JP2016087456A - 移植部位形成剤、移植部位形成デバイス、血管新生誘導剤及び血管新生誘導デバイス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】SEK−1005を含む移植部位形成剤、移植部位形成デバイス、血管新生誘導剤及び血管新生誘導デバイス。
【選択図】なし
Description
また本発明は、本発明の移植部位形成剤または移植部位形成デバイスの、移植部位を形成するための使用、血管新生を誘導するための使用、移植材料を移植するための使用、移植材料の移植部位への生着を促進するための使用、糖尿病の治療のための使用、血糖値を制御するための使用、及び血漿インスリン濃度を制御するための使用に関する。
また、本発明は、本発明の血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイスの、血管新生を誘導するための使用、および、以下の効果(以下、移植部位の形成等とも称する)を得るのに適した血管新生を誘導するための使用に関する。:移植部位の形成;移植材料の移植;移植材料の移植部位における生着促進;糖尿病の治療;血糖値の制御;及び血漿インスリン濃度の制御。
さらに本発明は、本発明の移植部位形成剤または移植部位形成デバイスを用いた、移植部位の形成方法、血管新生の誘導方法、移植材料の移植方法、移植材料の移植部位への生着促進方法、糖尿病の治療方法、血糖値の制御方法、及び血漿インスリン濃度の制御方法に関する。
さらに本発明は、本発明の血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイスを用いた、血管新生の誘導方法、および、以下の効果を得るのに適した血管新生の誘導方法に関する。:移植材料の移植;移植材料の移植部位への生着促進;糖尿病の治療;血糖値の制御;及び血漿インスリン濃度の制御。
<1>SEK−1005(構造式;C45H70N8O13 : 名称;Ser,3−hydroxy−N−[2−hydroxy−1−oxo−2−tetrahydro−2−hydroxy−6−methyl−5−(2−methylpropyl)−2H−pyran−2−yl−propyl]−Leu−Pip(hexahydro−3−pyridazinecarbonyl)−N−hydroxy−Ala−N−methyl−Phe−Pip−rho−lactone、Ser,3−ヒドロキシ−N−[2−ヒドロキシ−1−オキソ−2−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−メチルプロピル)−2H−ピラン−2−イル−プロピル]−Leu−Pip(ヘキサヒドロ−3−ピリダジンカルボニル)−N−ヒドロキシ−Ala−N−メチル−Phe−Pip−rho−ラクトン)を含む、移植部位形成剤。
<2>皮下組織中に移植部位を形成するための、<1>に記載の移植部位形成剤。
<3>前記移植部位に、細胞もしくは組織、または、胚性幹細胞もしくは人工多能性幹細胞から分化誘導した細胞もしくは組織である移植材料が移植される、<2>に記載の移植部位形成剤。
<5>前記生理活性物質を分泌する移植材料は、ホルモン、サイトカイン、神経伝達物質および酵素からなる群より選択される少なくとも1種の生理活性物質を分泌する組織または細胞である、<4>に記載の移植部位形成剤。
<6>前記生理活性物質を分泌する移植材料は、膵島、肝細胞、副腎、上皮小体、エリスロポエチンを産生する細胞(尿細管間質細胞など)、成長ホルモンを産生する細胞(脳下垂体前葉のGH分泌細胞など)、体性幹細胞から作製した移植材料、人工多能性幹細胞から作製した移植材料、または胚性幹細胞から作製した移植材料である、<4>に記載の移植部位形成剤。
<7>前記生理活性物質を分泌する移植材料は、膵島である、<4>〜<6>のいずれか1項に記載の移植部位形成剤。
<8>前記膵島を移植した後の個体の血漿インスリン濃度が移植前の血漿インスリン濃度よりも高くなる、<7>に記載の移植部位形成剤。
<9>前記膵島を移植した後の個体の血漿インスリン濃度が移植前の血漿インスリン濃度の2倍以上である、<8>に記載の移植部位形成剤。
<11>前記膵島を移植した後の個体の血糖値が移植前の血糖値よりも低くなる、<7>〜<10>のいずれか1項に記載の移植部位形成剤。
