种溶剂的例子，可列举水、甲醇、乙醇、丁醇等醇类；乙二醇、二甘醇等甘醇类；醚、正己烷、正庚烷等脂肪族烃类；丙三醇等甘油类等。作为优选的凝固液的例子，可列举水、醇类或它们的2种以上的混合物。这些中，优选使用水。
还优选为浸渍到凝固液之后，使用与所使用的凝固液不同的溶剂进行清洗。清洗能够通过浸渍于溶剂中来进行。作为清洗溶剂优选为二甘醇。作为清洗溶剂使用二甘醇，并且通过调整浸渍膜的二甘醇的温度及浸渍时间中的任一种或两种，能够调整多孔膜中的N元素的分布。尤其，在多孔膜的制膜原液中使用聚乙烯基吡咯烷酮的情况下，能够控制聚乙烯基吡咯烷酮在膜中的剩余量。二甘醇之后可以进一步用水清洗。
作为多孔膜的制膜原液，优选为将聚砜及聚乙烯基吡咯烷酮溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮中并添加水而成的制膜原液。
关于多孔膜的制造方法，能够参考日本特开平4-349927号公报、日本特公平4-068966号公报、日本特开平04-351645号公报、日本特开2010-235808号公报等。
[其他层]
本发明的免疫隔离膜可以包括除了多孔膜以外的其他层。作为其他层，可列举水凝胶膜。水凝胶膜优选为生物相容性，作为例子，可列举藻酸盐凝胶膜、琼脂糖凝胶膜、聚异丙基丙烯酰胺膜、含有纤维素的膜、含有纤维素衍生物(例如甲基纤维素)的膜、聚乙烯醇膜等。作为水凝胶膜，优选藻酸盐凝胶膜。作为藻酸盐凝胶膜的具体例，能够列举海藻酸-聚-L-赖氨酸-海藻酸的聚离子复合膜。
＜免疫隔离膜的用途＞
免疫隔离膜能够用于防止免疫排斥反应。具体而言，能够用于防止受体相对于移植的生物学结构物的免疫排斥反应。即，免疫隔离膜能够用于从受体的免疫系统保护生物学结构物。另外，在本说明书中，受体是指接受移植的活体。受体优选为哺乳动物，更优选为人体。
[生物学结构物]
生物学结构物是指来源于活体的结构物。作为活体，可列举病毒、细菌、酵母、真菌细胞、昆虫、植物及哺乳动物等。活体通常优选为哺乳动物。作为哺乳动物，可列举牛、猪、养、猫、狗、人等。生物学结构物优选为来源于哺乳动物中任一个的结构物。
作为生物学结构物，可列举器官、组织、细胞等。作为生物学结构物，这些中优选细胞。细胞可以是1个也可以多个，但优选多个。多个细胞可以是相互分离的细胞，也可以是聚集体。
生物学结构物可以直接从活体获取。并且，尤其，生物学结构物为细胞时，生物学结构物可以直接从活体获取，也可以对胚胎干细胞(ES细胞)、诱导多能干细胞(iPS细胞)、间充质干细胞等细胞进行分化诱导。细胞可以是前体细胞。
作为生物学结构物，作为一个方式，优选释放生理活性物质。作为生理活性物质的例子，可列举各种激素、各种细胞因子、各种酵素、其他各种活体内因子。作为更具体的例子，可列举胰岛素、多巴胺、第VIII因子等。
在此，所谓胰岛素是21氨基酸残基的A链与30氨基酸残基的B链经由二硫键连接的多肽(分子量为约6000)。在哺乳类的活体内，胰岛素由胰腺的朗格汉斯胰岛上的β细胞分泌。在本发明中作为生物学结构物使用胰岛素分泌细胞时，分泌的胰岛素可以为人型的胰岛素，也可以是其他哺乳类型(例如猪型)的胰岛素。胰岛素可以是通过基因重组的方法制成的胰岛素。作为基因重组胰岛素的获取方法，例如能够参考门肋孝编著：糖尿病navigator(参考270～271页、田尾健、冈芳和“现在和未来的胰岛素制剂”、Medical ReviewCo.,Ltd.，2002年)的记载。可以使用各种胰岛素类似物(例如参考H.C.Lee,J.W.Yoon,etal.,Nature，第408卷、483～488页、2000年)。
