KR20170059966A - 단백질 흡착용 섬유 및 단백질 흡착용 컬럼 - Google Patents

단백질 흡착용 섬유 및 단백질 흡착용 컬럼 Download PDF

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나오토시 토미타
요시유키 우에노
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도레이 카부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 용출물이 적어 안전하고, 높은 단백질 흡착 성능을 가진 단백질 흡착용 섬유 및 단백질 흡착용 컬럼을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 흡수율이 1∼50%이고, 방향족 탄화수소 또는 그 유도체를 반복단위로 하고, 반복단위가 갖는 방향환의 일부가 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 가교되어 있는 폴리머를 함유하는 단백질 흡착용 섬유 및 그것을 사용한 단백질 흡착용 컬럼이다.
Figure pct00009

여기서 일반식의 A는 알킬지방족기, 페닐방향족기 및 아미노기로부터 선택되는 것이다.

Description

단백질 흡착용 섬유 및 단백질 흡착용 컬럼{FIBER FOR PROTEIN ADSORPTION AND COLUMN FOR PROTEIN ADSORPTION}
본 발명은 단백질 흡착용 섬유 및 단백질 흡착용 컬럼에 관한 것으로서, 혈액이나 혈액 성분 등의 단백질을 포함하는 처리액으로부터 피흡착 물질을 흡착하는 용도에 바람직하게 사용된다.
혈액 등의 처리액을 체외로 인출하고, 처리액 중의 병인 물질 등을 흡착 컬럼에 의해 제거하고, 정화하고나서 되돌리는 치료로서는 인공 투석 이외에, 아페레시스(apheresis)라고 불리는 혈액 정화 요법이 보급되고 있다. 아페레시스 요법으로서는 주로 단순 혈장 교환 요법, 2중 여과 혈장 교환 요법, 혈액으로부터 혈장을 분리한 후에 혈장의 유해 물질을 제거하는 혈장 흡착 요법, 전혈인채로 유해 물질을 제거하는 혈액 흡착 요법이 알려져있다.
실제로, 혈장 흡착 요법에 있어서는 자기 항체를 흡착 제거하는 흡착 컬럼, 저밀도 리포 단백질을 흡착 제거하는 흡착 컬럼이 실용화되어 있다. 혈액 흡착 요법에 있어서는 엔도톡신을 흡착 제거하는 흡착 컬럼이나, β2-미크로글로블린(이하, β2-MG)을 흡착 제거하는 흡착 컬럼이 실용화되어 있다. 이들은 모두 제거 대상 물질과 상호 작용하는 리간드가 고정화된 흡착 담체이다.
여기서, 염증성 사이토카인을 흡착하는 재료로서, 아미노기를 갖는 리간드를 폴리스티렌 또는 폴리술폰으로 이루어지는 수불용성 담체의 표면에 고정화한 단백질 흡착용 담체가 개시되어 있다(특허문헌 1). 또한, 아미노기를 갖는 리간드를 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르, 폴리(p-페닐렌에테르술폰) 등의 폴리술폰계 중합체, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리아미드, 폴리에테르, 폴리페닐렌술파이드, 폴리스티렌(이하,「PS」) 또는 폴리아크릴로니트릴계 폴리머 또는 이들 고분자 화합물의 유도체 또는 이들 고분자 화합물을 블렌드, 알로이화한 것으로이루어지는 수불용성 담체의 표면에 고정화한 단백질 흡착용 담체가 개시되어 있다(특허문헌 2).
또한, 폴리머에 대하여 소망의 관능기를, 상기 관능기를 갖는 알데히드 또는 케톤을 이용하여 고정화한 단백질 흡착용 담체가 개시되어 있다(특허문헌 3). 상기 문헌에서는 폴리머로서 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 폴리카보네이트 등의 방향환을 포함하는 것을 개시하고 있다.
이들 문헌이 개시하는 단백질 흡착용 담체에서는 리간드의 고정화에 의해 높은 흡착 성능이 부여되어 있다.
일본특허공개 2006-272075호 공보 일본특허공개 2012-5827호 공보 국제공개 2013/022012호
그러나, 어느 종의 단백질 흡착용 담체에서는 리간드를 고정화하는 공정에 의해 담체의 물리적 강도가 저하하고, 담체의 일부가 미립자로서 발생하고, 분리될 가능성이 있었다.
그래서, 본 발명은 높은 피흡착 물질의 흡착 성능을 가짐과 아울러, 미립자 발생의 가능성이 낮은 단백질 흡착용 섬유 및 단백질 흡착용 컬럼을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위하여 예의 검토를 진행한 결과, 이하의 구성의 단백질 흡착용 섬유를 발명하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하의 구성을 갖는다.