<12>前記膵島を移植した後の個体の血糖値が移植前の血糖値よりも低い状態が10日以上継続する、<11>に記載の移植部位形成剤。
<13>前記移植部位は、皮下組織中における血管新生を誘導することによって形成される、<2>〜<12>のいずれか1項に記載の移植部位形成剤。
<15>前記基体はハイドロゲル、ハイドロゲルの乾燥物、スポンジ、多孔質体高分子ブロック、多孔質体、多孔質シート及び多孔質膜からなる群から選ばれる少なくとも1種からなる、<14>に記載の移植部位形成デバイス。
<16>前記基体は生体適合性を有する材料からなる、<14>または<15>に記載の移植部位形成デバイス。
<17>個体の皮下に埋め込み、前記移植部位形成剤を放出して周辺の組織中に血管新生を誘導する、<14>〜<16>のいずれか1項に記載の移植部位形成デバイス。
<18>前記血管新生が誘導された後に摘出される、または摘出されない、<17>に記載の移植部位形成デバイス。
<20>皮下組織中における血管新生を誘導するための、<18>または<19>に記載の血管新生誘導剤。
<21>前記皮下組織中の血管新生の誘導により、皮下組織中のヘモグロビン量が2倍以上に増加する、<20>に記載の血管新生誘導剤。
<22>前記皮下組織中のヘモグロビン量が2倍以上に増加するまでの期間が5日〜20日である、<21>に記載の血管新生誘導剤。
<23>前記皮下組織は移植材料を移植するための移植部位である、<20>〜<22>のいずれか1項に記載の血管新生誘導剤。
<25>前記生理活性物質を分泌する移植材料は、ホルモン、サイトカイン、神経伝達物質および酵素からなる群より選択される少なくとも1種の生理活性物質を分泌する組織または細胞である、<24>に記載の血管新生誘導剤。
<26>前記生理活性物質を分泌する移植材料は、膵島、肝細胞、副腎、上皮小体、エリスロポエチンを産生する細胞(尿細管間質細胞など)、成長ホルモンを産生する細胞(脳下垂体前葉のGH分泌細胞など)、体性幹細胞から作製した移植材料、人工多能性幹細胞から作製した移植材料、または胚性幹細胞から作製した移植材料である、<24>に記載の血管新生誘導剤。
<27>前記生理活性物質を分泌する移植材料は、膵島である、<24>〜<26>のいずれか1項に記載の血管新生誘導剤。
<28>前記膵島を移植した後の個体の血漿インスリン濃度が移植前の血漿インスリン濃度よりも高くなる、<27>に記載の血管新生誘導剤。
<30>前記膵島を移植した後の個体の血漿インスリン濃度が移植前の血漿インスリン濃度よりも高い状態が10日以上継続する、<28>または<29>に記載の血管新生誘導剤。
<31>前記膵島を移植した後の個体の血糖値が移植前の血糖値よりも低くなる、<27>〜<30>のいずれか1項に記載の血管新生誘導剤。
<32>前記膵島を移植した後の個体の血糖値が移植前の血糖値よりも低い状態が10日以上継続する、<31>に記載の血管新生誘導剤。
<33>移植部位の形成等に適した、<19>〜<32>のいずれか1項に記載の血管新生誘導剤。
<35>前記基体はハイドロゲル、ハイドロゲルの乾燥物、スポンジ、多孔質体高分子ブロック、多孔質体、多孔質シート及び多孔質膜からなる群から選ばれる少なくとも1種からなる、<34>に記載の血管新生誘導デバイス。
<36>前記基体は生体適合性を有する材料からなる、<34>または<35>に記載の血管新生誘導デバイス。
<37>個体の皮下に埋め込み、前記血管新生誘導剤を放出して周辺の組織中における血管新生を誘導するための、<34>〜<36>のいずれか1項に記載の血管新生誘導デバイス。
<38>前記血管新生が誘導された後に摘出される、または摘出されない、<37>に記載の血管新生誘導デバイス。
<40>SEK−1005を含む血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイスの、血管新生を誘導するための使用、および、以下の効果(移植部位の形成等)を得るのに適した血管新生を誘導するための使用。:移植部位の形成;移植材料の移植;移植材料の移植部位における生着促進;糖尿病の治療;血糖値の制御;または血漿インスリン濃度の制御。
<41>SEK−1005を含む移植部位形成剤または移植部位形成デバイスを体組織に接触させる工程を含む、移植部位の形成方法。
