CN101678287B - 聚砜系血液处理膜及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗氧化性和长期保存稳定性优异、且具有实用强度、并且生产简便的聚砜系血液处理膜，进而提供一种抗氧化性和长期保存稳定性优异、同时内毒素侵入处理液的危险性小、且具有实用强度、并且生产简便的聚砜系血液处理膜及其制造方法。所述聚砜系血液处理膜的特征在于，其为由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂所构成的血液处理膜，每1g该膜中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂，膜表面所存在的脂溶性抗氧化剂的总和为每1g膜中4～25mg；进而所述聚砜系血液处理膜的特征在于，每1g中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂，脂溶性抗氧化剂的TOF-SIMS标准化峰强度为：在膜内表面为1.8×10-4以上，在膜外表面为2.4×10-4以上；以及，所述聚砜系血液处理膜的制造方法的特征在于，其为由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂所构成的血液处理膜的制造方法，在得到每1g中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂的膜中间体后，将该膜中间体在干燥状态下以100～180℃加热处理0.1～360分钟。

Description

聚砜系血液处理膜及其制造方法
背景技术
一直以来，在体外血液循环的领域、血液透析、剖心手术中对血液赋予氧或者在血浆分离等中，使用了选择性透过膜的中空纤维型血液处理器被广泛使用，近年来，特别是在透析膜、气体交换膜、血液成分分离膜等血液处理膜领域中，聚砜制血液处理膜被广泛利用，但不只是单纯作为分离膜的作用，还尝试缓和在长期透析患者中明显存在的氧化应激。作为这种尝试的一个方法，可以举出作为氧化应激起因物质的过氧化物的除去和恢复生物体的抗氧化效果，例如专利文献1和专利文献2中公开了一种抗氧化性优异的血液处理膜，其通过在预先形成的膜的表面包覆具有生物体内抗氧化作用、生物体膜稳定化作用、血小板凝集抑制作用等各种生理作用的维生素E而获得。
然而，由于这种血液处理膜是在人工脏器的组装工序后进行维生素E的涂布，因此制造工序繁杂，难以简便地生产。而且仅止于表面上的处理，对于能透过膜的物质不能充分发挥其效果，因此希望在整个膜中存在脂溶性抗氧化剂。
为了改良这些缺点，已提出：使用含有维生素E的芯液来制造中空纤维型血液处理膜，或者将制造的血液处理膜浸渍于含有维生素E的浴中以使得整个血液处理膜中存在维生素E的制造方法及血液处理膜(专利文献3)。该方法对于制造工序的合理化、以及赋予整个膜以维生素E上具有很大的效果，但不能将维生素E赋予至构成膜基材的聚合物骨架的内部，在血液处理膜长期保管时，不能达到防止来源于构成膜的高分子的氧化分解的、对人体不利的低分子量物质的溶出、和由膜的强伸度的降低导致的血液处理膜断裂的可能性。
作为缓和氧化应激的其他方法，还有预防透析中引起的氧化反应的想法，其中，阻止对生物体毒性强的内毒素从透析液侵入对于缓和氧化应激也是有用的。这是因为：内毒素侵入血液和体内时，作为生物体防御反应的一个环节，由巨噬细胞产生并放出氧自由基。
为了解决该问题，使用容易吸附内毒素的疏水性膜是有效果的，但只是疏水性膜的话血液适合性不好因而无法利用。因此，已公开了如下的中空纤维膜，例如，该膜通过只在由聚砜和聚芳酯的聚合物合金构成的中空纤维膜的内表面吸附保持亲水性高分子，由疏水性高的外表面吸附除去内毒素，且内表面具有抗血栓性(专利文献4)。然而，由于这种中空纤维膜中聚合物合金的疏水性高，对于阻止内毒素从透析液侧侵入是有效果的，但由于多孔部和外表面的疏水性过高，空气排出不好，给膜介导的扩散透过性带来影响。另外，对于内毒素以外的氧化应激起因完全没有效果。而且，湿式制膜时由于没有发挥开孔剂(hole opening agent)作用的亲水性高分子，因此孔径的控制困难，透过性的控制困难。
已公开了一种中空纤维膜的制造技术，该中空纤维膜为由聚砜和亲水性高分子构成的膜，通过制膜时降低膜整体的亲水性高分子的含量，来确保膜外表面的疏水性，提高内毒素吸附性，为了赋予血液适合性，只对膜内表面赋予具有抗血栓性的维生素E等(专利文献5)。然而，该方法中由于膜外表面存在亲水性高分子，即使能暂时降低内毒素的透过率，也存在容易引起吸附穿透的缺点，而且由于膜外表面的亲水性高分子少，空气排出依然不充分。另外，根据本发明人等的见解，制膜时，使膜外表面的亲水性高分子浓度变低的话，膜内表面的浓度也必然降低，在抗血栓性这一点上完全不充分。可能因为这种原因，作为更优选的方式，记载了赋予膜内表面以维生素E来改善血小板吸附性，但对于赋予的维生素E的膜内分布、利用其改善内毒素吸附性则未作任何考虑。
另一方面，已公开通过在制膜原液中添加维生素E来赋予包括膜基材内部在内的膜整体以维生素E的血液处理膜及其制造方法(专利文献3)。这种膜中，由于能够使膜的整体中存在维生素E，因此能够获得与现有的由聚砜和亲水性高分子构成的聚合物的共混膜不同的表面状态，控制得好的话，还能够期待提高内毒素吸附性。然而，根据本发明人等的见解，为了赋予膜外表面以充分的疏水性而使其含有大量的维生素E的话，所得到的血液处理膜的机械强度低，不能供于实用；相反，保留能够维持机械强度的维生素E含量的话，不能赋予膜外表面以充分的疏水性。认为这是由于维生素E在基础聚合物的微区界面发生偏析，对基础聚合物的分子间相互作用造成了影响。此外，如专利文献1那样，膜表面全部被维生素E包覆的膜，虽然避免了强度降低的问题，但在对构造已经形成的膜施加包覆等后处理时，会导致由包覆物引起的孔径的降低和由表面堆积引起的表面状态的显著变化，绝不是容易采用的。
这样，利用脂溶性抗氧化剂对以聚砜系树脂作为基础聚合物的血液处理膜进行改质时，所获得的膜不仅需要优异的抗氧化性和长期保存稳定性、以及阻止内毒素从膜外表面侵入，还要具备实用强度，这是极其困难的。然而，即使在血液处理膜领域中，以聚砜系树脂作为膜基础聚合物的血液处理膜的需求也一直在提高，因此，强烈期望具备上述特性且生产简便的聚砜系血液处理膜及其制造方法。
专利文献1：日本特开平7-178166号公报
专利文献2：日本特开2000-296931号公报
专利文献3：日本特开平9？66225号公报
专利文献4：日本特开平10-151196号公报
专利文献5：日本特开平2000-254222号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种抗氧化性和长期保存稳定性优异、且具有实用强度、而且生产简便的聚砜系血液处理膜及其制造方法，进而本发明的目的在于提供一种不仅具有优异的抗氧化性、长期保存稳定性和阻止内毒素从膜外表面侵入，还具有实用强度且生产简便的聚砜系血液处理膜及其制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现，在制膜原液中添加脂溶性抗氧化剂来制造血液处理膜时，即使是含有不产生强度降低程度的脂溶性抗氧化剂的血液处理膜，即抗氧化性稍微不足的膜，通过在干燥工序中赋予特定的热历程以使脂溶性抗氧化剂迁移，也能够使膜表面出现充分量的脂溶性抗氧化剂。并且发现，由此得到的血液处理膜能够解决上述课题的前半部分，从而完成了本发明。
另一方面，关于上述课题的后半部分，即如前所述的、或者使中空纤维膜内外表面的亲水性/疏水性分布极端化，或者将亲水性高分子不彻底地减量后内毒素的吸附性存在问题，且难免会引发其它问题。此外认为，即使是脂溶性抗氧化剂的包覆或共混也存在各种问题等，所有的分布结构都不能充分达到目的。
本发明人等在对脂溶性抗氧化剂的理想的分布结构进行讨论时想到，如果能使疏水性高的脂溶性抗氧化剂在聚砜膜表面、尤其是外表面侧像油膜那样以高比例覆盖，并且在其上方，穿透该疏水层的、水合的亲水性高分子链如果能以覆盖膜整体的方式存在的话，能够不减少亲水性高分子的量且提高表面的疏水性，即在一个膜表面上具备亲水性和疏水性这两种相反的性质。并且考虑到，不是从构造已经形成的由聚砜和亲水性高分子构成的膜上包覆脂溶性抗氧化剂，而是在膜形成时通过以从正在凝固的聚合物相的内侧渗出的方式配置脂溶性抗氧化剂，希望能得到这样的表面。如果其能够实现的话，就能够得到同时实现针对降低氧化应激的2种方法的、临床上效果好的中空纤维膜。