生物学结构物优选为胰岛素分泌细胞。胰岛素分泌细胞是指响应于血糖值变化而能够分泌胰岛素的细胞。作为胰岛素分泌细胞并无特别限定，例如能够列举存在于胰腺的朗格汉斯胰岛中的胰腺β细胞。作为胰腺β细胞，可以是人的胰腺β细胞，也可以是猪、老鼠等胰腺β细胞。从猪提取胰腺β细胞的方法能够参考日本特开2007-195573号公报的记载。并且，作为胰岛素分泌细胞，可以为从人干细胞衍生的细胞(例如参考宫崎纯一、再生医疗、第1卷、第2号、57～61页、2002年)或从小肠上皮干细胞衍生的细胞(例如参考藤宫峰子等人、再生医疗、第1卷、第2号、63～68页、2002年)，也可以是掺入了编码胰岛素的基因的胰岛素分泌性细胞(例如参考H.C.Lee,J.W.Yoon,et al.,Nature、第408卷、483～488页、2000年)。此外，也可以为胰腺的朗格汉斯胰岛(例如参考堀洋、井上一知、再生医疗、第1卷、第2号、69～77页、2002年)。
[移植用室]
本发明的免疫隔离膜能够用作用于内含生物学结构物的移植用室的构成部件。移植用室在将生物学结构物移植到受体时能够用作用于内含生物学结构物的容器。免疫隔离膜配置于形成移植用室的内部和外部的面(将移植用室内部和外部隔开的边界)的至少一部分。通过这样配置，能够从存在于外部的免疫细胞等保护移植用室所内含的生物学结构物的同时，能够将水、氧、葡萄糖等营养成分从移植用室的外部吸收到内部。
免疫隔离膜可以配置于形成移植用室的内部和外部的面的整个面上，也可以配置于相对于整个面例如对应于1～99％、5～90％、10～80％、20～70％、30～60％、40～50％等面积的一部分。配置有免疫隔离膜的面可以是一个连续的部分，也可以分为2个以上的部分。免疫隔离膜未配置于形成移植用室的内部和外部的边界的整个面时，剩余部分例如除了细胞等以外还由不允许氧、水、葡萄糖等营养成分透过的不透过性的膜等材料形成即可。
移植用室的方式并无限定，只要为袋状、气囊状、筒状、微胶囊状、太鼓状即可。例如，太鼓状的移植用室能够通过在硅胶圈的上下粘接免疫隔离膜而形成。当用作后述移植用器件时，移植用室的形状优选为能够防止移动室在受体内的移动的形状。作为移植用室的形状的具体例，可列举圆筒状、圆盘状、矩形、卵形、星形、圆形等。移植用室也可以为片状、绞合线状、螺旋状等。移植用室可以内含生物学结构物，且在作为后述移植用器件时首次成为上述形状。
移植用室可以包括用于维持作为容器的形状或强度的生物相容性塑料等。例如，移植用室的内部与外部的边界可以由免疫隔离膜及不对应于免疫隔离膜的生物相容性塑料构成。或者从强度的观点考虑，实际上在形成内部和外部的面的整个面配置有免疫隔离膜的移植用室可以在形成内部和外部的面的外侧进一步配置有网状结构的生物相容性塑料。
在移植用室中，优选多孔膜的满足式(I)及式(II)的表面配置于上述内部侧。是因为通过在与生物学结构物接触的一侧配置上述表面，能够降低对生物学结构物的刺激。并且，在移植用室中，优选多孔膜的表面X位于内部侧。即，优选以免疫隔离膜中的多孔膜的致密部位更接近移植用室的内部的方式配置免疫隔离膜。通过将表面X设为移植用室的内部侧，能够进一步提高生理活性物质的透过性。
移植用室可以具有免疫隔离膜彼此对置并接合的接合部。接合的免疫隔离膜的部分并无特别限定，优选为免疫隔离膜的端部。尤其，优选端部彼此接合。免疫隔离膜彼此优选除了后述注入口等以外，整个外周接合。例如，移植用室也优选为如下结构：使2个免疫隔离膜对置并将其外周接合的结构或线对称结构的1个免疫隔离膜被折成2个部分并接合相对的外周的结构。接合能够通过利用粘结剂的粘结或熔接等来进行。
并且，可以在移植用室中设置用于将生物学结构物等注入到移植用室内部的注入口等。作为注入口，可以设置通往移植用室的内部的管。
管只要是包含例如聚乙烯、聚氨酯或聚氯乙烯等热塑性树脂的管即可。
并且，移植用室可以具有用于保护内部的生物学结构物等的结构加强材料。结构加强材料可以设置于移植用室的内部或外部。