(1) 흡수율이 1∼50%이고, 방향족 탄화수소 또는 그 유도체를 반복단위로 하고, 상기 반복단위가 갖는 방향환의 일부가 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 가교되어 있는 폴리머를 함유하는 단백질 흡착용 섬유.
Figure pct00001
(식 중, A는 지방족기, 방향족기 및 아미노기로부터 선택된다. 파선은 방향환과의 결합 위치를 나타낸다)
본 발명의 바람직한 형태로서 이하의 구성이 있다.
(2) 식 중, A가 이하의 일반식(A-1), (A-2) 또는 (A-3)인 (1) 기재의 단백질 흡착용 섬유.
Figure pct00002
(식 중, R1∼R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼10개의 탄화수소기를 나타내고, 파선은 결합 위치를 나타낸다)
(3) 상기 폴리머는 폴리스티렌, 폴리술폰 및 그들의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머인 (1) 또는 (2) 기재의 단백질 흡착용 섬유.
(4) 상기 섬유의 단사 지름이 0.1∼1000㎛인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 단백질 흡착용 섬유.
(5) 상기 가교되어 있는 폴리머가 갖는 모든 방향환의 수에 대한 일반식(I)으로 나타내어지는 방향환의 수가 4∼70%인 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 단백질 흡착용 섬유.
(6) 사이토카인 흡착용인 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 단백질 흡착용 섬유.
그리고, 단백질 흡착용 섬유의 사용 방법으로서, 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 단백질 흡착용 섬유를 흡착 담체로서 포함하는 단백질 흡착용 컬럼이다.
본 발명의 단백질 흡착용 섬유 및 단백질 흡착용 컬럼은 높은 피흡착 물질의 흡착 성능을 가짐과 아울러, 섬유로부터의 미립자의 발생을 저감하는 것이 가능하기 때문에 혈액, 생체의 체액 및 생체의 배액(排液) 등의 단백질을 포함하는 처리액으로부터 β2-MG나 사이토카인 등의 단백질을 흡착 제거하는 용도에 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 단백질 흡착용 섬유는 흡수율이 1∼50%이다. 또한, 이 섬유는 방향족 탄화수소 또는 그 유도체를 반복단위로 하고, 상기 반복단위가 갖는 방향환의 일부가 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 가교되어 있는 폴리머(이하, 「폴리머 B」라고 한다)를 함유한다.
(식 중, A는 지방족기, 방향족기 및 아미노기로부터 선택된다. 파선은 폴리머가 갖는 방향환과의 결합 위치를 나타낸다)
Figure pct00003
또한, 식 중 A가, 이하의 일반식(A-1), (A-2) 또는 (A-3)인 것이 바람직하다.
Figure pct00004
(식 중, R1∼R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼10개의 탄화수소기를 나타내고, 파선은 결합 위치를 나타낸다)
「방향족 탄화수소 또는 그 유도체를 반복단위로 하는 폴리머」(이하 「폴리머 C」라고 한다)란 반복단위에 방향족 탄화수소 또는 그 유도체가 포함되는 폴리머를 말한다. 방향족 탄화수소가 벤젠환이면, 반복단위 중 또는 측쇄에 벤젠 골격이 포함되는 폴리머가 된다. 폴리머 C는 단독 중합체, 공중합체 중 어느 것이어도 상관없다.
「방향족 탄화수소 또는 그 유도체」로서는 이하의 것이 예시된다.
탄화수소기의 방향환인 벤젠, 나프탈렌, 안트라센.
복소 방향환인 푸란, 티오펜, 피롤.
비벤젠계 방향환인 아줄렌, 시클로펜타디엔.
그 중에서도 벤젠환이 바람직하다. 본 발명의 폴리머 C로서는 폴리스티렌, 폴리술폰, 그들의 유도체가 바람직하다. 폴리스티렌의 구조 단위나 폴리술폰의 구조 단위와 다른 구조 단위의 공중합체도 사용할 수 있다. 공중합체로서는 랜덤이어도 블록이어도 좋다. 또한, 폴리머 C로서는 1종일 필요는 없고, 다른 구조의 것을 2종 이상 사용할 수 있다. 방향족 탄화수소의 유도체를 반복단위로 하는 폴리머로서는 폴리α-메틸스티렌, 폴리(스티렌-디비닐벤젠) 등의 스티렌계 폴리머, 및 폴리에테르술폰, 폴리아릴에테르술폰 및 폴리페닐술폰 등의 술폰기를 갖는 폴리머가 예시된다.
