CN103619371B - 中空纤维膜型血液净化装置 - Google Patents

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Abstract

(课题)得到血液相容性、抗氧化性能优异、即使在恶劣环境下抗氧化性能的稳定性也高的中空纤维膜型血液净化装置。(解决手段)一种中空纤维膜型血液净化装置，其具备中空纤维膜，所述中空纤维膜含有聚砜系树脂、聚乙烯基吡咯烷酮、脂溶性维生素以及具有酯基的聚合物，前述中空纤维膜的全部表面的、前述脂溶性维生素的存在量相对于每1g前述中空纤维膜为2mg以上且18mg以下，用乙醇提取前述中空纤维膜，将提取液干固，测定红外吸收光谱(IR)时，1720～1730cm-1附近的峰A的吸光度(Abs(A))与1660～1670cm-1附近的峰B的吸光度(Abs(B))之比(Abs(A)/Abs(B))为0.01以上且0.3以下，前述中空纤维膜的含水率为0质量%以上且600质量%以下。

Description

中空纤维膜型血液净化装置
技术领域
本发明涉及中空纤维膜型血液净化装置。
背景技术
一直以来，为了在体外血液循环领域例如血液透析、开心手术中向血液供氧或血浆分离等，使用了选择性透过膜的中空纤维膜型血液处理装置受到广泛使用。
近年来，尤其是在透析膜、气体交换膜以及血液成分分离膜等血液处理膜领域中，广泛使用以聚砜系树脂(以下有时记为聚砜)为构成材料的血液处理用中空纤维膜(以下有时简写为中空纤维膜)。
作为前述中空纤维膜的构成材料，若使用疏水性高的聚砜时，则得不到充分的血液相容性，因此通常使用其与聚乙烯基吡咯烷酮等亲水性高分子的复合体。
另外，对中空纤维膜进行了如下尝试：使其不仅仅承担作为分离膜的作用，还承担缓和在长期透析患者体内出现的氧化应激的作用。例如可列举出：利用中空纤维膜消除导致氧化应激的物质即过氧化物、恢复生物体的抗氧化效果。具体而言，提出了具备将具有生物体内抗氧化作用、生物膜稳定化作用、血小板聚集抑制作用等各种生理作用的脂溶性维生素即维生素E包覆在透析膜的表面而得到的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置(例如，参照专利文献1)。
另外，根据来自临床研究的报道，通过使用具备固定有维生素E的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置，能够减少在透析治疗中不可或缺且非常昂贵的造血剂的给药量(例如，参照非专利文献1、2)。这些信息揭示了固定有脂溶性维生素、具体而言为维生素E的中空纤维膜型血液净化装置的普及在医疗经济上是优选的。
此外报道了：将具备固定有脂溶性维生素的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置用于透析治疗时，具有防止可能从透析液混入的发热物质(内毒素)侵入的功能(例如，参照专利文献2)。可以认为，上述固定有脂溶性维生素的中空纤维膜的特性在以往未进行过血液净化疗法的地区内可以预料的、使用清洁性低的透析液的透析治疗中极其有用。
如上所述的中空纤维膜型血液净化装置大致分为：用水性介质充满中空纤维膜的中空内部、与容器的间隙的湿式；未用水性介质充满的干式。
前述干式还可以进一步区分为：中空纤维膜的含水率为几个百分点以下的类型(狭义的干式)；中空纤维膜被水分、保湿剂等适度润湿的类型。后者有时为了与狭义的干式相区别而被称为半干式，由于特征大致相同，因此本说明书中将两者统称为干式。
前述干式与湿式相比具有如下的特征：产品重量轻；即使施加冲击其内部的液体也不会剧烈摇动，因此中空纤维膜不易产生破损、且在低温下不易冻结，在运输、保存这样的流通方面是优异的。该特性从向至今未进行过血液净化疗法、尚不理解中空纤维膜型血液净化装置在流通方面的精细的一面的地区推广的观点出发，是极其有用的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平7-178166号公报
专利文献2：日本特开2009-22635号公报
非专利文献
非专利文献1：AndrulliSet.al.,NephronClinPract.2010,115:c82-89
非专利文献2：PanichiVetal.,BloodPurification.201132:7-14
发明内容
发明要解决的问题
然而，一直以来存在的具备固定有脂溶性维生素的血液处理用中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置仅有湿式，而不存在干式。
近年来，血液净化疗法在全世界范围内逐渐推广，不仅在目前主要的使用现场即日本、欧美国家使用，而且在中国、印度、俄罗斯、中东国家、中南美国家、东南亚等各种地区也逐渐开始使用。这种在各种各样的国家中使用的中空纤维膜型血液净化装置作为医疗器械的管理状态也多种多样，目前仅能保证作为通常的保存形态而被认知的常温常湿环境下的3年的保存稳定性是不充分的。
例如，要充分考虑到容纳有中空纤维膜型血液净化装置的货物集装箱在集装箱堆场中承受直射日光时，内部温度上升到60℃乃至更高。或者，也要考虑到在美国等大面积国土内的长时间的卡车运输、在热带(赤道)航行的船舶运输等，从而经长时间放置于意料外的高温环境下的情况。
如上所述的固定有脂溶性维生素的中空纤维膜型血液净化装置被暴露于这种以往预料外的恶劣环境下时，有可能会招致各种特性的劣化、尤其是抗氧化性能的劣化。
如上所述，干式的具备固定有脂溶性维生素的中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置由于抗氧化性能优异且重量轻，因此在运输、保存等流通方面有利，但在暴露于如上所述的恶劣环境下时，具有抗氧化性能可能劣化的问题。
因此，本发明的课题在于，提供显示出优异的抗氧化性能、重量轻且在运输和保存等流通方面优异、并且即使长期置于恶劣环境下时也能稳定地发挥实用上充分的抗氧化性能的干式的中空纤维膜型血液净化装置。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现如下的干式的中空纤维膜型血液净化装置是有效的，即，所述中空纤维膜型血液净化装置含有聚砜系树脂和聚乙烯基吡咯烷酮，在表面固定有特定量的脂溶性维生素，而且，用乙醇提取该中空纤维膜时，在提取液的红外光谱中，在规定的波数区域内存在的两个峰或肩峰的吸光度之比显示出规定的值。
由此，成功得到显示出优异的抗氧化性能、重量轻且在运输和保存等流通方面优异、具有在恶劣环境下的稳定性优异的抗氧化性能的中空纤维膜型血液净化装置，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示。
[1]一种中空纤维膜型血液净化装置，其具备中空纤维膜，所述中空纤维膜含有聚砜系树脂、聚乙烯基吡咯烷酮、脂溶性维生素以及具有酯基的聚合物，
前述中空纤维膜的全部表面的、前述脂溶性维生素的存在量相对于每1g前述中空纤维膜为2mg以上且18mg以下，
用乙醇提取前述中空纤维膜，将提取液干固，测定红外吸收光谱(IR)时，1720～1730cm-1附近的峰A的吸光度(Abs(A))与1660～1670cm-1附近的峰B的吸光度(Abs(B))之比(Abs(A)/Abs(B))为0.01以上且0.3以下，
前述中空纤维膜的含水率为0质量%以上且600质量%以下。
[2]根据前述[1]所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述具有酯基的聚合物为包含选自由甲基丙烯酸酯单体、丙烯酸酯单体以及作为乙烯醇与羧酸的酯的单体组成的组中的任意单体的聚合物。
