CN105561396A - 移植部位形成剂及形成装置、血管生成诱导剂及诱导装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种移植部位形成剂及形成装置、血管生成诱导剂及诱导装置。本发明提供移植材料的成活性优异的移植部位形成剂及移植部位形成装置、血管生成的诱导作用优异的血管生成诱导剂及血管生成诱导装置、以及适于移植材料的成活的血管生成的诱导作用优异的血管生成诱导剂及血管生成诱导装置。包含SEK-1005的移植部位形成剂、移植部位形成装置、血管生成诱导剂和血管生成诱导装置。

Description

移植部位形成剂及形成装置、血管生成诱导剂及诱导装置

技术领域

本发明涉及移植部位形成剂、移植部位形成装置、血管生成诱导剂、血管生成诱导装置以及适于得到以下效果的用于诱导血管生成的血管生成诱导剂、血管生成诱导装置，所述效果为：移植部位的形成；移植材料的移植；促进移植材料在移植部位的成活；糖尿病的治疗；血糖值的控制；以及血浆胰岛素浓度的控制。

另外，本发明涉及本发明的移植部位形成剂或移植部位形成装置在形成移植部位中的使用；在诱导血管生成中的使用；在对移植材料进行移植中的使用；在促进移植材料在移植部位的成活中的使用；在糖尿病的治疗中的使用；在控制血糖值中的使用；以及在控制血浆胰岛素浓度中的使用。

另外，本发明涉及本发明的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置在诱导血管生成中的使用；以及在诱导适于得到以下效果(以下也称为移植部位的形成等)的血管生成中的使用，所述效果为：移植部位的形成；移植材料的移植；促进移植材料在移植部位的成活；糖尿病的治疗；血糖值的控制；以及血浆胰岛素浓度的控制。

此外，本发明涉及使用了本发明的移植部位形成剂或移植部位形成装置的移植部位的形成方法、血管生成的诱导方法、移植材料的移植方法、移植材料在移植部位的成活促进方法、糖尿病的治疗方法、血糖值的控制方法以及血浆胰岛素浓度的控制方法。

此外，本发明涉及使用了本发明的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置的血管生成的诱导方法、以及适于得到以下效果的血管生成的诱导方法，所述效果为：移植材料的移植；促进移植材料在移植部位的成活；糖尿病的治疗；血糖值的控制；以及血浆胰岛素浓度的控制。

背景技术

作为糖尿病的治疗方法，有将朗格汉斯岛(胰岛)移植到患者体内的方法，该朗格汉斯岛分泌胰岛素，发挥调节血液中的葡萄糖浓度的作用。该方法中，通常将胰岛组织移植到肝脏内，但作为侵袭性更小、且在发生某种异常情况时容易将所移植的胰岛除去的方法，正在研究将胰岛移植到患者皮下的方法。本说明书中，有时将作为移植材料的特别是具有胰岛素产生能力的朗格汉斯岛移植物(isletgraft)仅记载为胰岛。

在将胰岛等组织移植到皮下的情况下，由于皮下组织中的小口径血管的发育不充分，因此氧气和营养的供给力缺乏，存在所移植的组织的成活率低的问题。作为用于解决该问题的手段，提出了一种装置，其在埋入皮下时，在周围的组织内促进小口径血管的形成(例如参见专利文献1)。另外，有下述报道：将包含碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)作为诱导血管生成的物质的装置埋入糖尿病大鼠的皮下后，观察到小口径血管的生成，在取出装置后的部位移植胰岛后，血液中的葡萄糖浓度长时间正常化(例如参见非专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第3089299号说明书

非专利文献1：AmericanJournalofTransplantation(美国移植杂志),第14卷,第7期,第1533-1542页,2014年7月

发明内容

发明所要解决的课题

大量发现适合于形成移植后的移植材料的成活性优异的移植部位的物质、血管生成的诱导作用以及适于移植部位的形成等的血管生成的诱导作用优异的物质，对于开发出多样的移植技术是有益的。另外认为，在将来实现了由iPS细胞等诱导性多能干细胞或ES细胞等胚胎干细胞制作移植材料的情况下，在将所制作的移植材料移植到体内时，万一发生某种不良情况，从安全性的观点出发，期望能够容易地将所移植的移植材料除去。因此，预测到移植材料在皮下的移植会增加作为治疗方法的选项的重要性，大量发现适合于这种方法的物质是很重要的。

鉴于上述情况，本发明的目的在于提供一种移植材料的成活性优异的移植部位形成剂和移植部位形成装置、血管生成的诱导作用优异的血管生成诱导剂和血管生成诱导装置、以及适于移植部位的形成等的血管生成的诱导作用优异的血管生成诱导剂和血管生成诱导装置。

用于解决课题的手段

用于达到上述目的的具体手段如下所述。

<1>一种移植部位形成剂，其包含SEK-1005(结构式：C₄₅H₇₀N₈O₁₃、名称：Ser,3-羟基-N-[2-羟基-1-氧代-2-四氢-2-羟基-6-甲基-5-(2-甲基丙基)-2H-吡喃-2-基-丙基]-Leu-Pip(六氢-3-哒嗪羰基)-N-羟基-Ala-N-甲基-Phe-Pip-rho-内酯)。

<2>如<1>所述的移植部位形成剂，其用于在皮下组织中形成移植部位。

<3>如<2>所述的移植部位形成剂，其中，移植材料被移植至上述移植部位，上述移植材料为细胞或组织、或者由胚胎干细胞或诱导性多能干细胞分化诱导的细胞或组织。

<4>如<3>所述的移植部位形成剂，其中，分泌生理活性物质的移植材料被移植至上述移植部位。

<5>如<4>所述的移植部位形成剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料是分泌选自由激素、细胞因子、神经递质和酶组成的组中的至少一种生理活性物质的组织或细胞。

<6>如<4>所述的移植部位形成剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料是由胰岛、肝细胞、肾上腺、甲状旁腺、产生促红细胞生成素的细胞(肾小管间质细胞等)、产生生长激素的细胞(垂体前叶的GH分泌细胞等)、成体干细胞制作的移植材料；由诱导性多能干细胞制作的移植材料；或由胚胎干细胞制作的移植材料。

<7>如<4>～<6>中任一项所述的移植部位形成剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料为胰岛。

<8>如<7>所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度比移植前的血浆胰岛素浓度升高。

<9>如<8>所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度为移植前的血浆胰岛素浓度的2倍以上。

<10>如<8>或<9>所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度高于移植前的血浆胰岛素浓度的状态持续10天以上。