폴리머 C는 폴리머 B가 되기 전의 원료이지만, 원료로서의 폴리머 C의 중량 평균 분자량으로서는 1만∼100만의 것이 바람직하다. 폴리머 C의 중량 평균 분자량으로서는 10만∼50만의 것이 더욱 바람직하다. 여기서 중량 평균 분자량은 테트라히드로푸란을 용매로 하여 40℃에서 겔퍼미에이션크로마토그래피를 이용하여 측정한 폴리스티렌 환산으로 산출된 것이다.
「반복단위가 갖는 방향환의 일부가 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 가교되어 있다」란 폴리머 C가 갖는 하나의 방향환과, 다른 폴리머 C가 갖는 것 다른 방향환이 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합하고, 폴리머 C끼리가 화학적으로 가교되어 있는 상태를 말한다.
관능기 A는 지방족기, 방향족기 또는 아미노기이다. 식 중 A가 복수 방향환에 결합하고 있어도 된다. 지방족기의 경우, 탄소수가 1∼31개인 것이 바람직하다. 방향족기의 경우, 탄소수가 6∼10개인 것이 바람직하다. 아미노기의 경우, 탄소수가 0∼20개인 것이 바람직하다. 위에서 정의한 관능기 A가 존재함으로써 일반식(I)의 구조가 부피가 크게 되고, 본 발명의 효과가 커진다. 또한, 방향족기가 결합하면 효과가 더욱 상승한다.
관능기 A로서는 일반식(A-1), (A-2) 및 (A-3)으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다. 여기서 R1∼R5는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1∼10개의 탄화수소기이다.
일반식(A-1)으로 나타내어지는 관능기로서는 이소프로필기, tert-부틸기가 바람직하다. 일반식(A-2)으로 나타내어지는 관능기로서는 디에틸아미노기가 바람직하다.
섬유에 단백질을 흡착시키고자 한 경우, 섬유의 화학 구조뿐만 아니라, 물리 구조도 중요하다. 예를 들면, 단백질은 섬유 표면에 흡착하지만, 그 때, 섬유 표면에 유연한 층이 형성되어 있는 쪽이, 단백질은 흡착되기 쉽다. 한편, 섬유 표면에 유연한 층을 형성하기 위해서는 섬유 표면의 친수성을 높이는 것이 일반적이지만, 섬유의 친수성이 높은 경우, 액 중에서의 섬유 표면이 갖는 폴리머의 운동성이 높게 되므로, 단백질은 표면에 흡착되기 어려워질뿐만 아니라, 섬유의 물리적 강도가 저하해서 미립자가 발생하기 쉬워진다.
그래서, 본원 발명자들이 예의 검토한 결과, 방향족 탄화수소 또는 그 유도체를 반복단위로 하는 1종류 이상의 폴리머의 방향환끼리가, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되어 이루어지고, 흡수율이 1∼50%인 섬유가 단백질을 흡착하기 위해서 유용함을 발견했다. 단백질은 섬유의 표면에 흡착하지만, 그 때, 섬유의 흡수율이 높은 쪽이 섬유 표면에 유연한 분자층이 형성된다. 한편으로 섬유 표면의 친수성을 높인 경우나, 섬유 표면에 존재하는 폴리머의 운동성을 높인 경우 등은 단백질은 흡착되기 어려워진다. 그러나, 흡수율이 1∼50%가 되도록 폴리머의 방향환끼리가, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 결합되어 있는 경우, 상기 섬유 표면은 상기 일반식(I)에 포함되는 방향환에 의해 소수성이 향상함과 아울러, 일반식(I)으로 나타내어지는 구조에 의해 가교되어 3차원의 폴리머 네트워크 구조가 형성된다. 이것에 의해, 화학적으로 친수성을 강하게 높이는 일이 없어도, 섬유에 유연한 분자층이 형성되기 때문에 섬유로부터의 미립자의 발생을 감소시키는 것이 가능해진다. 또한, 섬유가 단백질과 상호 작용하기 쉬워지기 때문에 단백질의 흡착 성능이 상승한다.
또한, 단백질 흡착용 섬유용의 폴리머 B에서는 폴리머 C가 갖는 모든 방향환으로부터 가교되어 있을 필요는 없다. 폴리머 B의 모든 방향환의 수에 대한, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조에 포함되는 방향환의 수의 비율이 4∼70%인 것이 바람직하고, 20∼50%인 것이 보다 바람직하다.
이 비율이 너무 낮으면, 흡수율이 증가하기 쉬워지기 때문에 섬유가 팽윤하기 쉽고, 섬유 강도가 저하하고, 섬유로부터의 발생하는 미립자가 많아지는 경향이 있다. 또한, 한편, 이 비율이 지나치게 높으면, 흡수율이 낮아지고, 섬유 표면의 유연한 분자층도 얇아지기 때문에 단백질의 흡착 성능이 낮아진다.
