JP5916712B2 - 免疫抑制性細胞捕集材及び免疫抑制性細胞捕集用カラム - Google Patents
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Description
(I-1) アミノ基を有する易加水分解性縮合ポリマー、
該易加水分解性縮合ポリマーを被覆する難加水分解性ポリマー、及び
該難加水分解性ポリマーを被覆するリガンド結合難加水分解性ポリマー
を備えた成型体からなる免疫抑制性細胞捕集材であって、
該リガンドが、NH2基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、ポリアミン残基、塩基性環状ポリペプチド残基、アミノグリコシド系化合物残基、クロロキン、プリマキン、メフロキン、イミキモド、及びナイスタチンからなる群から選択される少なくとも1種であり、
該成型体中のアミノ基の量が150μmol/g以下である、免疫抑制性細胞捕集材。
(I-2) 前記リガンドが第四級アンモニウム基ではない、(I-1)に記載の捕集材。
(I-3) 前記易加水分解性縮合ポリマーがポリエステル又はポリウレタンである、(I-1)又は(I-2)に記載の捕集材。
(I-4) 前記難加水分解性ポリマーがポリスルホン、ポリエーテルイミド、ポリイミド又はこれらの誘導体である、(I-1)〜(I-3)のいずれかに記載の捕集材。
(I-5) 前記易加水分解性縮合ポリマーがポリエステルであり、且つ前記難加水分解性ポリマーがポリスルホンである、(I-1)〜(I-4)のいずれかに記載の捕集材。
(I-6) 前記免疫抑制性細胞がレイタンシイ・アソシエイティッド・プロテインを細胞表面に有する細胞である、(I-1)〜(I-5)のいずれかに記載の捕集材。
(I-7) 前記免疫抑制性細胞が顆粒球抗原とCD11b抗原を高発現する細胞である、(I-1)〜(I-5)のいずれかに記載の捕集材。
(II-1) (I-1)〜(I-7)のいずれかに記載の捕集材が充填された免疫抑制性細胞捕集用カラム。
(II-2) 体外循環用である、(II-1)に記載のカラム。
(II-3) 細胞治療用である、(II-1)に記載のカラム。
(II-4) 癌の治療に使用される、(II-1)〜(II-3)のいずれかに記載のカラム。
(II-5) 癌の摘出手術後の癌の再発予防に使用される、(II-1)〜(II-3)のいずれかに記載のカラム。
(III-1) (I-1)〜(I-7)のいずれかに記載の捕集材に患者の血液を接触させることを特徴とする、癌の治療及び/又は予防方法。
本発明の免疫抑制性細胞捕集材は、
アミノ基を有する易加水分解性縮合ポリマー、
該易加水分解性縮合ポリマーを被覆する難加水分解性ポリマー、及び
該難加水分解性ポリマーを被覆するリガンド結合難加水分解性ポリマー
を備えた成型体からなり、
該リガンドが、NH2基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、ポリアミン残基、塩基性環状ポリペプチド残基、アミノグリコシド系化合物残基、クロロキン、プリマキン、メフロキン、イミキモド、及びナイスタチンからなる群から選択される少なくとも1種であり、
該成型体中のアミノ基の量が150μmol/g以下であることを特徴とする。
本発明における免疫抑制性細胞とは、キラー細胞及びヘルパーT細胞の機能を抑制する血液細胞を意味する。その具体例としてLAPを細胞表面に有する細胞であるLAP+CD4+制御性T細胞及びLAP+CD8+制御性T細胞、顆粒球抗原とCD11bを高発現している細胞、即ち、Gr1highCD11bhighの細胞などを挙げることができる。これらの細胞はフローサイトメーター分析で確認することが可能である。LAP+CD4+制御性T細胞及びLAP+CD8+制御性T細胞の末梢血液中の存在量は個々の生体により異なるが、一般的にはそれぞれのT細胞サブセット中の0.2%〜15%である。
