CN101484196B

CN101484196B - 含有复合纤维的吸附载体

Info

Publication number: CN101484196B
Application number: CN2007800253215A
Authority: CN
Inventors: 岛垣昌明
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2012-08-08
Anticipated expiration: 2027-08-30
Also published as: KR20090056930A; KR101340932B1; US20100176051A1; CA2662102A1; EP2058018A1; EP2058018A4; CN101484196A; WO2008026667A1

Abstract

本发明的课题在于提供一种吸附载体，所述吸附载体能除去血液中存在的细胞，特别是粒细胞、单核细胞等激活性白细胞、癌细胞等，更加优选可以除去过剩存在的细胞因子，进而，与现有技术相比其细胞因子吸附能力显著增大；本发明构成一种吸附载体，其特征在于：含有直径0.5μm以上8μm以下的纤维A和直径8μm以上50μm以下的纤维B，纤维B的直径大于纤维A的直径，前述纤维B为皮芯型或海岛型复合纤维。

Description

含有复合纤维的吸附载体

技术领域

本发明涉及一种新型的吸附载体，特别涉及一种适用于使血液成分通过来使用的血液处理柱的吸附载体。进而，涉及一种血液处理柱，该血液处理柱组装了本发明的吸附载体，作为吸附体组件(module)适用于吸附、除去血液中存在的细胞和体液因子(液性因子)。

背景技术

近年来，研究了各种各样的血液处理柱，例如，分别开发了以除去白细胞、除去粒细胞为目的的柱子(专利文献1、2)、以吸附毒素和细胞因子为目的的柱子(专利文献3、4)、以同时吸附白细胞和毒素为目的的柱子(专利文献5)等。通常，这些柱的内部都具有用于除去、吸附各个目标物质的过滤材料或吸附载体。作为这些过滤材料或吸附载体，目前使用了多种材质、形状的物质，但都各有优缺点。例如，对于包含聚酯无纺布的白细胞除去载体(专利文献1)，制作包含具有3μm以下纤维直径的纤维的无纺布，来获得白细胞除去滤器。但是，在堆密度设定高的区域，伴有处理的血液堵塞的问题。

另外，在包含直径2～3mm左右的醋酸纤维素珠的吸附载体(专利文献2)中，虽然不用担心压力损失，但难以增大吸附表面积，作为吸附载体效率不高。然而，为了增大吸附表面积而减小粒径会导致处理的血液的压力损失增加，因而是难以采用的。

另外，在专利文献3、4中，使用的纤维直径为30μm左右。此处，虽然是关于吸附毒素和细胞因子而被提出，却并不能被赋予细胞吸附的功能。

另一方面，若吸附载体的堆密度过大，则处理的血液容易堵塞，相反，过小则吸附载体的形态保持性变差，因而堆密度为0.05～0.15g/cm³是重要的，虽然公开了使用优选0.10～0.15g/cm³的载体(专利文献6)，但是在0.05～0.10g/cm³的范围内形态稳定性差，在0.10～0.15g/cm³的范围内且实用的吸附载体并未被开发。另外，公开了包含皮芯型或海岛型复合纤维(具有10μm以下纤维直径)和常规纤维(具有10μm以上纤维直径)的细胞吸附材料，虽然通过前者吸附细胞，但由于纤维直径小，具有吸附功能的部分会被吸附的细胞遮挡，存在吸附功能在短时间内降低的问题。

专利文献1：特开昭60-193468号公报

专利文献2：特开平5-168706号公报

专利文献3：特开平10-225515号公报

专利文献4：特开平12-237585号公报

专利文献5：特开平14-113097号公报

专利文献6：特开平14-172163号公报

发明内容

本发明要解决的技术问题是：鉴于涉及的现有技术的问题，提供一种吸附载体，该吸附载体用于除去血液中存在的细胞，特别是粒细胞或单核细胞等激活性白细胞、癌细胞等，其中，压力损失少且对载体本身赋予了形状稳定性。还提供一种吸附载体，该吸附载体改善过量存在的细胞因子或毒素等体液因子的除去容量，每单位体积的吸附除去能力优异。

1.一种吸附载体，其特征在于，含有直径0.5μm以上8μm以下的纤维A和直径8μm以上50μm以下的纤维B，纤维B的直径大于纤维A的直径，前述纤维B为皮芯型或海岛型复合纤维。

2.前述1记载的吸附载体，其特征在于，前述纤维A和前述纤维B两者都是皮芯型或海岛型复合纤维。

3.前述1或2记载的吸附载体，其特征在于，前述纤维A和/或前述纤维B至少在表面上具有氨基。

4.前述3记载的吸附载体，其特征在于，前述氨基为季铵基。

5.前述4记载的吸附载体，其特征在于，前述季铵基的反离子实质上是氯。

6.前述1至5中任一项记载的吸附载体，其特征在于，被吸附物质是来源于生物体的物质。

7.前述1至6中任一项记载的吸附载体，其特征在于，用于流过液体和/或气体的用途，所述液体和/或气体含有作为被吸附物质的直径1μm以上的物质。

8.前述1至7中任一项记载的吸附载体，其特征在于，包括片状物层和网层至少2层结构，所述片状物层含有前述纤维A和前述纤维B，所述网层在任意的100mm²中具有10mm²以上的空隙。