[3]根据前述[1]或[2]所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，前述中空纤维膜的内表面的、聚乙烯基吡咯烷酮的存在率为20质量%以上且90质量%以下，所述存在率为聚乙烯基吡咯烷酮的质量相对于聚砜系树脂和聚乙烯基吡咯烷酮的总质量的比率。
发明的效果
根据本发明，可得到具有高水平的血液相容性、并显示出优异的抗氧化性能、具有在恶劣环境下的稳定性优异的抗氧化性能的中空纤维膜型血液净化装置。
附图说明
图1是用乙醇提取本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜而得到的提取物的红外吸收光谱的一个例子。
图2是用乙醇提取本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜而得到的提取物的红外吸收光谱的另一个例子。
图3是用乙醇提取作为现有技术的不含具有酯基的聚合物的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜而得到的提取物的红外吸收光谱的一个例子。
具体实施方式
以下，对用于实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”)进行详细说明。
以下的本实施方式为用于说明本发明的例示，并非旨在将本发明限定于以下的内容。本发明可以在其主旨的范围内适当变形来实施。
[中空纤维膜型血液净化装置]
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置是具备中空纤维膜的中空纤维膜型血液净化装置，所述中空纤维膜含有聚砜系树脂、聚乙烯基吡咯烷酮、脂溶性维生素以及具有酯基的聚合物。
前述中空纤维膜的全部表面的、前述脂溶性维生素的存在量相对于每1g前述中空纤维膜为2mg以上且18mg以下。
用乙醇提取前述中空纤维膜，将提取液干固，测定红外吸收光谱(IR)时，1720～1730cm-1附近的峰A的吸光度(Abs(A))与1660～1670cm-1附近的峰B的吸光度(Abs(B))之比(Abs(A)/Abs(B))为0.01以上且0.3以下。
中空纤维膜的含水率为0质量%以上且600质量%以下。
需要说明的是，本说明书中，也包括前述“峰A”、“峰B”是指红外吸收光谱的曲线中的弯曲部即肩峰部的情况。
(中空纤维膜)
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜含有聚砜系树脂、聚乙烯基吡咯烷酮、脂溶性维生素以及具有酯基的聚合物。
<聚砜系树脂>
聚砜系树脂(以下有时记为PSf)是指具有砜键的高分子化合物的统称，没有特别限定，例如可列举出重复单元由下述式(1)～(5)表示的聚砜系高分子。各式中，n优选为2～200的整数、更优选为80～140、进一步优选为92～136。
下述式(1)的双酚型聚砜高分子被SolvayAdvancedPolymers,L.L.C.以“UDEL”的商品名在市场上销售，此外被BASF公司以“Ultrazone”的商品名在市场上销售，根据聚合度存在多个种类，但并没有特别限定。
<聚乙烯基吡咯烷酮>
从中空纤维膜的纺丝的稳定性、与上述PSf的亲合性的观点出发，构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜中含有聚乙烯基吡咯烷酮(以下有时记为PVP)。
PVP根据聚合度存在多个种类，例如由ISP公司以“Plasdone”的商标名提供K-15、30、90等分子量不同的PVP，均可使用。
此外，存在于中空纤维膜的内表面的PVP在血液等水系介质中形成所谓的漫散层，提高了中空纤维膜的血液相容性。前述漫散层是指高度水合了的PVP层，其完全包覆中空纤维膜的内表面的聚砜，从而提高了上述血液相容性。像这样，优选的是，PVP具有能够在中空纤维膜的内表面形成漫散层从而完全包覆聚砜的水平的大小的重均分子量。
对存在于中空纤维膜的内表面的PVP的重均分子量进行严格特定是困难的，在血液流路中循环乙醇等不溶解PSf而使其溶胀的溶剂，利用GPC(凝胶渗透色谱法)求出溶出的PVP的重均分子量，从而能够相对地比较存在于中空纤维膜的内表面的PVP的分子量。
此外，构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜中，不会通过透析膜的高分子量的PVP不均匀地存在于内表面，因此，利用通常所进行的将切细后的中空纤维膜浸渍在溶剂中提取PVP的方法来测定PVP的重均分子量的方法是不适当的。
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜中，从容易在中空纤维膜的内表面形成漫散层、提高血液相容性的观点出发，优选的是，作为在血液流路中循环的溶剂而使用乙醇(纯度99.5%以上)，在25℃下提取1小时后，提取得到的PVP的重均分子量为60000以上，更优选为100000以上。此外，要考虑到，上述提取得到的PVP的重均分子量为用于相对比较的值，其高于实际的中空纤维膜的内表面的PVP的平均分子量。这是因为，PVP的重均分子量越高，缠结的频度越高，因此，难以通过上述方法完全提取。
<脂溶性维生素>
脂溶性维生素是指通常难溶于水而可溶于醇、油脂的维生素。作为脂溶性维生素，并不限定于以下，例如可列举出维生素A、维生素D、维生素E、维生素K和泛醌等，特别优选维生素E。
作为维生素E，可列举出α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-生育酚烟酸酯、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等。
尤其，α-生育酚具有生物体内抗氧化作用、生物膜稳定化作用、血小板聚集抑制作用等各种生理作用，因此优选使用。
脂溶性维生素承担用于缓和在长期透析患者体内出现的氧化应激的作用，具体而言，承担导致氧化应激的物质即过氧化物的消除、恢复生物体的抗氧化效果的作用。
可以认为，构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜中，通过在中空纤维膜的全部表面存在脂溶性维生素，会表现出上述效果。
此处，“中空纤维膜的全部表面”是指不仅包含与血液直接接触的中空纤维膜的内表面，还包括外表面、膜厚部的多孔部分的孔内的表面。血液成分当中，血球仅与内表面接触，但蛋白质等液体成分、活性氧等过氧化物通过扩散而往来于膜厚部，因此包含多孔部分、外表面在内的全部的膜表面对抗氧化作用做出贡献。
进而，工艺液体(例如泄漏检测时的润湿剂、保存液、透析液等)、在干式制品情况下为包装袋内的气体会与包含外表面在内的全部表面接触。因此，存在于中空纤维膜的全部表面的脂溶性维生素的总量成为问题。换言之，埋藏在膜基材中而无法与液体接触的脂溶性维生素不在本实施方式中定义的“中空纤维膜的全部表面的脂溶性维生素的存在量”的范畴内。
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中，前述中空纤维膜的全部表面的、前述脂溶性维生素的存在量相对于每1g前述中空纤维膜为2mg以上且18mg以下。
为了定义存在于前述中空纤维膜的全部表面(由多孔质构成的膜厚部、外表面)的脂溶性维生素的量，规定每单位重量的中空纤维膜中的脂溶性维生素量。假若以中空纤维膜面积(通常是指内表面积)为基准来定义脂溶性维生素的量时，即使是相同的膜面积，若膜厚不同则总表面积也会明显不同，脂溶性维生素的总量会明显改变，因此难以规定用于可靠地得到规定效果的每单位面积的膜中的脂溶性维生素量。