因此，为了兼顾那样的血液处理膜和实用的机械强度而在制膜原液中添加脂溶性抗氧化剂来制造血液处理膜时，发现：即使是含有不产生强度降低程度的脂溶性抗氧化剂的血液处理膜，即抗氧化性和阻止内毒素从膜外表面侵入的效果稍微不足的膜，通过在干燥工序中赋予特定的热历程，以使脂溶性抗氧化剂从膜基材渗出，也就是通过使其迁移，能够使膜表面出现充分量的脂溶性抗氧化剂。并且发现，由此获得的血液处理膜能够解决上述问题的后半部分，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
(1)一种聚砜系血液处理膜，其为由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂所构成的选择性透过膜，其特征在于，每1g该膜中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂，膜表面所存在的脂溶性抗氧化剂的总和为每1g膜中4～25mg。
(2)根据(1)所述的聚砜系血液处理膜，其特征在于，作为表示脂溶性抗氧化剂的膜表面浓度的指标的TOF-SIMS标准化峰强度为：在膜内表面为1.4×10-4以上，在膜外表面为1.8×10-4以上。
(3)根据(1)或(2)所述的聚砜系血液处理膜，其中，脂溶性抗氧化剂为脂溶性维生素。
(4)一种聚砜系血液处理膜的制造方法，其为由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂所构成的选择性透过膜的制造方法，其特征在于，在得到每1g中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂的膜中间体后，将该膜中间体在干燥状态下以100～180℃加热处理0.1～360分钟。
(5)根据(4)所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其特征在于，将膜中间体在干燥状态下以140～180℃加热处理0.1～1分钟。
(6)根据(4)或(5)所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其中，由含有聚砜系树脂、亲水性高分子、脂溶性抗氧化剂和溶剂的制膜原液获得膜中间体。
(7)根据(4)～(6)所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其特征在于，膜中间体由中空纤维构成，在将该膜中间体卷绕成束状后，进行加热处理。
(8)根据(4)～(6)所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其特征在于，膜中间体由中空纤维构成，在对该膜中间体进行加热处理后，将其卷绕成束状。
(9)根据(4)～(8)所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其中，脂溶性抗氧化剂为脂溶性维生素。
(10)一种聚砜系选择性透过膜，该聚砜系选择性透过膜为由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂所构成的选择性分离膜，其由含有聚砜系树脂、亲水性高分子、脂溶性抗氧化剂和溶剂的制膜原液获得，其特征在于，在得到每1g中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂的膜中间体后，在饱和含水率以下的干燥状态下以100～180℃加热处理0.1～360分钟，从而使每1g膜中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂，且膜表面所存在的脂溶性抗氧化剂的总和为每1g膜中4～25mg。
发明的效果
根据本发明，能够获得一种聚砜系血液处理膜，其为含有脂溶性抗氧化剂的聚砜系血液处理膜，其具备以前难以兼顾的优异的抗氧化性、长期的保管稳定性和实用强度。进而，根据本发明，能够获得一种聚砜系血液处理膜，其为含有脂溶性抗氧化剂的聚砜系血液处理膜，不仅具有以前难以兼顾的优异的抗氧化性、长期的保管稳定性和阻止内毒素从膜外表面侵入，其还具备实用强度。此外，由于本发明的聚砜系血液处理膜由包含脂溶性抗氧化剂的制膜原液获得，不需要使用涂布设备等的后处理工序，因此生产上也简便。
附图说明
图1是一般的聚砜系中空处理膜的示意图，相当于比较例1。图的上侧对应于中空纤维内表面，下侧对应于中空纤维外表面。在图示的膜中，贯穿有用于通过液体和进行溶出的直线状的孔。其是表示构成多孔体的各个孔相连，结果形成了贯通孔的示意图。
图2是本发明的聚砜系中空处理膜的示意图，相当于实施例。作为透过膜的结构与比较例1相同。膜基材上描绘的点表示脂溶性抗氧化剂。脂溶性抗氧化剂在膜基材中不是均匀分布的，在膜表面(内表面、孔表面、外表面)浓度高。说明书中将该现象表达为“在膜表面偏多”。
图3是比较例2、4、6、7的聚砜系中空处理膜的示意图。脂溶性抗氧化剂在膜基材中均匀分布。
图4是比较例13、14的聚砜系中空处理膜的示意图。脂溶性抗氧化剂只存在于中空内表面。
图5是比较例15的聚砜系中空处理膜的示意图。脂溶性抗氧化剂只存在于膜表面，不存在于构成膜基材的聚合物骨架的内部。
具体实施方式
本发明中的聚砜系树脂(以下，PSf)是指具有砜键(sulfonebond)的高分子结合物的总称，没有特别地规定，举例的话，由于具有下述式(1)～(3)表示的重复单元的PSf被广泛销售，也易于获得，因此优选使用。
(-Φ-SO2-Φ-O-Φ-C(CH3)2-Φ-O-)n    (1)
(-Φ-SO2-Φ-O-)n                    (2)
(-Φ-SO2-Φ-O-Φ-Φ-O-)n            (3)
(-Φ-C(CH3)2-Φ-O-CO-Φ-CO-O-)n     (4)
其中Φ表示芳香环，n表示聚合物的重复数。具有前者的结构的PSf由SOLVAY公司以“Udel”的商标名销售，此外由BASF公司以“ULTRASON”的商标名销售，根据聚合度等而存在几种。此外，本发明中，在式(2)中共混了式(4)而得的聚合物合金也在聚砜系树脂的范畴内。
本发明的亲水性高分子可以使用聚乙烯吡咯烷酮(以下，PVP)，聚乙二醇，聚乙二醇单酯，淀粉及其衍生物，羧甲基纤维素、醋酸纤维素等水溶性纤维素衍生物。也可以将它们组合使用，从纺丝的稳定性、与PSf的亲和性的观点出发，优选使用PVP或聚乙二醇，其中最优选使用PVP。PVP是使N-乙烯基吡咯烷酮发生乙烯基聚合而得到的水溶性高分子化合物，由ISP.Inc.以“Plasdone”的商标名销售，以及由BASF公司以“コリドン”的商标名销售，其分别有几种分子量。
本发明中的脂溶性抗氧化剂只要具有还原性、且可溶于以下示出的制膜原液的溶剂中，则没有特别限制，从对于生物体的安全性、应用经历丰富的观点出发，优选脂溶性维生素类。作为所述的脂溶性维生素，可以举出维生素A、维生素D、维生素E、维生素K和泛醌等，其中优选维生素E。作为维生素E，可以举出α-生育酚、α-生育酚醋酸酯、α-生育酚烟酸酯、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等。这些可以单独使用，也可以以混合物形式使用，例如销售的α-生育酚就是上述维生素E的混合物。进而，将来不管是天然物质还是人工物质，只要出现对生物体的安全性高的脂溶性抗氧化剂，使用该脂溶性抗氧化剂也属于本发明的范围。
以下，对本发明的聚砜系血液处理膜，以及制造方法进行说明。
中空纤维膜的制造方法至少包含以下工序：将含有聚砜系树脂(PSf)、亲水性高分子、脂溶性抗氧化剂和溶剂的制膜原液与中空内液一起从喷丝头吐出的工序；使吐出的原液凝固的工序；对凝固了的中空纤维膜进行干燥的工序。即，应用目前一般已知的干湿式制膜技术。
首先，将PSf、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂溶解于共同的溶剂中，调整制膜原液。特别地，在亲水性高分子为PVP、脂溶性抗氧化剂为α-生育酚的情况下，作为共同溶剂，可以举出例如二甲基乙酰胺(以下，DMAc)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二噁烷等溶剂，或者由2种以上上述溶剂的混合液组成的溶剂。此外，为了控制孔径，还可以在制膜原液中加入水等添加物。
制膜原液中的PSf浓度只要是能够制膜且获得的膜具有作为透过性膜的性能那样的浓度范围，则没有特别限制，为5～35重量％，优选为10～30重量％。为了达到高的透水性能，聚合物浓度低较好，优选为10～25重量％。关于PVP浓度，将PVP相对于PSf的混和比率调整至27重量％以下，优选18～27重量％，更优选20～27重量％。PVP相对于PSf的混和比率超过27重量％时，溶出量有增加的趋势，此外不足18重量％时，膜内表面的PVP浓度降低，观察到患者血液中白细胞浓度急剧降低的白细胞减少症状(leucopenia)，因此不优选。这样获得的中空纤维膜的膜内表面的PVP浓度为20％以上、50％以下，膜外表面的PVP浓度为30％以上、70％以下，优选膜内表面的PVP浓度为30％以上、45％以下，膜外表面的PVP浓度为40％以上、65％以下，抗血栓性、生物体适应性优异，蛋白质、血小板等在膜面的吸附也轻微。该膜由于具有稳定的除水能力，可以稳定地实施血液透析、血液滤过等治疗，因此发挥很大的效果。