폴리머 C의 방향환끼리가 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되기 위해서는 알킬기, 페닐기, 히드록시기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 알데히드기 및 술포닐기에서 선택되는 관능기를 갖는 방향환에 대하여, 벤질알데히드기를 가진 화합물로 가교시키는 것이 바람직하다. 폴리스티렌, 폴리술폰계 폴리머 및 그들의 유도체에서 선택되는 폴리머를 함유하는 섬유에 대하여, 벤질알데히드기를 가진 화합물로 폴리머를 가교시키는 것이 보다 바람직하다. 벤질알데히드기를 가진 화합물을 사용함으로써 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 구조단위를 갖는 섬유를 얻을 수 있다.
섬유의 흡수율을 제어하기 위해서는 가교제로서, 반응성이 낮은 관능기를 갖는 화합물을 이용하여 가교하는 것이 바람직하고, 알킬기, 알킬렌기 등의 지방족기또는 방향환이 결합한 벤질알데히드를 이용하여 가교하는 것이 보다 바람직하다. 아미노기 등의 전자 공여성 관능기가 결합한 벤질알데히드로 가교한 경우, 가교의 정도는 높게 된다. 단, 섬유의 흡수율이 높게 되기 쉬워지기 때문에, 섬유의 물리적 강도가 저하하고, 미립자 발생의 저감 효과는 상술의 관능기만큼은 아니다. 또한, 전자 흡인성인 니트로기 등의 전자 흡인성 관능기가 결합한 벤질알데히드를 가진 화합물을 이용하여 가교한 경우, 가교의 정도는 낮아진다.
또한, 가교제로서, 포름알데히드와 같은 화합물을 사용한 경우, 가교 후의 섬유는 방향환끼리가 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되지 않기 때문에, 섬유는 물에 의한 팽윤 형태를 취하지 않고, 다공질 구조화한다. 그 이유로서는 포름알데히드로 가교한 경우에는 입체적인 장해가 적기 때문에, 가교 반응에 사용하는 용매가 섬유 표면의 재료에 대해 침식하는 양이 커지고, 가교하지 않고 있는 폴리머 부분이 용탈되기 때문이라고 생각된다.
폴리머 C에 대하여, 벤질 알데히드기를 가진 화합물을 이용하여, 가교 반응시키기 위한 용매로서는 폴리머 C로서 바람직하게 사용되는 폴리스티렌이나 폴리술폰계 폴리머를 용해나 팽윤시키는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이것은 가교반응 시, 용매에 의해 용해나 팽윤해서 성겨진 섬유 표면의 폴리머의 분자 구조가 적절하게 가교되고, 3차원의 폴리머 네트워크가 형성되기 때문이다. 구체적인 용매로서는 니트로벤젠, 니트로프로판 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등이 바람직하다. 또한, 촉매로서 산을 첨가하는 것이 바람직하다. 첨가하는 산으로서는 황산이 바람직하다.
또한, 단백질 흡착용 섬유는 폴리머 B 이외의 폴리머를 함유하고 있어도 되고, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀; 폴리에테르케톤; 폴리카보네이트; 폴리에틸렌테레프탈레이트 등 방향족 폴리에스테르가 열거된다. 단백질 흡착 섬유의 모든 폴리머에 대한 폴리머 B 이외의 폴리머의 비율은 특별히 한정되지 않지만, 80질량% 이하, 또는 40% 질량 이하가 바람직하다.
폴리머 B 이외의 폴리머를 섬유에 함유시키고, 이들량을 조정함으로써 흡수율을 조정할 수 있다. 폴리머 B가 섬유 전체에 대하여 1∼50질량%인 것이 바람직하고, 11∼30질량%인 것이 보다 바람직하다.
또한, 단백질 흡착용 섬유의 섬유 지름은 지나치게 가늘면 섬유 강도가 저하하고, 또한 섬유 지름이 지나치게 굵으면, 섬유 중량당의 표면적이 적어지기 때문에, 섬유 중량당의 단백질 흡착 성능이 저하하는 점으로부터 섬유 지름은 0.1∼1000㎛인 것이 바람직하고, 0.5∼20㎛인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 단백질 흡착용 섬유는 흡착 담체로서 예를 들면, 카트리지 중에 충전되어 혈액 등의 체액의 단백질 흡착용 컬럼으로서 사용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예와 비교예를 들어서 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들의 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
1. 단백질 흡착 섬유 및 컬럼의 제작:
(1) 섬유의 제작:
(참고예 1) 섬유상 담체의 제작:
해 성분으로서 폴리스티렌(중량 평균 분자량 18.1만) 90질량%, 폴리프로필렌 10질량%의 혼합 폴리머, 도 성분으로서 폴리프로필렌을 사용하고, 복합 구금을 이용하여 용융 방사를 행하면서 이루어지는 도 수 16개, 해/도 비율 50/50질량%, 섬유지름 20㎛인 해도 복합 섬유를 제작하고, 또한 3.1배로 연신한 후, 기계 권축을 부여해서 섬유를 형성했다. 상기 섬유를 통편상으로 하고, 섬유상 담체(편지의 종방향 인장시 밀도 58-60mm/50c)를 얻었다(이하, 「섬유상 담체 A」라고 한다).