本発明の捕集材の製造方法としては、易加水分解性縮合ポリマーを直接、塩基性条件で処理することにより、又は、その表面を難加水分解性ポリマーで被覆し、次に、塩基性条件で処理することにより易加水分解性縮合ポリマーの一部を分解し、その分解産物を抽出することによってアミノ基を有する多孔構造を作る方法が挙げられる。
本発明の免疫抑制性細胞捕集用カラムは、上記の免疫抑制性捕集材が充填されたものであることを特徴とする。
検体0.1 gを0.1M ピクリン酸・70%エタノール溶液10 mLに浸し、2時間緩やかに振とうした。次に、検体を70%エタノール溶液で洗浄し、洗浄液の黄色が消えるまで洗った。次に、検体を10〜50 mLの1重量%ジエチルアミン・70%エタノール溶液に浸し、ピクリン酸を溶出させた。320 nmの吸光度からピクリン酸濃度を求め、吸着量を正確な検体重量で除して1グラム当たりのアミノ基量とした。
細胞の表面抗原の分析はベクトン・ディッキンソン社製のFACSCaliberを用いて行なった。細胞表面染色用抗体としては、ベクトン・ディッキンソン社のフィコエリスリン標識抗ヒトLAP、FITC標識抗ラットCD4、APC標識抗ラットCD4、e-Bioscience社のFITC標識抗ラット顆粒球マーカー、APC標識抗ラットCD8、フィコエリスリン標識抗ラットCD3、Biolegend社のAPC標識抗ラットCD11b/cを用いた。
(KDH-8細胞の調製)
4-ジメチルアミノアゾベンゼン誘発肝癌細胞KDH-8(矢野 諭、北海道医誌、68巻5号、654-664(1993))を完全培地(RPMI1400培地:ウシ胎児血清10体積%、2-メルカプトエタノール50μg/L、ストレプトマイシン50μg/mL、ペニシリン-G50単位/mL)中で継代した。使用4日前に新しい150 cm2の培養フラスコに移して培養して用いた。
1-10×105個の癌細胞KDH-8を0.5 mLのPBS(-)に浮遊させ、WKAH/Hkmラット(雄、8-16週令)の背部皮下に接種して、担癌ラットを調製した。
(体外循環カラムの調製)
捕集材0.3 gを内径1 cm、内容積2 mLのポリプロピレン製円筒形カラムに充填し、体外循環カラムを作成した。カラムと回路に70%アルコールを通液して滅菌した後、体外循環直前にヘパリン添加生理食塩液(5単位/mL) 40 mLを2 mL/分の速度で流して前処理した。
体重300〜400 gの担癌ラットをネンブタールで全身麻酔し、左大腿の動脈と静脈にカニュレーションし、動脈から脱血し、マイクロチューブポンプを用いて、体外循環カラムを通過させ、静脈に返血した。血流速度2 mL/分で1時間体外循環した。体外循環中ヘパリンを100単位/時間で持続投与した。
ラットをネンブタールで麻酔した後、腹部大動脈から失血・屠殺させ、脾臓を採取した。脾臓を完全培地中で細かく砕き、細胞を採取した後、赤血球を除くため低浸透圧液で処理し、赤血球を溶血させた。得られた細胞を完全培地に浮遊させ、脾細胞液とした。
(難加水分解性ポリマー1の調製)
ニトロベンゼン20 mLと硫酸40 mLの混合溶液を0℃に冷却後、2.6 g(0.02モル)のN-ヒドロキシメチル-2-クロロアセトアミドを0〜10℃の温度で加えて溶解し、この溶液をユーデルポリスルホンP3500のニトロベンゼン溶液(88.4 g:0.2モル/1600 mL)に良く撹拌しながら加えた。更に、20℃で2時間撹拌した後、反応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、ポリマーを沈殿させた。沈殿物をニトロベンゼン臭が無くなるまでメタノールで抽出した後、乾燥して90.0 gのポリマーを得た。このポリマーを2Lのジメチルホルムアミドに溶解し、大過剰のメタノール中に入れて再沈殿させ、精製した。得られたポリマーはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド及びテトラヒドロフランに溶解した。これをクロロホルムに溶解し、ガラス板の上にキャストして作成したフイルムの赤外線吸収スペクトルから3290-3310、1670、1528 cm-1の吸収によりアミド基の存在を確認した。重水素化クロロホルム溶液の1HNMRスペクトルを測定し、ポリスルホン主鎖のイソプロピリデン基水素(6H)由来ピーク(1.66 ppm;シングレット)の面積に対するアミドメチル基のベンジル基のメチレン基水素(2H)由来のピーク(4.22 ppm)の面積の比率から置換率が10%であることを確認した。