可是，关于通过使膜表面的PVP浓度为20％以上而能够获得稳定的除水能力的详细原因并不清楚，但推测为：对亲水性高分子PVP覆盖疏水性的容易吸附蛋白质等的聚砜的表面部而言，必需的存在率为20％以上，其结果，膜表面被充分地亲水化，因此蛋白质等对膜表面的吸附性变弱，能够获得稳定的除水能力。此外，膜表面的PVP浓度大于50％时，膜表面进一步被亲水化，虽然性能稳定，但相反地，伴随着血液透析时等PVP逐渐溶出到血液中的危险性，安全性上可能会出现问题，因此PVP浓度优选为50％以下。
此外，本发明所述的膜表面的PVP浓度是指血液与膜接触的极表层部的存在率，如实施例中详述的那样，可以由通过X射线光电子能谱(X-ray photoelectron spectroscopy，以下XPS)测定的值进行计算。
制膜原液中的脂溶性抗氧化剂的浓度必须进行适当调整，以使所得到的血液处理膜中脂溶性抗氧化剂的含量达设定的范围。如后所述，为了表现充分的抗氧化性和阻止内毒素从外表面侵入的能力，含量必须为每1g膜中22mg以上，更优选30mg以上。另一方面，过量存在的话，会使膜的机械强度急剧降低，因此必须为76mg以下。
接着，使用口中有管型(tube-in-orifice type)的喷丝头，从该喷丝头的口向空中吐出制膜原液，同时从管向空中吐出用于使该制膜原液凝固的中空内液。中空内液可以使用水或以水为主体的凝固液，通常优选使用制膜原液中使用的溶剂和水的混合溶液。可以使用例如0～60重量％的DMAc水溶液等。从喷丝头与中空内液一起吐出的制膜原液，其在空中行走部移行，导入到设置于喷丝头下部的以水为主体的凝固浴中，浸渍，完成凝固。
这样获得的膜结构在中空纤维内表面具有致密的表皮，从表皮到外表面之间具有多孔结构。从将由外表面侵入的内毒素吸附除去时可扩大用于吸附的有效面积这一点来说，优选具有多孔结构。接着经过利用水等的清洗而得到中空纤维膜中间体。进而将膜中间体导入干燥机中进行干燥，得到中空纤维膜。这里，也可以将膜中间体在湿润状态下切断，并制成束状后进行干燥，还可以保持连续移行的状态而进行干燥。此时，赋予中空纤维膜卷曲的话，由于用于血液透析时能够有效地表现出扩散性能，因此优选。
脂溶性抗氧化剂相对于血液处理膜的含量越高，膜的抗氧化性和阻止内毒素从膜外表面侵入的能力越高，另一方面，含量增加则引起机械强度渐减，以一定程度以上的含量为临界含量，超过该含量则膜的机械强度骤减。该理由并不清楚，但机械强度的降低主要由断裂伸长率的降低而产生。作为由此引出的假说，认为存在以下可能性：脂溶性抗氧化剂(例如维生素E)在膜基础聚合物的微域的界面偏析，使界面粘合力缓慢降低，一定含量下脂溶性抗氧化剂占据几乎全部的界面，界面粘合力迅速消失。
血液处理膜在使用时，经常被收纳于容器内以组件形态使用，机械强度不充分的话，组件制造或者使用时存在产生膜破裂的危险性。机械强度可以用由拉伸试验得到的韧度表示，血液处理膜为中空纤维膜时，只要每1根中空纤维膜具有1000gf·％的韧度，则实用上就是充分的。此外，本发明中所述的韧度是指断裂强度(gf)和伸长率(％)的乘积，关于测定方法，用实施例的分析方法进行详细说明。
本发明人等进行了深入研究，结果发现，在膜以聚砜系树脂作为基础聚合物的情况下，每1g血液处理膜中的脂溶性抗氧化剂含量只要为76mg以下，则韧度就会超过1000gf·％。因此，每1g血液处理膜中的脂溶性抗氧化剂必须为76mg以下。
本发明的血液处理膜中，在其使用时发挥抗氧化性的只是与被处理液接触的部分，即只是膜表面存在的脂溶性抗氧化剂，而埋入膜基材中的、不与被处理液接触的脂溶性抗氧化剂与对血液成分的直接的抗氧化效果无关。这里，“膜表面”不仅是指与血液直接接触的中空纤维内表面，还包含外表面和膜厚部的多孔部分的表面。血液成分中血细胞只与内表面接触，但蛋白质等液性成分、活性氧等过氧化物通过扩散而在膜厚部移行，因此包括多孔部分、外表面在内的整个膜表面均有助于抗氧化作用。因此，对抗氧化能力而言，问题在于整个膜表面存在的脂溶性抗氧化剂的总量。
膜表面存在的脂溶性抗氧化剂的量，可以通过例如使膜与金属盐水溶液接触，对被还原的金属离子进行定量，或者用包含表面活性剂的水提取仅膜表面的脂溶性抗氧化剂，再用液相色谱等进行定量来评价。作为前者的例子，利用与氯化铁(III)水溶液反应的定量法来检测膜表面的脂溶性抗氧化剂，被认为不会导致结果偏低，因此本发明中通过该方法进行定量。关于测定方法，用实施例进行详细说明。另一方面，众所周知的使用醇水溶液的提取方法中，醇浓度高时，会使膜基材溶胀，不只是表面甚至是埋入膜基材的脂溶性抗氧化剂也会被提取；另一方面，醇浓度低时，脂溶性抗氧化剂不能溶解于提取液等，不适合于本发明的血液处理膜的评价。
根据本发明人等进行的人新鲜血液与选择性透过膜接触膜的接触实验，为了使本发明的选择性透过膜相对于通常的选择性透过膜在抗氧化作用中显示出优势性，每1g膜中必须有4mg以上的脂溶性抗氧化剂存在于表面。本发明中，在抗氧化作用中显示优势性是指：根据使人新鲜血液和膜相接触而进行的抗氧化性能的试验，相对于通常的选择性透过膜(不含脂溶性抗氧化剂的膜)，在n＝3的试验中，显著性水平5％下具有显著性差异，显示高的抗氧化性。用实施例的分析方法对本发明中的抗氧化性能试验进行详细说明。
关于膜的抗氧化性，具体的目标水平尚不清楚，现状是通过相对比较进行讨论。但是，特别是像血液透析疗法那样，患者的血液以每1周(4～5小时)×3次的速度与膜重复接触数年～数十年的情况下，抗氧化性越高越重要是勿庸置疑的。原因是，即使膜显示的抗氧化性只是稍微提高，但可以充分期待该膜在常年使用后表现出显著的抗氧化效果。因此，如上所述，以统计上的差异显著性来确认与现有技术的膜的差异，这在评价膜的抗氧化性的提高上意义是非常大的。
此外，对于膜表面存在的脂溶性抗氧化剂的量，也可以将通过TOF-SIMS(飞行时间型二次离子质谱)测定得到的原始峰(parent mass peak)的标准化峰强度作为指标。测定方法在实施例中进行详细说明，用该方法得到的测定深度极浅(数～数十埃)，可以认为只是检测表面露出的脂溶性抗氧化剂。另一方面，该方法中可以独立地对膜内表面、膜外表面进行测定，但难以测定多孔部分的脂溶性抗氧化剂的存在量。然而，认为至少内表面附近的多孔部分的测定值可以看作与内表面的测定值大致相等，因此用其来代表。
根据本发明人等进行的人新鲜血液与血液处理膜的接触实验，为了使本发明的血液处理膜相对于通常的血液处理膜在抗氧化作用中显示优势性，优选标准化峰强度的测定值为1.8×10-4以上。用实施例的分析方法对本发明中的抗氧化性能的试验进行详细说明。
进而，本发明的血液处理膜中，为了使其在使用时发挥阻止内毒素从膜外表面侵入的功能，膜外表面以及多孔部分必须存在一定量以上的脂溶性抗氧化剂。膜外表面的脂溶性抗氧化剂也可以以TOF-SIMS测定的标准化峰强度作为指标。阻止内毒素从膜外表面侵入，是由膜外表面和多孔部分的表面来担当。其中，难以测定多孔部分的脂溶性抗氧化剂的存在量，认为至少外表面附近的存在量可以看作与外表面的测定值大致相等。也就是说，作为为了发挥阻止内毒素从膜外表面侵入的功能而必须的参数，可以用上述的膜外表面的标准化峰强度来代表，为了发挥上述功能，测定值优选2.4×10-4以上。
另一方面，膜表面存在过量的脂溶性抗氧化剂则会招致膜表面过度的疏水化，从混入的空气的除去和血液适合性的观点出发，不优选。然而，由于本发明的血液处理膜中脂溶性抗氧化剂的含量限定为每1g膜中30～76mg，因此只要是在后述的加热处理条件的范围内，就不会产生不优选程度的疏水化。例如将每1g膜中含有76mg的脂溶性抗氧化剂的膜在干燥状态、180℃下加热1分钟时，得到的膜的外表面中的脂溶性抗氧化剂的标准化峰强度为1.0×10-2，只要是这种程度，就不会产生不优选程度的疏水化。
由以上观点出发，本发明的血液处理膜中脂溶性抗氧化剂的含量必须为每1g膜中30～76mg。膜表面的脂溶性抗氧化剂的存在量必须为每1g膜中4mg以上。此外，内表面、外表面分开进行测定的话，脂溶性抗氧化剂的标准化峰强度在膜内表面优选为1.8×10-4以上，在膜外表面优选为2.4×10-4以上。