<11>如<7>～<10>中任一项所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血糖值比移植前的血糖值降低。

<12>如<11>所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血糖值低于移植前的血糖值的状态持续10天以上。

<13>如<2>～<12>中任一项所述的移植部位形成剂，其中，上述移植部位通过诱导皮下组织中的血管生成而形成。

<14>一种移植部位形成装置，其包括SEK-1005或<1>～<13>中任一项所述的移植部位形成剂和保持SEK-1005或上述移植部位形成剂的基体。

<15>如<14>所述的移植部位形成装置，其中，上述基体由选自由水凝胶、水凝胶的干燥物、海绵、多孔体高分子块、多孔体、多孔片和多孔膜组成的组中的至少一种构成。

<16>如<14>或<15>所述的移植部位形成装置，其中，上述基体由具有生物相容性的材料构成。

<17>如<14>～<16>中任一项所述的移植部位形成装置，其用于埋入个体的皮下，释放上述移植部位形成剂而在周边的组织中诱导血管生成。

<18>如<17>所述的移植部位形成装置，其在诱导上述血管生成后被摘除或不被摘除。

<19>一种血管生成诱导剂，其包含SEK-1005。

<20>如<19>所述的血管生成诱导剂，其用于诱导皮下组织中的血管生成。

<21>如<20>所述的血管生成诱导剂，其中，通过上述皮下组织中的血管生成的诱导，皮下组织中的血红蛋白量增加至2倍以上。

<22>如<21>所述的血管生成诱导剂，其中，到上述皮下组织中的血红蛋白量增加至2倍以上为止的时间为5天～20天。

<23>如<20>～<22>中任一项所述的血管生成诱导剂，其中，上述皮下组织为用于移植移植材料的移植部位。

<24>如<23>所述的血管生成诱导剂，其中，上述移植部位用于移植分泌生理活性物质的移植材料。

<25>如<24>所述的血管生成诱导剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料是分泌选自由激素、细胞因子、神经递质和酶组成的组中的至少一种生理活性物质的组织或细胞。

<26>如<24>所述的血管生成诱导剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料是由胰岛、肝细胞、肾上腺、甲状旁腺、产生促红细胞生成素的细胞(肾小管间质细胞等)、产生生长激素的细胞(垂体前叶的GH分泌细胞等)、成体干细胞制作的移植材料；由诱导性多能干细胞制作的移植材料；或由胚胎干细胞制作的移植材料。

<27>如<24>～<26>中任一项所述的血管生成诱导剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料为胰岛。

<28>如<27>所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度比移植前的血浆胰岛素浓度升高。

<29>如<28>所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度为移植前的血浆胰岛素浓度的2倍以上。

<30>如<28>或<29>所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度高于移植前的血浆胰岛素浓度的状态持续10天以上。

<31>如<27>～<30>中任一项所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血糖值比移植前的血糖值降低。

<32>如<31>所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血糖值低于移植前的血糖值的状态持续10天以上。

<33>如<19>～<32>中任一项所述的血管生成诱导剂，其适于移植部位的形成等。

<34>一种血管生成诱导装置，其包括SEK-1005或<19>～<33>中任一项所述的血管生成诱导剂和保持SEK-1005或上述血管生成诱导剂的基体。

<35>如<34>所述的血管生成诱导装置，其中，上述基体由选自由水凝胶、水凝胶的干燥物、海绵、多孔体高分子块、多孔体、多孔片和多孔膜组成的组中的至少一种构成。

<36>如<34>或<35>所述的血管生成诱导装置，其中，上述基体由具有生物相容性的材料构成。

<37>如<34>～<36>中任一项所述的血管生成诱导装置，其用于埋入个体的皮下，释放上述血管生成诱导剂而诱导周边组织中的血管生成。

<38>如<37>所述的血管生成诱导装置，其在诱导上述血管生成后被摘除或不被摘除。

<39>包含SEK-1005的移植部位形成剂或移植部位形成装置在形成移植部位中的使用；在诱导血管生成中的使用；在对移植材料进行移植中的使用；在促进移植材料在移植部位的成活中的使用；在糖尿病的治疗中的使用；在控制血糖值中的使用；或在控制血浆胰岛素浓度中的使用。

<40>包含SEK-1005的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置在诱导血管生成中的使用、以及在诱导适于得到以下效果(移植部位的形成等)的血管生成中的使用，所述效果为：移植部位的形成；移植材料的移植；促进移植材料在移植部位的成活；糖尿病的治疗；血糖值的控制；以及血浆胰岛素浓度的控制

<41>一种移植部位的形成方法，其包括使包含SEK-1005的移植部位形成剂或移植部位形成装置与体组织接触的步骤。

<42>一种血管生成的诱导方法或适于移植部位的形成等的血管生成的诱导方法，其包括使包含SEK-1005的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置与体组织接触的步骤。

<43>一种移植材料的移植方法或移植材料在移植部位的成活促进方法，其包括：使包含SEK-1005的移植部位形成剂或移植部位形成装置与体组织接触而形成移植部位的步骤；和将移植材料移植至上述移植部位的步骤。

<44>如上述<43>所述的移植材料的移植方法或移植材料在移植部位的成活促进方法，其包括：使包含SEK-1005的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置与体组织接触而诱导适于移植部位形成的血管生成的步骤。

<45>一种糖尿病的治疗方法、血糖值的控制方法或血浆胰岛素浓度的控制方法，其包括：使包含SEK-1005的移植部位形成剂或移植部位形成装置与体组织接触而形成移植部位的步骤；和将胰岛移植至上述移植部位的步骤。

<46>如上述<45>所述的糖尿病的治疗方法、血糖值的控制方法或血浆胰岛素浓度的控制方法，其包括：使包含SEK-1005的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置与体组织接触而诱导适于移植部位形成的血管生成的步骤。

发明的效果

根据本发明，可以提供移植材料的成活性优异的移植部位形成剂和移植部位形成装置、血管生成的诱导作用优异的血管生成诱导剂和血管生成诱导装置、以及适于移植材料的成活性优异的移植部位的形成等的血管生成的诱导作用优异的血管生成诱导剂和血管生成诱导装置。