另一方面，以聚砜系树脂为基材的中空纤维膜的开孔程度即使膜厚改变也大致为恒定，因此，通过以体积、重量为基准，能够规定可得到优异的效果的存在量的范围。
因此，本实施方式中，重视测定的重现性，以中空纤维膜的重量为基准来规定中空纤维膜的全部表面的脂溶性维生素的存在量。
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置中，如上所述，脂溶性维生素的前述中空纤维膜全部表面的存在量相对于每1g前述中空纤维膜为2mg以上且18mg以下。优选为3mg以上且16mg以下、更优选为4mg以上且15mg以下。
通过设为相对于每1g前述中空纤维膜为2mg以上，中空纤维膜可得到实用上充分的抗氧化性能。另一方面，从保持抗氧化性能、防止中空纤维膜的过度的疏水化、得到实用上充分的血液相容性的观点出发，设为相对于每1g中空纤维膜为18mg以下。
此外，存在于构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜全部表面的脂溶性维生素的存在量可以通过如下的方法评价：用醇水溶液、规定的表面活性剂的水溶液提取中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的脂溶性维生素后，用液相色谱法进行定量。
此时，需要提取存在于中空纤维膜全部表面的所有脂溶性维生素，需要提取溶剂溶解脂溶性维生素的能力充分地高。另一方面，若使作为中空纤维膜基材的聚砜系树脂溶胀，则可能将埋藏在中空纤维膜基材中的脂溶性维生素也提取出来。因此，优选使用不具有使中空纤维膜基材溶胀的能力、而具有使脂溶性维生素充分溶解的能力的表面活性剂水溶液作为提取溶剂。
在构成中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的全部表面存在的脂溶性维生素的存在量的具体测定方法的例子如下所示。需要说明的是，脂溶性维生素的存在量的测定方法不限定于下述的例子，可以在满足上述目的的范围内适当调整采取量、提取溶液的浓度和量、温度、时间、通液流量、测定装置等。
首先，拆卸中空纤维膜型血液净化装置，采取中空纤维膜，水洗后实施干燥处理。
接着，称取例如4g的干燥后的中空纤维膜置于玻璃瓶中，加入作为表面活性剂的水溶液的1质量%的聚乙二醇叔辛基苯基醚水溶液80mL，在室温下用60分钟一边施加超声波振动一边进行脂溶性维生素的提取。
定量操作通过液相色谱法进行，使用由脂溶性维生素标准溶液的峰面积得到的标准曲线，求出提取液的脂溶性维生素量。
利用前述液相色谱法的定量方法的一个例子如下所示。
在高效液相色谱仪(泵：日本分光PU-1580，检测器：岛津RID-6A，自动进样器：岛津SIL-6B，数据处理：东曹GPC-8020，柱温箱：GLSciences556)上安装色谱柱(ShodexAsahipak公司制造的HPLC用ODP-506E填充柱)，在柱温度40℃下将作为流动相的高效液相色谱用甲醇以例如1mL/min的流量进行流通，由紫外部分的吸收峰的面积求出脂溶性维生素浓度。将提取效率设为100%，由该浓度求出中空纤维膜所含的表面的脂溶性维生素的重量(mg/g)。
此外，由于将中空纤维膜长时间地保存在高温等恶劣环境下，因此脂溶性维生素的一部分失活。
存在于构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的全部表面的脂溶性维生素量是指，包含因保存于恶劣环境下而失活了的部分在内的中空纤维膜表面的脂溶性维生素存在量。
另一方面，后述“抗氧化能力”是指，相当于中空纤维膜表面的脂溶性维生素存在量中未因在恶劣环境下保存而失活的脂溶性维生素存在量。
关于向中空纤维膜中添加脂溶性维生素的方法，公开了如下的各种方法：在成膜时在成膜原液中添加脂溶性维生素，使中空纤维膜整体中含有脂溶性维生素的方法；在中空内液中添加脂溶性维生素和表面活性剂，使中空纤维膜内表面含有脂溶性维生素的方法(日本特许第4038583号)；中空纤维膜型血液净化装置的组装后，将由脂溶性维生素、脂溶性维生素的溶剂形成的脂溶性维生素溶液流入到中空纤维膜的中空部，从而使脂溶性维生素附着于中空纤维膜内表面的方法(例如日本特开2006-296931号公报)等，但也包含其它方法，可以使用任意方法。
<具有酯基的聚合物>
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置含有具有酯基的聚合物。
作为构成具有酯基的聚合物的单体，并不限定于以下，例如可列举出甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯或者乙烯醇与羧酸的酯。
作为甲基丙烯酸酯、丙烯酸的酯，并不限定于以下，例如可列举出甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸月桂酯等脂肪族醇的酯；甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯等具有羟基的脂肪族醇的酯，进而，还可以具有氨基、羧酸基、磺酸基等各种官能团。
另外，作为前述乙烯醇与羧酸的酯，并不限定于以下，例如可列举出醋酸乙烯酯、丁酸乙烯酯等。
作为前述具有酯基的聚合物，可以选择上述单体中的任意单体，制成由单独一种单体构成的均聚物，也可以使用多种单体制成共聚物。
前述具有酯基的聚合物对含有PSf、PVP和脂溶性维生素的中空纤维膜赋予在恶劣环境下稳定的抗氧化性能。
前述具有酯基的聚合物可以通过溶解于规定的溶剂制备溶液并使该溶液在中空纤维膜中流通，从而添加到中空纤维膜。另外，预先溶解于中空纤维膜的制造工序所使用的中空内液(中空纤维膜的内部凝固液)中也能够添加至中空纤维膜。进而，溶解于中空纤维膜的制造工序所使用的纺丝原液也能够添加到中空纤维膜。出于上述理由，前述具有酯基的聚合物优选溶解于不会溶解PSf的溶剂，另外，从发挥出在恶劣环境下得到稳定的抗氧化性能的效果的方面出发，与存在于中空纤维膜表面的PVP具有亲合性是优选的。尤其，通过适当选择介由酯键与主链键合的残基的结构、或者共聚的单体单元本身，可得到如下的效果：可溶于不溶解PSf的溶剂，并且得到与PVP的亲合性。
作为溶解前述具有酯基的聚合物而不溶解PSf的溶剂，并不限定于以下，例如可列举出水、醇类、己烷、甲苯等烃；氟利昂等单一物质或混合物；或者二甲基乙酰胺等PSf良溶剂与水等非溶剂的混合物等。
为了调整在上述溶剂中的溶解性，例如可以将具有醇性官能团、离子性官能团等亲水性基团的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯与由脂肪族、芳香族形成的疏水性高的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯以适宜的比例共聚。
进而，使前述具有酯基的聚合物与乙烯基吡咯烷酮、乙二醇共聚从控制在上述溶剂中的溶解性的观点出发也是优选的。
从控制在上述溶剂中的溶解性的观点出发，具有酯基的聚合物优选溶解于水或碳数3以下的醇、或它们的混合物，或者优选溶解于二甲基乙酰胺的水溶液(0质量%以上至70质量%以下的范围中任选)。
相对于构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的前述具有酯基的聚合物的添加量(存在量)可以利用中空纤维膜的提取物中的酯基与PVP的相对比例来规定。
其具体的测定方法的一个例子如下所示。
首先，拆卸中空纤维膜型血液净化装置，采取中空纤维膜，在40℃以下实施真空干燥处理直至重量恒定。接着，称取干燥后的中空纤维膜置于玻璃瓶中，加入乙醇(99.5%)，在室温～50℃以下用60分钟一边施加超声波振动一边进行提取。此时的浴比以相对于1g中空纤维膜的提取液为20mL的方式调整。过滤提取液，蒸馏去除乙醇，得到干固物。