结构加强材料只要是成为网眼、网络、无纺布、纺织品等的金属、树脂即可。
[移植用器件]
移植用器件为至少包含上述移植用室及生物学结构物的复合体。在移植用器件中，移植用室中内含生物学结构物。
在移植用器件中，移植用室可以仅包含生物学结构物，或也可以包含生物学结构物及除了生物学结构物以外的其他结构物或成分。例如，生物学结构物可以与水凝胶一同、优选在内含于水凝胶的状态下内包于移植用室。或者、移植用器件也可以包含pH缓冲剂、无机盐、有机溶剂、白蛋白等蛋白质、肽。
在移植用器件中，生物学结构物可以仅包括一种，也可以包括2种以上。例如，可以仅包含释放移植目的的生理活性物质或发挥其他移植目的的功能的生物学结构物，也可以进一步包含辅助这些生物学结构物的功能的生物学结构物。
移植用器件只要是移植到例如腹腔内或皮下等的器件即可。或者，移植用器件可以为血管连接器件。例如，当作为生物学结构物使用胰岛素分泌细胞时，通过以直接接触的方式移植血液和免疫隔离膜，能够分泌对应于血糖值变化的胰岛素。
关于移植用器件及移植用室，能够参考蛋白质核酸酶、第45卷、2307～2312页、(大河原久子、2000年)、日本特表2009-522269号公报、日本特表平6-507412号公报等的记载。
实施例
以下列举实施例和比较例进一步具体地说明本发明的特征。以下实施例示出的材料、使用量、比例、处理内容、处理顺序等只要不偏离本发明的主旨则能够适当进行更改。因此，本发明的范围不应由以下所示的具体例来进行限制性的解释。
＜多孔膜的制作＞
[多孔膜1～7]
将聚砜(Solvay S.A.制P3500)15质量份、聚乙烯基吡咯烷酮15质量份、氯化锂2质量份、水1.2质量份溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮66.8质量份中而获得了制膜用混合物。将该混合物以200μm的厚度流延到PET薄膜表面。向上述流延的液膜表面以2m/秒吹送5秒钟的调节成25℃、绝对湿度7.8g/kg空气的空气。之后立即将其浸渍于填满水的凝固液槽中。剥离PET而获得了多孔膜。凝固液的温度设为25℃。
然后，以2m/秒，在二甘醇浴中浸泡120秒钟，然后用纯水彻底清洗。通过将二甘醇浴的温度在4℃至120℃的范围内进行改变，获得了分别具有表1所示的结构的多孔膜1～7。每一个膜的干燥后的厚度为195～205μm。
[多孔膜11]
将浸渍于二甘醇浴(4℃)时的速度设为4m/秒，并浸渍60秒钟，除此以外，以与多孔膜1的制造相同的步骤获得了多孔膜11。膜干燥后的厚度为200μm。
[多孔膜12]
将多孔膜1浸泡在二甘醇浴(室温)中，进行一天一夜的超声波清洗，然后用纯水清洗而获得了多孔膜12。膜干燥后的厚度为200μm。
[多孔膜8]
将Advantech Co.,Ltd.制PTFE过滤器(0.8μm,T080A047A)粘贴到10cm见方的铝板上。在该过滤器上滴加3mL的0.5％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP40 SIGMA-ALDRICH)水溶液并以1000rpm旋转涂布60秒钟。然后，使其干燥而获得了多孔膜8。膜干燥后的厚度为36μm。
[多孔膜13]
使用了Advantech Co.,Ltd.制的PTFE过滤器(0.8μm，T080A047A)。
＜多孔膜的结构分析＞
(厚度方向的元素分布的分析方法)
从所获得的多孔膜的两个表面，通过以下条件进行了多孔膜的厚度方向的XPS测定。
装置：Ulvac-PHI制Versa ProbeII型
X射线源：单色化Al-Kα射线(25W，光束直径100μm)
X射线照射范围300×300μm2
光电子提取角：45°