附图说明

图1是将埋入糖尿病大鼠的背部皮下的琼脂糖杆取出后的周边组织的照片。

图2是与琼脂糖杆的接触部的皮下组织的薄片的苏木精-伊红(HE)染色图像。

图3是与琼脂糖杆的接触部的皮下组织中的血红蛋白量的测定结果。

图4是在将含有SEK-1005的琼脂糖杆取出后移植胰岛后的受者的血糖值的测定结果。

图5是在将不含有SEK-1005的琼脂糖杆取出后移植胰岛后的受者的血糖值的测定结果。

图6是胰岛移植后的受者的血浆胰岛素浓度的测定结果。

图7是对胰岛移植后的受者在移植后50天～55天或100天～105天进行的葡萄糖耐量试验的结果。

图8是移植后106天的胰岛移植部位的组织切片的HE染色图像和免疫荧光染色图像。

具体实施方式

下面，对本发明的实施方式进行详细说明。但是，本发明的范围并不受以下说明的限制。

本说明书中，使用“～”表示的数值范围表示将“～”的前后所记载的数值分别作为最小值和最大值包含在内的范围。“血管生成诱导”这一术语是指诱导体组织中的血管生成。更具体而言，是指使本发明的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置与体组织接触时的血管的存在量与本发明的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置未与体组织接触时的血管的存在量相比增加。“治疗”这一术语除了包括使症状消失以外，还包括重症化的抑制、症状的减轻、并发症的治疗或预防等。“移植部位”是指作为用于移植移植材料的对象的体组织的部位。

<移植部位形成剂>

本发明的移植部位形成剂包含SEK-1005。SEK-1005(Ser,3-羟基-N-[2-羟基-1-氧代-2-四氢-2-羟基-6-甲基-5-(2-甲基丙基)-2H-吡喃-2-基-丙基]-Leu-Pip(六氢-3-哒嗪羰基)-N-羟基-Ala-N-甲基-Phe-Pip-rho-内酯)为下述结构式表示的化合物，是由放线菌高贵链霉菌(Streptomycesnobilis)的培养液或其干固物分离出的环状肽。利用本发明的移植部位形成剂，能够形成所移植的组织的成活性优异的移植部位。

用于得到SEK-1005的放线菌高贵链霉菌可以由公共保藏机构获得。例如，可以使用在理化学研究所以JCM4274保藏的菌，在美国以ATCC19252保藏的菌，在荷兰以CBS198.65保藏的菌。得到SEK-1005的方法没有特别限制，可以由放线菌高贵链霉菌和其他天然物得到，也可以通过生物工程的方法或有机化学的方法来合成。作为由放线菌高贵链霉菌得到SEK-1005的具体方法，可以参照国际公开第WO96/12732号等。

关于SEK-1005，只要可达到本发明的效果，则氨基酸残基的一部分可以缺失，或者可以附加有其他氨基酸残基，或者氨基酸残基的一部分可以被置换为其他氨基酸残基，这样的化合物也包含在本发明的范围内。此外，只要可达到本发明的效果，则SEK-1005可以形成盐，也可以在分子中实施各种修饰，这样的化合物也包含在本发明的范围内。作为修饰的例子，可以举出糖链、氨基、羧基、巯基、羟基、磺酰基、天然氨基酸、非天然氨基酸、D-氨基酸等的附加等。

关于SEK-1005的药理作用、作为药剂的利用等已有各种报道。例如，日本特开平10-259134号公报中记载了一种包含SEK-1005的创伤治愈促进剂。

但是，迄今为止并没有报道过为了形成移植部位、诱导血管生成以及诱导适于移植部位的形成的血管生成而利用SEK-1005的尝试，这是本发明人首次发现的。

关于所移植的移植材料在使用本发明的移植部位形成剂而形成的移植部位的成活性优异的理由，本发明人推测如下。使本发明的移植部位形成剂中含有的SEK-1005与体组织接触时，在该体组织内诱导了血管的生成。该诱导的血管生成适于移植材料的成活，其结果，认为能够形成移植材料成活所需要的移植部位。

接触包含SEK-1005的本发明的移植部位形成剂的体组织的部位没有特别限制，例如可以举出皮下组织等。使移植部位形成剂与皮下组织接触时的部位没有特别限制，可以为皮下组织的表面(与真皮的边界部分)，也可以为皮下组织的内部。

作为对使用移植部位形成剂而形成的血管的增加部分进行定量的方法，可以举出对接触移植部位形成剂前后的体组织中的血红蛋白量进行比较的方法。虽然还受到SEK-1005的含量、体组织的部位、与体组织接触的方法等的影响，但本发明的移植部位形成剂在与皮下组织接触的情况下，能够使血红蛋白量增加至接触前的皮下组织中的血红蛋白量的2倍以上、或3倍以上、或4倍以上。

适合于形成所移植的组织的成活性优异的移植部位的移植部位形成剂的使用量或混配量没有特别限定，换算成血红蛋白量优选为能够诱导2mg/g组织～50mg/g组织的血管生成的量，换算成血红蛋白量更优选为能够诱导3mg/g组织～40mg/g组织的血管生成的量，换算成血红蛋白量进一步优选为能够诱导4mg/g组织～30mg/g组织的血管生成的量，特别优选为能够诱导5mg/g组织～25mg/g组织的血管生成的量。

另外，移植部位形成装置中的SEK-1005或移植部位形成剂的混配量没有特别限定，换算成血红蛋白量，优选为通过将本发明的移植部位形成装置在皮下组织中埋入10天，能够使血红蛋白量增加至埋入前的皮下组织中的血红蛋白量的5倍～150倍的量，更优选为能够使血红蛋白量增加至10倍～100倍的量，进一步优选为能够使血红蛋白量增加至15倍～70倍的量。

另外，移植部位形成装置中的SEK-1005或移植部位形成剂的混配量因各因子而异，没有特别限定，换算成血红蛋白量，优选为通过将本发明的移植部位形成装置在皮下组织中埋入10天，能够使血红蛋白量增加至在相同条件下埋入不含SEK-1005或移植部位形成剂的装置时的血红蛋白量的2倍～15倍的量，更优选为能够使血红蛋白量增加至2倍～10倍的量，进一步优选为能够使血红蛋白量增加至2倍～5倍的量。

使移植部位形成剂与体组织接触的方法没有特别限制。例如可以举出：与其他材料一同埋入体内并使其释放的方法；定期通过注射等给药的方法；等等。从容易确保移植部位形成剂与体组织的接触时间的观点考虑，优选与其他材料一同埋入体内并使其释放的方法。另外，从在去除移植部位形成剂后能够确保可移植移植材料的空隙的观点考虑，该方法也是优选的。接触移植部位形成剂的体组织的大小(面积等)没有特别限制，可以根据治疗方法等进行选择。