酯基与PVP的相对比例根据由红外吸收光谱(IR)得到的光谱、由源自酯基的峰和源自PVP的峰的吸光度(Abs)之比求出。
利用IR的相对比例测定的一个例子：作为IR测定装置，例如可以使用PerkinElmerSpotlight200/Spectrum100。将干固后的样品例如载置于氟化钡板上，然后按压展薄，用透射法测定。从得到的光谱读取源自酯基的1720～1730cm-1附近的峰A的吸光度(Abs(A))和源自聚乙烯基吡咯烷酮的1660～1670cm-1附近的峰B的吸光度(Abs(B))。
需要说明的是，峰位置不清楚时，将1725cm-1的吸光度作为Abs(A)，将1665cm-1的吸光度作为Abs(B)。算出它们的比(Abs(A)/Abs(B))，从而得到酯基与PVP的相对比例。
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的上述(Abs(A)/Abs(B))如后所述，从在恶劣环境下得到稳定的抗氧化能力的观点出发，为0.01以上且0.3以下。优选为0.02以上且0.3以下、更优选为0.03以上且0.2以下。
[中空纤维膜型血液净化装置的物性]
<中空纤维膜的含水率>
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置为干式。干式可以进一步区分为：膜的含水率为几个百分点以下的类型(狭义的干式)；膜被水分、保湿剂等适度润湿的类型。后者有时与狭义的干式相区别地被称为半干式，但由于特征大致相同，因此本说明书中将两者统称为干式。
前述干式与湿式相比具有如下的特征：产品重量轻，即使施加冲击其内部的液体也不会剧烈摇动，因此中空纤维膜不易产生破损，而且在低温下不易冻结，在运输、保存这样的流通方面是优异的。从该观点出发，构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的含水率为0质量%以上且600质量%以下、优选为0质量%以上且500质量%以下、更优选为0质量%以上且400质量%以下。
此外，中空纤维膜整体的含水率可以由将中空纤维膜真空干燥至达到恒定重量前后的重量、通过以下的数学式算出。现实中，即使绝对干燥状态的中空纤维膜也会含有微量水分，因此往往含水率的下限值为0.01质量%以上、更具体而言多为0.1质量%以上。
[数学式1]
<中空纤维膜的内表面的PVP的存在率>
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜优选的是，该中空纤维膜的内表面的PVP的存在率为20质量%以上且90质量%以下。
此处，中空纤维膜的内表面的PVP的存在率是指，中空纤维膜的内侧的最外层部(即，血液与中空纤维膜接触的表面)中的、相对于PSf和PVP的质量的总量的、PVP的质量的比率。
作为中空纤维膜的内表面的PVP的存在率的测定方法，例如可列举出利用X射线光电子能谱(X-rayphotoelectronspectroscopy：XPS)的测定方法。
即，利用XPS测定中空纤维膜的内侧的表面，分别由PSf和PVP所特有的原子的峰强度求出该表面的各原子的数量之比，由根据其得到的两化合物的重量比率可以算出上述存在率。
具体而言，由中空纤维膜的内侧的表面部的氮原子数(源自PVP)与硫原子数(源自PSf)求出。需要说明的是，对于构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜，测定上忽略了脂溶性维生素和具有酯基的聚合物的存在。
例如，PSf由上述(1)式所示的结构单元构成时，可以通过下述式求出中空纤维膜的内表面的PVP的存在率。
[数学式2]
此处，前述式中，111为PVP的重复单元的式量，442为PSf的重复单元的式量。上述(1)式所示的PSf以外的其它PSf的情况下，也可以使用树脂的骨架的重复单元的式量来同样地求出。
通过在中空纤维膜内表面存在有PVP，能够实现血液相容性的提高，从上述观点出发，中空纤维膜的内表面的PVP的存在率如上所述地优选为20质量%以上且90质量%以下。
通过该PVP的存在率为20质量%以上，可得到实用上充分的血液相容性。若为27质量%以上则更优选，若为35质量%以上则进一步优选。
另一方面，中空纤维膜内表面的PVP的存在率的上限优选为90质量%。超过90质量%时，即使进行中空纤维膜型血液净化装置的启动加注，中空部的空气也无法逸出，存在所谓空气残留量剧烈增大的倾向。空气残留量极端高时，存在越过血液腔室而将空气送入到患者体内的危险。
因此，中空纤维膜的内表面的PVP的存在率优选为90质量%以下、更优选为80质量%以下、进一步优选为50质量%以下。
[中空纤维膜型血液净化装置的特性]
(中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化能力)
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化能力可以通过中空纤维膜含有脂溶性维生素而得到。
抗氧化能力例如可以以还原α-生育酚纯试剂的离子的能力为基准、将使中空纤维膜与铁(III)、铜(II)等过渡金属离子水溶液接触来使离子还原的能力数值化来表现。
例如，作为脂溶性维生素的一个例子而使用α-生育酚时，可以以α-生育酚纯试剂的抗氧化能力为基准、用单位(mg/gHF)来表现每单位重量的中空纤维膜的抗氧化能力相当于几mgα-生育酚的抗氧化能力。例如，若为4mg/gHF，则表示每1g中空纤维膜具有相当于4mgα-生育酚的抗氧化能力。
血液净化疗法时为了得到抗氧化效果，抗氧化能力越高越优选，至少为1mg/gHF以上时可得到效果。此外，不具有脂溶性维生素的通常的聚砜系中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化能力为0mg/gHF。
(中空纤维膜型血液净化装置的操作性)
可以通过将中空纤维膜的含水率控制为特定量而得到本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置作为干式的特性，即如下的特征：与湿式相比，产品重量轻，即使施加冲击其内部的液体也不会剧烈摇动，因此中空纤维膜不易破损、而且在低温条件下不易冻结。
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的含水率可以为0质量%、即完全干燥的状态，但通常吸收空气中的水分而具有某种程度的水分，这在取得本发明的效果上不会造成妨碍。
另一方面，含水率过高而在容器内大量存在可以自由移动的水时，变重而操作变得不利，进而产生由于振动、冲击而液体对中空纤维膜造成损伤的风险，故不优选。
因此，中空纤维膜的含水率设为600质量%以下，优选为500质量%以下，更优选为400质量%以下。
进而，设想在寒冷地区操作本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的情况时，若含水率过高，则水分冻结，变得容易发生伴随中空纤维膜的结构变化的损伤，故不优选。因此，相对于中空纤维膜整体的含水率更优选为50质量%以下、进一步优选为30质量%以下。
(中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化性能在恶劣环境下的稳定性)
目前市售的固定有脂溶性维生素的中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化能力在常温常湿下保存3年的水平下不能观察到变化(劣化)。然而，在恶劣环境下氧化变性加剧，结果中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化能力可能降低。