溅射条件：使用Ar-GCIB(10kV)，溅射区域2mm见方(聚苯乙烯(PS)的溅射速率为60nm/分钟)。
将多孔膜3及多孔膜7各自获得的制造时吹送空气的一侧的表面的结果(1)、其背面(制造时的PET侧)的结果(2)、以及由这些结果计算的上述表面及背面的N/C组成比(3)示于图1及图2。
可知在任一例中N元素在0.1秒的溅射时间内减半。另外，在本结果中，根据溅射速率，0.5秒的溅射时间对应于30nm的深度。
利用XPS测定的结果，由溅射开始时的值求出制造多孔膜时吹送空气的一侧或旋转涂布PVP的一侧表面中的N元素相对于C元素的比率(A值)。并且，求出距离多孔膜的相同表面30nm的深度(溅射时间0.5秒)中的N元素相对于C元素的比率(B值)，并计算B/A值。将A值、B值、B/A值示于表1。
(表面的PVP的分析方法)
关于所获得的多孔膜的表面，利用ION-TOF公司制TOF-SIMS V进行了TOF-SIMS分析。使用Bi3+离子枪以Bunching mode(高质量分解能)进行了分析。测定区域为200μm见方，面分解能为128×128pixel，累计次数为32次。
在多孔膜3及多孔膜7中，将测定了C4H6NO-(质量84)及SO2 -(质量64)的结果的曲线图示于图3。
(散装中的PVP量的定量)
称量约15mg的所获得的多孔膜，溶解于DMF-d7溶液0.5mL(DMF为N,N-二甲基甲酰胺、内标：约2000ppm二氯甲烷)中作为测定样品。称量PVP的50μg、300μg及3000μg，溶解于DMF-d7溶液0.5mL(内标：约2000ppm二氯甲烷)中作为校正曲线样品。
测定设备使用Bruker Biospin公司制AVANCE600，脉冲程序为zg30，测定等待时间为2秒钟，累计次数为0.3k。
(孔径分布)
将甲醇浸渍于所获得的各多孔膜中，并使其在液氮中冷冻。使用切片机(Leica公司制EM UC6)从冷冻的多孔膜切取剖面观察用切片，从而进行了SEM拍摄(Hitachi High-Technologies Corporation制SU8030型FE-SEM)。SEM拍摄以3000倍进行。将多孔膜7的剖面的照片示于图4。图4中，上侧为制造时吹送空气的一侧，下侧为制造时的PET膜侧。将各多孔膜的剖面的SEM摄影照片从上侧沿厚度方向分割成20个部分，用数字转换器跟踪所获得的各分区的孔，并求出各分区的50个孔的平均孔径。其中，关于孔较大且无法测定50个的分区，测定了与在该分区中能够采用的数量相当的量。从一个表面到另一个表面依次绘制求出的各分区的平均孔径，并求出膜的厚度方向的平均孔径的分布。将多孔膜7的测定的结果示于图5。将平均孔径最小的分区设为致密部位，通过ASTM F316-80法测定了该部位的平均孔径。将测定值示于表1。
＜多孔膜的评价＞
(胰岛素透过性)
在具有纵2.0cm、横1.0cm、高度2.0cm的大小的氯乙烯制的容器的一个壁面的中心开直径为1.0cm的孔，孔的周边被TIGERS POLYMER CORPORATION.制硅胶片(50°，厚度1mm)覆盖。放置切成1.5cm×2.0cm的多孔膜以堵住硅胶片，准备另一个相同的容器和硅胶片并且利用夹子以对准孔的形式进行了固定。
在一侧的容器(供给侧)中放入4.0mL的含有0.1单位的胰岛素(Wako PureChemical Industries,Ltd.、胰岛素Humane重组、097-06474)的培养基(胰岛培养基、Cosmobio、PNIM3)，在另一侧(透过侧)放入4.0mL的不含有胰岛素的相同的培养基。另外，将多孔膜的表面X如表1所记载的那样设为供给侧或透过侧中的任一个。240分钟后采取供给侧、透过侧的培养基，通过Insulin ELISA(ALPCO制80-INSRT-E01)定量胰岛素量，并由以下基准进行了评价。将结果示于表1。