使移植部位形成剂与体组织接触的次数没有特别限制，可以通过1次接触形成所期望的移植部位，也可以通过多次接触形成所期望的移植部位。另外，使移植部位形成剂与体组织接触的时间没有特别限制。虽然还受到体组织的部位、移植部位形成剂的量、与体组织接触的方法等因素的影响，但例如为5天～20天左右。在本发明的某个实施方式中，在使移植部位形成剂与皮下组织接触的情况下，到皮下组织中的血红蛋白量增加至接触前的皮下组织中的血红蛋白量的2倍以上为止的时间为5天～20天。

移植部位形成剂可以仅由SEK-1005构成，也可以包含其他成分。作为其他成分，可以举出赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、助溶剂、稳定剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、缓冲剂、溶剂等。在移植部位形成剂包含SEK-1005以外的成分的情况下，关于SEK-1005在移植部位形成剂中的含量，只要是SEK-1005能够作为移植部位形成剂的有效成分发挥其效果的程度就没有特别限制。

使用本发明的移植部位形成剂所形成的移植部位能够用于各种移植材料的移植。特别适合于在发挥其功能时移植的部位不受限制的移植材料的移植。作为这样的移植材料，可以举出分泌激素、细胞因子、神经递质、酶等生理活性物质的组织或细胞。具体而言，可以举出胰岛、肝细胞、肾上腺、甲状旁腺、产生促红细胞生成素的细胞(肾小管间质细胞等)、产生生长激素的细胞(垂体前叶的GH分泌细胞等)等。此外，还能够用于由成体干细胞、iPS细胞等诱导性多能干细胞、ES细胞等胚胎干细胞等分化诱导而制作的移植材料的移植。

作为移植到使用本发明的移植部位形成剂而形成的移植部位的移植材料，可以举出能够成活于移植部位的组织(包括器官)、细胞等，可以来源于生物体，也可以人为地制作。在此，作为上述移植材料，不仅可以使用同种细胞或组织或者同种微小组织或细胞，还可以使用异种细胞或组织或者异种微小组织或细胞中的任一种。在使用同种细胞或组织的情况下，不仅可以使用同种同系组织或细胞、同种同系微小组织或细胞，还可以使用同种异系组织或细胞、同种异系微小组织或细胞中的任一种。需要说明的是，“同种”是指种相同，“异种”是指种不同，“同种同系”是指“种相同、有共同的遗传性组成”，“同种异系”是指“种相同、遗传性组成不同”。

将组织移植到使用本发明的移植部位形成剂而形成的移植部位对于各种疾病的治疗有用。特别是，对于需要根据日常血糖值的变动来控制胰岛素分泌的胰岛素依赖型糖尿病来说，与其他内分泌疾病相比，由移植带来的症状减轻效果及生活品质的改善效果大。因此，本发明的移植部位形成剂在用于治疗胰岛素依赖型糖尿病的胰岛移植部位的形成中使用时其有用性特别大。

这种糖尿病的主要病例为I型糖尿病。但是，在II型糖尿病的治疗中也有用。即，II型糖尿病加重时，胰腺β细胞的容积降低，作为目前的治疗法是进行胰岛素的给药，但在这种情况下，通过使用本发明的移植部位形成剂，也能够治疗。此外，关于II型糖尿病，如果考虑到其是由于身体的胰岛素抵抗性大于胰腺的胰岛素产生能力而导致糖尿病，则从需要给药胰岛素之前的阶段出于预防性的用意进行移植也是有效的。

此外，利用本发明的移植部位形成剂，能够形成可移植他人组织的移植部位。

在本发明的某个实施方式中，本发明的移植部位形成剂是为了形成用于将胰岛移植到皮下组织中的移植部位而使用的。在使用移植部位形成剂而形成的皮下组织中，形成有足以使所移植的胰岛成活的量的小口径血管。在使用本发明的移植部位形成剂而形成的移植部位，移植后的胰岛能够分泌足以控制血糖值的胰岛素，能够使移植胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度比移植前的血浆胰岛素浓度升高。其结果，能够使移植胰岛后的个体的血糖值比移植前的血糖值降低。例如，能够使移植胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度为移植前的血浆胰岛素浓度的2倍以上、或3倍以上、或4倍以上。另外，例如，能够使移植胰岛后的个体的血糖值接近正常范围，或者能够使血糖值的变动方式接近健康个体的正常动态。

在本发明的某个实施方式中，移植到使用本发明的移植部位形成剂而形成的移植部位的胰岛能够继续分泌足以控制血糖值的胰岛素，能够继续控制移植后的个体的血糖值。例如，能够使移植胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度高于移植前的血浆胰岛素浓度的状态、或移植胰岛后的个体的血糖值低于移植前的血糖值的状态持续10天以上、20天以上、30天以上、60天以上、90天以上、100天以上、110天以上、或120天以上。

在本发明的某个实施方式中，移植到使用本发明的移植部位形成剂而形成的移植部位的移植材料在上述移植部位成活。推测这是因为，移植部位形成剂中含有的SEK-1005发挥了形成适宜的移植部位的功能。在此，“成活”是指所移植的移植材料发挥了所期望的功能的状态，以下也相同。

<移植部位形成装置>

本发明的移植部位形成装置包括SEK-1005或上述移植部位形成剂和保持SEK-1005或上述移植部位形成剂的基体。使本发明的移植部位形成装置与体组织接触时，从与体组织接触的状态的移植部位形成装置的内部释放出移植部位形成剂，作用于体组织，由此，能够形成移植后的移植材料的成活率高的移植部位。本发明的移植部位形成装置所含有的移植部位形成剂的详细情况如上所述。

移植部位形成装置所含有的基体例如由棒状、平板状、片状、筒状、杆状、液态等各种形状的具有生物相容性的材料构成。具有生物相容性的材料只要能够使移植部位形成剂从移植部位形成装置释放即可，没有特别限制。例如，由水凝胶、水凝胶的干燥物、海绵、多孔体高分子块、多孔体、多孔片、多孔膜等构成。作为基体的材料，具体可以举出天然高分子、合成高分子等有机材料、金属、金属氧化物、陶瓷等无机材料等。作为天然高分子，具体可以举出琼脂糖、琼脂、纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素(HEC)等纤维素衍生物、海藻酸、淀粉、右旋糖苷、支链淀粉、果胶、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、壳多糖、壳聚糖等多糖类及其衍生物、明胶、白蛋白、胶原蛋白、纤维蛋白等蛋白质及其衍生物等。作为合成高分子，具体可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯、聚丙烯酸-2-羟乙酯、聚丙烯酰胺、聚异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、构成这些高分子的单体的共聚物等。除此以外，还可以使用聚阴离子与聚-L-赖氨酸等聚阳离子的聚离子络合物等。作为无机材料，可以举出不锈钢、钛合金、金、金合金、铂、铂合金、氧化铝、氧化锆、羟基磷灰石、碳酸钙、磷酸钙等。这些材料可以单独使用1种，也可以合用2种以上。优选基体由具有生物相容性的材料构成。