在恶劣环境下的保存中的抗氧化能力的经时稳定性的评价可以通过经时加速试验进行评价。
例如，通过在60℃的环境下加热处理6天后，测定组件的抗氧化能力，可以进行评价。用该方法进行评价，结果可知，作为固定有脂溶性维生素的中空纤维膜型血液净化装置的试制干式的抗氧化能力减半(后述[实施例]中的比较例1)。抗氧化能力大幅降低时，由抗氧化能力发挥的临床效果也降低，因此抑制其降低是重要的。
本发明人等反复进行了深入研究，结果令人吃惊地发现，使包含PSf和PVP的中空纤维膜固定有特定量的脂溶性维生素而得到的中空纤维膜与具有酯基的聚合物共存时，在恶劣环境下的抗氧化能力的稳定性显著提高。
使中空纤维膜与具有酯基的聚合物共存时，在恶劣环境下保存后的抗氧化能力的降低率与保存前相比不足50%是优选的，更优选为25%以下。
构成本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜含有聚砜系树脂、聚乙烯基吡咯烷酮、脂溶性维生素以及具有酯基的聚合物。酯基具有保护脂溶性维生素的效果。若脂溶性维生素的存在量不满足一定量，则得不到在前述恶劣环境下取得稳定的抗氧化能力的效果，因此可以认为具有酯基的聚合物与脂溶性维生素之间具有某种相互作用。无论如何，如实施例中例示的那样，其效果是显而易见的。
具体而言，关于中空纤维膜的抗氧化性能，若脂溶性维生素的前述中空纤维膜全部表面的存在量不满足一定量，则得不到实用上充分的值，从上述观点出发，脂溶性维生素的存在量需要相对于每1g中空纤维膜为2mg以上，优选为3mg以上，进一步优选为4mg以上。
另一方面，脂溶性维生素的存在量过多时，在本实施方式的具有酯基的聚合物的存在量的指标即(Abs(A)/Abs(B))值的范围(0.01～0.3)内难以保持抗氧化能力，并且疏水性过高，产生血液相容性降低的风险，因此需要为18mg以下，更优选为15mg以下。
另外，具有酯基的聚合物的存在量过少也得不到在恶劣环境下得到稳定的抗氧化能力的效果，以前述(Abs(A)/Abs(B))的值计设为0.01以上，更优选为0.02以上，进一步优选为0.03以上。另一方面，该值过大时，PVP的相对浓度不足，产生使血液相容性恶化的风险，因此设为0.3以下，优选为0.2以下，进一步优选为0.18以下。
[中空纤维膜型血液净化装置的制造方法]
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置可以通过如下的方法得到：首先，制造中空纤维膜，使用该中空纤维膜制作组件，将脂溶性维生素和具有酯基的聚合物固定化，实施灭菌处理。
脂溶性维生素和具有酯基的聚合物的固定化可以如后所述地独立进行，也可以同时进行。进而也可以在组件化之前的中空纤维阶段中进行固定化。
(中空纤维膜的制造工序)
中空纤维膜可以通过利用公知的干湿式成膜技术来制造。
首先，将PSf和PVP溶解于通用溶剂，制备纺丝原液。
作为通用溶剂，并不限定于以下，例如可列举出二甲基乙酰胺(以下称为DMAC)、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二噁烷等溶剂、或者将上述溶剂混合两种以上而成的溶剂等。
此外，为了控制目标中空纤维膜的孔径，纺丝原液中也可以加入水等添加物。
前述纺丝原液中的PSf浓度只要为可成膜且所得到的中空纤维膜具有作为透过膜的性能的浓度的范围，就没有特别限制，例如优选设为5～35质量%，更优选为10～30质量%。为了达成高透水性能，聚合物浓度低是较好的，进一步优选为10～25质量%。PVP浓度按照相对于PSf的PVP混和比率优选为27质量%以下、更优选为18～27质量%、进一步优选为20～27质量%的方式进行调整。相对于PSf的PVP混和比率超过27质量%时，存在溶出量增加的倾向，另外不足18质量%时，膜表面的PVP浓度降低，观察到患者的血液中的白血球浓度急剧降低的白血球减少症状，故不优选。
在制造中空纤维膜的工序中，使用口中有管(tube-in-orifice)型的喷丝头，从喷丝头的孔口将纺丝原液与用于使该纺丝原液凝固的中空内液同时从管喷出到空中。
作为中空内液，可以使用水、或以水为主体的凝固液，根据目标中空纤维膜的透过性能确定其组成等即可。通常，适宜使用纺丝原液中所使用的溶剂与水的混合溶液。例如，使用0～65质量%的DMAC水溶液等。进而，在中空内液中添加0～2质量%的PVP，也可以调整中空纤维膜内表面的PVP存在量。
使从喷丝头与中空内液一起喷出的纺丝原液经过自由行进部，向设置于喷丝头下部的以水为主体的凝固浴中导入，浸渍并完成凝固，经过清洗工序，将湿润状态的中空纤维膜用卷取机卷取，得到中空纤维膜束，然后进行干燥处理。或者，在经过上述清洗工序后在干燥机内进行干燥，也可以得到中空纤维束。
由此得到的中空纤维膜优选的是，中空纤维膜的内表面的聚乙烯基吡咯烷酮的质量相对于聚砜系树脂和聚乙烯基吡咯烷酮的总质量(聚乙烯基吡咯烷酮的存在率)为20质量%以上且90质量%以下，由此，抗血栓性、生物相容性优异，蛋白质、血小板等在膜表面的附着也轻微。
(中空纤维膜型血液净化装置的制造工序)
本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置可以通过如下的方法制造：将上述中空纤维膜束插入到具有被处理液即规定流体的出入口的筒状容器中，在纤维束两端注入聚氨酯等灌封剂形成灌封层从而将两端密封，然后，将固化后的多余的灌封剂切去，使端面开口，安装具有流体的出入口的头部。
(脂溶性维生素向中空纤维膜的固定工序)
关于脂溶性维生素向中空纤维膜的固定工序，公开了可以利用如下的方法来实施：成膜时在成膜原液中添加脂溶性维生素，在膜整体中含有脂溶性维生素的方法；在中空内液中添加脂溶性维生素和表面活性剂，在中空纤维膜内表面含有脂溶性维生素的方法(例如，日本特许第4038583号和专利文献2)；在中空纤维膜型血液净化装置的组装后，将由脂溶性维生素、脂溶性维生素的溶剂形成的脂溶性维生素溶液流入到中空纤维膜的中空部，从而使脂溶性维生素附着于中空纤维膜内表面的方法(例如日本特开2006-296931号公报)等各种各样的方法，也包括其它方法，可以使用任意方法。
将脂溶性维生素在中空纤维膜全部表面的存在量控制为相对于每1g前述中空纤维膜为2mg以上且18mg以下的方法也可以使用上述专利文献中公开的方法、其它方法在内的任意方法。
具体而言，在成膜原液中添加脂溶性维生素时，优选将脂溶性维生素的添加浓度设为0.4质量%～2质量%，更优选调整为0.8质量%～1.5质量%。脂溶性维生素的添加浓度低于0.4质量%时，中空纤维膜中的脂溶性维生素的表面露出量少，存在抗氧化能力不足的倾向，另一方面，超过2质量%时，中空纤维膜的强度急剧降低，有时产生中空纤维膜破损的风险提高。
进而将形成的中空纤维膜在干燥状态下以100℃～180℃、优选110～180℃的范围施加热处理，从而，即使在脂溶性维生素的含量相同的中空纤维膜中，也可以使更多的脂溶性维生素集中地分布于表面。加热温度低于100℃时，不产生不均匀分布效果，另一方面，超过180℃时，中空纤维膜软化，透过性能大幅变化，故不优选。
在中空内液中添加时，优选将脂溶性维生素的浓度设为0.01～10质量%，更优选在0.1～5质量%的范围内调整，并且优选以脂溶性维生素的1/10～2倍的量来添加表面活性剂。
向组装好的中空纤维膜型血液净化装置涂布脂溶性维生素溶液时，将在50～80质量%的丙醇等醇水溶液中溶解有0.1～2.0质量%脂溶性维生素的涂布液流通规定时间，例如使液体适应30秒～60分钟、优选1～10分钟，接着利用空气吹扫将多余的涂布液吹走，然后通过干燥去除溶剂即可。
(具有酯基的聚合物向中空纤维膜的固定工序)