本发明中，血液处理膜的整体和表面只要存在上述范围的脂溶性抗氧化剂和PVP，就可兼顾原本相反的良好的空气排出、血液适合性等作为亲水性表面的特性、以及内毒素吸附除去之类的作为疏水性表面的特性。其原因并不清楚，但推测为：脂溶性抗氧化剂的疏水层在聚砜膜表面像油膜那样包覆，在其上方水合的亲水性高分子链包覆整个膜，从而在一个膜表面具备亲水性和疏水性这两种相反的性质。此外，专利文献1、3、4记载的通过在完成的膜表面包覆脂溶性抗氧化剂而得到的血液处理膜不能成为本发明的分布结构。这是因为：PVP为亲水性，但另一方面其对于乙醇等脂溶性抗氧化剂的有机溶剂也具有可溶性，因此在包覆溶剂中与脂溶性抗氧化剂相容，结果导致PVP的一部分乃至大部分埋入脂溶性抗氧化剂的包覆层中。
这种表面特性，可以通过在将血液处理膜的端部密封后使用动态接触角测定装置测得的外表面的后退接触角和前进接触角来进行确认。用实施例对测定方法进行说明，后退接触角表示水中(亲水性气氛)的接触角，前进接触角表示空气中(疏水性气氛)的接触角。已知：如果在聚氨酯那样的疏水性表面存在聚乙二醇那样的运动性高的亲水性高分子链的话，在亲水性气氛中亲水性高分子链成为支配性，在疏水性气氛中疏水性表面成为支配性，因此变为“后退接触角＜前进接触角”(A.Takahara，N.J.Jo，T.Kajima，J.Biometer.Sci.Polymer Edn，Vol.1，No.1，pp17-29(1989))。
仅由PSf和PVP组成的通常的聚砜系血液处理膜也是作为疏水性表面的PSf和作为运动性高的亲水性高分子链的PVP的组合，根据本发明人等进行的实验，观察到“后退接触角＜前进接触角”的状态。其中将本发明的血液处理膜与仅由PSf和PVP组成的通常的聚砜系血液处理膜进行比较时，两者之间后退接触角无差异。这意味着本发明的血液处理膜的外表面在亲水性气氛中具有与通常的PSf-PVP血液处理膜相同的性质。即，推定本发明的血液处理膜与通常的PSf-PVP血液处理膜同样地以发挥表面亲水性即能露出到表面的充分量的PVP为膜外表面，在亲水性气氛中的膜表面中，PVP链的性质为支配性。其结果认为，与专利文献2、3记载的血液处理膜不同，预处理时的空气排出良好，不比现有的PSf-PVP膜逊色。
另一方面，比较前进接触角时，本发明的血液处理膜比仅由PSf和PVP构成的通常的聚砜系血液处理膜高。这意味着，在疏水性气氛中，本发明的血液处理膜的外表面比通常的PSf-PVP血液处理膜具有更强的疏水性。即，推定：尽管本发明的血液处理膜与通常的PSf-PVP血液处理膜能同等地使PVP露出到膜外表面，但变成疏水性气氛时，疏水面易代替PVP而成为支配性。其结果认为，即使在水中，通过例如内毒素等巨大分子的疏水面与膜外表面接近，疏水性易成为支配性，与通常的PSf表面相比疏水性进一步变高，因此内毒素吸附能力进一步提高。这种特殊的结构，被认为不是通过包覆、而是通过预先存在于制膜原液中的疏水性脂溶性抗氧化剂经由后述的热处理特别是在膜外表面以高比例渗出而形成的。
根据上述动态接触角的见解，以下对本发明的血液处理膜的膜结构和作用效果的机制进一步进行概括性说明。即，如专利文献2、3中记载的那样，通过减少膜外表面的亲水性高分子或者使其不存在，而通过聚合物自身形成疏水面的情况下，成为所谓的硬面，内毒素通过几个点接触，像着陆那样进行结合。与此相对，在通过低分子的脂溶性抗氧化剂形成疏水面的情况下，成为所谓的柔软的油膜(油层)，因此内毒素与生来就埋入革兰氏阴性菌的细胞膜(脂质双层膜)中那样同样地埋入油膜(油层)中。结果认为，本发明的血液处理膜，其外表面与内毒素的结合变得更加稳定且牢固，获得了高内毒素保持能力。
接着，在得到上述膜结构的基础上对关键的处理条件进行说明。
本发明人等为了使聚砜系血液处理膜具备优异的抗氧化性和实用强度进行了深入研究，结果发现，即使是含有脂溶性抗氧化剂的现有的聚砜系血液处理膜，通过在特定的干燥状态下进行加热处理，可以不改变膜整体的脂溶性抗氧化剂的含量，即能确实地维持实用强度，且仅使膜表面的存在量增加。关于这一点，用示意图进行说明。图1是通常的聚砜系中空处理膜的示意图。图的上侧对应于中空纤维内表面，下侧对应于中空纤维外表面。图中的膜中贯穿用于通过液体和进行溶出的直线状的孔。其是表示构成多孔体的各个孔相连，结果形成贯通孔的示意图。
图3是通过现有技术的制造方法得到的膜。根据专利文献3中公开的制造方法，使用添加了脂溶性抗氧化剂的制膜原液进行制膜时，如图3那样脂溶性抗氧化剂在膜整体中均匀分布。此外，图中用点表示脂溶性抗氧化剂的分布状态。本发明的血液处理膜是对图3的状态的膜施加特定的加热处理的膜，加热处理的结果是：埋入构成膜基材的聚合物骨架中的脂溶性抗氧化剂迁移至膜表面，如图2那样膜表面的脂溶性抗氧化剂的浓度显著增加。即，形成脂溶性抗氧化剂在表面偏多的膜结构。认为这种现象是通过加热而使PS聚合物链的分子运动活化、和紧接着的PS聚合物链之间聚集，结果脂溶性抗氧化剂被赶出至体系外而产生的。已知在以疏水性树脂作为主体的膜中，甘油和PVP那样的亲水性成分随着干燥时水的移动而迁移。然而，与疏水性树脂亲和性高的脂溶性抗氧化剂产生迁移是预料之外的事实。并且认为，通常在空气中加热脂溶性抗氧化剂时，其会被氧化而失去抗氧化性。虽然认为本发明的加热处理也会产生氧化失活，但从膜基材内部至表面的迁移以超过氧化失活的速度进行，其结果，血液处理膜的抗氧化作用显著增加，这正是令人惊奇的事。
此外，为了通过该方法使膜表面出现的抗氧化剂为：膜内表面的脂溶性抗氧化剂标准化峰为1.4×10-4以上且膜外表面的脂溶性抗氧化剂标准化峰为1.8×10-4以上，每1g血液处理膜中必须含有22mg以上的脂溶性抗氧化剂。进而为了使膜表面出现的抗氧化剂为：膜内表面的脂溶性抗氧化剂标准化峰为1.8×10-4以上且膜外表面的脂溶性抗氧化剂标准化峰为2.4×10-4以上，每1g血液处理膜中必须含有30mg以上的脂溶性抗氧化剂。
本发明中所说的干燥状态是指至少膜为饱和含水率以下，即，膜的周围没有完全被水充满，水分处于不会滴下的状态。水分率没有特别地限定，优选水分率0～100％、更优选水分率0～50％的状态。高于此的水分率下，即使从外部加热，由于水的蒸发潜热，血液处理膜自身的温度也不会上升，在水分蒸散之前的期间，作为目标的脂溶性抗氧化剂向膜表面的迁移会延迟。
本发明中处于干燥状态的血液处理膜的加热处理可以在血液处理膜的制造完成之后另外进行，也可以在组装成组件的状态下进行，制膜装置的干燥工序中，紧接着干燥而连续进行加热处理从能简便地生产方面考虑是优选的。
举出加热处理条件的例子，处理温度为低温的话，脂溶性抗氧化剂不会迁移至表面；为高温的话，血液处理膜将软化，或者抗氧化剂发生氧化，因此优选100～180℃的范围，更优选110～180℃的范围，进一步优选140～180℃的范围。处理时间也同样，短时间下不会迁移，长时间下抗氧化剂会发生氧化，因此优选0.1～360分钟的范围，更优选0.5～300分钟的范围。高温下的处理则优选在短时间下进行处理，例如在140～180℃的范围下优选0.1～1分钟的加热时间。
这样，通过将由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂构成的、每1g中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂的膜在干燥状态、100～180℃下处理0.1～360分钟，能够获得本发明的聚砜系血液处理膜。
此外，在制膜装置的干燥工序中，紧接着干燥而连续进行加热处理的情况下，除去水分的干燥和使脂溶性抗氧化剂迁移至膜表面的加热处理有时不能明确地区分开来。本发明的本意在于血液处理膜的加热处理，即提高膜基材的温度。因此，从干燥开始连续进行加热处理的情况下，只要将到减速干燥域为止作为除去水分的干燥工序、将恒速干燥域以后作为使脂溶性抗氧化剂迁移至表面的加热处理工序来进行区分即可。
如上所述，本发明的血液处理膜为含有脂溶性抗氧化剂的聚砜系血液处理膜，其除了以往难以兼顾的优异的抗氧化性和阻止内毒素从膜外表面侵入之外，还具备实用强度。不仅如此，如本发明的血液处理膜那样，整个膜中均存在脂溶性抗氧化剂，这对于在长期保管血液处理膜时，抑制来源于构成膜的高分子的氧化分解的、对人体不利的低分子量物质的溶出等也有效果。血液处理膜中使用的高分子材料已确认具有充分的安全性，但尽管如此，对于过度的溶出，生物体的防御组织会运转，因此存在被诱导为氧化应激状态的危险。如专利文献1、2、3那样，在表面以外的内部不含有脂溶性抗氧化剂的包覆型的膜(示意图4或图5)对于氧化分解的耐性降低，这一点在本发明中也得到改善。
实施例
以下示出使用维生素E作为脂溶性抗氧化剂的实施例，对本发明进行具体说明，但本发明不限于这些实施例。首先，对使用的原料和试剂及测定方法进行说明。
[原料和试剂]
1.PSf：SOLVAY公司制，P-1700
2.PVP：ISP公司制，K-90
3.维生素E(dl-α-生育酚)：DSM Nutrition Japan，日本药典
4.α-生育酚醋酸酯：和光纯药，试剂特级
5.Pluronic F-68：聚乙二醇-聚丙二醇共聚体，旭电化工业
