KR101631536B1 - 흡착용 담체 및 그 제조방법 - Google Patents

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도레이 카부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 아미드기 등의 유무에 상관없이 현저한 혈액 성분 흡착능, 특히 염증성 사이토카인 흡착능을 갖고, 또한 높은 내용매성 및 내열성을 구비한 흡착용 담체를 제공하는 것, 및 한 공정에서 담체의 표면에 소망의 관능기를 도입하고 방향환끼리가 가교할 수 있는 흡착용 담체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 1종류 이상의 고분자 화합물로 이루어지고, 상기 방향환끼리는 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합되어 있는 흡착용 담체를 제공한다.
Figure 112014006661615-pct00015

[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다.]

Description

흡착용 담체 및 그 제조방법{CARRIER FOR ADSORPTION AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은 흡착용 담체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
염증성 사이토카인은 전신성 에리테마토데스, 관절 류머티즘, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 크론병 등의 염증성 질환의 병인에 깊게 관여하고 있다. 이 때문에, 이들 염증성 질환의 치료 방법으로서는 저분자 의약품이나 항체 등의 생물제제를 생체 내에 투여하여 염증성 사이토카인을 불활화하는 것이 시도되어 왔었다.한편으로, 이러한 약품 요법에 있어서의 비용의 고액화나 예기치 않은 면역반응의 유기 등의 문제점을 해소하기 위해서 최근에는 염증성 사이토카인과 친화성을 갖는 재료를 충전한 컬럼을 사용한 혈액 체외 순환요법도 개발이 되어오고 있다.
염증성 사이토카인과 친화성을 갖는 재료로서는 폴리아민 등 유래의 아미노기를 포함하는 관능기를 수불용성 담체의 표면에 고정화한 흡착용 담체가 알려져 있다(특허문헌 1 및 2). 또한, 이들 담체의 형상을 일정 범위의 섬유지름을 갖는 섬유로 함으로써, 염증성 사이토카인에 추가해서 활성화한 백혈구를 혈 중으로부터 흡착 제거하는 것을 가능하게 한 다기능 흡착용 담체도 알려져 있다(특허문헌 3).
이러한 종래의 염증성 사이토카인 흡착용 담체에서는 우선 폴리스티렌과 N-메틸올-α-클로로아세트아미드를 반응시켜서 반응성 관능기를 도입하고, 다음에 폴리아민을 반응성 관능기에 공유결합에 의해 고정한다고 하는 다단의 공정을 거침으로써 소망의 관능기가 수불용성 담체의 표면에 구축된다. 여기에서 수불용성 담체의 표면에 고정화된 관능기는 우레아 결합, 티오우레아 결합 및 아미드기 등의 수소결합가능한 관능기를 포함하는 것이 바람직하다고 되어 있다. 또한, 얻어지는 담체에 내용매성 및 내열성을 부여하는 것을 목적으로 하여, 파라포름알데히드를 사용한 폴리스티렌 유래의 벤젠환끼리의 가교가 실시되어 있다.
일본 특허 제4591974호 공보 일본 특허공개 2006-272075호 공보 일본 특허공개 2006-312804호 공보
그러나, 우레아 결합, 티오우레아 결합 및 아미드기 등은 고온 조건에서 가수분해될 가능성이 있기 때문에, 이들 관능기의 기여에 의한 높은 흡착능의 확보와 담체의 내열성의 확보를 양립시키는 것은 곤란했다. 또한, 벤젠환끼리의 가교에 의하면 내열성의 문제는 완화되지만, 가교 반응을 반응성 관능기 도입과 동시에 행하면 양 반응이 경합하여 반응성 관능기 도입의 저해에 의한 흡착능의 저하가 발생할 수도 있고, 또한 예기치 않은 부산물이 발생할 위험성도 지적되어 있었다. 반응 경합을 회피하기 위해서 가교 반응을 별도 공정으로 하는 것도 고려되지만, 공정수가 더 늘어나서 다종 다량의 시약이 필요되기 때문에 유효한 해결책으로는 되는 않는 것이 현재 상황이었다.