ニトロベンゼン130 mLと硫酸270 mLの混合溶液を0℃に冷却後、13.6 g(0.13モル)のN-ヒドロキシメチル-2-クロロアセトアミドを0〜10℃の温度で加えて溶解し、この溶液をユーデルポリスルホンP3500のニトロベンゼン溶液(44.2 g:0.1モル/500 mL)に良く撹拌しながら加えた。更に、20℃で2時間撹拌した後、反応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、ポリマーを沈殿させた。沈殿物をニトロベンゼン臭が無くなるまでメタノールで抽出した後、乾燥して62.0 gのポリマーを得た。このポリマーを1Lのジメチルホルムアミドに溶解し、大過剰のメタノール中に入れて再沈殿させ、精製した。得られたポリマーはジメチルホルムアミドやジメチルスルホキサイドに溶解するが、テトラヒドロフランには溶解しなかった。元素分析:N: 2.1% Cl: 4.5%。臭化カリウムペレットの赤外線吸収スペクトルで3290-3310、1670、1528 cm-1の吸収からアミド基の存在を確認した。このポリマーの重水素化ジメチルスルホキサイド溶液の1HNMRスペクトルから難加水分解性ポリマー1の場合と同様にして置換率が100%であることを確認した。
ポリエチレンテレフタレート繊維不織布(密度48 mg/cm3;日本バイリーン)88.2 gを0.5重量%ジエチレントリアミン・ジメチルスルホキサイド溶液2Lに浸し、105℃で20分間加熱した。水洗後、乾燥して87.2 gの前処理不織布-1を得た。アミノ基量は1μmol/gであった。
先に調製した難加水分解性ポリマー1の6 gを800 mLのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液に先に調製した前処理不織布-1の40 gを浸し、24時間静置した後、テトラヒドロフランを蒸発させ、46 gの一次被覆不織布-1を得た。
ジエチレントリアミン20 mL、水60 mL及びジメチルスルホキサイド320 mLからなる溶液に20 gの一次被覆不織布-1を浸し、75℃の水浴中で2時間加熱した。不織布を水洗後、60℃の温水で6回抽出した後、乾燥して、19 gの多孔化不織布-1を得た。アミノ基量は56μmol/gであった。
先に調製した難加水分解性ポリマー2の2 gを200 mLのジメチルスルホキサイドに溶解し、0.2重量%濃度とする。この溶液に先に調製した10 gの多孔化不織布-1を浸し、50℃で1時間加熱した後、不織布を引き上げ、ジメチルスルホキサイドで3回洗浄した。これをジエチレントリアミン5 g含有ジメチルスルホキサイド200 mLに浸し、40℃のバス中で1時間加熱した。不織布を取り出して、エタノールで洗浄した後、水洗し、真空乾燥して、9.6 gのジエチレントリアミン化不織布(本発明捕集材-1)を得た。アミノ基量は62μmol/gであった。
(捕集材合成:二次被覆処理)
500 mgのポリミキシンBを150 mLの10重量%含水ジメチルスルホキサイドに溶解してポリミキシン溶液を作成した。先に調製した難加水分解性ポリマー2の2 gを200 mLのジメチルスルホキサイドに溶解し、1重量%濃度とした。この溶液に先に調製した10 gの多孔化不織布-1を浸し、40℃で1時間加熱した後、不織布を引き上げ、ジメチルスルホキサイドで3回洗浄した。これをポリミキシン溶液に浸し、1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液を5 mL加え、40℃のバス中で1時間加熱した。不織布を取り出して、エタノールで洗浄した後、水洗し、真空乾燥して、9.4 gのポリミキシン化不織布(本発明捕集材-2)を得た。アミノ基量は55μmol/gであった。