6.DMAc：Kishida Chemical Co.，Ltd.，试剂特级
7.DMSO：Kishida Chemical Co.，Ltd.，试剂特级
8.N，N-二甲基甲酰胺(以下，省略为DMF)：KishidaChemical Co.，Ltd.，试剂特级
9.1-甲基-2-吡咯烷酮(以下，省略为NMP)：东京化成，试剂特级
10.氯化铁6水合物：和光纯药，试剂特级
11.乙醇：和光纯药，试剂特级
12.2，2’-联吡啶：和光纯药，试剂特级
13.注射用水(纯水)：大塚制药
14.抗氧化能力测定试剂盒：日研ザイル株式会社制，抗氧化能力测定试剂盒PAO
[血液处理膜整体的维生素E含量(以下，省略为整体VE量)]
将干燥了的血液处理膜溶解于NMP(约3重量％)中，制备测定液。用由液相色谱仪(柱：Inertsil C8-3μm()+ODP-506E(
Figure G200880016431XD00212
)，洗脱液：NMP，流量：0.5ml/分钟，柱温40℃，UV检测器，波长295nm)测定的对应于维生素E的峰面积和由浓度已知的标准液另外制作的标准曲线求出测定液的维生素E浓度。由得到的浓度和稀释倍率求出每1g膜中的维生素E含量(mg)＝整体VE(mg/g)。
[膜表面存在的维生素E量(以下，省略为膜表面VE量)]
将氯化铁六水合物溶解于纯水中，制备0.3w/v％水溶液。称取1g血液处理膜和20ml氯化铁水溶液于玻璃瓶中，在60mmHg下脱泡10分钟后，在振荡下以30℃×4小时进行孵育(膜表面存在的维生素E将铁(III)离子还原，生成铁(II))。将2.6ml孵育了的水溶液、0.7ml乙醇和0.7ml另外制备的0.5w/v％的2，2’-联吡啶乙醇溶液混合，在振荡下以30℃×30分钟进行孵育(铁(II)和联吡啶形成络合物，并显色)。使用分光光度计，测定显色液在520nm下的吸光度。使用已知浓度的维生素E乙醇溶液来代替血液处理膜，进行同样的孵育、显色反应、吸光度的测定来制作标准曲线，根据该标准曲线求出1g血液处理膜的表面所存在的维生素E的重量(mg)＝膜表面VE量(mg/g)。
[膜外表面的维生素E标准化峰强度]
在干燥的血液处理膜(中空纤维)的膜外表面、或者中空纤维的纵方向开有裂缝，使用TOF-SIMS装置(TRIFTIII，Physical Electronics公司制)测定露出的膜内表面。在测定条件为：一次离子Ga+、加速电压15kV、电流600pA(作为DC)、分析面积200μm×200μm、累积时间5分钟下进行，利用检测器检测负离子(维生素E的质量为163)作为检测离子。本测定装置的特性上，测定深度相当于从表面至5nm为止的深度。利用得到的维生素E峰的离子强度(IV)、质子的离子强度IH、总离子强度IT，通过以下的式(5)计算维生素E的标准化峰强度。
标准化峰强度＝IV/(IT-IH)(5)
[血液处理膜的韧度]
在室温20～25℃、湿度55～60RH％的室内，用夹具固定1根干燥了的20cm的中空纤维膜，使用岛津制作所制的拉伸试验机(EZ Test series)以30cm/分钟的速度进行拉伸，测定断裂时的应力(gf)。
并且，求出由中空纤维膜断裂时的伸长除以测定前中空纤维膜的长度20cm、再乘以100的值，作为伸长率(％)，通过以下的式(6)计算出韧度。
韧度(gf·％)＝断裂应力(gf)×伸长率(％)(6)
[抗氧化能力]
将2g血液处理膜切成2～3mm长，用生理盐水预处理后，加入2ml添加有肝素的人新鲜血液，在振荡下以37℃×4小时进行孵育。对于每1根膜分别使用3个人的血液(n＝3试验)。接着通过离心分离回收血浆。使用抗氧化能力测定试剂盒PAO(日研ザイル株式会社)来测定回收的血浆的抗氧化能力(PAO)。通过血液与膜接触引发生物反应，PAO降低，但具有抗氧化能力的膜能抑制该PAO降低，因此可以说得到的PAO值越高则血液处理膜对于血液的抗氧化能力越高。进而，将得到的PAO值和与作为对照的不含脂溶性抗氧化剂的膜(比较例1)相接触的血液的PAO值进行比较，利用t检验(单侧5％)来检验差异的显著性。
[内毒素侵入率(以下省略为“ET透过率”)]
将由9984根血液处理膜构成的纤维束填充入侧面具有上下2个喷嘴(透析液侧喷嘴)的约280mm长的筒状容器中，用聚氨酯树脂将两端部包埋后，将固化了的尿烷部分切断，加工成中空纤维膜开口的端部。在该两端部装填具有液体导入(导出)用喷嘴(血液侧喷嘴)的头部帽(header cap)，组装成透析组件的形状，以血液侧喷嘴朝向上下的方式进行固定。
使用内毒素浓度调制成97100EU/L的自来水作为污染透析液的严格模型液，将其用泵以500ml/分钟的流量从下侧D喷嘴导入，通过从透析液侧反渗透(backfiltration)至血液侧，从上侧B喷嘴排出20分钟。对排出20分钟后的滤液进行取样，测定内毒素浓度，求出相对于过滤前的液体的内毒素浓度的比例，并以保留到小数点后2位的百分率形式求出ET透过率。内毒素浓度的测定是使用内毒素测定机(和光纯药工业株式会社制，toxinometer ET-2000)和该公司的专用LAL试剂通过比色(时间分析)法进行的。
[血液处理膜的空气排出性的评价]
将由9984根血液处理膜构成的纤维束充填入长约280mm的筒状容器中，用聚氨酯树脂将两端部包埋后，将固化了的尿烷部分切断，加工成中空纤维膜开口的端部。在该两端部装填具有液体导入(导出)用喷嘴(血液侧喷嘴)的头部帽，组装成透析组件的形状，以喷嘴朝向上下的方式进行固定。用泵以100ml/分钟的流量从下侧的喷嘴导入注射用水，从上侧的喷嘴排出，将组件内的空气置换成注射用水。置换结束后，一边流入注射用水一边用注射器从下侧的喷嘴注入10ml空气。捕集与注射用水一起从上侧的喷嘴排出的空气，由10分钟后的捕集量相对于注入量的比例来求出空气回收率。空气回收率越低则意味着空气排出性越差，以及存在由膜厚部～外表面的空气滞留对透过性产生不良影响的可能性。
[表面PVP浓度的测定]
中空纤维膜的表面PVP浓度是通过X射线光电子能谱法(XPS)确定的。即，在测定外表面的情况下，以几根排列于两面胶带上的中空纤维膜试样作为试样，在测定内表面的情况下，以几根排列于两面胶带上的纵向上被切开而露出内面的中空纤维作为试样，用通常的方法测定表面的元素浓度。根据得到的C1s、O1s、N1s、S2p光谱的面积强度，使用装置附属的相对灵敏度系数求出氮的表面浓度(A)和硫的表面浓度(B)，通过以下的式(7)算出内表面PVP浓度。
内表面PVP浓度＝{A×111/(A×111+B×C)}×100(％)(7)
其中，C为PSf的重复单元的“式量÷硫的元素数”，在(1)式的PSf的情况下为442。此外，(7)式中的111为PVP的重复单元的“式量÷氮的元素数”。
[外表面接触角度的测定]
使用DataPhysics Instruments GmbH制的动态接触角测定装置DataPhysics DCAT11和附属软件，测定末端用烧过的刀密封的中空纤维膜的前进接触角和后退接触角。测定条件如下。
浸渍液体：注射用水，水温：25℃，浸渍速度：0.10mm/秒，浸渍深度：10.00mm，测定重复次数：6次(除去第1次的数据，将其余的数据取平均)。
[针对长期保存稳定性的模拟试验]
通过以下的操作，将血液处理膜成型并组装成血液透析组件。即，将由9984根血液处理膜组成的纤维束填充入长约280mm的筒状容器中，用聚氨酯树脂将两端部包埋后，将固化了的尿烷部分切断，加工成中空纤维膜开口的端部。在该两端部安装具有液体导入(导出)用喷嘴的头部帽，组装成组件的形状，封入300ppm的焦亚硫酸钠水溶液，在塞严各喷嘴的状态下照射25kGy的γ射线。通过将得到的组件在60℃的恒温箱中加热3周，实施相当于长期保管的加速试验。将加热开始前和结束后的组件分解，将1.5g取出的血液处理膜用150ml 70℃的纯水提取1小时。测定提取液在350nm～220nm下的UV光谱，以显示最大吸收的吸光度来作为来自血液处理膜的溶出物的量的代替指标。
[实施例1]
制成由17重量份PSf、4重量份PVP、0.6重量份α-生育酚和78.4重量份DMAc组成的制膜原液。中空内液使用DMAC 41重量％的水溶液，从狭缝宽50μm的喷丝头吐出。此时，吐出时的制膜原液的温度为60℃。将吐出的原液经由被遮蔽部(hood)覆盖的落下部浸渍到设于其50cm下方的由水组成的90℃的凝固浴中，以30m/分钟的速度进行凝固、精炼后，导入干燥机中。在120℃下减速干燥2分钟后，进一步在180℃下加热处理0.3分钟，然后卷绕中空纤维膜，得到9984根的中空纤维膜束。此外，调整制膜原液和中空内液的吐出量，使得干燥后的膜厚为45μm、内径为185μm(以下的实施例、比较例也同样地调整膜厚、内径)。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为30mg/g，表面VE量为4.0mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为1.8×10-4，在外表面为2.4×10-4。通过人血试验获得的PAO值为平均1154(人血A：1121，人血B：1260，人血C：1082)。韧度为1265gf·％。ET透过率为0.01％。内表面PVP量为36％，外表面PVP量为47％，外表面的后退接触角为15°，前进接触角为44°。