9.前述1至8中任一项记载的吸附载体，其特征在于，前述纤维A和/或前述纤维B至少在表面含有交联结构。

10.前述1至9中任一项记载的吸附载体，其特征在于，堆密度为0.02～0.5g/cm³。

11.前述1至10中任一项记载的吸附载体，其特征在于，前述片状物的形态为选自织物、编织物、无纺布、多孔质体中的至少1种。

12.填充了前述1至11中任一项记载的吸附载体而形成的吸附体组件。

13.吸附体组件，其特征在于，将前述10或11记载的吸附载体卷成筒状后收纳在两端部具有血液入口和血液出口的圆筒状容器中。

本发明的吸附载体在使血液成分通过来使用时的压力损失小，且形状稳定性优异，因而可优选用于各种血液处理柱。由于在皮芯型或海岛型复合纤维的直径8μm以上50μm以下的纤维B表面上进行吸附官能基的导入，可以显著增加官能基导入量。在现有技术中，对于在该纤维上容易吸附导入了吸附官能基的直径0.5以上8μm以下的细胞的纤维A，当细胞附着时，由于和液体成分的接触而物理性地阻断了官能基，因此毒素或细胞因子等的吸附特性往往不足，但是通过改变功能分担，将过剩存在的人体内不需要的白细胞和癌细胞等和细胞因子等生物体来源物质同时除去的性能，与现有技术相比可以获得提高，因而，对于自身免疫疾病、癌症、过敏等血液处理和治疗是有用的。另外，可以设计出紧凑型的吸附器。

具体实施方式

本发明对前述课题，即，高效且选择性地吸附除去血液中过剩存在的白细胞或癌细胞等细胞及细胞因子等生物体来源物质两者，并且能安全地进行体外循环的吸附载体进行了深入的研究，对于现有技术的吸附载体的问题进行了改善，即改善了：堆密度过大则导致容易发生堵塞，以及即使仅获得了堆密度小的无纺布，如果不具有形态保持性，结果也会产生血液等堵塞等问题，结果完成了本发明。另外，通过本发明，不用改变由纤维形成的空隙，也可以在吸附载体中大量导入能够吸附细胞和细胞因子等生物体来源物质的特异性官能基团。即，本发明与现有技术相比，在减小堆密度、且赋予形态保持性上获得了成功。

作为生物体来源物质，除了上述的细胞因子之外，还包括趋化因子、抗体、补体、淋巴因子等生物来源的蛋白质和脂质、糖类、激素类等，特别是，为了进行结构分析、图形分析等而进行除去操作的对象，作为治疗目的等靶点而被选定的物质都可以作为对象。其他，对生物体产生恶劣影响的细菌、细菌毒素、病毒等也作为生物体来源物质处理。对于细胞，主要是血细胞、癌变细胞等，出现在血液、淋巴液、腹水、胸腔液等渗出液中的物质作为对象。研究中的培养细胞、酵母、细菌类也可以作为对象。

本发明的吸附载体至少含有纤维直径为0.5以上8μm以下的纤维A和纤维直径为8μm以上50μm以下的纤维B这2种纤维。优选使纤维A和纤维B形成片状物而使用等。纤维A通过具有所述纤维直径而发挥吸附除去白细胞、癌细胞等细胞的效果。更加具体的直径应该在考虑目标吸附性能的基础上决定。例如，为了除去粒细胞则优选使用0.5μm以上，更加优选1μm～8μm的纤维。如果使用0.5～4μm的纤维则适合用于除去淋巴细胞。另一方面，通过使用4～8μm，更优选4.5～8μm的纤维，可以赋予对于淋巴细胞选择性地除去粒细胞的功能。如果进一步混合使用不足0.5μm的纤维，则可以不使堆密度变大而提高生物体来源物质的除去效率。血细胞的定量、红细胞比容值的测定，可以使用Sysmex公司XT-1800iV等进行。此处，粒细胞数用嗜中性粒细胞数来计算。

然而，若仅用纤维A制作片状物而作为吸附载体时，由于纤维直径小，因而难以保持形态保持性。于是，通过将与纤维直径更大的纤维B混合的纤维作为片状物等使用，可以解决相关的问题。由于存在一部分形态保持性不充分的部分，有时成为血液等流过时堵塞的原因，因此，纤维A和纤维B优选使用搅拌器等使之充分混合分散。此处所说的纤维的直径是指，从吸附载体上随机采集10个小片样品，用扫描型电子显微镜等拍摄1000～3000倍的照片，每个样品选择10根纤维，共计测定100根纤维的直径，对于其平均值，若为10μm以上则将小数点以后第一位四舍五入，若不足10μm则将小数点以后第二位四舍五入，从而计算得到。当纤维A和纤维B的直径差别小且分布广，并且在结构上没有差异时，纤维A和B的区分变得困难，但用下述的方法计算直径，可以区分纤维A和纤维B。即，当纤维A和纤维B的直径分布形成2组时，计算归属于其各自分布的纤维的平均值，将较小的作为纤维A的直径，纤维B的直径。另外，当纤维A和纤维B分别为显示不同直径分布的纤维的混合体时，归属于各个分布的纤维的平均值为0.5～8μm时作为纤维A，为8～50μm时作为纤维B。当不同纤维的分布之间有一部分重叠时，使用公知的峰分割方法。

本发明中的直径并不仅仅适用于圆柱状的纤维，也适用于例如剖面是椭圆、矩形、多角形形状的纤维。在这些情况下，计算出连接最外层而形成的图形的面积，计算出相当于该面积的圆的直径，作为纤维的直径。但是，例如，对于存在5个突起部分的星形时，考虑连接其5个顶点的图形，计算出其面积，以对应的圆形的直径作为本发明所说的直径。

另外，纤维B是皮芯型或海岛型的复合纤维。此处，海岛型的复合纤维还可以是海岛型的纤维中的岛结构为皮芯型纤维。这样的纤维作为包括芯、皮、海各不相同的3种以上聚合物组成的复合纤维，可以发挥各个聚合物的特征，故是有效的。这种情况下，通过使用的聚合物的组合，可以分别选定能导入的特异性官能基团，因此，还可以在各个的聚合物上导入2种以上的官能基团。例如，对于皮成分中使用的聚合物和海成分中使用的聚合物，可以分别导入不同的官能基团。