(捕集材合成:二次被覆処理)
750 mgのプリマキン・リン酸を150 mLの10重量%含水ジメチルスルホキサイドに溶解してプリマキン溶液を作成した。先に調製した難加水分解性ポリマー2の2 gを200 mLのジメチルスルホキサイドに溶解し、1重量%濃度とした。この溶液に先に調製した10 gの多孔化不織布-1を浸し、40℃で1時間加熱した後、不織布を引き上げ、ジメチルスルホキサイドで3回洗浄した。これをプリマキン溶液に浸し、40℃のバス中で1時間加熱した。不織布を取り出して、エタノールで洗浄した後、水洗し、真空乾燥して、9.6 gのプリマキン化不織布(本発明捕集材-3)を得た。アミノ基量は48μmol/gであった。
WKAH/Hkmラット(雄、12週令)の背部皮下に10×105個の癌細胞KDH-8を接種して、調製した担癌ラット(体重354 g、腫瘍径26 mm×21 mm)の頸動脈から500単位のヘパリンを用いて血液10 mLを採取し、また、脾臓から脾細胞を調製し、完全培地に浮遊させて、500×104個/mLの脾細胞液を調製した。
捕集材100 mgを10 mLの注射筒に詰め、完全培地を流した後、23ゲージの注射針を着け、試験例1で得られた血液3 mLを流し、さらに5 mLの完全培地を流した。溶出液から赤血球を除去し、CD4+T細胞中のLAP陽性細胞の割合をフローサイトメーターで求め、表2の結果を得た。比較例1としてポリエチレンテレフタレート繊維不織布を洗浄して用いた。
WKAH/Hkmラット(雄、14週令)の背部皮下に1×105個の癌細胞KDH-8を接種した後、3週間後、腫瘍径が13 mm×13 mmになった。この担癌ラット(体重400 g)の動脈から1 mLを採血した後、0.3 gの本発明捕集材−1を充填したカラムで1時間体外循環を施行した。終了後全採血を行なって、血液15 mLを得た。体外循環後のカラムに500単位のヘパリンを加えた50 mLの生理リン酸緩衝液を逆に流し、付着細胞を回収した。25×106個の細胞が回収された。
WKAH/Hkmラット(雄、13週令)の背部皮下に2×105個の癌細胞KDH-8を接種した後、20日後、腫瘍径が23 mm×22 mmになった。この担癌ラット(体重350 g)の動脈から1mLを採血した後、0.3 gの本発明捕集材−1を充填したカラムで1時間体外循環を施行した。終了後全採血を行なって、血液15 mLを得た。体外循環後のカラムに500単位のヘパリンを加えた50 mLの生理リン酸緩衝液を逆に流し、付着細胞を回収した。28×106個の細胞が回収された。
WKAH/Hkmラット(雄、10週令)の背部皮下に1×105個の癌細胞KDH-8を接種した後、20日後、腫瘍径が10 mm×10 mmになった。このラットから全採血をし、単核球を取り出し、5×106個/mLの細胞液を調製した。試験例4でカラムに捕集された細胞を脱離させて得た付着細胞を5×106個/mLの濃度に調整した。
4匹のWKAH/Hkmラット(雄、12週令)の背部皮下に1×105個の癌細胞KDH-8を接種した後、3週間後、腫瘍径が10〜13 mmになった。2匹の担癌ラットに0.3 gの本発明捕集材−1を充填したカラムで体外循環を1時間施行した。終了後全採血を行なって、血液15 mLを2本得た。遠心分離して単核球を分離した後、溶血操作をして赤血球を除去し、合計6×107個の単核球(治療ラットPBMC)が得られた。残りの2匹の血液からも合計6×107個の単核球(担癌ラットPBMC)が得られた。これと併行して、3匹のWKAH/Hkmラット(雄、15週令)のラットから採血し、同様に処理して合計7×107個の単核球(正常ラットPBMC)が得られた。
(捕集材合成:難加水分解性ポリマー被覆処理)