将得到的中空纤维膜束组装成血液透析组件，进行长期保存稳定性的模拟试验，结果溶出液的UV吸光度在加热前为0.06、在加热后为0.06。主要处理条件和测定值如表1所示(以下同样)。
[实施例2]
使用由17重量份PSf、4重量份PVP、2重量份α-生育酚和77重量份DMAc组成的制膜原液作为制膜原液，与实施例1同样地进行凝固、精炼、干燥、加热处理、卷绕，得到中空纤维膜束。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为76mg/g，表面VE量为20mg/g，VE标准化峰强度为内表面13×10-4、外表面22×10-4。通过人血试验获得的PAO值为平均2023(人血A：2063，人血B：2155，人血C：1850)。韧度为1125gf·％。ET透过率为0.01％。
[实施例3]
将与实施例2相同的制膜原液与实施例2同样地进行凝固、精炼、干燥后，在170℃下加热处理1分钟，然后卷绕中空纤维膜，得到9984根的中空纤维膜束。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为76mg/g，表面VE量为25mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为4.3×10-4，在外表面为85×10-4，空气回收率为97％。通过人血试验获得的PAO值为平均2625(人血A：2482，人血B：2829，人血C：2564)。韧度为1125gf·％。ET透过率为0.01％。
[比较例1]
使用由17重量份PSf、4重量份PVP、79重量份DMAc组成的制膜原液，与实施例1同样地进行凝固、精炼、干燥、加热处理、卷绕，得到中空纤维膜束。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为0mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为0.0，在外表面为0.0，空气回收率为99％。通过人血试验获得的PAO值为平均841(人血A：894，人血B：747，人血C：881)。韧度为1265gf·％。ET透过率为0.24％。内表面PVP量为35％，外表面PVP量为47％，外表面的后退接触角为14°，前进接触角为32°。
将得到的中空纤维膜束组装成血液透析组件，进行长期保存稳定性的模拟试验，结果溶出液的UV吸光度在加热前为0.06、在加热后为0.19。
[比较例2]
使用由15重量份PSf、9重量份PVP、0.5重量份α-生育酚、30重量份DMAc和46重量份DMSO组成的制膜原液和由30重量％DMAc、30重量％DMSO、40重量％水组成的中空内液，与实施例1同样地进行凝固、精炼后，在湿润状态下卷绕9984根的中空纤维膜。
在80℃下对得到的中空纤维束进行减速干燥420分钟，进而在相同温度下加热处理240分钟。得到的中空纤维膜束的整体VE量为24mg/g，表面VE量为0.4mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为8.9×10-5，在外表面为8.8×10-5。通过人血试验获得的PAO值为平均850(人血A：852，人血B：772，人血C：926)。韧度为1131gf·％。ET透过率为0.19％。
[比较例3]
使用17重量份PSf、4重量份PVP、0.4重量份α-生育酚和77重量份DMAc作为制膜原液，与实施例1同样地进行凝固、精炼、干燥、加热处理、卷绕，得到中空纤维膜束。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为20mg/g，表面VE量为2.9mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为1.0×10-4，在外表面为1.4×10-4。通过人血试验获得的PAO值为平均887(人血A：938，人血B：853，人血C：870)。韧度为1140gf·％。ET透过率为0.15％。
[比较例4]
将与实施例2相同的制膜原液与比较例2同样地进行凝固、精炼、卷绕、干燥、加热处理，得到中空纤维膜束。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为76mg/g，表面VE量为3.8mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为1.5×10-4，在外表面为1.5×10-4。通过人血试验获得的PAO值为平均1075(人血A：1101，人血B：1278，人血C：846)。韧度为1125gf·％。ET透过率为0.12％。
[比较例5]
使用由17重量份PSf、4重量份PVP、2.1重量份α-生育酚和76.9重量份DMAc组成的制膜原液，与实施例1同样地进行凝固、精炼、干燥、加热处理、卷绕，得到中空纤维膜束。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为80mg/g，表面VE量为8.8mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为2.2×10-4，在外表面为4.2×10-4。韧度为950gf·％。ET透过率为0.01％。
[比较例6]
在180℃下进行1分钟加热处理，除此之外与比较例5同样地进行凝固、精炼、干燥、卷绕，得到中空纤维膜束。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为80mg/g，表面VE量为15mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为8.4×10-4，在外表面为16×10-4。韧度为950gf·％。ET透过率为0.01％。
[表1]
  实施例1   实施例2   实施例3   比较例1   比较例2   比较例3   比较例4   比较例5   比较例6
  整体VE量(mg/g) 30 76 76 0.0 24 20 76 80 80
  加热条件温度(℃)时间(分钟) 1800.3 1800.3 1701 1800.5 80240 1800.5 80420 1800.3 1801.0
  表面VE量(mg/g)   4.0   20   25   0.0   0.4   2.9   3.8   8.8   15
  内表面VE标准化峰强度(-)×10-4 1.8 13 43 0.0 0.89 1.0 1.5 2.2 8.4
  外表面VE标准化峰强度(-)×10-4 2.4 22 85 0.0 0.88 1.4 1.5 4.2 16
  PAO值   1154   2023   2625   841   850   887   1075   未测定   未测定
  PAO值的P值(※1)   [*]0.04   [**]0.01   [**]0.01   对照-   []0.38   []0.15   []0.14 未测定 未测定
  ET透过率(％)   0.01   0.01   0.01   0.24   0.19   0.15   0.12   0.01   0.01
  韧度(gf·％) 1265 1125 1125 1265 1131 1140 1125 950 950
  表面VE/整体VE比   0.13   0.26   0.33   -   0.02   0.15   0.05   0.11   0.19
(※1)相对于比较例1没有显著性差异[]；有显著性差异[*](显著性水平5％)；有显著性差异[**](显著性水平1％)
通过比较上述表1的实施例1、2和比较例1、2，可知：为了使相对于作为不含有维生素E的血液处理膜的比较例1的抗氧化性优异，并且显示阻止内毒素侵入的效果，表面VE量为4.0mg/g以上、且膜外表面的VE标准化峰强度为2.4×10-4以上是必须的。进而，通过比较实施例1和比较例3，可知：为了使表面VE量为4.0mg/g以上，整体VE量为30mg/g以上是必须的。另一方面，通过比较实施例2和比较例5、6，可知：为了确保韧度为1000gf·％以上，整体VE量为76mg/g以下是必须的。