上述皮芯型或海岛型的复合纤维，通常即使单独使用也容易导入官能基团，但即使在使用由于脆而难以使用的聚合物，例如聚苯乙烯等时，也可以加工成纤维状，因此容易赋予具有从血液等吸附除去细胞因子等功能的官能团。因此，对皮芯型或海岛型的复合纤维，即对纤维直径为8μm以上50μm以下的纤维B赋予恰当的官能基团时，吸附载体就能吸附除去细胞因子等，发挥很大的效果。为了保持吸附单体的大体积，纤维B的直径更加优选为12μm以上50μm以下。对于纤维B，纤维直径为100μm左右的粗纤维适合于保持小堆密度、增加形态保持性，但是过大的话则和纤维A的混合性差，因而纤维A的分散变差，会有损于作为载体的均一性。另外，由于不能有效地增大作为吸附细胞因子等的载体的表面积，因此为50μm以下即可。另一方面，如果纤维直径变小则可以增大作为载体的比表面积，因而很适合作为吸附载体，但是，由于这样就不可能使纤维A和纤维B混合形成的片状物的堆密度保持较小，因而优选8μm以上。从这些观点出发，优选15μm以上40μm以下，从使用的容易度出发，更加优选17μm以上30μm以下。但是，纤维B优选具有比纤维A大的直径。另一方面，纤维A在吸附除去白细胞和癌细胞等细胞上发挥效果。即，在本发明中，可以获得纤维A和纤维B有效地分担功能、从而从血液中吸附除去有害成分的吸附载体。与之相对，若仅有纤维A是皮芯型或海岛型的复合纤维，则纤维A成为用于发挥吸附除去白细胞等和细胞因子两者效果的主要部分，但由于其纤维直径小，存在具有吸附功能的部分容易被主要吸附的细胞遮盖、细胞因子的吸附功能在短时间内降低的问题。

进而，纤维A和纤维B两者都是皮芯型或海岛型的纤维，可赋予官能基团的部分增加，从血液等中吸附细胞因子的吸附容量增加，因而是更加优选的。同样，也可以期待细胞的吸附容量的增加。关于纤维A和纤维B的混合比率，优选遵照以下的方针实施。纤维A的直径为5μm以下时，纤维A的混合比率优选80wt％以下，更加优选70wt％以下。这是由于，在这种情况下，纤维B具有的大体积保持功能就特别必要。当纤维B的直径为15μm以下时纤维A的比率更低，优选为60wt％以下。另一方面，若纤维A的比率过高则由于会发生血液等堵塞的危险而需要注意，优选为40wt％以上。当纤维A超过5μm时，若纤维B的直径为15μm以下，则纤维A的比率更低，可以低至20wt％左右。若纤维B的直径超过15μm，则纤维A的比率可以在25至80wt％左右的范围内调节。当A和B的纤维直径接近时，纤维A的比率可以在1至99wt％的范围内简便地使用。实际上，可以考虑不局限于上述范围内而寻求的性能，根据上述方针来决定最适值。

本发明的吸附载体特别优选用芯为聚丙烯(以下称PP)、皮为聚苯乙烯(以下称PS)、海为聚对苯二甲酸乙二酯等的多芯海岛型复合纤维，或者岛为PP、海为聚苯乙烯等的海岛型纤维等来制造。对于原材料的组合，只要制丝性好，任何组合均可以，但由于使用聚苯乙烯作为皮时，容易在皮结构上导入官能基团，因而是特别优选的。此时，可以通过使用酰胺甲基化法来简便地导入具有上述氨基的官能基团。一直以来，都是进行环状肽(多粘菌素B、多粘菌素S)、聚乙烯亚胺、季铵盐等的导入。

使用如PS等具有芳香环的聚合物可以简便地利用芳香环的反应性，因而易于导入特异性官能基团。但是相反，其具有脆性，或在不同情况下会有耐热性问题，在制造过程中的洗净用有机溶剂溶剂的种类上有所限制等，也具有不便使用的性质。在这种情况下，可以通过用甲醛或多聚甲醛等在表面导入交联结构来解决脆性和耐热性等上述问题。此处，导入交联结构，可以是使吸附载体的原材料自身交联来导入，另外还可以通过使其他聚合物等形成皮膜来形成。

如前所述，在本发明中，可以主要通过包含纤维A和纤维B的部分来吸附或过滤除去白细胞和癌细胞。进而，通过恰当选择纤维的原材料和纤维直径，可以将这些白细胞和癌细胞等与细胞因子等生物体来源物质同时吸附、除去。为了在吸附除去白细胞和癌细胞的同时也能有效吸附除去细胞因子等生物体来源物质，优选在该吸附载体上导入特定的官能基团并使之固定化。通过恰当选择吸附载体，特别是恰当选择构成无纺布等的纤维部分的原材料，可以不用导入特定官能基团也能赋予细胞因子等生物体来源物质的吸附除去功能，但是，通过导入特定的官能基团，能够更加有效地吸附生物体来源物质。

作为所述的官能基团，优选具有氨基的基团，因此，纤维A和纤维B优选至少在表面上具有氨基。氨基固定在表面上的纤维可以有效地从血液等中吸附细胞因子。

作为所述的氨基，作为其具体例子，可以使用具有氨基的环状肽残基、聚亚烷基亚胺残基、苄氨基、1级、2级、3级烷氨基。其中，优选具有氨基的环状肽残基、聚亚烷基亚胺残基，更加优选具有氨基的环状肽残基，因为其对生物体来源物质的吸附性高，故优选。