<42>SEK−1005を含む血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイスを体組織に接触させる工程を含む、血管新生の誘導方法、または移植部位の形成等に適した血管新生の誘導方法。
<43>SEK−1005を含む移植部位形成剤または移植部位形成デバイスを体組織に接触させて移植部位を形成する工程と、前記移植部位に移植材料を移植する工程と、を含む、移植材料の移植方法、または移植材料の移植部位への生着促進方法。
<44>SEK−1005を含む血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイスを体組織に接触させて、移植部位形成に適した血管新生を誘導する工程を含む、<43>に記載の移植材料の移植方法、または移植材料の移植部位への生着促進方法。
<45>SEK−1005を含む移植部位形成剤または移植部位形成デバイスを体組織に接触させて移植部位を形成する工程と、膵島を前記移植部位に移植する工程と、を含む、糖尿病の治療方法、血糖値の制御方法または血漿インスリン濃度の制御方法。
<46>SEK−1005を含む血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイスを体組織に接触させて、移植部位形成に適した血管新生を誘導する工程を含む、<45>に記載の糖尿病の治療方法、血糖値の制御方法または血漿インスリン濃度の制御方法。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。「血管新生誘導」との用語は、体組織中における血管新生を誘導することを意味する。より具体的には、本発明の血管新生誘導剤又は血管新生誘導デバイスを体組織に接触させた場合における血管の存在量を、本発明の血管新生誘導剤又は血管新生誘導デバイスを体組織に接触させない場合における血管の存在量よりも増加させることを意味する。「治療」との用語には、症状を消失させることのほか、重症化の抑制、症状の軽減、合併症の治療または予防なども含まれる。「移植部位」は移植材料を移植するための対象となる体組織の部位を意味する。
本発明の移植部位形成剤は、SEK−1005を含む。SEK−1005(Ser,3−ヒドロキシ−N−[2−ヒドロキシ−1−オキソ−2−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−メチルプロピル)−2H−ピラン−2−イル−プロピル]−Leu−Pip(ヘキサヒドロ−3−ピリダジンカルボニル)−N−ヒドロキシ−Ala−N−メチル−Phe−Pip−rho−ラクトン)は、下記構造式で示される化合物であり、放線菌ストレプトマイセス・ノビリスの培養液またはその乾固物から単離された環状ペプチドである。本発明の移植部位形成剤によれば、移植した組織の生着性に優れる移植部位を形成することができる。
本発明の移植部位形成デバイスは、SEK−1005または前記移植部位形成剤と、SEK−1005または前記移植部位形成剤を保持する基体と、を含む。本発明の移植部位形成デバイスを体組織に接触させると、体組織に接触した状態の移植部位形成デバイスの内部から移植部位形成剤が放出されて体組織に作用し、これによって移植後の移植材料の生着率が高い移植部位を形成することができる。本発明の移植部位形成デバイスに含まれる移植部位形成剤の詳細は、上述したとおりである。
本発明の血管新生誘導剤は、SEK−1005を含む。本発明の血管新生誘導剤を体組織に接触させると、当該体組織内において血管新生が誘導される。SEK−1005の有する生理活性作用に関し、例えば、特開平10−259134号公報にはSEK−1005が白血球または骨髄細胞を賦活する刺激剤として作用することで肉芽組織が増殖されると記載されている。しかしながら、SEK−1005が血管新生を誘導するという知見は示されておらず、創傷治癒過程における血管の生成または再生に関するデータも示されていない。SEK−1005が血管新生を誘導するという知見や、SEK−1005の血管新生誘導剤としての有用性は、本発明によりはじめて見出されたものである。
上述のような、SEK−1005の血管新生誘導作用に関する知見はこれまで明らかにされてこなかった。従って、SEK−1005を含む血管新生誘導剤を移植部位の形成等に利用するという発想に到るのは、本発明者らが新たに見出した知見なくしては困難であったといえる。