또한, 여기서의 섬유 지름이란 섬유상 담체의 소편시료 10편을 랜덤하게 채취하고, 주사형 전자 현미경(S-800; Hitachi, Ltd.)을 이용하여 배율 2000배의 사진을 각각 촬영하고, 각 사진당 10개소(계 100개소)의 섬유의 직경을 측정한 값의 평균값을 말한다.
(참고예 2) 섬유상 담체의 제작:
코어(core) 성분으로서, 폴리스티렌(중량 평균 분자량 26.1만) 35질량%, 폴리폴리프로필렌 35%질량%의 혼합 폴리머, 시스(sheath) 성분으로서 폴리스티렌(중량 평균 분자량 26.1만) 30질량%를 사용하고, 복합 구금을 이용하여 용융 방사를 행하고, 코어 성분이 폴리스티렌이 해, 폴리프로필렌이 도가 되어 있는 피복형 해도 복합 섬유(도 수 16개, 섬유 지름 26㎛)를 얻었다. 용융 방사법으로 제작한 것을 통편상으로 하고, 편지의 섬유(편지의 종방향 인장시 밀도 95mm/50c)를 얻었다(이하, 「섬유상 담체 B」라고 한다).
(참고예 3) 부직포 A의 제작
이하의 조성 폴리머를 이용하여, 복합 구금을 이용해서 방사 속도 800m/분, 연신 배율 3배로 용융 방사를 행하고, 36도의 해도 복합 섬유를 얻었다. 도 성분은 내부가 코어-시스 구조로 되어 있다.
도의 코어 성분: 폴리프로필렌
도의 시스 성분: 폴리스티렌(중량 평균 분자량 26.1만) 90질량%, 폴리프로필렌 10질량%
해 성분: 에틸렌테레프탈레이트 단위를 주된 반복단위로 하고, 공중합 성분으로서 5-나트륨술포이소프탈산을 공중합 폴리에스테르에 대하여 3질량% 포함하는 공중합 폴리에스테르
질량 비율: 도 중의 코어/도 중의 시스/해=45/40/15.
이 섬유 85질량%와 직경 20㎛의 폴리프로필렌섬유 15질량%로 이루어지는 부직포(단위중량 133.7g/m2)을 제작한 후, 이 부직포 2매 사이에 시트상의 폴리프로필렌제 네트(두께 0.5mm, 단사 지름 0.3mm, 개구부 사방 2mm, 단위 중량 70.3g/m2)를 끼우고, 니들 펀치함으로써 3층 구조의 부직포(이하, 「PP제 부직포」)를 얻었다.
PP제 부직포를 95℃, 3질량%의 수산화 나트륨 수용액으로 처리하고, 해 성분을 용해함으로써, 코어-시스 섬유의 직경이 5㎛이고, 부피 밀도가 0.02g/cm3인 부직포(PSt+PP제 부직포)(이하, 「부직포 A」)를 제작했다.