更加具体来说，具有氨基的环状肽是包含2个以上、优选4个以上，且50个以下、优选16个以下的氨基酸的环状肽，其侧链上具有1个以上氨基即可，没有特别的限制。作为其具体例子，可以使用多粘菌素B、多粘菌素E、粘菌素、短杆菌肽S或它们的烷基或酰基衍生物等。

另外，本发明中所说的聚亚烷基亚胺残基是指，以聚乙烯亚胺、聚亚己基亚胺和聚(乙烯亚胺-亚癸基亚胺)共聚物为代表的聚亚烷基亚胺或其一部分氮原子用以正己基溴、正癸基溴、正十八烷基溴等为代表的卤化烃单独或混合物而烷基化的基团，或者，用丁酸、缬草酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸(レノレイン酸)、硬脂酸等脂肪酸而酰基化的基团。

另外，作为应该导入的氨基，优选为季铵化的季铵基。作为被固定化的官能基团的季铵盐和/或直链状氨基，可以恰当地使用氨、或伯～叔氨基与聚合物化学结合状态的基团。作为所述的伯～叔氨基，从碳原子数来说，每1个氮原子对应的碳原子数为18以下的基团，由于其反应率提高而是优选的。进而，在伯～叔氨基中，从细胞因子吸附性的观点出发，优选结合了从具有烷基的叔胺基获得的季铵基的基团，所述烷基为每个氮原子对应的碳原子数为3以上、优选4以下，且18以下、优选14以下的烷基。作为这样的叔胺基的具体例子，可以列举：三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基己胺、N，N-二甲基辛胺、N，N-二甲基月桂胺、N-甲基-N-乙基-己胺等。本发明中的季铵盐和直链状氨基的结合密度根据水不溶性载体的化学结构和用途而不同，但如果过低则有不发挥其功能的趋势，另一方面，如果过高，则有固定化后的载体的物理强度变差、作为吸附材料的功能也下降的趋势，因而，该密度优选相对于每个水不溶性载体的重复单元为0.01摩尔以上，更加优选0.1摩尔以上，优选2.0摩尔以下，更加优选1.0摩尔以下。

氨基的季铵化可以通过在氨基导入反应时将碘化钾之类的含碘化合物作为催化剂使用来达成，也可以恰当使用其他的公知技术。但是，关于细胞因子的吸附性，其作用机制尚不明确，但如果残留的碘浓度高则会抑制性能的发挥，因而从制造过程简便性的观点出发，作为季铵基的反离子也优选氯。作为使残留的碘浓度降低的更加简便的方法，优选用生理盐水和各种浓度的食盐水等洗净来置换成氯。即，考虑到与水的亲和性，用这样的含有氯化合物(氯化物)的处理液来处理的方法是最优选的。

如上所述，优选残留的碘浓度低，但通过使吸附载体中残留的碘量为1.4wt％以下，可以成功地提高白介素-6(以下称IL-6)等细胞因子的吸附性能且使之稳定。作为此处所说的碘残留形态，包括碘、碘离子两种，可以列举：碘、碘化物离子、三碘化物离子等。当吸附载体中含有阳离子时，作为其反离子，可以作为碘化物离子或三碘化物离子存在。另外，当这些被氧化时，也可以在表面作为碘析出。另外，此处所说的碘残留量的测定可以使用任意的测定方法，例如，可以使用元素分析、荧光X射线分析、滴定等。但是，当碘并非作为离子、而是以碘分子的形式残留、在使用吸附载体之前并不包括干燥工序时，如果仅仅在测定样品配制时包含真空干燥等工序，则碘有可能升华，从而不能够测定出吸附载体使用时正确的碘残留量。因此，对于这样的吸附载体，在其制造过程中，在碘残留量测定样品配制时不能有干燥工序。这样，关于作为反离子的氯以外的离子浓度，当该离子为碘时为1.4wt％以下，即，形成有98.6wt％以上置换为氯的状态；当该离子为其他卤素类离子时为5wt％以下，即，形成有95wt％以上置换成氯的状态，将这两种状态称为反离子实质上是氯的状态。

作为含有上述纤维A和纤维B的片状物的形态，可以列举织物、编织物、无纺布、多孔质体的形态。其中，只要是含有至少1种的形态即可。由纤维集合体形成的纤维之间的空隙，因为其形态不同而各自可以控制的范围的大小不同，但如果是无纺布的形态，则可使纤维之间的间隙大小改变的范围大，因而在实用的角度上是优选的。

作为本发明中的纤维的原材料，可以使用聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈类聚合物、聚乙烯、PP等公知的聚合物。关于丝的种类，对于纤维A、纤维B则如上所述，当含有其他的纤维时，关于其种类，可以是这些聚合物的单独丝，也可以是皮芯型、海岛型或者并列型的复合纤维。纤维的剖面形状可以是圆形剖面，也可以是其他的异形剖面。吸附载体通常是通过形成上述形态的片状物、再导入规定的官能基团来制造，片状物的制造方法可以使用公知技术，例如，作为无纺布的制造方法，可以使用公知的无纺布的制造方法，例如，湿式法、梳理(carding)法、气流成网(air lay)法、纺粘(spun bond)法、熔体流动(meltflow)法等。

对于这样的片状物，特别是对于无纺布的情况，为了提高其形态保持性，优选和网形成2层以上的结构。所述2层以上的结构主要是指叠层结构。可以是无纺布和网的2层结构，更加优选在无纺布之间夹着网的形状，即，形成无纺布-网-无纺布的夹层结构。当然，考虑到后述的吸附载体的堆密度，也可以在不影响被处理溶剂通过时吸附载体前后的压力损失的范围内形成更加多层的结构。