此外，比较例2为对作为现有技术的专利文献4的实施例2中记载的膜进行的追加试验，虽然这种情况下机械强度是充分的，但膜表面VE量不充分，相对于比较例1的不含有维生素E的膜，没有确认到抗氧化性的优势性，并且阻止内毒素侵入的效果也不充分。
这里，作为脂溶性抗氧化剂在膜表面偏多的指标，着眼于表面VE量和整体VE量的比。与比较例2、4的不实施加热处理的现有技术相比，本发明的血液处理膜(实施例)的表面VE/整体VE比均极其高。该事实意味着：本发明的血液处理膜中，脂溶性抗氧化剂在膜表面显著偏多，其具有特有的偏多结构的结果是能够同时获得如下相互矛盾的效果：尽管整体VE量已经减少至不损害膜的机械强度的程度，但抗氧化性也足够高。
[比较例7]
使用由17重量份PSf、4重量份PVP、1.5重量份α-生育酚、77.5重量份DMAc组成的制膜原液作为制膜原液，与比较例2同样地进行凝固、精炼、卷绕而得到湿润状态的中空纤维束，在80℃下对其干燥7小时。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为59mg/g，表面VE量为2.2mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为0.8×10-4，在外表面为0.8×10-4。ET透过率为0.19％。以下同样，主要的处理条件和测定值如表2所示。(以下同样)
[比较例8]
在90℃下对比较例7的中空纤维束进行360分钟的加热处理。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为59mg/g，表面VE量为2.7mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为1.0×10-4，在外表面为1.0×10-4。ET透过率为0.19％。
[实施例4]
在100℃下对比较例7的中空纤维束进行360分钟的加热处理。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为59mg/g，表面VE量为4.4mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为2.2×10-4，在外表面为2.4×10-4。ET透过率为0.01％。
[实施例5]
在110℃下对比较例7的中空纤维束进行360分钟的加热处理。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为59mg/g，表面VE量为13mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为6.8×10-4，在外表面为30×10-4。ET透过率为0.01％。
[实施例6]
在180℃下对比较例7的中空纤维束进行0.6分钟的加热处理。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为59mg/g，表面VE量为7.5mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为3.5×10-4，在外表面为16×10-4。ET透过率为0.01％。
[比较例9]
在190℃下对比较例7的中空纤维束进行0.1分钟的加热处理，虽然试着卷绕，但中空纤维软化，不能卷绕。
[比较例10]
使用由17重量份PSf、4重量份PVP、1重量份α-生育酚、78重量份DMAc组成的制膜原液作为制膜原液，卷绕100根与比较例2同样地进行了凝固、精炼的湿润状态的中空纤维束而获得湿润状态的中空纤维束，在80℃下对其进行3小时干燥。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为40mg/g，表面VE量为0.5mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为0.91×10-4，在外表面为0.96×10-4，ET透过率为0.20％。
[实施例7]
在140℃下对比较例10的中空纤维束进行1分钟的加热处理。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为40mg/g，表面VE量为4.0mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为1.8×10-4，在外表面为2.3×10-4，ET透过率为0.01％。
[实施例8]
在180℃下对比较例10的中空纤维束进行0.1分钟的加热处理。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为40mg/g，表面VE量为7.9mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为2.3×10-4，在外表面为3.2×10-4，ET透过率为0.01％。
[比较例11]
在190℃下对比较例10的中空纤维束进行0.1分钟的加热处理，中空纤维软化并粘连，不能进行其后的评价和组件制作。
[表2]
加热处理条件和表面VE量(加热处理整体VE量＝59mg/g的膜)
  比较例7   比较例8   实施例4   实施例5   实施例6   比较例9
  加热条件温度(℃)时间(分钟) 未实施 90360 100360 110360 1800.6 1900.1
  表面VE量(mg/g) 2.2 2.7 4.4 13 7.5 (※2)
  内表面VE标准化峰强度(-)×10-4   0.8   1.0   2.2   6.8   3.5   (※2)
  外表面VE标准化峰强度(-)×10-4   0.8   1.0   2.4   30   16   (※2)
  ET透过率(％)   0.19   0.19   0.01   0.01   0.01   (※2)
(※2)血液处理膜软化，不能制造
[表3]
加热处理条件和表面VE量(加热处理整体VE量＝40mg/g的膜)
  比较例10   实施例7   实施例8   比较例11
  加热条件温度(℃)时间(分钟) 未实施 1401.0 1800.1 1900.1
  表面VE量(mg/g) 0.5 4.0 7.9 (※3)
  内表面VE标准化峰强度(-)×10-4 0.91 1.8 2.3 (※3)
  外表面VE标准化峰强度(-)×10-4 0。96 2.3 3.2 (※3)
  ET透过率(％)   0.20   0.01   0.01   (※3)
(※3)血液处理膜软化，不能制造
通过比较上述表2的实施例4和比较例6，可知：为了使维生素E充分迁移至表面，需要100℃以上的温度。进而，通过上述表2的实施例6和比较例9的比较、以及上述表3的实施例8和比较例11的比较，可知：为了在最低限度的加热时间0.1分钟下也能稳定地制造血液处理膜，加热温度为180℃以下是必须的。
[比较例12]
在110℃下对比较例6的中空纤维束进行1080分钟的加热处理。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为80mg/g，表面VE量为24mg/g，VE标准化峰强度在内表面为6.2×10-3，空气回收率为79％。韧度为950gf·％。
[表4]
表面VE量和空气排出性
  实施例3   比较例12
  整体VE量(mg/g)   76   80
  内表面VE标准化峰强度(-)   4.3×10-3   6.2×10-3
  空气回收率(％)   97   79
通过比较上述表4的实施例3和比较例12，可知内表面VE标准化峰强度超过4.3×10-3时空气回收率显著降低。
[表5]
表面PVP量和外表面接触角度
  实施例1   比较例1
  外表面PVP量(％)   47   47
  外表面VE标准化峰强度(-)   2.4×10-4   0
  外表面后退接触角(°)   15   14
  外表面前进接触角(°)   44   32
如表5所示，虽然实施例1和比较例1的血液处理膜的膜外表面的后退接触角同等大小，但实施例1的膜的前进接触角大。关于后退接触角同等大小这一点，是由于实施例1的膜尽管外表面存在维生素E，但通过PVP链发挥了与不含有维生素E的膜同等的亲水性。即，实施例1的膜中，外表面的大部分PVP功能并未受损，并有助于亲水性。另一方面，关于前进接触角的差异，由于实施例1的膜为高值，因此表示实施例1的膜在疏水性气氛下不是PVP链、而是疏水面成为支配性。这是以高比例析出到外表面的VE层造成的。
所以，如实施例1那样的本发明的血液处理膜即使负荷极高浓度的内毒素溶液，内毒素的透过率也极低。即使在使用了这样高浓度的内毒素溶液的严格试验中也几乎没有确认到内毒素的透过，这暗示了本发明的血液处理膜中存在很多内毒素的吸附点，且为稳定的吸附点。