그래서, 본 발명은 아미드기 등의 유무에 상관없이 현저한 혈액 성분 흡착능, 특히 염증성 사이토카인 흡착능을 갖고, 또한 높은 내용매성 및 내열성을 구비한 흡착용 담체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 한 공정에서 담체의 표면에 소망의 관능기를 도입하고 방향환끼리가 가교할 수 있는 흡착용 담체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명자들은 소망의 관능기를 갖는 알데히드 또는 케톤을 사용함으로써 혈액 성분, 특히 염증성 사이토카인을 고효율로 흡착 제거하는 것이 가능하고, 또한 높은 내용매성 및 내열성을 갖는 흡착용 담체의 제조가 달성되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 (1)∼(9)에 기재된 흡착용 담체 및 그 제조방법을 제공한다.
(1) 방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 1종류 이상의 고분자 화합물로 이루어지고, 상기 방향환끼리는 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
Figure 112014006661615-pct00001
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다]
(2) 상기 (1)에 있어서, 체적비로 100배량의 양용매에 25℃에서 20시간 침지했을 경우에 침지 전과 비교해서 질량 변화가 10% 미만인 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 유기기는 아미노기, 카르복실기 및 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
(4) 상기 (1)~(3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 R1은 수소인 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
(5) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분자 화합물은 2개 이상의 벤젠환을 갖는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
(6) 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분자 화합물은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 폴리카보네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
(7) 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 있어서, 염증성 사이토카인 흡착용인 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
(8) 방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 1종류 이상의 고분자 화합물과 하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물과 산촉매를 반응시켜서, 상기 방향환끼리가 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합된 흡착용 담체를 얻는 가교 공정을 구비하는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체의 제조방법.
Figure 112014006661615-pct00002
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다]
Figure 112014006661615-pct00003
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다]
(9) 상기 (8)에 있어서, 상기 유기기는 아미노기, 카르복실기 및 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되고, 상기 R1은 수소이고, 상기 방향환은 벤젠환이고, 상기 고분자 화합물은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 폴리카보네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체의 제조방법.
또한, 본 발명은 이하의 (10)∼(17)에 기재된 염증성 사이토카인 흡착용 담체 및 그 제조방법을 제공한다.
(10) 2개 이상의 벤젠환을 갖는 고분자 화합물로 이루어지고, 상기 벤젠환끼리는 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하는 염증성 사이토카인 흡착용 담체.
Figure 112014006661615-pct00004
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다]
(11) 상기 (10)에 있어서, 상기 유기기는 아미노기, 카르복실기 및 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 염증성 사이토카인 흡착용 담체.
(12) 상기 (10) 또는 (11)에 있어서, 상기 R1은 수소인 것을 특징으로 하는 염증성 사이토카인 흡착용 담체.
(13) 상기 (12) 또는 (13)에 있어서, 상기 고분자 화합물은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 폴리카보네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 염증성 사이토카인 흡착용 담체.
(14) 2개 이상의 벤젠환을 갖는 고분자 화합물과 하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물과 산촉매를 반응시켜서, 상기 벤젠환끼리가 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합된 염증성 사이토카인 흡착용 담체를 얻는 가교 공정을 구비하는 것을 특징으로 하는 염증성 사이토카인 흡착용 담체의 제조방법.
Figure 112014006661615-pct00005
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다]
Figure 112014006661615-pct00006
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다]
(15) 상기 (14)에 있어서, 상기 유기기는 아미노기, 카르복실기 및 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 염증성 사이토카인 흡착용 담체의 제조방법.
(16) 상기 (14) 또는 (15)에 있어서, 상기 R1은 수소인 것을 특징으로 하는 염증성 사이토카인 흡착용 담체의 제조방법.
(17) 상기 (14)∼(16) 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분자 화합물은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 폴리카보네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 염증성 사이토카인 흡착용 담체의 제조방법.
본 발명의 흡착용 담체는 아미드기 등의 유무에 상관없이 높은 내열성을 구비하고, 현저한 혈액 성분 흡착능, 특히 염증성 사이토카인 흡착능을 발휘할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의하면 다공정을 거치는 것에 의한 다종 다량의 시약의 필요성 또는 담체의 열화 또는 반응 경합에 의한 반응 제어의 곤란성이라고 하는 많은 문제점의 해소가 가능해진다.