本発明の血管新生誘導デバイスは、SEK−1005または本発明の血管新生誘導剤と、SEK−1005または前記血管新生誘導剤を保持する基体と、を含む。本発明の血管新生誘導デバイスを体組織に接触させると、当該体組織内において血管新生が誘導される。より具体的には、体組織に接触した状態の血管新生誘導デバイスの内部から血管新生誘導剤が放出されて体組織に作用し、これによって血管新生が誘導される。本発明の血管新生誘導デバイスにより血管新生が誘導された体組織は、細胞、臓器等の組織の移植部位として特に適している。本発明の血管新生誘導デバイスに含まれる血管新生誘導剤の詳細は、上述したとおりである。また、本発明の血管新生誘導デバイスに含まれる基体の種類、構造、血管新生誘導デバイスの使用方法などの詳細及び具体的な態様については、本発明の移植部位形成デバイスについて記載した事項を参照することができる。
本発明の移植部位形成剤、移植部位形成デバイス、血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイス(以下、移植部位形成剤等とも称する)の用途は特に制限されない。例えば、移植部位を形成するための使用、血管新生を誘導するための使用、移植材料を移植するための使用、移植材料を皮下で生着させるための使用、糖尿病の治療のための使用、血糖値を制御するための使用、血漿インスリン濃度を制御するための使用などが挙げられる。
本発明の移植部位の形成方法は、本発明の移植部位形成剤または移植部位形成デバイスを体組織に接触させる工程を含む。これにより、本発明の移植部位形成剤または移植部位形成デバイスに含まれるSEK−1005が体組織中に放出して移植部位が形成される。
本発明の移植材料の移植方法または移植材料の移植部位への生着促進方法は、本発明の移植部位形成剤等を体組織に接触させて移植部位を形成する工程と、前記移植部位に移植材料を移植する工程と、を含む。前記移植部位に移植材料を移植する工程は、前記移植部位に同種細胞及び同種微小組織ならびに異種細胞および異種微小組織からなる群から選ばれる移植材料を移植する工程を含んでよい。前記方法によれば、移植材料の生着性に優れる移植部位を、体内の所望の部位に形成することができる。さらに前記方法では、別の個体に由来する移植材料を移植する場合にも生着状態が維持される。
上記移植部位形成工程は、SEK−1005を含む血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイスを体組織に接触させて、移植部位形成に適した血管新生を誘導する工程を含んでよい。
本発明の糖尿病の治療方法、血糖値の制御方法または血漿インスリン濃度の制御方法は、本発明の移植部位形成剤等を体組織に接触させて移植部位を形成する工程と、前記移植部位に膵島を移植する工程と、を含む。前記方法によれば、膵島の生着性に優れる移植部位を、体内の所望の部位に形成することができる。さらに前記方法では、他人に由来する膵島を移植する場合にもその生着状態が維持される。
上記移植部位形成工程は、SEK−1005を含む血管新生誘導剤または血管新生誘導デバイスを体組織に接触させて、移植部位形成に適した血管新生を誘導する工程を含んでよい。
ストレプトゾシン(STZ)をACIラット(8週令オス)の腹腔内に投与し、糖尿病ラットを作製した。血糖値を測定して2日連続して400mg/dLを超えた場合に糖尿病が誘導されたと判断した。長さ25mm、直径4mmの4.5%アガロースゲルからなるロッド状の基体に、アルコールに溶解したSEK−1005 100μgを含浸させた。アルコールを十分揮発させた後、生理食塩水を含浸させた。このアガロースロッドを、糖尿病ラットの背骨を挟んで左右2箇所の皮下に埋め込んだ。対照として、SEK−1005を含有しない、生理食塩水を含浸させたアガロースロッドを糖尿病ラットの背骨を挟んで左右2箇所の皮下にそれぞれ埋め込んだ。
上述の糖尿病ACIラットをレシピエントとし、F344ラットをドナーとして、膵島を分離し、その膵島移植後の血糖値の変化を調べた。具体的には、上記と同じ方法で作製したSEK−1005を含有するアガロースロッドをレシピエントの背骨を挟んで左右2箇所の皮下に埋め込み、10日後にアガロースロッドを取り出した後の空間に、F344ラットから分離した膵島を1500個ずつ(計3000個)移植した。対照として、SEK−1005を含有しないアガロースロッドをレシピエントの背骨を挟んで左右2箇所の皮下に埋め込み、10日後にアガロースロッドを取り出した後の空間に、F344ラットから分離した膵島を左右に1500個ずつ(計3000個)移植した。