移植部位形成装置的结构只要是将移植部位形成剂从装置的内部释放到外部的结构即可，没有特别限制。例如可以举出：在由上述材料构成的水凝胶、水凝胶的干燥物、海绵、多孔体高分子块、多孔体、多孔片、多孔膜等基体上通过浸渗、涂布等方法负载移植部位形成剂的结构；在由上述材料构成的袋、筒等基体中内包有移植部位形成剂的结构。移植部位形成装置的结构可以考虑移植部位形成剂从移植部位形成装置内部释放的速度、使用移植部位形成装置的体组织的部位等来选择。

移植部位形成装置的尺寸和形状没有特别限制，可以根据使用方法、使用部位进行选择。移植部位形成装置可以在将该装置导入生物体内后且诱导血管生成后摘除，也可以不摘除。在使用诱导了血管生成的体组织作为移植材料的移植部位的情况下，并且在诱导了血管生成后将移植部位形成装置摘除的情况下，可以在摘除移植部位形成装置后的空间内配置移植材料。该情况下，优选根据移植用组织的种类、量等来选择移植部位形成装置的尺寸和形状。在将该装置导入生物体内后且形成移植部位后不摘除移植部位形成装置的情况下，移植部位形成装置可以具有下述结构：能够在其内部配置移植材料，且由周边组织形成的血管能够或不能侵入其内部。移植部位形成装置也可以具有下述结构：基体由具有在体内分解的性质的材料构成，在将该装置导入生物体内后且诱导血管生成后其全部或一部分消失。

移植部位形成装置的制造方法只要是能够形成具有将移植部位形成剂从内部释放到外部的结构的移植部位形成装置的方法即可，没有特别限制。

<血管生成诱导剂>

本发明的血管生成诱导剂包含SEK-1005。使本发明的血管生成诱导剂与体组织接触时，在该体组织内诱导血管生成。关于SEK-1005所具有的生理活性作用，例如日本特开平10-259134号公报中记载了下述内容：SEK-1005作为活化白细胞或骨髓细胞的刺激剂发挥作用，由此使肉芽组织增殖。但是，并未给出SEK-1005诱导血管生成的见解，也未给出与创伤治愈过程中的血管的生成或再生相关的数据。SEK-1005诱导血管生成的见解、以及SEK-1005作为血管生成诱导剂的有用性是由本发明首次发现的。

此外，本发明人发现：在接触SEK-1005后的体组织中，生成的血管的量大幅超过本来存在的血管的量。利用SEK-1005的这种作用，例如，能够使血管的存在量原本少的体组织中人为地存在所期望的量的血管。另外，本发明人发现，在接触SEK-1005后的体组织中含有所形成的血管的部位非常适合于组织移植。

如上所述的涉及SEK-1005的血管生成诱导作用的发现是迄今为止尚未明确的。因此，可以说没有本发明人新发现的见解是难以得到将含有SEK-1005的血管生成诱导剂用于移植部位的形成等的构思的。

接触包含SEK-1005的本发明的血管生成诱导剂的体组织的部位没有特别限制。本发明的血管生成诱导剂即使在血管的存在量少、或几乎不存在血管的部位，也能够人为地诱导血管生成。在血管存在量比较少的体组织中，可更显著地达到本发明的效果。作为这样的体组织，可以举出皮下组织等。使血管生成诱导剂与皮下组织接触时的部位没有特别限制，可以为皮下组织的表面(与真皮的边界部分)，也可以为皮下组织的内部。

作为对使用血管生成诱导剂而形成的血管的增加部分进行定量的方法，可以举出对接触血管生成诱导剂前后的体组织中的血红蛋白量进行比较的方法。虽然还受到SEK-1005的含量、体组织的部位、与体组织接触的方法等的影响，但本发明的血管生成诱导剂在与皮下组织接触的情况下，能够使血红蛋白量增加至接触前的皮下组织中的血红蛋白量的2倍以上、或3倍以上、或4倍以上。

血管生成诱导剂的使用量或混配量没有特别限定，例如在形成移植材料的成活性优异的移植部位的情况下，换算成血红蛋白量优选为能够诱导2mg/g组织～50mg/g组织的血管生成的量，换算成血红蛋白量更优选为能够诱导3mg/g组织～40mg/g组织的血管生成的量，换算成血红蛋白量进一步优选为能够诱导4mg/g组织～30mg/g组织的血管生成的量，特别优选为能够诱导5mg/g组织～25mg/g组织的血管生成的量。

另外，血管生成诱导装置中的SEK-1005或血管生成诱导剂的混配量没有特别限定，换算成血红蛋白量，优选为通过将本发明的装置在皮下组织中埋入10天，能够使血红蛋白量增加至埋入前的皮下组织中的血红蛋白量的5倍～150倍的量，更优选为能够使血红蛋白量增加至10倍～100倍的量，进一步优选为能够使血红蛋白量增加至15倍～70倍的量。

另外，血管生成诱导装置中的SEK-1005或血管生成诱导剂的混配量因各因子而异，没有特别限定，换算成血红蛋白量，优选为通过将本发明的血管生成诱导装置在皮下组织中埋入10天，能够使血红蛋白量增加至在相同条件下埋入不含SEK-1005或血管生成诱导剂的装置时的血红蛋白量的2倍～15倍的量，更优选为能够使血红蛋白量增加至2倍～10倍的量，进一步优选为能够使血红蛋白量增加至2倍～5倍的量。血管生成诱导剂的用量或混配量例如在长度为25mm、直径为4mm的4.5％琼脂糖凝胶杆基体中优选为50μg～1mg左右。

使血管生成诱导剂与体组织接触的方法没有特别限制。例如可以举出：与其他材料一同埋入体内并使其释放的方法；定期通过注射等给药的方法；等等。从容易确保血管生成诱导剂与体组织的接触时间的观点考虑，优选与其他材料一同埋入体内并使其释放的方法。另外，从在去除血管生成诱导剂后能够确保可移植移植材料的空隙的观点考虑，该方法也是优选的。接触血管生成诱导剂的体组织的大小(面积等)没有特别限制，可以根据使用目的、治疗方法等进行选择。