본 발명의 흡착용 담체는 방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 1종류 이상의 고분자 화합물로 이루어지고, 상기 방향환끼리는 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하고 있다.
Figure 112014006661615-pct00007
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다.]
「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」이란 고분자 화합물의 반복구조의 일부에 방향환이 포함되는 고분자 화합물을 말하고, 그 중에서 방향환을 벤젠환으로 한정한 「2개 이상의 벤젠환을 갖는 고분자 화합물」이란 고분자 화합물의 반복 구조의 일부에 벤젠 골격이 포함되는 고분자 화합물을 말하고, 단독 중합체 또는 공중합체 중 어느 것이어도 상관없다. 「방향환」은 특별히 지정은 하지 않지만, 예를 들면 벤젠계 방향환인 벤젠, 나프탈렌, 안트라센; 복소 방향환인 푸란, 티오펜, 피롤; 비벤젠계 방향환인 아줄렌, 시클로펜타디엔 등을 들 수 있다. 「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」 및 「2개 이상의 벤젠환을 갖는 고분자 화합물」로서는, 예를 들면 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리에테르케톤, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 또는 이들 고분자 화합물끼리 또는 이들 고분자 화합물과 다른 고분자 화합물의 블록 공중합체, 혼합물 또는 폴리머 알로이를 들 수 있지만, 혈액 체외 순환요법에서 사용 실적이 있는 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 또는 폴리카보네이트가 바람직하다.
「방향환끼리는 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합되어 있다」란 고분자 화합물이 갖는 1개의 방향환과 고분자 화합물이 갖는 다른 방향환이 상기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합에 의해 화학적으로 연결되어 있는 상태, 즉 고분자 화합물이 갖는 1개의 방향환과 고분자 화합물이 갖는 다른 방향환이 상기 일반식(I)으로 표시되는 구조에 의해 가교되어 있는 상태를 말한다.
마찬가지로, 「벤젠환끼리는 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합되어 있다」란 고분자 화합물이 갖는 1개의 벤젠환과 고분자 화합물이 갖는 다른 벤젠환이 상기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합에 의해 화학적으로 연결되어 있는 상태, 즉 고분자 화합물이 갖는 1개의 벤젠환과 고분자 화합물이 갖는 다른 벤젠환이 상기 일반식(I)으로 표시되는 구조에 의해 가교되어 있는 상태를 말한다.
또한, 고분자 화합물이 갖는 모든 방향환, 벤젠환이 상기한 바와 같이 가교되어 있을 필요는 없고, 일부의 방향환, 벤젠환만이 상기한 바와 같이 가교되어 있는 상태이어도 상관없다.
「유기기」란 탄소, 수소, 산소, 질소, 황 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 원소로 이루어지는 일군의 원자단을 말하고, 예를 들면 알킬기, 페닐기, 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 알데히드기 또는 술포닐기를 갖는 원자단을 들 수 있지만, 정전 상호작용에 의한 혈액 성분 흡착능, 특히 염증성 사이토카인 흡착능을 발휘하기 위해서는 아미노기, 카르복실기 또는 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖는 것이 바람직하다.
「흡착용 담체」란 단백질이나 당쇄, 지질 등의 생리활성물질을 액체 중 흡착 제거가능한 재료를 말하고, 「흡착」이란 단백질이나 당쇄, 지질 등의 생리활성물질이 흡착용 담체에 부착되어 용이하게 박리되지 않는 상태를 말한다.
「혈액 성분 흡착용 담체」란 혈액 중으로부터 혈액 성분을 흡착 제거가능한 재료를 말한다.
「혈액 성분」이란 혈액을 구성하는 성분을 말하고, 예를 들면 적혈구, 백혈구또는 혈소판 등의 혈구 성분 또는 염증성 사이토카인 등의 액성 인자를 들 수 있지만, 염증성 질환의 치료를 목적으로 할 경우에는 염증성 사이토카인이 흡착 제거되는 것이 바람직하다.
「염증성 사이토카인 흡착용 담체」란 혈액 중으로부터 염증성 사이토카인을 흡착 제거가능한 재료를 말한다.