Claims (20)
- SEK−1005(Ser,3−ヒドロキシ−N−[2−ヒドロキシ−1−オキソ−2−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−メチルプロピル)−2H−ピラン−2−イル−プロピル]−Leu−Pip(ヘキサヒドロ−3−ピリダジンカルボニル)−N−ヒドロキシ−Ala−N−メチル−Phe−Pip−rho−ラクトン)を含む、移植部位形成剤。
- 皮下組織中に移植部位を形成するための、請求項1に記載の移植部位形成剤。
- 前記移植部位に、細胞もしくは組織、または、胚性幹細胞もしくは人工多能性幹細胞から分化誘導した細胞もしくは組織である移植材料が移植される、請求項2に記載の移植部位形成剤。
- 前記移植部位に、生理活性物質を分泌する移植材料が移植される、請求項2または請求項3に記載の移植部位形成剤。
- 前記生理活性物質を分泌する移植材料は、膵島、肝細胞、副腎、上皮小体、エリスロポエチンを産生する細胞、成長ホルモンを産生する細胞、体性幹細胞から作製した移植材料、人工多能性幹細胞から作製した移植材料、または胚性幹細胞から作製した移植材料である、請求項4に記載の移植部位形成剤。
- 前記生理活性物質を分泌する移植材料は、膵島である、請求項5に記載の移植部位形成剤。
- 前記膵島を移植した後の個体の血漿インスリン濃度が移植前の血漿インスリン濃度よりも高くなる、請求項6に記載の移植部位形成剤。
- 前記膵島を移植した後の個体の血漿インスリン濃度が移植前の血漿インスリン濃度の2倍以上である、請求項7に記載の移植部位形成剤。
- 前記膵島を移植した後の個体の血漿インスリン濃度が移植前の血漿インスリン濃度よりも高い状態が10日以上継続する、請求項7または請求項8に記載の移植部位形成剤。
- 前記膵島を移植した後の個体の血糖値が移植前の血糖値よりも低くなる、請求項6〜請求項9のいずれか1項に記載の移植部位形成剤。
- 前記膵島を移植した後の個体の血糖値が移植前の血糖値よりも低い状態が10日以上継続する、請求項10に記載の移植部位形成剤。
- 前記移植部位は、皮下組織中における血管新生を誘導することによって形成される、請求項2〜11のいずれか1項に記載の移植部位形成剤。
- SEK−1005または請求項1〜請求項12のいずれか1項に記載の移植部位形成剤と、SEK−1005または前記移植部位形成剤を保持する基体と、を含む、移植部位形成デバイス。
- 前記基体は、ハイドロゲル、ハイドロゲルの乾燥物、スポンジ、多孔質体高分子ブロック、多孔質体、多孔質シート及び多孔質膜からなる群から選ばれる少なくとも1種からなる、請求項13に記載の移植部位形成デバイス。
- 前記基体は生体適合性を有する材料からなる、請求項13または請求項14に記載の移植部位形成デバイス。
- 個体の皮下に埋め込み、前記移植部位形成剤を放出して周辺の組織中に移植部位を形成するための、請求項13〜請求項15のいずれか1項に記載の移植部位形成デバイス。
- 前記移植部位が形成された後に摘出される、または摘出されない、請求項16に記載の移植部位形成デバイス。
- SEK−1005(Ser,3−ヒドロキシ−N−[2−ヒドロキシ−1−オキソ−2−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−6−メチル−5−(2−メチルプロピル)−2H−ピラン−2−イル−プロピル]−Leu−Pip(ヘキサヒドロ−3−ピリダジンカルボニル)−N−ヒドロキシ−Ala−N−メチル−Phe−Pip−rho−ラクトン)を含む、血管新生誘導剤。
- 移植部位を形成するための、請求項18に記載の血管新生誘導剤。
- SEK−1005または請求項18または請求項19に記載の血管新生誘導剤と、SEK−1005または前記血管新生誘導剤を保持する基体と、を含む、血管新生誘導デバイス。
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