240分钟后透过侧的胰岛素浓度为供给侧的95％以上……AA
240分钟后透过侧的胰岛素浓度为供给侧的70％以上……A
240分钟后透过侧的胰岛素浓度为供给侧的45％以上……B
240分钟后透过侧的胰岛素浓度小于供给侧的45％……C
(细胞刺激性)
关于上述制作的多孔膜，通过以下步骤确认活体中是否引起炎症反应，并如下评价了多孔膜的细胞刺激性(生物相容性)。
在SD大鼠(Sprague-Dawley rat：斯普拉-道来氏大鼠)的背部皮下植入2cm四方的多孔膜并缝合。饲养1周后切除该部位，制作HE(hematoxylin and eosin：苏木精和伊红)组织染色切片，并且拍摄植入有多孔膜的部位的剖面。图6中分别示出包含多孔膜7及多孔膜3的组织染色切片的图像。由图6可知，多孔膜7及多孔膜3中没有确认到炎症细胞，组织反应缓和。
A：没有确认到炎症细胞。
C：在膜的表面确认多核巨细胞。
将结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0002052742700000221
符号说明
1-多孔膜。

Claims (16)

1.一种免疫隔离膜，其包含含有聚合物的多孔膜，
在所述多孔膜的至少一个表面满足式(I)及式(II)；
B/A≤0.7 (I)
A≥0.015 (II)
式中，A表示膜的表面中的N元素相对于C元素的比率，B表示距离所述膜的所述表面30nm的深度中的N元素相对于C元素的比率，
所述多孔膜相对于所述多孔膜的质量，含有0.05质量％～8.0质量％的含氮化合物，所述含氮化合物为聚乙烯基吡咯烷酮，所述多孔膜包含聚砜，
所述多孔膜在膜内具有孔径最小的层状的致密部位，孔径从所述致密部位朝向所述多孔膜的至少一个表面在厚度方向上连续增加，所述膜内是指不与膜的表面接触。
2.根据权利要求1所述的免疫隔离膜，其中，
在所述多孔膜的两个表面满足式(I)及式(II)。
3.根据权利要求1所述的免疫隔离膜，其仅包含所述多孔膜。
4.根据权利要求1所述的免疫隔离膜，其中，
所述多孔膜的厚度为10μm～250μm。
5.根据权利要求1所述的免疫隔离膜，其中，
所述多孔膜的最小孔径为0.02μm～1.5μm。
6.根据权利要求1所述的免疫隔离膜，其中，
所述多孔膜的最小孔径为0.02μm～1.3μm。
7.根据权利要求1所述的免疫隔离膜，其中，
所述致密部位的厚度为0.5μm～30μm。
8.根据权利要求1所述的免疫隔离膜，其中，
所述致密部位位于距离所述多孔膜的任意一个表面X在所述多孔膜的厚度的3分之1以内的距离处。
9.根据权利要求8所述的免疫隔离膜，其中，
在表面X满足式(I)及式(II)。
10.一种移植用室，其用于内含生物学结构物，其中，
在形成所述移植用室的内部和外部的面的至少一部分具有权利要求1至9中任一项所述的免疫隔离膜。
11.根据权利要求10所述的移植用室，其中，
满足式(I)及式(II)的表面位于所述内部侧。
12.一种移植用室，其用于内含生物学结构物，其中，
在形成所述移植用室的内部和外部的面的至少一部分具有权利要求8或9所述的免疫隔离膜，
所述多孔膜的表面X位于所述内部侧。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的移植用室，其中，
所述生物学结构物为细胞。
14.一种移植用器件，其中，
在权利要求10至13中任一项所述的移植用室内含有所述生物学结构物。
15.根据权利要求14所述的移植用器件，其中，
所述生物学结构物释放生理活性物质。
16.根据权利要求15所述的移植用器件，其中，
所述生理活性物质为胰岛素。
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