염증성 사이토카인이란 특정 세포에 정보를 전달하는 세포로부터 분비되는 단백질을 말하고, 예를 들면 인터류킨, 종상괴사 인자-α, 트랜스포밍·그로스·팩터 베타, 인터페론-γ, 혈관신생증식 인자 또는 면역억제 산성 단백을 들 수 있다.
인터류킨이란 백혈구가 분비하고 면역계의 조절에 기능하는 사이토카인을 말하고, 예를 들면 인터류킨-1, 인터류킨-6 (이하, IL-6), 인터류킨-8(이하, IL-8), 인터류킨-10 또는 인터류킨-17을 들 수 있다.
가교의 유무는 양용매에의 용해성으로 확인한다. 「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」에 대한 양용매를 사용하고, 양용매의 온도가 25℃ 또한 상기 흡착용 담체와 양용매의 체적비가 1:100인 비율에서 20시간 침지했을 때에, 흡착용 담체의 침지 전후의 중량 변화가 10% 미만이면 충분한 가교 구조를 갖고 있다고 한다.
즉, 상기 흡착 담체는 체적비로 100배량의 양용매에 25℃에서 20시간 침지했을 경우에 침지 전과 비교해서 질량 변화가 10% 미만인 것이 바람직하다.
여기에서, 「양용매」란 용매의 온도를 25℃로 하고, 가교 전의 「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」과 용매의 체적비가 1:100인 비율에서 20시간 침지했을 때에 가교 전의 「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」의 침지 전후의 중량 변화가 10% 이상이 되는 용매를 가리킨다. 이 양용매는 「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」의 종류에 따라 다르고, 예를 들면 「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」이 폴리스티렌이면, 「양용매」는 클로로포름, 아세톤, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 등을 들 수 있다. 또한, 「방향환을 포함하는 2개 이상의 반복단위를 갖는 고분자 화합물」이 폴리술폰이면 클로로포름, 아세톤, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」이 폴리에테르술폰이면 클로로포름, 아세톤, 디메틸포름알데히드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
본 발명의 흡착용 담체의 제조방법은 방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 1종류 이상의 고분자 화합물과 하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물과 산촉매를 반응시켜서, 상기 방향환끼리가 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합된 흡착용 담체를 얻는 가교 공정을 구비하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112014006661615-pct00008
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다.]
Figure 112014006661615-pct00009
[R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타낸다.]
「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」 및 「2개 이상의 벤젠환을 갖는 고분자 화합물」이란 상기 정의와 같고, 역시 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 또는 폴리카보네이트가 바람직하다.
상기 일반식(II)으로 표시되는 화합물은 R1이 수소이면 알데히드기를, R1이 유기기이면 케톤기를 갖는 것이 된다.
「산촉매」란 루이스산을 말하지만, 반응 후의 처리의 용이화를 위해서는 액체의 루이스산이 바람직하고, 비프로톤성 용매에 용해되는 루이스산이 보다 바람직하고, 황산이 더욱 바람직하다. 여기에서 비프로톤성 용매로서는, 예를 들면 디메틸술포옥시드(이하, DMSO), N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세트산 에틸, 니트로벤젠 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다. 상기 가교 공정에 있어서의 산촉매의 사용량은 지나치게 적으면 반응 효율이 저하하는 반면, 지나치게 많아도 상대적인 용매량이 감소하여 역시 반응 효율이 저하하기 때문에, 용매량에 대하여 5∼90중량%(이하, wt%)가 바람직하고, 10∼80wt%가 보다 바람직하다. 하한치의 바람직한 값은 5wt%이고, 보다 바람직하게는 10wt%이다. 상한치의 바람직한 값은 90wt%이고, 보다 바람직하게는 80wt%이다. 어느 바람직한 하한치도 어느 바람직한 상한치와 조합될 수 있다.
「방향환끼리가 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 공유결합된 담체」란 고분자 화합물이 갖는 1개의 방향환과 고분자 화합물이 갖는 다른 방향환이 상기 일반식(I)으로 표시되는 구조에 의해 가교되어 있는 고분자 화합물로 이루어지는 담체를 말한다.