使血管生成诱导剂与体组织接触的次数没有特别限制，可以通过1次接触形成所期望的移植部位，也可以通过多次接触形成所期望的移植部位。另外，使血管生成诱导剂与体组织接触的时间没有特别限制。虽然还受到体组织的部位、血管生成诱导剂的量、与体组织接触的方法等因素的影响，但通常在5天～10天左右在体组织内观察到血管的生成。在本发明的某个实施方式中，在使血管生成诱导剂与皮下组织接触的情况下，到皮下组织中的血红蛋白量增加至接触前的皮下组织中的血红蛋白量的2倍以上为止的时间为5天～20天。

血管生成诱导剂可以仅由SEK-1005构成，也可以包含其他成分。作为其他成分，可以举出赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、助溶剂、稳定剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、缓冲剂、溶剂等。在血管生成诱导剂包含SEK-1005以外的成分的情况下，关于SEK-1005在血管生成诱导剂中的含量，只要是SEK-1005能够作为血管生成诱导剂的有效成分发挥其效果的程度就没有特别限制。

使用血管生成诱导剂诱导了血管生成的体组织例如适合于移植材料的移植，能够提高其成活率。

关于将使用血管生成诱导剂诱导了血管生成的体组织用作移植部位时的移植部位的详细情况和具体方式，可以参照与上述移植部位形成剂有关的详细情况和具体方式，关于移植材料的详细情况和具体方式，可以参照与上述移植材料有关的详细情况和具体方式。

在本发明的某个实施方式中，本发明的血管生成诱导剂是为了形成用于将胰岛移植到皮下组织中的移植部位而使用的。在使用本发明的血管生成诱导剂诱导了血管生成的皮下组织中，形成有足以使所移植的胰岛成活的量的小口径血管，非常适合于胰岛细胞的移植。因此，移植后的胰岛成活，能够分泌足以控制血糖值的胰岛素，能够使移植胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度比移植前的血浆胰岛素浓度升高。其结果，能够使移植胰岛后的个体的血糖值比移植前的血糖值降低。例如，能够使移植胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度为移植前的血浆胰岛素浓度的2倍以上、或3倍以上、或4倍以上。另外，例如，能够使移植胰岛后的个体的血糖值接近健康个体的正常范围，或者能够使血糖值的变动方式接近健康个体的正常动态。需要说明的是，在此所说的“血浆胰岛素浓度”和“血糖值”分别是指随机的测定值。

在本发明的某个实施方式中，移植到使用本发明的血管生成诱导剂诱导了血管生成的皮下组织的胰岛能够继续分泌足以控制血糖值的胰岛素，能够继续控制移植后的个体的血糖值。例如，能够使移植胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度高于移植前的血浆胰岛素浓度的状态、或移植胰岛后的个体的血糖值低于移植前的血糖值的状态持续10天以上、20天以上、30天以上、60天以上、90天以上、100天以上、110天以上、或120天以上。

在本发明的某个实施方式中，移植到使用本发明的血管生成诱导剂而形成的移植部位的移植材料在上述移植部位成活。推测这是因为，血管生成诱导剂中含有的SEK-1005发挥了诱导血管生成的功能，同时发挥了形成适宜的移植部位的功能。利用本发明的血管生成诱导剂，即使移植材料的供者与受者为不同的个体，也能够使移植材料成活。

<血管生成诱导装置>

本发明的血管生成诱导装置包括SEK-1005或本发明的血管生成诱导剂和保持SEK-1005或上述血管生成诱导剂的基体。使本发明的血管生成诱导装置与体组织接触时，在该体组织内诱导血管生成。更具体而言，从与体组织接触的状态的血管生成诱导装置的内部释放出血管生成诱导剂，作用于体组织，由此诱导血管生成。利用本发明的血管生成诱导装置诱导了血管生成的体组织特别适合作为细胞、器官等组织的移植部位。本发明的血管生成诱导装置所含有的血管生成诱导剂的详细情况如上所述。另外，关于本发明的血管生成诱导装置所含有的基体的种类、结构、血管生成诱导装置的使用方法等的详细情况和具体方式，可以参照关于本发明的移植部位形成装置所记载的事项。

<移植部位形成剂等的用途>

本发明的移植部位形成剂、移植部位形成装置、血管生成诱导剂或血管生成诱导装置(以下也称为移植部位形成剂等)的用途没有特别限制。例如可以举出：在形成移植部位中的使用、在诱导血管生成中的使用、在对移植材料进行移植中的使用、在使移植材料在皮下成活中的使用、在糖尿病的治疗中的使用、在控制血糖值中的使用、在控制血浆胰岛素浓度中的使用等。

<移植部位的形成方法或血管生成的诱导方法>

本发明的移植部位的形成方法包括使本发明的移植部位形成剂或移植部位形成装置与体组织接触的步骤。由此，本发明的移植部位形成剂或移植部位形成装置中含有的SEK-1005被释放至体组织中，形成移植部位。

本发明的血管生成的诱导方法包括使本发明的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置与体组织接触的步骤。由此，本发明的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置中含有的SEK-1005被释放至体组织中，诱导血管生成。

形成移植部位的部位或诱导血管生成的部位没有特别限制。本发明的移植部位的形成方法或血管生成的诱导方法例如适合作为在皮下组织等血管存在量比较少的体组织中形成移植部位的方法或诱导血管生成的方法。在皮下组织中形成移植部位或诱导血管生成的情况下，接触本发明的移植部位形成剂等的部位可以为皮下组织的表面(与真皮的边界部分)，也可以为皮下组织的内部。

使本发明的移植部位形成剂等与体组织接触的方法没有特别限制，可以根据移植部位的部位或诱导血管生成的部位来选择。与皮下组织接触的情况下，利用通常的方法埋入移植部位形成剂等，放置至形成所期望的量的血管为止。为了高效地诱导血管生成，优选为从一次性埋入的移植部位形成剂等中释放SEK-1005至体组织中的构成。埋入移植部位形成剂等后放置的时间优选为1天～35天、更优选为2天～28天、进一步优选为3天～21天、特别优选为4天～14天。

使本发明的移植部位形成剂等与体组织接触而形成所期望的移植部位后或以所期望的程度诱导了血管生成后，可以将移植部位形成剂等摘除，也可以不摘除。在摘除移植部位形成剂等的情况下，可以利用摘除后产生的空间作为移植用空间。移植部位的形状、尺寸等没有特别限制，可以根据移植材料的种类、量等来设定。