(2) 리간드 도입 반응:
(실시예 1) 단백질 흡착 섬유 A의 제작
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 4-이소프로필벤즈알데히드 0.8g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 30mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 섬유상 담체 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 반응 후의 섬유를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지하여 세정했다. 이어서, 섬유를 메탄올에 침지하여 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 4-이소프로필벤즈알데히드에 의해 가교를 행한 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질 흡착 섬유 A」라고 한다)를 얻었다. 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(실시예 2) 단백질 흡착 섬유 B의 제작:
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 4-이소프로필벤즈알데히드 0.4g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 30mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 섬유상 담체 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 반응 후의 섬유를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 4-이소프로필벤즈알데히드에 의해 가교를 행한 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질 흡착 섬유 B」라고 한다)를 얻었다. 단백질 흡착 섬유 B가 갖는 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(실시예 3) 단백질 흡착 섬유 C의 제작:
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 4-이소프로필벤즈알데히드 1.6g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 30mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 섬유상 담체 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 반응 후의 섬유를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 섬유를 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 4-이소프로필벤즈알데히드에 의해 가교를 행한 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질 흡착 섬유 C」)를 얻었다. 단백질 흡착 섬유 C가 갖는 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(실시예 4) 단백질 흡착 섬유 D의 제작:
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 4-tert-부틸벤즈알데히드 0.8g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 30mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 섬유상 담체 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 반응 후의 섬유를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지하여 세정했다. 이어서, 섬유를 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 4-tert-부틸벤즈알데히드에 의해 가교를 행한 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질 흡착 섬유 D」라고 한다)를 얻었다. 단백질 흡착 섬유 D가 갖는 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(실시예 5) 단백질 흡착 섬유 E의 제작:
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 4-디에틸아미노벤즈알데히드 1.0g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 30mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 섬유상 담체 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 50분간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 반응 후의 섬유를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 섬유를 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 4-디에틸아미노벤즈알데히드에 의해 가교를 행한 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질흡착 섬유 E」라고 한다)를 얻었다. 단백질 흡착 섬유 E가 갖는 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(비교예 1) 단백질 흡착 섬유 F의 제작:
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 4-이소프로필벤즈알데히드 0.15g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 30mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 섬유상 담체 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 반응 후의 섬유를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 섬유를 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 4-이소프로필벤즈알데히드에 의해 가교를 행한 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질 흡착 섬유 F」라고 한다)를 얻었다. 단백질 흡착 섬유 F가 갖는 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(비교예 2) 단백질 흡착 섬유 G의 제작:
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 4-이소프로필벤즈알데히드 3.0g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 30mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 섬유상 담체 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 반응 후의 섬유를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 섬유를 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 4-이소프로필벤즈알데히드에 의해 가교를 행한 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질 흡착 섬유 G」라고 한다)를 얻었다. 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(비교예 3) 단백질 흡착 섬유 H의 제작:
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 4-디메틸아미노벤즈알데히드 1.5g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 인출하고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 4-디메틸아미노벤즈알데히드에 의해 가교를 행한 부직포(이하, 「단백질 흡착 섬유 H」)를 얻었다. 단백질 흡착 섬유 H가 갖는 방향환끼리가, 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(비교예 4) 단백질 흡착 섬유 I의 제작:
50g의 N-메틸올-α-클로로아세트아미드, 400g의 니트로벤젠, 400g의 98중량 % 황산 및 0.85g의 파라포름알데히드로 이루어지는 혼합 용액 중에 50g의 섬유상 담체 B를 침지하고, 4℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 후의 섬유를 0℃의 빙수 5L 중에 침지해서 반응을 정지시킨 후, 물로 세정하고, 또한 섬유에 부착되어 있는 니트로벤젠을 메탄올로 추출 제거했다. 이 섬유를 50℃에서 진공 건조하고, 클로로아세트아미드메틸화 가교 폴리스티렌 편지(이하, 「AMPSt 편지」라고 한다) 71g을 얻었다.
테트라에틸렌펜타민 1.5g을 디메틸술폭시드(이하, 「DMSO」) 500mL에 용해하고, 여기에 20g의 AMPSt 편지를 교반하면서 가하고, 25℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후의 AMPSt 편지는 유리 필터 상에서 500mL의 DMSO로 세정했다. 세정 후의 AMPSt 편지 3.0g을, 1.0g의 파라클로로페닐이소시아네이트를 용해한 150mL의 DMSO의 용액 중에 가하고, 25℃에서 1시간 반응시키고나서, 유리 필터 상에서 각각 60mL의 DMSO 및 증류수로 세정하고, 또한 각각 3L의 증류수 및 생리식염수로 세정하고, 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질 흡착 섬유 I」라고 한다)를 얻었다. 단백질 흡착 섬유 I가 갖는 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(비교예 5) 단백질 흡착 섬유 J의 제작:
니트로벤젠 18.1mL, 황산 11.9mL, 파라포름알데히드 0.8g을 50℃에서 혼합, 교반, 용해하고, 반응액을 30mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 섬유상 담체 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 반응후의 섬유를 인출하고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 섬유를 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 또한 물에 침지해서 세정을 행하고, 단백질 흡착 섬유(이하, 「단백질 흡착 섬유 J」)를 얻었다. 단백질 흡착 섬유 J가 갖는 방향환끼리가 관능기를 통해서 결합하고 있는 구조를 표 1에 나타낸다.
(3) 단백질 흡착 섬유를 흡착 담체로서 구비한 컬럼의 제작:
폴리프로필렌-폴리에틸렌 공중합체제 컬럼(직경:40mm×길이:133mm, 흡착 섬유 충전부 체적: 40cm3) 1개당에 흡착 섬유 A∼J를 각각 54g 충전했다. 그 후, 컬럼내를 주사용 수(Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)로 채운 후, 고압 증기 멸균을 행하고, 각각 단백질 흡착 섬유 A∼J를 흡착 담체로서 구비한 컬럼(이하, 「컬럼 A∼J」)을 얻었다.