[比较例13]
使用由19重量份PSf、9重量份PVP、72重量份DMF组成的制膜原液和相对于60重量份DMF、40重量份水的混合液而添加了0.1重量份α-生育酚醋酸酯和0.1重量份Pluronic F-68的中空内液，与实施例1同样地进行凝固，然后用60℃的温水以1L/分钟喷淋清洗1小时，在湿润状态下卷绕9984根的中空纤维膜。并且在110℃的温水中处理并清洗1小时。
得到的中空纤维膜束的VE标准化峰强度为：在内表面为2.8×10-4，在外表面为0.0。
将得到的中空纤维膜束组装成血液透析组件，进行长期保存稳定性的模拟试验，结果溶出液的UV吸光度在加热前为0.06、在加热后为0.17，ET透过率为0.17％。
[比较例14]
使由18.0重量份PSf、4.3重量份PVP、77.7重量份DMAc组成的60℃的制膜原液与由30重量份DMAc、70重量份水组成的中空内液一起从双层环状喷丝口吐出，使其通过0.96m的空气间隙，并浸渍于75℃的水构成的凝固浴中，以80m/分钟卷绕9984根的中空纤维膜。此时，从喷丝口至凝固浴为止用圆筒状的筒包围，在筒中一边流入含有水蒸气的氮气，一边控制筒中的湿度为54.5、温度为51℃。将卷绕的纤维束切断后，以2小时从束的切断面上方喷淋80℃的热水进行清洗，以除去膜中的残留溶剂，并将该膜进一步干燥，从而得到含水量小于1％的干燥膜。
将得到的中空纤维膜束组装成血液透析组件。使在57重量％异丙醇的水溶液中溶解了1重量％的α-生育酚的包覆溶液以52秒从该血液透析组件的血液导入喷嘴通过至中空纤维膜的内腔部，接着用喷枪除去残液，进而通入24℃的干燥空气30分钟，干燥并除去溶剂。
将血液透析组件分解而得到的中空纤维膜的VE标准化峰强度为：在内表面为15×10-4，在外表面为0.8×10-4。
对得到的血液组件进行长期保存稳定性的模拟试验，结果洗脱液的UV吸光度在加热前为0.07、在加热后为0.15，ET透过率为0.16％。
[比较例15]
使用由15.0重量份PSf、9.0重量份PVP、45.0重量份DMSO、35.0重量份DMAc、1.0重量份水组成的60℃的制膜原液和由30重量份DMSO、30重量份DMA、40重量份水组成的中空内液，与实施例1同样地进行凝固、精炼后，在湿润状态下卷绕9984根中空纤维膜。
在80℃下对得到的中空纤维膜进行420分钟干燥。使干燥的中空纤维膜通过另外准备的10％α-生育酚的己烷溶液，然后在40℃下干燥60分钟以干燥除去溶剂。
得到的中空纤维膜束的整体VE量为0.8mg/g，表面VE量为0.8mg/g，VE标准化峰强度为：在内表面为0.9×10-4，在外表面为0.9×10-4。
将得到的中空纤维膜束组装成血液透析组件，进行长期保存稳定性的模拟试验，结果洗脱液的UV吸光度在加热前为0.06、在加热后为0.13。
[表6]
长期保存下的稳定性(模拟试验)
  实施例1   比较例1   比较例13   比较例14   比较例15
  外表面VE标准化峰强度(-)   2.4×10-4 0 0   0.8×10-4   0.9×10-4
  溶出液的UV吸光度(加热前)   0.07   0.06   0.06   0.07   0.06
  溶出液的UV吸光度(加热后)   0.06   0.19   0.17   0.15   0.13
比较例13相当于专利文献5的实施例2，比较例14相当于专利文献2的实施例3，比较例15相当于专利文献4的实施例3。如上述表6所示，即使通过相当于长期保存的60℃、3周的加热，本发明的血液处理膜的溶出量也在透析型人工肾脏装置审批标准(昭和58年6月20日药发第494号药务局长通知)的范围内，即吸光度为0.1以下，而不含脂溶性抗氧化剂的比较例1和从外表面到膜厚部不含脂溶性抗氧化剂的比较例13、14、和膜基材中不含脂溶性抗氧化剂的比较例15中大大超过了标准。以上的结果表示本发明的血液处理膜具有良好的长期保存稳定性。
进而，比较例14在通常连续进行的组装成血液透析组件的工序和湿润化工序之间，追加了固定脂溶性抗氧化剂的工序。该追加的工序需要约30分钟，但这是一般组装后的湿润化工序所需时间的3倍至6倍，为很长的时间。即使将用于追加工序的设备投资置之度外，相对于不含抗氧化剂的现有产品，生产率过度降低也是在所难免的。进而，即使使用完了的包覆溶液为了再使用而对溶剂进行纯化，或者使用几次后废弃，运行成本的大幅度增加也是不可避免的。另一方面，本发明的血液处理膜的全部工序用与不含抗氧化剂的现有产品相同的设备和所需时间也能够生产，与现有技术(比较例14)相比高生产率是显而易见的。
此外，虽然比较例15中血液透析组件的组装工序与现有设备和方法相同，但在制造膜时追加了新的工序。其所需要的工作量、以及需使用通常的血液处理膜和本发明的血液处理膜中没有使用的溶剂，使得与比较例14的涂布方法同样地不可避免运行成本的大幅度增加。此外，专利文献4的实施例3中，关于在血液处理膜上涂布脂溶性抗氧化剂溶液时是以切断的束状进行、还是不切断地使纤维条移动而进行，没有明确的记载。然而，根据本发明人等进行的试验，后者的方法中涂布溶液不能到达中空内部，因此，比较例15中对束状的血液处理膜进行了涂布。
产业上的可利用性
本发明的血液处理膜与血液接触时的生物体内抗氧化作用和长期保存稳定性优异，同时内毒素侵入处理液的危险性小，且具有预防制造过程或者使用时的膜断裂等意外事故的实用强度，进而生产简便，因此可有效地用于安全的血液透析等血液的体外循环处理。

Claims (10)

1.一种聚砜系血液处理膜，其为由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂所构成的选择性透过膜，其特征在于，每1g该膜中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂，膜表面所存在的脂溶性抗氧化剂的总和为每1g膜中4～25mg，具有脂溶性抗氧化剂在表面偏多的膜结构。
2.根据权利要求1所述的聚砜系血液处理膜，其特征在于，作为表示脂溶性抗氧化剂的膜表面浓度的指标的TOF-SIMS标准化峰强度为：在膜内表面为1.4×10-4～13×10-4，在膜外表面为1.8×10-4～85×10-4。
3.根据权利要求1或2所述的聚砜系血液处理膜，其中，脂溶性抗氧化剂为脂溶性维生素。
4.一种聚砜系血液处理膜的制造方法，其为由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂所构成的选择性透过膜的制造方法，其特征在于，将含有聚砜系树脂、亲水性高分子、脂溶性抗氧化剂和溶剂的制膜原液与中空内液一起从喷丝头吐出，在得到每1g中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂的膜中间体后，将该膜中间体在干燥状态下以100～180℃加热处理0.1～360分钟。
5.根据权利要求4所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其特征在于，将膜中间体在干燥状态下以140～180℃加热处理0.1～1分钟。
6.根据权利要求4或5所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其中，由含有聚砜系树脂、亲水性高分子、脂溶性抗氧化剂和溶剂的制膜原液获得膜中间体。
7.根据权利要求4或5所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其特征在于，膜中间体由中空纤维构成，在将该膜中间体卷绕成束状后，进行加热处理。
8.根据权利要求4或5所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其特征在于，膜中间体由中空纤维构成，在对该膜中间体进行加热处理后，将其卷绕成束状。
9.根据权利要求4或5所述的聚砜系血液处理膜的制造方法，其中，脂溶性抗氧化剂为脂溶性维生素。
10.一种聚砜系选择性透过膜，该聚砜系选择性透过膜为由聚砜系树脂、亲水性高分子和脂溶性抗氧化剂所构成的选择性分离膜，其由含有聚砜系树脂、亲水性高分子、脂溶性抗氧化剂和溶剂的制膜原液获得，其特征在于，在得到每1g中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂的膜中间体后，在饱和含水率以下的干燥状态下以100～180℃加热处理0.1～360分钟，从而使每1g膜中含有30～76mg脂溶性抗氧化剂，且膜表面所存在的脂溶性抗氧化剂的总和为每1g膜中4～25mg。
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