在将移植材料移植到使用本发明的移植部位形成剂等形成的移植部位后，在几天左右移植材料成活，开始发挥功能。可以在移植了移植材料后的移植部位通过注射等方法对SEK-1005进行补充给药。另外，也可以根据需要合用其他药剂、免疫抑制剂等。需要说明的是，使用本发明的移植部位形成剂等形成的移植部位即使移植由其他个体采集的移植材料，也可维持成活状态。

上述方法中，关于移植部位的详细情况和具体方式，可以参照与上述移植部位形成剂等有关的详细情况和具体方式，关于移植材料的详细情况和具体方式，可以参照与上述移植材料有关的详细情况和具体方式。

<移植材料的移植方法或移植材料在移植部位的成活促进方法>

本发明的移植材料的移植方法或移植材料在移植部位的成活促进方法包括下述步骤：使本发明的移植部位形成剂等与体组织接触而形成移植部位的步骤；和将移植材料移植至上述移植部位的步骤。将移植材料移植至上述移植部位的步骤可以包括将选自由同种细胞和同种微小组织以及异种细胞和异种微小组织组成的组中的移植材料移植至上述移植部位的步骤。根据上述方法，能够在体内的所期望的部位形成移植材料的成活性优异的移植部位。此外，利用上述方法，即使在移植来自其他个体的移植材料的情况下，也可维持成活状态。

上述移植部位形成步骤可以包括使含有SEK-1005的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置与体组织接触而诱导适于移植部位形成的血管生成的步骤。

在上述方法的某个实施方式中，移植材料为分泌生理活性物质的移植材料。在上述方法的某个实施方式中，分泌生理活性物质的移植材料为胰岛。在上述方法的某个实施方式中，移植部位为皮下组织。上述方法中，关于移植部位的详细情况和具体方式，可以参照上述移植部位形成剂等中的详细情况和具体方式，关于移植材料的详细情况，可以参照与上述移植材料有关的详细情况和具体方式。

<糖尿病的治疗方法、血糖值的控制方法或血浆胰岛素浓度的控制方法>

本发明的糖尿病的治疗方法、血糖值的控制方法或血浆胰岛素浓度的控制方法包括下述步骤：使本发明的移植部位形成剂等与体组织接触而形成移植部位的步骤；和将胰岛移植至上述移植部位的步骤。根据上述方法，能够在体内的所期望的部位形成胰岛的成活性优异的移植部位。此外，利用上述方法，即使在移植来自他人的胰岛的情况下，也可维持成活状态。

上述移植部位形成步骤可以包括使含有SEK-1005的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置与体组织接触而诱导适于移植部位形成的血管生成的步骤。

关于作为上述方法的治疗对象的糖尿病，只要上述方法对症状的治疗有效就没有特别限定，胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)和胰岛素非依赖型糖尿病(II型糖尿病)均包含在治疗对象内，与糖尿病有关的各种并发症也包含在治疗对象内。

上述方法中，关于移植部位的详细情况和具体方式，可以参照与上述移植部位形成剂等有关的详细情况和具体方式，关于作为移植材料的胰岛的详细情况，可以参照与上述移植部位形成剂等中的移植材料有关的详细情况和具体方式。

实施例

下面举出实施例来更具体地说明本发明。只要不脱离本发明的主旨，以下的实施例中所示的材料、用量、比例、处理程序等可以进行变更。因此，本发明的范围不应当由以下所示的具体例限定性地解释。

<实施例1血管生成诱导作用的评价>

向ACI大鼠(8周龄雄性)的腹腔内给药链脲霉素(STZ)，制作糖尿病大鼠。测定血糖值，在连续2天超过400mg/dL的情况下，判断为诱导了糖尿病。在长度25mm、直径4mm的由4.5％琼脂糖凝胶构成的杆状基体中浸渗溶解于醇的SEK-1005100μg。使醇充分挥发后，浸渗生理盐水。夹住糖尿病大鼠的脊骨，将该琼脂糖杆埋入左右2处的皮下。作为对照，夹住糖尿病大鼠的脊骨，将不含有SEK-1005的浸渗有生理盐水的琼脂糖杆分别埋入左右2处的皮下。

10天后取出琼脂糖杆，观察周边组织的情况。结果示于图1。如图1所示，在埋入有含有SEK-1005的琼脂糖杆的部分的周边组织(用虚线表示)中，与埋入有不含SEK-1005的琼脂糖杆的部分的周边组织相比，观察到小口径血管更为发达的情况。

对与琼脂糖杆的接触部的皮下组织的薄片进行HE染色的结果示于图2。如图2所示，在与含有SEK-1005的琼脂糖杆接触的皮下组织中，与接触不含SEK-1005的琼脂糖杆的皮下组织相比，观察到小口径细血管更为发达的情况(用虚线表示)。

对与琼脂糖杆的接触部的皮下组织中的血红蛋白量进行测定的结果示于图3。图3中的数据是对未埋入琼脂糖杆的糖尿病ACI大鼠、埋入了不含SEK-1005的琼脂糖杆的糖尿病大鼠、埋入了含有10μgSEK-1005的琼脂糖杆的糖尿病大鼠、埋入了含有100μgSEK-1005的琼脂糖杆的糖尿病大鼠，在埋入琼脂糖杆后10天后将其取出后的血红蛋白量的测定结果。由图3所示的结果可知，通过与SEK-1005接触，皮下组织中的血红蛋白量增加。图中的误差棒分别为标准偏差(未处置：n＝3、SEK-10050μg：n＝3、SEK-100510μg：n＝3、SEK-1005100μg：n＝5)。

<实施例2血糖值控制作用的评价>

将上述糖尿病ACI大鼠作为受者，将F344大鼠作为供者，分离胰岛，考察其胰岛移植后的血糖值的变化。具体而言，夹住受者的脊骨，将利用与上述同样的方法制作的含有SEK-1005的琼脂糖杆埋入左右2处的皮下，10天后取出琼脂糖杆，在取出后的空间内分别移植1500个(共计3000个)由F344大鼠分离的胰岛。作为对照，夹住受者的脊骨，将不含SEK-1005的琼脂糖杆埋入左右2处的皮下，10天后取出琼脂糖杆，在取出后的空间内分别移植1500个(共计3000个)由F344大鼠分离的胰岛。