2. 측정 방법:
(1) 방향환 및 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조의 확인:
단백질 흡착 섬유 A∼J에 있어서의 방향환 및 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조의 동정은 1H-NMR 스펙트럼으로 동정했다. 즉, 중클로로포름에 단백질 흡착 섬유 A∼J를 용해시키고, 핵자기 공명 장치(JOEL RESONANCE사)를 이용하여 1H-NMR 스펙트럼(TMS 기준)을 얻었다(공명 주파수: 270MHz). 취득한 1H-NMR 스펙트럼에 있어서, 프로톤의 존재 위치와 케미컬 쉬프트의 관계에 따라 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 동정했다.
6.0∼8.0ppm: 방향환의 프로톤
5.0∼6.0: 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조의 가교점의 프로톤
1.0∼2.5: 폴리스티렌 주쇄의 프로톤
또한, 1H-NMR 스펙트럼 데이터로부터, 모든 방향환의 수에 대한 일반식(I)으로 나타내어지는 구조에 포함되는 방향환의 수의 비율을 이하의 식 1에 따라서 산출했다.
비율(%)=(5.0-6.0(ppm)에 있어서의 피크 적분값)/{(6.0-8.0(ppm)에 있어서의 피크 적분값)+(1.0-2.5(ppm)에 있어서의 피크 적분값)}×1/8×100 … 식 1
(2) 흡수율 측정:
단백질 흡착 섬유 A∼J에 있어서의 팽윤성을 확인하기 위해서, 이하에 기재된 방법에 따라서 흡수율을 측정했다. 즉, 1변 4cm의 정방형으로 절단된 섬유상 담체를 물에 24시간 이상 침지시킨 후, 2매의 킴타올(NIPPON PAPER CRECIA Co., LTD. 제품) 사이에 끼워서 수분을 충분히 제거하고, 건조 전의 중량을 측정했다. 이 후, 상온 진공 하에서 24시간 이상 건조시키고, 건조 후의 중량을 측정했다. 흡수율을 이하의 식 2에 따라서 산출했다.
흡수율(%)={(건조 전의 흡착 섬유 담체 중량)-(건조 후의 흡착 섬유 담체 중량)}/(건조 전의 흡착 섬유 담체 중량) … 식 2
(3) IL-6 흡착 성능 측정:
단백질 흡착 섬유 A∼J에 있어서의 흡착 반응 전후의 용액 중의 IL-6 농도를 ELISA법으로 정량하고, 이하의 식에 따라서 흡착률을 산출했다. 즉, 직경 6mm의 원판상으로 절단한 단백질 흡착 섬유 A∼J4매를, 폴리프로필렌제의 용기에 넣었다. 이 용기에, 인간 천연형 IL-6(Kamakura Techno-Science, Inc.)의 농도가 10000pg/mL이 되도록 조정한 소태아 혈청(이하, FBS)을 1.1mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터내에서 2시간 전도 혼화했다. 흡착 섬유 담체를 용기로부터 제거한 후, 시판의 인간 IL-6ELISA 키트(Kamakura Techno-Science, Inc.)를 이용하여 용액 중의 IL-6의 잔농도를 측정하고, 이하의 식 3에 따라서 IL-6 흡착률을 산출했다.
IL-6 흡착률(%)={(인큐베이트 전의 IL-6 농도)-(인큐베이트 후의 IL-6 농도)}/(인큐베이트 전의 IL-6 농도)×100 … 식 3
(4) 불용성 미립자수 측정:
The Japanese Pharmacopoeia, the fifteenth edition 수록(2006년 3월 31일 후생노동성 고시 제285호)의 일반 시험법 6.07 주사제의 불용성 미립자 시험법(제 1 법:광차폐 입자 계수법;pp．1-2)을 참고로 해서 실시했다. 포장화물 및 용기의 진동 시험 방법(JISZ0232)을 참고로 하고, 컬럼을 수평 및 수직 방향으로 각 1시간 진동했다. 진동 후의 컬럼을 시판의 인공 신장용 혈액 회로와 접속하고, 생리 식염액 2L를 이용하여 매분 100mL의 유속으로 세정했다. 또한, 사용하는 생리 식염액은 포어 사이즈 0.3㎛의 필터를 통과한 것을 사용했다. 여과한 생리 식염액을 펌프를 이용하여 매분 50mL의 유속으로 1시간 본품에 송입(送入)하고, 그 유출액을 20분 마다 1L씩, 계 3 회 채취(계 3L)했다. 얻어진 유출액을 광차폐형 자동 미립자 측정 장치에 각각 300mL씩 공급하고, 미립자를 측정하고, 1시간 송액했을 때의 총 미립자수(개/mL)를 산출했다. 1시간 송액했을 때의 총미립자수가 5㎛ 이상의 미립자가 0.5개/mL 이하이고, 또한 25㎛ 이상의 미립자가 0.2개/mL 이하이면 미립자의 양이 적다고 판단했다.