具有酯基的聚合物向中空纤维膜的固定工序可以通过使用与脂溶性维生素的固定同样的方法来实施。
另外，可以在脂溶性维生素的固定的后续工序中进行，也可以作为脂溶性维生素的固定的前工序来进行。
制作脂溶性维生素和具有酯基的聚合物的混合溶液并进行涂布等从而同时固定于中空纤维膜等的方法在生产合理性上也是优选的。
用溶液涂布中空纤维膜时，关于溶剂的干燥去除，用空气、氮气等气体通气、或真空干燥即可，对方法没有特别限定。另外，对此时的温度也没有特别限定。
上述(Abs(A)/Abs(B))通过在具有酯基的聚合物的固定中利用与上述脂溶性维生素同样的方法进行调整，能够控制在0.01以上且0.3以下。
例如，在中空内液中添加具有酯基的聚合物时，优选以50～20000ppm、更优选500～2000ppm的浓度预先溶解于中空内液即可。
在中空纤维膜的中空部中通液进行涂布时，优选以50～20000ppm、更优选500～2000ppm的浓度制作涂布液，通液后使液体适应规定时间、例如30秒～60分钟、优选1～10分钟，接着，利用空气吹扫将多余的涂布液吹走，然后通过干燥去除溶剂即可。
(灭菌处理工程)
对上述中空纤维膜型血液净化装置实施灭菌处理。
灭菌方法中可以选择辐射线灭菌法、蒸汽灭菌法等中的任意方法。
大量含有脂溶性维生素的中空纤维膜由于会因极度加热而产生中空纤维产生破损的风险，因此优选辐射线灭菌法。
辐射线灭菌法中可以使用电子束、γ射线、X射线等，可以使用任意辐射线。
辐射线的辐照剂量在γ射线、电子束的情况下通常为5～50kGy，优选在20～40kGy的剂量范围内进行照射。
通过在这种条件下进行辐射线灭菌，构成中空纤维膜的PVP被部分交联，能够在维持良好的血液相容性的状态下抑制PVP的溶出。
实施例
以下，列举出具体的实施例和比较例来进行说明，但本发明不限定于以下的实施例。
首先，对实施例中使用的各种测定方法进行说明。
[中空纤维膜的全部表面的脂溶性维生素的存在量]
如下测定中空纤维膜的全部表面的脂溶性维生素的存在量。
拆卸中空纤维膜型血液净化装置，采取中空纤维膜，水洗后，在40℃下真空干燥。
称取4g干燥后的中空纤维膜置于玻璃瓶中，加入1质量%的TritonX-100(KISHIDACHEMICALCo.,Ltd.，化学用)水溶液80mL，在室温下用60分钟一边施加超声波振动一边进行脂溶性维生素的提取。
定量操作通过液相色谱法进行，使用由脂溶性维生素标准溶液的峰面积得到的标准曲线，求出提取液的脂溶性维生素量。
即，在高效液相色谱仪(泵：日本分光PU-1580，检测器：岛津RID-6A，自动进样器：岛津SIL-6B，数据处理：东曹GPC-8020，柱温箱：GLSciences556)上安装色谱柱(ShodexAsahipak公司制造的HPLC用ODP-506E填充柱)，在柱温度40℃下将作为流动相的高效液相色谱用甲醇以1mL/min的流量进行流通，由紫外部的吸收峰的面积求出脂溶性维生素浓度。
根据该浓度，将提取效率设为100%，求出存在于中空纤维膜的全部表面的脂溶性维生素的质量(mg/g)。存在于中空纤维膜全部表面的脂溶性维生素的质量是指从中空纤维膜全部表面提取得到的脂溶性维生素的质量。
需要说明的是，由于灭菌处理而部分氧化了的脂溶性维生素也包含在存在于中空纤维膜的全部表面的脂溶性维生素量之内。因此，为了确定部分氧化了的脂溶性维生素量，预先对用于制作标准曲线的脂溶性维生素在空气中施加50kGy的辐射线，预先确定部分氧化了的脂溶性维生素的吸收峰，将其包含在用于面积计算的峰群内加在一起计算。
[具有酯基的聚合物的存在率的指标(Abs(A)/Abs(B))的测定]
通过以下的方法测定具有酯基的聚合物的存在率的指标(Abs(A)/Abs(B))。
拆卸中空纤维膜型血液净化装置，采取中空纤维膜，在40℃下真空干燥至达到恒定重量。
称取1g的干燥后的中空纤维膜和20mL乙醇(99.5%，和光纯药工业株式会社)置于玻璃瓶中。
作为超声波振荡器，使用SONICORINSTRUMENTCORPORATION制造的SONICORDSC-103TH，在超声波振荡下、在室温25℃下提取1小时。提取期间，振荡器的内部温度上升至约40℃。
过滤提取液，通过真空干燥蒸馏去除乙醇，进行干固，从而得到干固物。
作为IR测定装置，使用PerkinElmerSpotlight200/Spectrum100。
将前述干固物的样品载置在氟化钡板上，进而按压展薄，利用透射法测定吸光度。在测定范围750～4000cm-1内进行，累积次数设为16次。
由得到的光谱读取源自酯基的1720～1730cm-1附近的峰A的吸光度(Abs(A))和源自聚乙烯基吡咯烷酮的1660～1670cm-1附近的峰B的吸光度(Abs(B))。需要说明的是，峰位置不清楚时，将1725cm-1的吸光度作为Abs(A)，将1665cm-1的吸光度作为Abs(B)。
参照作为光谱的一个例子的图1说明具体的Abs(A)和Abs(B)的读取方法。
需要说明的是，在图1～图3中，横轴表示波数，纵轴表示吸光度。
图1中，注意光谱的1500～1900cm-1的范围，用直线连接1800cm-1附近的吸光度最低点和1550cm-1附近的吸光度最低点画出基线(图1中，虚线1)。基于由此确定的基线，读取Abs(B)、Abs(A)(分别为一点划线2、双点划线3)。
算出它们的比(Abs(A)/Abs(B))，算出酯基与PVP的相对比例。
需要说明的是，在图1中示出Abs(A)/Abs(B)=0.3的例子；在图2中示出使用一点划线2和双点划线4分别读取Abs(B)、Abs(A)，Abs(A)/Abs(B)=0.01的例子；在图3中示出Abs(A)/Abs(B)=0的例子。即，图1、图2为用乙醇提取本实施方式的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜而得到的提取物的红外光谱的一个例子，均观察到源自酯基的1720～1730cm-1附近的峰或肩峰。
图3为用乙醇提取作为现有技术的不含具有酯基的聚合物的中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜而得到的提取物的红外吸收光谱的一个例子，未观察到源自酯基的1720～1730cm-1附近的峰。
[中空纤维膜的含水率的测定]
中空纤维膜的含水率如下测定。
拆卸中空纤维膜型血液净化装置，取出中空纤维膜，将中空纤维膜真空干燥至达到恒定重量，由干燥前后的重量、通过以下的数学式算出。
[数学式3]
[中空纤维膜的内表面的PVP的存在率]
拆卸中空纤维型血液处理装置，取出中空纤维膜。
将中空纤维膜用线扎成50根×20cm左右的束，在装满蒸馏水的桶中浸渍一晚。此外，桶中的蒸馏水要时常补充新鲜的蒸馏水，使其满溢。
取出中空纤维膜束，切断成5cm，放入-40℃的冰箱中使其冻结。在0.3～0.4torr左右的真空度下进行一夜冷冻干燥。将干燥后的中空纤维膜沿长度方向切开，露出内表面，在双面胶带上排列几根，作为试样。测定使用X-射线光电子分光装置(ThermoFisherScientificK.K.制造，ESCALAB250)在以下的条件下进行。
测定条件
激发源：mono.AlKα15kV×10mA
分析区域
全谱扫描(Surveyscan)：0～1,100eV
窄区扫描(Narrowscan)：C1s、O1s、N1s、S2p
通能(PassEnergy)：100eV
由得到的NarrowScan光谱的面积强度、使用装置的数据库(library)相对灵敏度系数求出元素浓度，进行定量计算。使用的相对灵敏度系数为，C1s：0.296，O1s：0.711，S2p：0.666，N1s：0.477。
以下，作为一个例子，以使用上述式(1)所示的聚砜作为聚砜系树脂、使用聚乙烯基吡咯烷酮作为亲水性高分子的中空纤维膜的情况进行说明。