对于在取出含有SEK-1005的琼脂糖杆后移植胰岛后的受者的血糖值，在移植后2周每天进行测定，之后每隔1天～3天进行测定，结果示于图4。如图4所示，6只中的4只受者的血糖值持续100天正常化，1只受者虽然血糖值正常化，但在第60天因事故而死。所测定的血糖值为随机血糖值。

对于在取出不含SEK-1005的琼脂糖杆后移植胰岛后的受者的血糖值，在移植后2周每天进行测定，之后每隔2天～3天进行测定，结果示于图5。如图5所示，5只中的4只受者的血糖值一次也未降低至正常范围，超过了400mg/dL。5只中的1只受者的血糖值一度降低至正常范围，但10天左右再次恢复至超过400mg/dL的值。

将对胰岛移植后的受者的血浆胰岛素浓度进行测定的结果示于图6。如图6所示，在取出含有SEK-1005的琼脂糖杆后移植胰岛后40天后和90天后的受者的血浆胰岛素浓度与未移植胰岛的糖尿病大鼠的血浆胰岛素浓度相比，显示出显著高的值。此外，胰岛移植后40天后和90天后的受者的血浆胰岛素浓度与健康大鼠的血浆胰岛素浓度没有显著差异，维持了相同程度的值。图中的误差棒为标准偏差(健康：n＝4、糖尿病：n＝3、移植后40天：n＝4、移植后90天：n＝4)。所测定的血浆胰岛素浓度为随机浓度。

对于胰岛移植后的受者，在移植后50天～55天或100天～105天进行葡萄糖耐量试验，结果示于图7。如图7所示，考察了对胰岛移植后第50天～55天的受者腹腔内给药葡萄糖(60mg/kg)后的血糖值变化，结果血糖值被控制为与健康大鼠相同的程度。此外，考察了在相同条件下对胰岛移植后第100天～105天的受者给药葡萄糖后的血糖值变化。其结果，观察到血糖值的降低幅度比胰岛移植后第50天～55天的受者小的倾向，但就整体来看，血糖值被控制为能够评价为同等的程度。与此相对，在糖尿病大鼠中，血糖值维持了500mg/dL左右的高值。图中的误差棒为标准偏差(健康：n＝4、糖尿病：n＝3、移植后40天：n＝4、移植后90天：n＝4)。

对摘自胰岛移植后第106天的血糖值正常化的受者的胰岛移植部位的组织切片的HE染色图像(图8上层)进行观察，结果存在大量被认为是胰岛的细胞结块(用虚线表示)，在它们的内部贯通有许多小口径的血管。此外，用荧光显微镜对大致相同部位的胰岛素的免疫荧光染色切片进行了观察(图8下层)，结果在与HE染色图像中被认为是胰岛的细胞结块相当的位置存在胰岛素阳性的细胞。

由上述结果可知，根据本发明，能够进行移植材料的成活性优异的移植。

Claims (20)

1.一种移植部位形成剂，其包含SEK-1005、即Ser,3-羟基-N-[2-羟基-1-氧代-2-四氢-2-羟基-6-甲基-5-(2-甲基丙基)-2H-吡喃-2-基-丙基]-Leu-Pip(六氢-3-哒嗪羰基)-N-羟基-Ala-N-甲基-Phe-Pip-rho-内酯。

2.如权利要求1所述的移植部位形成剂，其用于在皮下组织中形成移植部位。

3.如权利要求2所述的移植部位形成剂，其中，移植材料被移植至所述移植部位，所述移植材料为细胞或组织、或者由胚胎干细胞或诱导性多能干细胞分化诱导的细胞或组织。

4.如权利要求2或权利要求3所述的移植部位形成剂，其中，分泌生理活性物质的移植材料被移植至所述移植部位。

5.如权利要求4所述的移植部位形成剂，其中，所述分泌生理活性物质的移植材料是由胰岛、肝细胞、肾上腺、甲状旁腺、产生促红细胞生成素的细胞、产生生长激素的细胞、成体干细胞制作的移植材料；由诱导性多能干细胞制作的移植材料；或由胚胎干细胞制作的移植材料。

6.如权利要求5所述的移植部位形成剂，其中，所述分泌生理活性物质的移植材料为胰岛。

7.如权利要求6所述的移植部位形成剂，其中，移植所述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度比移植前的血浆胰岛素浓度升高。

8.如权利要求7所述的移植部位形成剂，其中，移植所述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度为移植前的血浆胰岛素浓度的2倍以上。

9.如权利要求7或权利要求8所述的移植部位形成剂，其中，移植所述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓度高于移植前的血浆胰岛素浓度的状态持续10天以上。

10.如权利要求6～权利要求9中任一项所述的移植部位形成剂，其中，移植所述胰岛后的个体的血糖值比移植前的血糖值降低。

11.如权利要求10所述的移植部位形成剂，其中，移植所述胰岛后的个体的血糖值低于移植前的血糖值的状态持续10天以上。

12.如权利要求2～11中任一项所述的移植部位形成剂，其中，所述移植部位通过诱导皮下组织中的血管生成而形成。

13.一种移植部位形成装置，其包括SEK-1005或权利要求1～权利要求12中任一项所述的移植部位形成剂和保持SEK-1005或所述移植部位形成剂的基体。

14.如权利要求13所述的移植部位形成装置，其中，所述基体由选自由水凝胶、水凝胶的干燥物、海绵、多孔体高分子块、多孔体、多孔片和多孔膜组成的组中的至少一种构成。

15.如权利要求13或权利要求14所述的移植部位形成装置，其中，所述基体由具有生物相容性的材料构成。

16.如权利要求13～权利要求15中任一项所述的移植部位形成装置，其用于埋入个体的皮下，释放所述移植部位形成剂而在周边的组织中形成移植部位。

17.如权利要求16所述的移植部位形成装置，其在形成所述移植部位后被摘除或不被摘除。

18.一种血管生成诱导剂，其包含SEK-1005、即Ser,3-羟基-N-[2-羟基-1-氧代-2-四氢-2-羟基-6-甲基-5-(2-甲基丙基)-2H-吡喃-2-基-丙基]-Leu-Pip(六氢-3-哒嗪羰基)-N-羟基-Ala-N-甲基-Phe-Pip-rho-内酯。

19.如权利要求18所述的血管生成诱导剂，其用于形成移植部位。

20.一种血管生成诱导装置，其包括SEK-1005或者权利要求18或权利要求19所述的血管生成诱导剂和保持SEK-1005或所述血管生成诱导剂的基体。