상기의 (2) 흡수율 및 (3) IL-6 흡착 성능의 측정 방법에 따르고, 단백질 흡착 섬유 A∼J를 평가했다. 또한, 상기의 (4) 불용성 미립자수의 측정 시험 방법을 따르고, 컬럼 A∼J를 평가했다. 흡수율, IL-6 흡착 성능 및 불용성 미립자수 측정의 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2의 결과로부터, 폴리머의 방향환끼리가 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되어 있고, 흡수율이 1.2%∼49.7%의 범위인 단백질 흡착 섬유 A∼E는 IL-6 흡착률이 53.3% 이상을 나타내고 사이토카인 제거 성능이 높을뿐만 아니라, 불용성 미립자의 발생을 적게 할 수 있었다(실시예 1∼5).
한편, 폴리머의 방향환끼리가 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되어 있지만, 흡수율이 54.3%인 단백질 흡착 섬유 F에서는 불용성 미립자의 발생은 적지만, IL-6 흡착률은 5.0%로 사이토카인 제거 성능이 낮았다(비교예 1). 폴리머의 방향환끼리가 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되어 있지만, 흡수율이 0.5%인 단백질 흡착 섬유 G에서는 불용성 미립자의 발생은 적지만, IL-6 흡착률은 3.0%로 사이토카인 제거 성능이 낮았다(비교예 2). 폴리머의 방향환끼리가 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되어 있지만, 흡수율이 0.8%인 단백질 흡착 섬유 H에서는 불용성 미립자의 발생은 적지만 IL-6 흡착률은 7.5%로 사이토카인 제거 성능은 낮았다(비교예 3). 또한, 흡수율이 46.4%이지만, 폴리머의 방향환끼리가 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되어 있지 않은 단백질 흡착 섬유 I에서는 IL-6 흡착률은 60.2%가 되고, 사이토카인 제거 성능은 높지만, 불용성 미립자의 발생이 많았다 (비교예 4). 폴리머의 방향환끼리가 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 공유 결합되어 있지 않고, 흡수율도 0.6%로 낮은 단백질 흡착 섬유 J에서는 불용성 미립자의 발생이 많고, IL-6 흡착률은 7.0%로 사이토카인 제거 성능도 낮았다 (비교예 5).
Figure pct00005
Figure pct00006
또한, 각 실시예에서는 폴리머 B에 상당하는 것 이외에는 방향족이 아닌 폴리머를 사용하고 있으므로, 섬유가 함유하는 모든 방향족의 수는 폴리머 B의 방향족의 수와 같다.
산업상 이용 가능성
본 발명의 단백질 흡착용 섬유는 혈액, 생체의 체액 및 생체로부터의 배출 액 등의 단백질을 포함하는 처리액으로부터 β2-MG나 사이토카인 등의 단백질을 흡착 제거하는 용도에 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 특정한 피흡착 물질을 제거하지 않으면 안되는 질환을 치료하기 위한 단백질 흡착용 컬럼, 예를 들면 단백질인 β2-미크로글로블린이나, 사이토카인, 자기면역항체, 지질·단백질 복합체인 저밀도 리포단백질 등을 제거하기 위한 체외 순환 컬럼에 바람직하게 사용된다.

Claims (7)

  1. 흡수율이 1∼50%이고,
    방향족 탄화수소 또는 그 유도체를 반복단위로 하고, 상기 반복단위가 갖는 방향환의 일부가 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 구조를 통해서 가교되어 있는 폴리머를 함유하는 단백질 흡착용 섬유.
    Figure pct00007

    [식 중, A는 지방족기, 방향족기 및 아미노기로부터 선택된다. 파선은 방향환과의 결합 위치를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 중, A는 이하의 일반식(A-1), (A-2) 또는 (A-3)인 단백질 흡착용 섬유.
    Figure pct00008

    [식 중, R1∼R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼10개의 탄화수소기를 나타내고, 파선은 결합 위치를 나타낸다]
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 폴리머는 폴리스티렌, 폴리술폰 및 그들의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머인 단백질 흡착용 섬유.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 섬유의 단사 지름이 0.1∼1000㎛인 단백질 흡착용 섬유.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가교되어 있는 폴리머가 갖는 모든 방향환의 수에 대한 일반식(I)으로 나타내어지는 방향환의 수가 4∼70%인 단백질 흡착용 섬유.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이토카인 흡착용인 단백질 흡착용 섬유.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 단백질 흡착용 섬유를 흡착 담체로서 포함하는 단백질 흡착용 컬럼.
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