由测定得到的S2p源自聚砜，N1s源自聚乙烯基吡咯烷酮。聚砜的重复单元的式量为442，聚乙烯基吡咯烷酮的重复单元的式量为111。将S2p的元素浓度记为S，将N1s的元素浓度记为N时，通过以下的数学式求出中空纤维膜的内表面的聚乙烯基吡咯烷酮的存在率。
[数学式4]
111 &times; N ( 111 &times; N ) + ( 442 &times; S ) &times; 100 (质量％)
后述实施例中，前述中空纤维膜的内表面的聚乙烯基吡咯烷酮的存在率均为20质量%以上且90质量%以下。
[刚刚制造后的抗氧化能力]
对于刚刚制造后的中空纤维膜型血液净化装置的抗氧化能力，通过以下的方法进行测定。
首先，将三氯化铁六水合物溶解于纯水，制备0.3w/v%(溶液100mL中的溶质的量(g))水溶液。
拆卸中空纤维膜型血液净化装置，采取中空纤维膜，水洗后，在40℃下真空干燥。
称取1g干燥后的中空纤维膜和20mL三氯化铁水溶液置于玻璃瓶中，在60mmHg下脱泡10分钟后，在振荡下以30℃×4小时进行孵育(存在于中空纤维膜表面的脂溶性维生素将铁(III)离子还原，生成铁(II))。
将2.6mL孵育后的水溶液、0.7mL乙醇、另外制备的0.5w/v%的2,2’-联吡啶乙醇水溶液0.7mL混合，在振荡下以30℃×30分钟进行孵育(铁(II)与联吡啶形成络合物，显色)。
使用分光计测定显色了的液体的520nm下的吸光度。
使用浓度已知的脂溶性维生素乙醇溶液来代替中空纤维膜，进行同样的孵育、显色反应、吸光度的测定，制作标准曲线，以脂溶性维生素的重量等效值的形式求出1g中空纤维膜所表现出的抗氧化能力(将小数点后第一位四舍五入)。
相对于每1g中空纤维膜的、存在于中空纤维膜表面的脂溶性维生素的重量等效值为1mg以上的情况判断为抗氧化能力良好，记为○，将不足1mg的情况判断为抗氧化能力不好，记为×。
[恶劣环境保存后的抗氧化能力]
通过将后述实施例和比较例的中空纤维膜型血液净化装置(有效膜面积1.5m2)在60℃的恒温槽中保存6天来进行加热处理，然后，通过与前述[刚刚制造后的抗氧化能力]同样的方法测定加热处理品的抗氧化能力。
将加热处理品的抗氧化能力不足1mg、或与刚刚制造后的抗氧化能力相比为一半以下的情况判断为抗氧化能力的稳定性低，记为×，其他情况则判断为稳定性高，记为○。
[中空纤维膜型血液净化装置]
(实施例1)
制备包含如下成分的均匀的纺丝原液：
PSf(SolvayAdvancedPolymers,L.L.C.制造，P-1700)：17质量份
PVP(ISP公司制造，K-90)：4质量份
二甲基乙酰胺(以下，DMAC)：79质量份。
此处，PSf表示聚砜系树脂，PVP表示聚乙烯基吡咯烷酮。
中空内液使用DMAC的42质量%水溶液，与纺丝原液一起从喷丝头喷出。
此时，调整纺丝原液和中空内液的喷出量，使得干燥后的膜厚为45μm、内径为185μm。
将喷出的纺丝原液浸渍于设置于正下方50cm的由水构成的60℃的凝固浴中，以30m/分钟的速度在经过凝固工序、水洗工序(水洗处理)后导入到干燥机中，在120℃下干燥4分钟后，施加卷曲将聚砜系中空纤维膜卷取。
接着，将由卷取好的10000根中空纤维膜构成的束装填到以中空纤维膜的有效膜面积达到1.5m2的方式设计的塑料制筒状容器中，将其两个端部用聚氨酯树脂粘接固定，将两个端面切断，形成中空纤维膜的开口端。
在由57质量份2-丙醇(和光纯药工业株式会社制造特级)和43质量份蒸馏水(大塚制药株式会社)形成的水溶液中分别以0.1质量%、0.7质量%的浓度溶解聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(平均分子量20000，SIGMA-ALDRICH公司制造Poly(2-hydroxyethylmethacrylate)，以下简写为p-HEMA)和α-生育酚(和光纯药工业株式会社制造特级)，得到均匀的溶液。
将120mL前述溶液从开口端向中空纤维膜内通液，适应2分钟后，用0.3MPa的空气闪蒸10秒。接着，一边用40℃的干燥氮气通气一边干燥4小时。干燥后在两个端部安装头部帽。
在血液流出流入侧喷嘴装上塞子后，照射25kGy的γ射线，得到有效膜面积1.5m2的中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g中空纤维膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.1，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(实施例2)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.01质量%、0.7质量%的浓度溶解p-HEMA和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.01，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(实施例3)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.2质量%、0.7质量%的浓度溶解p-HEMA和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.3，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(实施例4)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.1质量%、0.3质量%的浓度溶解p-HEMA和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为2mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.1，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(实施例5)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.1质量%、3质量%的浓度溶解p-HEMA和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为18mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.1，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(实施例6)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.1质量%、0.7质量%的浓度溶解聚(甲基丙烯酸2-羟丙酯)(SIGMA-ALDRICH公司制造的Poly(2-hydroxypropylmethacrylate)，以下简称为p-HPMA)和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.1，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(实施例7)
与实施例1同样地对中空纤维膜内进行溶液的通液、空气闪蒸、利用40℃的干燥氮气通气而干燥4小时后，将120mL蒸馏水从开口端对中空纤维膜内通液，用0.3MPa的空气闪蒸10秒。接着，在两个端部安装头部帽。