「유기기」란 상기 정의와 같고, 역시 아미노기, 카르복실기 또는 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖는 것이 바람직하다.
가교 공정에 있어서의 방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물 또는 2개 이상의 벤젠환을 갖는 고분자 화합물과, 상기 일반식(II)으로 표시되는 화합물 및 산촉매의 반응 기구에 대해서는 이하와 같이 추측된다. 우선, 산촉매에 의해 상기 일반식(II)으로 표시되는 화합물의 카르보닐 산소가 프로톤화되어서 카르보 양이온이 생성되고, 고분자 화합물이 갖는 1개의 방향환의 수소와의 치환 반응에 의해 첫번째의 공유결합이 생성된다. 또한, 산촉매에 의해 히드록실기가 프로톤화되어서 물 분자가 이탈하고, 재차 카르보 양이온이 생성되고, 고분자 화합물이 갖는 다른 방향환의 수소와 치환반응에 의해 두번째 공유결합이 생성된다.
상기 일반식(II)으로 표시되는 화합물에 효율적으로 프로톤을 공여하기 위해서 가교 공정에 사용하는 용매는 비프로톤성 극성용매가 바람직하다. 한편으로, 상기 일반식(II)으로 표시되는 화합물이 비프로톤성 극성용매에 대하여 용해되지 않을 경우에는 프로톤성 극성용매와 비프로톤성 극성용매의 혼합 용매를 사용해도 상관없다. 여기에서 프로톤성 용매로서는, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜 또는 아세트산을 들 수 있지만, 저렴하기 때문에 메탄올이 바람직하다.
비프로톤성 용매와 프로톤성 용매의 혼합 용매를 사용할 경우에 있어서의 비프로톤성 극성용매의 체적비는 50vol% 이상이 바람직하고, 60vol% 이상이 보다 바람직하다.
가교 공정에 있어서의 반응 온도는 사용하는 용매와 촉매의 혼합 용액의 응고점 이상의 온도이면 특별히 한정되지 않지만, 40℃ 이상이 바람직하고, 60℃ 이상이 보다 바람직하다.
가교 공정에 공급되는 「방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 고분자 화합물」 또는 「2개 이상의 벤젠환을 갖는 고분자 화합물」에 대해서 그 형상은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 혈액 중으로부터 염증성 사이토카인뿐만 아니라 그 공급원인 활성화된 백혈구를 제거하고자 하는 경우라면 섬유 또는 입자형상으로 하는 것이 고려된다.
본 발명의 흡착용 담체에 활성화된 백혈구의 흡착능을 더욱 부여하고자 할 경우에는 「섬유의 섬유지름」 및 「입자의 입자지름」은 백혈구의 탐식능을 발휘시키기 위해서 「0.5∼20㎛일」 필요가 있다. 여기에서, 탐식능을 보다 안정하게 발휘시키기 위해서는 「섬유의 섬유지름」 및 「입자의 입자지름」은 4∼20㎛인 것이 바람직하고, 4∼10㎛인 것이 보다 바람직하다. 여기에서 백혈구의 탐식능이란 과립구 및 단구가 인간 등의 체내에 침입한 미생물이나 세균 등을 포집하고 이것을 먹으려고 하는 성질을 말한다.
「섬유의 섬유지름」이란 섬유의 소편 샘플 10개를 랜덤하게 채취하고, 주사형 전자현미경을 사용해서 2000배의 사진을 각각 촬영하고, 각 사진당 10군데(계 100군데)의 섬유의 직경을 측정한 값의 평균치를 말한다. 마찬가지로, 「입자의 입자지름」이란 입자의 소편 샘플 10개를 랜덤하게 채취하고, 주사형 전자현미경을 사용해서 2000배의 사진을 각각 촬영하고, 각 사진당 10군데(계 100군데)의 입자의 직경을 측정한 값의 평균치를 말한다.
상기 섬유의 섬유지름이 10㎛ 미만일 경우, 염증성 사이토카인 흡착용 담체의 강도를 확보하는 관점에서 보다 큰 지름의 섬유를 혼합해도 좋지만, 이러한 큰 지름의 섬유의 섬유지름은 10∼50㎛가 바람직하다.