作为本发明中的网的原材料，可以使用聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈类聚合物、聚乙烯、PP等公知的聚合物。如后所述，在和无纺布一体化之后供给用于导入官能基团的有机合成反应时，可以根据所用的溶剂种类、反应温度来选择恰当的原材料。特别是，从生物体适应性的方面和耐蒸汽灭菌性的方面出发，特别优选PP。在进行放射线灭菌时优选聚酯、聚乙烯。

当由多条纤维并捻的丝或纺丝形成网结构时，可能导致血液等被处理溶剂通过并捻的丝状之间等时的压力损失上升，因而，网优选由单丝形成。只要是单丝，每根的机械强度也容易保持。

单丝的直径优选为50μm以上1mm以下，同样网的厚度优选50μm以上1.2mm以下。虽然比此大的范围也可以，但单位面积的吸附载体本身的份量会减轻，故不优选。

作为网的构成，没有特别的限制，可以使用结节网、无结节网、拉舍尔(raschel)网等。网眼的形状也没有特别的限定，可以使用长方形、菱形、六角形等。进而，通过将网的构成材料相对于片状物的位置关系，例如当网的空隙形状为四角形时，调整为相对于片状物的长轴或短轴方向呈角度90度±10度的方向，可以进一步提高片状物层叠时的强度和加工性。

通过使用网，可以由无纺布赋予形态保持性，能获得堆密度小但形态稳定的吸附载体。由于网自身会影响被处理溶剂的压力损失，因而，作为网，优选开孔部尽可能大。因此，优选在任意的100mm²中具有10mm²以上空隙的网，特别优选具有3mm见方左右(角程度)开孔部的网，其形态保持性也良好，可以合适地使用。

关于每个吸附载体的厚度，没有特别的限定，但作为片状物时，厚度0.1mm以上10cm以下的吸附载体在使用上是优选的。例如，在装入Toray公司制造的Toraymyxin(注册商标)之类的径流式(Radial-Flow type)的组件中时，为了将片状的吸附载体卷在中心管上，卷折起点和卷折终点部分容易产生高低差别。因此，优选厚度为1cm以下。当单纯将吸附载体叠层并填充到柱子中时，厚度可以根据柱子的大小来自由地决定。关于吸附载体整体的厚度，优选为2mm以上，为了抑制性能上的差异，可以将其叠层起来简便地使用。此时的厚度为3cm左右会便于操作，直到10cm左右都可以顺利地操作。

本发明中吸附载体的堆密度优选为0.02g/cm³以上，更加优选为0.05g/cm³以上，另外，优选为0.5以下，更加优选为0.15g/cm³以下。此处所言的堆密度是指加工成毡状的片层、实施了所需的官能基导入反应等之后的最后阶段中的片状物的堆密度。堆密度大则过滤白细胞和细胞等大的物质的能力提高，但堆密度过大则血液循环时容易发生堵塞，因而优选前述的范围。但是，超过0.15g/cm³时具有下述优点，即使并不采取本发明的构成，即不采取网和无纺布的叠层结构，仅用无纺布就能保持充分的形态稳定性。测定堆密度时，将吸附载体裁成3cm见方的正方形小片后，以从上面层叠的状态沿厚度方向重叠5cm见方、1mm厚的PP制板，测定吸附载体的厚度，取下PP板再次层叠后测定吸附载体的厚度，重复该操作5次，以其平均值作为厚度。用小片的重量除以体积，计算堆密度，取5个样品实施该测定，以平均值作为堆密度。具有网的情况下，用上述方法测定之后，仅仅除去网，从小片的重量中扣除网的重量，再用同样的计算来求出。

关于本发明的吸附载体的制造方法，作为载体的形态以无纺布为例来说明。计量纤维A和纤维B，使之达到目标混合比例，在混合的状态下使之通过梳理机，成为相互充分分散的绵状。称量该绵状物，使之达到目标的单位面积重量(目付)后，通过交叉铺网机(cross-lapper)进行针刺(needle punch)制作无纺布。将该无纺布和另行制作的网用热结合法、压延(calendar)法、针刺法等公知的网粘结方法制成叠层结构。另外，用于制作叠层结构的更加优选的方法为，事先制作实施了预冲孔(prepunching)的绵状物，将网夹在其中间再进行冲孔，制作具有无纺布-网-无纺布的层结构的吸附载体，由于该方法简便，故适用于连续生产。也可以在预冲孔的绵状物的一面放置1片网形成2层结构，再将之叠层来制造多层结构的吸附载体。

本发明的吸附体组件可以通过将上述吸附载体填充到容器、特别优选圆筒型容器中来制造。

作为所述的吸附体组件，可以列举将吸附载体形成片状、再将之以多层重叠后填充到柱子中形成的组件。另外，也可以列举以下柱子：将吸附载体卷在芯材上、若没有芯材则卷成圆筒形状，构成圆筒状滤器，将该滤器收纳在两端部具有血液入口和血液出口的圆筒状容器中形成的柱子。进而，还可以列举以下柱子：将吸附载体卷成圆筒状形成的中空圆筒状滤器收纳在两端部密封状态下的具有血液入口和血液出口的圆筒状容器中，容器的血液出口被设置在通向中空圆筒状滤器外周部的部位(即，血液从中空圆筒状滤器的内侧向外侧流动)或通向中空圆筒状滤器内周部的部位(即，血液从中空圆筒状滤器的外侧向内侧流动。)中的任一部位。其中，最优选使用了中空圆筒状滤器的柱子，这是由于，若将容器的血液出口设置在通向中空圆筒状滤器内周部的部位，则血液中的大部分炎症性白细胞能被圆筒状滤器外周部的大面积无纺布迅速且充分地除去，未被除去而残留的微量炎症性白细胞到达圆筒状滤器的内周部，能被小面积的无纺布除去，从而可以有效地除去炎症性白细胞。