在血液流出流入侧喷嘴装上塞子后，照射25kGy的γ射线，得到有效膜面积1.5m2的中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.1，含水率为600质量%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(实施例8)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.7质量%、0.7质量%的浓度溶解Stylezer2000(ISP公司制造，PVP和甲基丙烯酸月桂酯和丙烯酸的共聚物)和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.2，含水率为0%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(实施例9)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中，分别以0.1质量%、0.35质量%、0.35质量%的浓度溶解p-HEMA、α-生育酚和烟酸(±)-α-生育酚(和光纯药工业株式会社制造)，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.1，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表1。
(比较例1)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中以0.7质量%的的浓度溶解α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表2。
恶劣环境保存后的抗氧化能力的降低大，未能达成本发明的课题。
(比较例2)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.005质量%、0.7质量%的浓度溶解p-HEMA和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.005，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表2。
恶劣环境保存后的抗氧化能力的降低大，未能达成本发明的课题。
(比较例3)
在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.1质量%、0.12质量%的浓度溶解p-HEMA和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为1mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0.1，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表2。
恶劣环境保存后的抗氧化能力的降低大，未能达成本发明的课题。
(比较例4)
使用作为不具有酯基的聚合物的PVP来代替具有酯基的聚合物。在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.1质量%、0.7质量%的浓度溶解PVP和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜的膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表2。
恶劣环境保存后的抗氧化能力的降低大，未能达成本发明的课题。
(比较例5)
使用作为不具有酯基的聚合物的PolyethyleneGlycol500000(和光纯药工业株式会社，聚乙二醇，以下简写为PEG)来代替具有酯基的聚合物。在由57质量份2-丙醇和43质量份蒸馏水构成的水溶液中分别以0.1质量%、0.7质量%的浓度溶解PEG和α-生育酚，得到均匀的溶液。使用该溶液对中空纤维膜内进行通液。通过其它条件与实施例1同样的操作得到中空纤维膜型血液净化装置。
该中空纤维膜型血液净化装置的中空纤维膜表面的脂溶性维生素(α-生育酚)的存在量相对于每1g膜为5mg，提取已干燥的中空纤维膜而测定的(Abs(A)/Abs(B))值为0，含水率为0质量%。
将测定各性能的结果示于下述表2。
恶劣环境保存后的抗氧化能力的降低大，未能达成本发明的课题。
[表1]
[表2]
表1、表2中，“p-HEMA”表示聚甲基丙烯酸羟乙酯。
“p-HPMA”表示聚甲基丙烯酸羟丙酯。
“Stylezer2000”表示PVP和甲基丙烯酸月桂酯和丙烯酸的共聚物。
“PVP”表示聚乙烯基吡咯烷酮。
“PEG”表示聚乙二醇。
可知，实施例1～8的中空纤维膜型血液净化装置均具有实用上良好的抗氧化性能和轻量性(含水率低)，在恶劣环境下的抗氧化性能稳定性高。
本申请基于2011年7月27日向日本特许厅提出申请的日本特许申请、特愿2011-164788，此处引入其内容作为参照。
产业上的可利用性
本发明的中空纤维膜型血液净化装置作为在以下情况以及可耐受恶劣环境下的保存、在各种地区实施血液体外循环疗法的中空纤维膜型血液净化装置具有产业上的利用可能性，所述情况为：由于在大面积国土内的长时间的卡车运输、在热带(赤道)航行的船舶运输等，经长时间放置于意料外的高温环境下的情况等；在目前主要的使用现场即日本、欧美国家置于通常的保存形态的情况。
附图标记说明
1用直线连接1800cm-1附近的吸光度最低点和1550cm-1附近的吸光度最低点而成的基线(虚线)
2源自聚乙烯基吡咯烷酮的1660～1670cm-1附近的峰B的吸光度(Abs(B))(一点划线)
3源自酯基的1720～1730cm-1附近的峰A的吸光度(Abs(A))(双点划线)
4源自酯基的1720～1730cm-1附近的峰A的吸光度(Abs(A))(双点划线的上下箭头所夹着的高度)。

Claims (5)

1.一种中空纤维膜型血液净化装置，其具备中空纤维膜，所述中空纤维膜含有聚砜系树脂、聚乙烯基吡咯烷酮、脂溶性维生素以及具有酯基的聚合物，其特征在于，
所述中空纤维膜的全部表面的、所述脂溶性维生素的存在量相对于每1g所述中空纤维膜为2mg以上且18mg以下，
用乙醇提取所述中空纤维膜，将提取液干固，测定红外吸收光谱(IR)时，1720～1730cm-1附近的峰A的吸光度即Abs(A)与1660～1670cm-1附近的峰B的吸光度即Abs(B)之比即Abs(A)/Abs(B)为0.01以上且0.3以下，
所述中空纤维膜的含水率为0质量％以上且600质量％以下。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，所述具有酯基的聚合物为包含选自由甲基丙烯酸酯单体、丙烯酸酯单体以及作为乙烯醇与羧酸的酯的单体组成的组中的任意单体的聚合物。
3.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，所述具有酯基的聚合物为包含选自由甲基丙烯酸酯单体、丙烯酸酯单体组成的组中的任意单体的聚合物。
4.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，所述中空纤维膜的内表面的、聚乙烯基吡咯烷酮的存在率为20质量％以上且90质量％以下，所述存在率为聚乙烯基吡咯烷酮的质量相对于聚砜系树脂和聚乙烯基吡咯烷酮的总质量的比率。
5.根据权利要求3所述的中空纤维膜型血液净化装置，其中，所述中空纤维膜的内表面的、聚乙烯基吡咯烷酮的存在率为20质量％以上且90质量％以下，所述存在率为聚乙烯基吡咯烷酮的质量相对于聚砜系树脂和聚乙烯基吡咯烷酮的总质量的比率。
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