섬유로 이루어지는 담체의 형상으로서는, 예를 들면 직포, 부직포, 면포 또는 중공사를 들 수 있지만, 형상이 부직포일 경우에는 그 형상 유지를 위해서 폴리프로필렌 등의 골격재 섬유를 넣는 것도 바람직하다.
상기 흡착용 담체를 충전하는 컬럼의 용기 형상으로서는 혈액의 입구와 출구를 갖는 용기이면 좋지만, 예를 들면 원주상, 삼각주상, 사각주상, 육각주상, 팔각주상 등의 각주상 용기를 들 수 있고, 흡착용 담체를 적층상으로 충전할 수 있는 용기, 흡착용 담체를 원통상에 감은 것을 충전할 수 있는 용기, 또는 혈액이 원통의 외주로부터 들어가 내측으로 흘러서 용기 밖으로 나오는 용기가 바람직하다.
또한, 상기 흡착용 담체는 혈액 중으로부터 혈액 성분, 특히 염증성 사이토카인을 효과적으로 흡착 제거할 수 있어서 혈액 성분 흡착용 담체 또는 염증성 사이토카인 흡착용 담체로서 의료분야에서 이용할 수 있다. 또한, 상기 흡착용 담체의 제조방법은 혈액 성분 흡착용 담체의 제조방법 또는 염증성 사이토카인 흡착용 담체의 제조방법으로서 적합하게 이용할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명의 흡착용 담체 및 흡착용 담체를 충전한 컬럼에 대해서 실험 예에 의해 구체적으로 설명한다.
(PP제 부직포의 제작)
36섬의 해도 복합 섬유이고, 섬이 심초 복합에 의해 더 이루어지는 것을 다음의 성분을 사용하여 방사속도 800m/분, 연신 배율 3배의 제사 조건에서 얻었다.
섬의 심 성분 : 폴리프로필렌
섬의 초 성분 : 폴리스티렌 90wt%,
폴리프로필렌 10wt%
해 성분 : 에틸렌테레프탈레이트 단위를 주 반복단위로 하고, 공중합 성분으로서 5-나트륨 술포이소프탈산을 3wt% 포함하는 공중합 폴리에스테르
복합 비율(중량 비율) : 심:초:해=45:40:15
이 섬유 85wt%와 직경 20㎛의 폴리프로필렌 섬유 15wt%로 이루어지는 부직포를 제작한 후, 이 부직포 2매 사이에 시트상 폴리프로필렌제 네트(두께 0.5mm, 단사 지름 0.3mm, 개구부 2mm×2mm)를 끼우고, 니들 펀칭함으로써 3층 구조의 부직포(이하, PP제 부직포)를 얻었다.
(PSt+PP제 부직포의 제작)
PP제 부직포를 95℃, 3wt%의 수산화 나트륨 수용액으로 처리하여 해 성분을 용해함으로써 심초 섬유의 직경이 5㎛이고, 부피 밀도가 0.02g/㎤인 부직포(PSt+PP제 부직포, 이하, 부직포 A)를 제작했다.
(4-디메틸아미노벤즈알데히드를 사용한 부직포의 제작)
니트로벤젠 48.3wt%, 황산 48.3wt%, 4-디메틸아미노벤즈알데히드 3.4wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 4-디메틸아미노벤즈알데히드를 사용한 부직포(이하, 부직포 B)를 얻었다. 부직포 B에 있어서의 벤젠환끼리의 공유결합을 위해서 사용한 4-디메틸아미노벤즈알데히드의 구조식을 표 1에 나타낸다.
(테레프탈알데히드산을 사용한 부직포의 제작)
니트로벤젠 48.3wt%, 황산 48.3wt%, 테레프탈알데히드산 3.4wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 테레프탈알데히드산을 사용한 부직포(이하, 부직포 C)를 얻었다. 부직포 C에 있어서의 벤젠환끼리의 공유결합을 위해서 사용한 테레프탈알데히드산의 구조식을 표 1에 나타낸다.