本发明的吸附载体可以用于下述用途：即，使作为被吸附物质的含有直径1μm以上物质的液体和/或气体流过。作为直径1μm以上的物质，例如，可以列举血细胞、血浆等。即，本发明的吸附载体可以适用于医疗用途。因此，本发明涉及的吸附体组件可以作为以治疗为目的的体外循环用柱子或用于研究目的的灌流用柱子等使用。

实施例

[测定方法]

(纤维直径)

从在制作例中制作的吸附载体上随机采集10个小片样品，用扫描型电子显微镜等拍摄1000～3000倍的照片，从每个样品中取10根纤维，共计测定100根纤维的直径，当其平均值为10μm以上时，将小数点后第一位四舍五入，不足10μm时，将小数点之后第二位四舍五入，计算得到。

当剖面是椭圆、矩形、多角形的形状时，求出连接最外层而形成的图形的面积，计算出相当于该面积的圆形的直径，作为纤维的直径。但是，例如，对于存在5个突起部分的星形的情况，考虑连接其5个顶点的图形，计算出其面积，以对应的圆形的直径作为本发明所说的直径。

(堆密度)

将在制作例中制作的吸附载体裁成任意的3cm见方的正方形小片，以从上面层叠的方式沿厚度方向层叠5cm见方、1mm厚的PP制板，测定吸附载体的厚度，取下PP板再次层叠后测定吸附载体的厚度，重复该测定5次，以其平均值作为厚度。用该小片的重量除以体积，计算堆密度，取5个样品实施该测定，以平均值作为堆密度。在具有网的情况下，用上述方法测定之后，仅仅除去网，从小片的重量中减去网的重量，再用同样的计算来求出。

(血细胞数的测定)

血液中的血细胞数的定量、红细胞压积值的测定用Sysmex公司XT-1800iV进行。此处，粒细胞数用嗜中性粒细胞数来计算。

(细胞因子吸附评价)

细胞因子吸附评价用ELA法、用市售的试剂盒(IL-6：kamakuratechnoscience公司制造)进行。

细胞因子吸附率(％)＝[(振荡前血清中的细胞因子浓度)-(振荡后血清中的细胞因子浓度)]/(振荡前血清中的细胞因子浓度)×100

[制作例1]

(吸附载体1)

使用下列成分、在纺丝速度800m/分钟、拉伸倍率为3倍的制丝条件下获得32岛的海岛复合纤维(纤维A1)和16岛的海岛复合纤维(纤维B1)。

(纤维A1)

岛成分：PP

海成分：“以对苯二甲酸乙二酯单元为主要的重复单元，作为共聚成分含有3重量％的5-钠磺基间苯二甲酸的共聚聚酯”(PETIFA)

复合比率(重量比率)：岛∶海＝80∶20

(纤维B1)

岛成分：PP

海成分：混合PS 90wt％、PP 10wt％而成

复合比率(重量比率)：岛∶海＝20∶80

将该纤维A1：65wt％和纤维B1：35wt％用棉丛混棉机(tuftblender)充分混合分散，通过梳理机制作成片状物，之后通过交叉铺网机称量使之达到目标的单位面积重量，再通过针刺获得无纺布形态的吸附载体。之后，将该无纺布用90℃的氢氧化钠水溶液(3wt％)处理，使海成分溶解，从而制成无纺布(吸附载体1)。

(中间体1)

然后，将多聚甲醛3g在20℃下溶解于硝基苯600ml和硫酸390ml的混合液中，冷却至0℃，加入75.9g的N-羟甲基-α-氯乙酰胺，在5℃下使之溶解。将5g的上述吸附载体1浸泡在其中，在室温下静置2小时。之后，取出纤维，放入大量过剩的冷甲醇中洗净。用甲醇将纤维充分洗净后，水洗干燥，获得6.5g的α-氯乙酰胺甲基化PS纤维(中间体1)。

(导入官能基团的吸附载体1)

将N，N-二甲基辛胺50g和碘化钾8g溶解于400ml的二甲基甲酰胺(DMF)中，将5g的上述中间体浸泡在该溶液中，在85℃的水浴中加热3小时。将加热后的纤维取出并用甲醇洗净，之后浸泡在1mol/L浓度的食盐水中。将浸泡后的纤维水洗并真空干燥，获得6.8g的二甲基辛基铵化纤维(导入官能基团的吸附载体1：AC-1(adsorption carrier-1))。该载体1的厚度为1.8mm。

[制作例2]

(吸附载体2)

使用下列成分，按照与制作例1相同的制丝条件获得：岛成分是皮芯复合纤维的36岛的海岛复合纤维(纤维A2)和既不是海岛复合纤维也不是皮芯复合纤维的纤维(纤维B2)。

(纤维A2)

岛的芯成分：PP

岛的皮成分：混合PS 90wt％、PP 10wt％而成

海成分：PETIFA

复合比率(重量比率)：芯∶皮∶海＝40∶40∶20

(纤维B2)

成分：PP

纤维直径：25μm

使用该纤维A2：65wt％和纤维B2：35wt％，依照与制作例1相同的条件制作无纺布(吸附载体2)。

(中间体2)

之后，使用上述吸附载体2，依照与制作例1相同的条件，获得6.6g的α-氯乙酰胺甲基化PS纤维(中间体2)。

(导入官能基团的吸附载体2)

使用上述中间体2，依照与制作例1相同的条件，获得6.9g的导入了官能基团的吸附载体2(AC-2)。导入官能基团的吸附载体2的厚度为1.9mm。

[实施例1]