先に調製した難加水分解性ポリマー1の3.00 gを300 mLのジメチルスルホキサイドに60℃で溶解し、この溶液に先に調製した前処理不織布-1の19.04 gを浸し、1時間静置した後、8時間かけて20℃まで震盪しながら冷却した。この際、液は透明で、ポリマー浮遊物は無かった。不織布を遠心して、ジメチルスルホキサイドを除き、水洗後、乾燥して,21.25 gの一次被覆不織布-2を得た。
ジエチレントリアミン15 mL、水65 mL及びジメチルスルホキサイド320 mLからなる溶液に20.8 gの一次被覆不織布-2を浸し、70℃の水浴中で3時間加熱した。不織布を50℃の温水で洗浄液が透明になるまで、抽出した後、乾燥して、20.0 gの多孔化不織布-2を得た。アミノ基量は115μmol/gであった。
先に調製した難加水分解性ポリマー2の1 gを200 mLのジメチルスルホキサイドに溶解し、0.5重量%濃度とする。この溶液に先に調製した10 gの多孔化不織布-2を浸し、50℃で1時間加熱した後、不織布を引き上げ、ジメチルスルホキサイドで3回洗浄した。これをジエチレントリアミン5 g含有50%ジメチルスルホキサイド水200 mLに浸し、40℃のバス中で1時間加熱した。不織布を取り出して、水洗し、真空乾燥して、9.8 gのジエチレントリアミン化不織布(本発明捕集材-4)を得た。アミノ基量は105μmol/gであった。
(タンパク質吸着試験)
ヒトAB型血清(大日本住友製薬(株))を0.22μmのフィルターでろ過した後、この血清2 mLに50 mgの各本発明捕集材を浸して、37℃で2時間穏やかに振盪した。その後、血清中のアルブミンとTGF-β1の濃度を測定し、表7に結果を示した。
8匹のWKAH/Hkmラット(雄、12週令)の背部右側皮下に5×104個の癌細胞KDH-8を接種した後、7週間後、腫瘍径が10〜13 mmになった。全ラットの腫瘍をネンブタール麻酔下で外科的に切除した後、背部左側皮下に1×105個の癌細胞KDH-8を再接種した。直後、無作為に選んだ4匹の担癌ラットに対し、0.3 gの本発明捕集材-4を容積1.6 mLの円筒形カラムに充填したもの(充填密度190 mg/cm3)で体外循環を1時間施行し、その後の生存日数を体外循環治療の無いラットと比較した。手術後、感染予防のため切開部に0.1%ゲンタマイシン硫酸塩軟膏を塗布して、傷口を縫合した。表9に結果を示す。
Claims (10)
- アミノ基を有する易加水分解性縮合ポリマー、
該易加水分解性縮合ポリマーを被覆する難加水分解性ポリマー、及び
該難加水分解性ポリマーを被覆するリガンド結合難加水分解性ポリマー
を備えた成型体からなる免疫抑制性細胞捕集材であって、
該リガンドが、NH2基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、ポリアミン残基、塩基性環状ポリペプチド残基、アミノグリコシド系化合物残基、クロロキン、プリマキン、メフロキン、イミキモド、及びナイスタチンからなる群から選択される少なくとも1種であり、
該成型体中のアミノ基の量が150μmol/g以下である、免疫抑制性細胞捕集材。 - 前記リガンドが第四級アンモニウム基ではない、請求項1に記載の捕集材。
- 前記易加水分解性縮合ポリマーがポリエステル又はポリウレタンであり、前記難加水分解性ポリマーがポリスルホン、ポリエーテルイミド、ポリイミド又はこれらの誘導体である、請求項1に記載の捕集材。
- 前記免疫抑制性細胞がレイタンシイ・アソシエイティッド・プロテインを細胞表面に有する細胞である、請求項1に記載の捕集材。
- 前記免疫抑制性細胞が顆粒球抗原とCD11b抗原を高発現する細胞である、請求項1に記載の捕集材。
- 請求項1に記載の捕集材が充填された免疫抑制性細胞捕集用カラム。
- 体外循環用である、請求項6に記載のカラム。
- 細胞治療用である、請求項6に記載のカラム。
- 癌の治療に使用される、請求項6に記載のカラム。
- 癌の摘出手術後の癌の再発予防に使用される、請求項6に記載のカラム。
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