(히드록시벤즈알데히드를 사용한 부직포의 제작)
니트로벤젠 48.3wt%, 황산 48.3wt%, 히드록시벤즈알데히드 3.4wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 히드록시벤즈알데히드를 사용한 부직포(이하, 부직포 D)를 얻었다. 부직포 D에 있어서의 벤젠환끼리의 공유결합을 위해서 사용한 히드록시벤즈알데히드의 구조식을 표 1에 나타낸다.
(4-(디메틸아미노)벤조페논을 사용한 부직포의 제작)
니트로벤젠 48.3wt%, 황산 48.3wt%, 4-(디메틸아미노)벤조페논 3.4wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 4-(디메틸아미노)벤조페논을 사용한 부직포(이하, 부직포 E)를 얻었다. 부직포 E에 있어서의 벤젠환끼리의 공유결합을 위해서 사용한 4-(디메틸아미노)벤조페논의 구조식을 표 1에 나타낸다.
(4-디메틸아미노아세토페논을 사용한 부직포의 제작)
니트로벤젠 48.3wt%, 황산 48.3wt%, 4-디메틸아미노아세토페논 3.4wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 4-디메틸아미노아세토페논을 사용한 부직포(이하, 부직포 F)를 얻었다. 부직포 F에 있어서의 벤젠환끼리의 공유결합을 위해서 사용한 4-디메틸아미노아세토페논의 구조식을 표 1에 나타낸다.
(4-아세토아미노페논을 사용한 부직포의 제작)
니트로벤젠 48.3wt%, 황산 48.3wt%, 4-아세토아미노페논 3.4wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 4-아세토아미노페논을 사용한 부직포(이하, 부직포 G)를 얻었다. 부직포 G에 있어서의 벤젠환끼리의 공유결합을 위해서 사용한 4-아세토아미노페논의 구조식을 표 1에 나타낸다.
(포름알데히드를 사용한 부직포의 제작)
니트로벤젠 48.3wt%, 황산 48.3wt%, 파라포름알데히드 3.4wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 포름알데히드를 사용한 부직포(이하, 부직포 H)를 얻었다. 부직포 D에 있어서의 벤젠환끼리의 공유결합을 위해서 사용한 포름알데히드의 구조식을 표 1에 나타낸다.
(알데히드를 사용하지 않은 부직포의 제작)
니트로벤젠 50wt%, 황산 50wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 1g의 부직포 A를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 부직포를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 부직포를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 부직포(이하, 부직포 I)를 얻었다.
(4-디메틸아미노벤즈알데히드를 사용한 중공사의 제작)
니트로벤젠 48.3wt%, 황산 48.3wt%, 4-디메틸아미노벤즈알데히드 3.4wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 0.5g의 외경 460㎛, 내경 300㎛의 폴리술폰 중공사(TORAYVINO(등록상표); Toray Industries, Inc. 제품)을 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 중공사를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 중공사를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 4-디메틸아미노벤즈알데히드를 사용한 중공사(이하, 중공사 A)를 얻었다.
(알데히드를 사용하지 않은 중공사의 제작)
니트로벤젠 50wt%, 황산 50wt%를 50℃에서 혼합, 교반, 용해하여 반응액을 40mL 조제했다. 이 반응액에 0.5g의 외경 460㎛, 내경 300㎛의 폴리술폰 중공사(TORAYVINO(등록상표); Toray Industries, Inc. 제품)를 침지하고, 반응액을 50℃로 유지한 채 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액으로부터 중공사를 꺼내고, 40mL의 니트로벤젠에 침지해서 세정했다. 이어서, 중공사를 꺼내고, 메탄올에 침지해서 세정을 행하고, 물에 침지해서 세정을 더 행하여 중공사(이하, 중공사 B)를 얻었다.