用肝素采血(肝素浓度10U/ml)采集健康志愿者的血液50ml(红细胞压积值：43％)，向其中加入kamakura technoscience公司制造的人天然型IL-6并溶解，使其浓度为500pg/ml。

将140mg的AC-1沿轴向叠层、填充至内容积为2ml、与轴向垂直方向的剖面直径为1cm的圆筒状柱子中，在37℃下将上述血液25ml循环1小时，流速为2.0ml/min，之后，用自动血液分析器分析血细胞的组成，并定量IL-6的量。在之后的定量中，使用Toraykamakura technoscience公司制造的IL-6定量试剂盒。其结果为，与循环前的血液相比，循环后血液中的淋巴细胞数、粒细胞数、单核细胞数、IL-6的减少率(除去率)如表1所示。另外，在循环时，血液的柱压力损失(血液具有的压力从通过柱子之前到通过柱子之后的损失，若1小时内达到100mmHg以上则不合格)的上升并未过大，在循环1小时后的时刻，柱压力损失的最大值为结束时的58mmHg。

[比较例1]

将在制作例2中制作的AC-2与实施例1相同地填充到同量柱子中，使用在实施例1中采集的剩余的血液25ml，在与实施例1相同的条件下使之在柱子中循环后，用自动血液分析器分析血细胞的组成，另外，IL-6的量用EIA法定量。其结果为，各物质的除去率如表1所示，IL-6仅仅减少了43％。另外，在循环时，柱压力损失的上升并未过大，在循环1小时后的时刻，柱压力损失的最大值为结束时的76mmHg。但是，虽然柱子的结构几乎相同，但细胞因子的吸附性低，用等量的吸附载体仅仅能除去少量细胞因子。

[实施例2]

用190mg的AC-1以及与实施例1相同的柱子，与实施例1相同地制作填充了载体的柱子，依照与实施例1相同的条件进行试验。其结果为，各物质的除去率如表1所示。另外，在循环1小时后的时刻，柱压力损失的最大值为结束时的68mmHg。

[比较例2]

将在制作例2中制作的AC-2与实施例2相同地取190mg填充在柱子中，使用实施例2中配制的剩余的血液25ml，依照与实施例2同样的条件进行研究。各物质的除去率如表1所示。此时，在循环1小时后的时刻，柱压力损失的最大值为结束时的126mmHg，高于作为基准的100mmHg，故作为柱子不合格。另外，白细胞除去率几乎与实施例2相同，但细胞因子的吸附性低，用等量的吸附载体仅仅能除去少量细胞因子。

[制作例3]

(吸附载体3)

使用下列成分、按照与制作例1相同的制丝条件获得：岛成分是皮芯复合纤维的32岛的海岛复合纤维(纤维A3)和16岛的海岛复合纤维(纤维B3)。

(纤维A3)

岛的芯成分：PP

岛的皮成分：混合PS 90wt％、PP 10wt％而成

海成分：PETIFA

复合比率(重量比率)：芯∶皮∶海＝42∶43∶15

(纤维B3)

岛成分：PP

海成分：PS 90wt％、PP 10wt％

复合比率(重量比率)：岛∶海＝20∶80

将该纤维A3：65wt％和纤维B3：35wt％用棉丛混棉机充分混合分散，通过梳理机制作成片状物后，将开孔部为2mm见方的聚酯制网(厚度0.4mm、单丝的直径为0.3mm，单位面积重量为75g/m²)夹在片状物之间，并使网的纤维方向相对于片状物的两端轴呈5度角，通过交叉铺网机称量使之达到目标的单位面积重量，再通过针刺获得三层结构的吸附载体。之后，将该无纺布用90℃的氢氧化钠水溶液(3wt％)处理，使海成分溶解，从而制成无纺布(吸附载体3)。

(中间体3)

之后，使用上述吸附载体3，依照与制作例1相同的条件，获得6.8g的α-氯乙酰胺甲基化PS纤维(中间体3)。

(交联纤维)

取吸附载体3，除了不加N-羟甲基-α-氯乙酰胺之外，其余用和上述(中间体3)相同的方法处理，同样在室温下静置2小时使之反应。之后，取出纤维，放入大量过剩的冷甲醇中洗净。将纤维用甲醇充分洗净之后，水洗并干燥，获得5.5g的PS交联纤维(交联纤维)。

(导入官能基团的吸附载体3)

使用上述中间体3，依照与制作例1相同的条件，获得7.2g的导入官能基团的吸附载体3(AC-3)。荧光X射线分析的结果显示，残留的碘相对于氯离子为0.9wt％。

由于含有网，故获得的AC-3不变形，保持了良好的形态。

(制作例4)

(吸附载体4)

使用直径19μm的PP纤维(纤维B4)代替制造例1中的16岛的海岛复合纤维(纤维B1)，和纤维A1一起使用和制造例3相同的方法获得三层结构的吸附载体。之后，将该无纺布用90℃的氢氧化钠水溶液(3wt％)处理，使海成分溶解，从而制成无纺布(吸附载体4)。

由于含有网，故获得的吸附载体不变形，保持了良好的形态。

[实施例3]

将150mg的AC-3和实施例1相同地填充到与实施例1相同的圆筒形柱子中，依照与实施例1相同的条件进行试验。其结果为，各物质的除去率如表1所示。此时，在循环1小时后的时刻，柱压力损失的最大值为结束时的52mmHg，没有问题。

[比较例3]

将在制作例4中制作的“吸附载体4”和实施例1相同地填充在与实施例1相同的圆筒形柱子中，使用实施例3中配制的剩余的血液25ml，用与实施例1同样的方法进行研究。

其结果为，各物质的除去率如表1所示。此时，柱压力损失的上升并未过大。白细胞除去性几乎与实施例2相同，但细胞因子的吸附性低，用等量的吸附载体仅仅能除去少量细胞因子。另外，在循环1小时后的时刻，柱压力损失的最大值为结束时的45mmHg。

[实施例4]

取1g“交联纤维”，在生理盐水中浸泡，在121℃下进行40分钟的高压蒸汽灭菌。虽然该吸附载体表面使用了PS，但在用扫描型电子显微镜观察其表面时并未发现热导致溶融等的迹象，确认吸附载体具有较高的耐热性。这是由于PS表面发生了交联。

[制作例5]

(吸附载体5)

使用下列成分、以纺丝速度800m/分钟、拉伸倍率3倍的制丝条件获得：岛成分是皮芯复合纤维的32岛的海岛复合纤维(纤维A5)和16岛的海岛复合纤维(纤维B5)。

(纤维A5)

岛的芯成分：PP

岛的皮成分：混合PS 90wt％、PP 10wt％而成

海成分：PETIFA

复合比率(重量比率)：芯∶皮∶海＝42∶40∶18

(纤维B5)

岛成分：PP

海成分：PS 90wt％、PP 10wt％

复合比率(重量比率)：岛∶海＝20∶80

使用该纤维A5：62wt％和纤维B5：38wt％，依照与制造例3相同的条件制作无纺布(吸附载体5)。

(中间体5)

之后，使用上述吸附载体3，依照与制作例1相同的条件，获得6.8g的α-氯乙酰胺甲基化PS纤维(中间体5)。

(导入官能基团的吸附载体5)

使用上述中间体5，依照与制作例1相同的条件，获得7.2g的导入官能基团的吸附载体5(AC-5)。荧光X射线分析的结果显示，残留的碘相对于氯离子为0.8wt％。

由于含有网，故获得的AC-5不变形，保持了良好的形态。

[实施例5]

用肝素采血(肝素浓度10U/ml)采集健康志愿者的血液50ml(红细胞压积：41％)，向其中加入人天然型IL-6并溶解，使其浓度为500pg/ml。

将160mg的“导入了官能基团的吸附载体5”和实施例1相同地填充到与实施例1相同的圆筒形柱子中，用和实施例1相同的条件进行试验。其结果为，各物质的除去率如表1所示。此时，在循环1小时后的时刻，柱压力损失的最大值为结束时的81mmHg，没有问题。

[制作例6]

(吸附载体6)

使用下列成分、以与制作例1相同的制丝条件获得：岛成分是皮芯复合纤维的32岛的海岛复合纤维(纤维A6)和16岛的海岛复合纤维(纤维B6)。

(纤维A6)

岛的芯成分：PP

岛的皮成分：混合PS 90wt％、PP 10wt％而成

海成分：PETIFA

复合比率(重量比率)：芯∶皮∶海＝42∶40∶18

皮芯纤维直径：7.8μm

(纤维B6)

岛成分：PP

海成分：PS 90wt％、PP 10wt％

复合比率(重量比率)：岛∶海＝20∶80

使用该纤维A6：30wt％和纤维B6：70wt％，依照与制造例3相同的条件制作皮芯纤维的直径为7.9μm的无纺布(吸附载体6)。

(中间体6)

之后，使用上述吸附载体3，依照与制作例1相同的条件，获得6.8g的α-氯乙酰胺甲基化PS纤维(中间体6)。

(导入官能基团的吸附载体6)

使用上述中间体5，依照与制作例1相同的条件，获得7.2g的导入官能基团的吸附载体6(AC-6)。荧光X射线分析的结果显示，残留的碘相对于氯离子为0.8wt％。

由于含有网，故获得的导入了官能基团的吸附载体6不变形，保持了良好的形态。

[实施例6]

使用实施例5中剩余的血液(25ml)进行以下的研究。

将160mg的AC-6和实施例1同样地填充到与实施例1相同的圆筒形柱子中，用和实施例1相同的条件进行实验。其结果为，各物质的除去率如表1所示。此时，在循环1小时后的时刻，柱压力损失的最大值为结束时的48mmHg，没有问题。

Claims

2.权利要求1所述的吸附载体，其特征在于，所述纤维A和所述纤维B两者都是皮芯型或海岛型复合纤维。

3.权利要求1或2所述的吸附载体，其特征在于，所述纤维A和/或所述纤维B至少在表面上具有氨基。

4.权利要求3所述的吸附载体，其特征在于，所述氨基为季铵基。

5.权利要求4所述的吸附载体，其特征在于，所述季铵基的反离子是氯。

6.权利要求1或2所述的吸附载体，其特征在于，被吸附物质是生物体来源的物质。

7.权利要求1或2所述的吸附载体，其特征在于，该吸附载体用于流过液体和/或气体的用途，所述液体和/或气体含有作为被吸附物质的直径1μm以上的物质。

8.权利要求1或2所述的吸附载体，其特征在于，包括片状物层和网层的至少2层结构，所述片状物层含有所述纤维A和所述纤维B，所述网层在任意的100mm²中具有10mm²以上的空隙。

9.权利要求1或2所述的吸附载体，其特征在于，所述纤维A和/或所述纤维B至少在表面含有交联结构。

10.权利要求1或2所述的吸附载体，其特征在于，堆密度为0.02～0.5g/cm³。

11.权利要求8所述的吸附载体，其特征在于，所述片状物的形态为选自织物、多孔质体中的至少1种。

12.权利要求11所述的吸附载体，其特征在于，所述织物选自编织物、无纺布。

13.填充了权利要求1或2所述的吸附载体而形成的吸附体组件。

14.吸附体组件，其特征在于，将权利要求10所述的吸附载体卷成筒状后，收纳在两端部具有血液入口和血液出口的圆筒状容器中。