Figure 112014006661615-pct00010
(실시예 1)
부직포 B를 직경 8mm의 원판상으로 2매 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 소 태아혈청(이하, FBS)을 0.8mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 ELISA법으로 IL-6 및 IL-8의 잔농도를 각각 측정하고, 이하의 식 1 및 2에 의해 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
IL-6 흡착률(%) = {(전도 혼화 전의 IL-6 농도)-(전도 혼화 후의 IL-6 농도)}/(전도 혼화 전의 IL-6 농도)×100······식 1
IL-8 흡착률(%) = {(전도 혼화 전의 IL-8 농도)-(전도 혼화 후의 IL-8 농도)}/(전도 혼화 전의 IL-8 농도)×100······식 2
또한, 부직포 B의 내용매성을 확인하기 위해서, 부직포 B를 건조시킨 후 반응 용매인 니트로벤젠 50wt%와 황산 50wt%의 혼합 용액에 20시간 침지 탕진시키고, 니트로벤젠 세정, 메탄올 세정, 수 세정을 행한 후에 재차 건조시키고, 재건조 전후의 부직포 B의 중량을 각각 측정했다. 재건조 전후의 중량 변화(%)를 산출하고, 그 값이 10%를 초과했을 경우는 내용매성 없음이라고 판단했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 2)
부직포 C를 직경 8mm의 원판상으로 2매 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 0.8mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 부직포 C의 내용매성을 실시예 1과 동일한 방법으로 판단했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 3)
부직포 D를 직경 8mm의 원판상으로 2매 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 0.8mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 부직포 D의 내용매성을 실시예 1과 같은 방법으로 판단했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 4)
부직포 E를 직경 8mm의 원판상으로 2매 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 0.8mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 부직포 E의 내용매성을 실시예 1과 같은 방법으로 판단했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 5)
부직포 F를 직경 8mm의 원판상으로 2매 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 0.8mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 부직포 F의 내용매성을 실시예 1과 같은 방법으로 판단했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 6)
부직포 G를 직경 8mm의 원판상으로 2매 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 0.8mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 부직포 G의 내용매성을 실시예 1과 같은 방법으로 확인했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 7)
중공사 A를 1cm×200개(계 200cm)로 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 1mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 중공사 A의 내용매성을 실시예 1과 같은 방법으로 확인했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 1)
부직포 H를 직경 8mm의 원판상으로 2매 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 0.8mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 부직포 H의 내용매성을 실시예 1과 같은 방법으로 판단했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 2)
부직포 I를 직경 8mm의 원판상으로 2매 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 0.8mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 부직포 I의 내용매성을 실시예 1과 같은 방법으로 판단했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 3)
중공사 B를 1cm×200개(계 200cm)로 절단하여 폴리프로필렌제 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-6 및 IL-8의 농도가 모두 500pg/mL가 되도록 조제한 FBS를 1mL 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 실시예 1과 같이 IL-6 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 폴리술폰 중공사의 내용매성을 실시예 1과 같은 방법으로 확인했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112014006661615-pct00011
표 2의 결과로부터, 본 발명의 흡착용 담체가 현저한 염증성 사이토카인 흡착능 및 내용매성을 나타내는 것이 명백해졌다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명은 의료분야에 있어서의 흡착용 담체, 특히 염증성 사이토카인 흡착용 담체로서 이용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 1종류 이상의 고분자 화합물로 이루어지고, 상기 방향환끼리는 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 가교되어 있는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
    Figure 112015121403214-pct00012

    [R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타내고, 상기 유기기는 아미노기, 카르복실기 및 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖는 것이다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    체적비로 100배량의 양용매에 25℃에서 20시간 침지했을 경우에 침지 전과 비교해서 질량 변화가 10% 미만인 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R1은 수소인 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 고분자 화합물은 2개 이상의 벤젠환을 갖는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 고분자 화합물은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 폴리카보네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    염증성 사이토카인 흡착용인 것을 특징으로 하는 흡착용 담체.
  8. 방향환을 포함하는 반복단위를 2개 이상 갖는 1종류 이상의 고분자 화합물과 하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물과 산촉매를 반응시켜서, 상기 방향환끼리가 하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 통해서 가교된 흡착용 담체를 얻는 가교 공정을 구비하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 흡착용 담체의 제조방법.
    Figure 112015121403214-pct00013

    [R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타내고, 상기 유기기는 아미노기, 카르복실기 및 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖는 것이다]
    Figure 112015121403214-pct00014

    [R1은 수소 또는 유기기를 나타내고, R2는 유기기를 나타내고, 상기 유기기는 아미노기, 카르복실기 및 술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 갖는 것이다]
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