CN106714961B - 蛋白质吸附用纤维和蛋白质吸附用柱 - Google Patents

蛋白质吸附用纤维和蛋白质吸附用柱 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供溶出物少、安全、具有高的蛋白质吸附性能的蛋白质吸附用纤维和蛋白质吸附用柱。本发明是吸水率为1～50％、含有以芳香族烃或其衍生物作为重复单元、重复单元所具有的芳香环的一部分通过下述通式（I）所示的结构交联的聚合物的蛋白质吸附用纤维和使用其的蛋白质吸附用柱。其中，通式的A选自烷基脂肪族基、苯基芳香族基和氨基。

Description

蛋白质吸附用纤维和蛋白质吸附用柱
技术领域
本发明涉及蛋白质吸附用纤维和蛋白质吸附用柱，可适合用于从血液、血液成分等的含有蛋白质的处理液中吸附被吸附物质的用途。
背景技术
作为将血液等的处理液取出到体外、将处理液中的病因物质等利用吸附柱除去、净化后返回的治疗，除了人工透析以外，称为血液成分单采术的血液净化疗法正在普及。作为血液成分单采疗法（アフェレシス療法），已知主要有单纯血浆交换疗法、二重滤过血浆交换疗法、从血液中分离血浆后除去血浆的有害物质的血浆吸附疗法、在全血的状态下除去有害物质的血液吸附疗法。
实际上，在血浆吸附疗法中，吸附除去自身抗体的吸附柱、吸附除去低密度脂蛋白的吸附柱被实用化。在血液吸附疗法中，吸附除去内毒素的吸附柱、吸附除去β2-微球蛋白（以下称为β2-MG）的吸附柱被实用化。它们均是将与除去目标物质相互作用的配体固定化了的吸附载体。
其中，作为吸附炎性细胞因子的材料，公开了将具有氨基的配体在由聚苯乙烯或者聚砜形成的水不溶性载体的表面固定化了的蛋白质吸附用载体（专利文献1）。另外公开了将具有氨基的配体在由聚乙烯或聚丙烯等聚烯烃、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯、聚对苯醚砜等聚砜系聚合物、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚酰胺、聚醚、聚苯硫醚、聚苯乙烯（以下称为“PS”）或聚丙烯腈系聚合物或者这些高分子化合物的衍生物或将这些高分子化合物混合、掺合化了的物质形成的水不溶性载体的表面固定化了的蛋白质吸附用载体（专利文献2）。
另外，公开了对于聚合物、将所需的官能团使用具有该官能团的醛或酮进行了固定化的蛋白质吸附用载体（专利文献3）。在该文献中，作为聚合物，公开了聚苯乙烯、聚砜、聚醚砜和聚碳酸酯等含有芳香环的物质。
在这些文献公开的蛋白质吸附用载体中，利用配体的固定化赋予高的吸附性能。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-272075号公报
专利文献2：日本特开2012-5827号公报
专利文献3：国际公开2013/022012号。
发明内容
但是，对于某种蛋白质吸附用载体，由于将配体固定化的工序，导致有可能载体的物理强度降低，载体的一部分作为微粒产生、分离。
因此，本发明的课题在于提供具有高的被吸附物质的吸附性能、同时产生微粒的可能性低的蛋白质吸附用纤维和蛋白质吸附用柱。
本发明人等为了实现上述课题而进行了努力研究，结果在发明中得到以下构成的蛋白质吸附用纤维。即，本发明具有以下的构成。
（1）蛋白质吸附用纤维，其吸水率为1～50％，含有聚合物，前述聚合物以芳香族烃或其衍生物作为重复单元，前述重复单元所具有的芳香环的一部分通过下述通式（I）所示的结构交联，
[化学式1]
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
（在式中，A选自脂肪族基、芳香族基和氨基。波状线表示与芳香环的键合位置。）。
作为本发明的优选方式，有以下的构成。
（2）根据（1）所述的蛋白质吸附用纤维，其中，通式（I）中的A为下述通式（A-1）、（A-2）或（A-3），
[化学式2]
Figure 485806DEST_PATH_IMAGE002
（在式中，R1～R5各自独立地表示氢原子或碳原子数为1～10的烃基，波状线表示键合位置。）。
（3）根据（1）或（2）所述的蛋白质吸附用纤维，其中，前述聚合物是选自聚苯乙烯、聚砜和它们的衍生物中的聚合物。
（4） 根据（1）～（3）中任一项所述的蛋白质吸附用纤维，其中，前述纤维的单丝直径为0.1～1000μm。
（5） 根据（1）～（4）中任一项所述的蛋白质吸附用纤维，其中，通式（I）所示的芳香环的数量相对于前述交联的聚合物所具有的全部芳香环的数量的比率为4～70％。
（6）根据（1）～（5）中任一项所述的蛋白质吸附用纤维，其用于吸附细胞因子。
作为蛋白质吸附用纤维的使用方法，是蛋白质吸附用柱，其含有上述（1）～（6）中任一项所述的蛋白质吸附用纤维作为吸附载体。
本发明的蛋白质吸附用纤维和蛋白质吸附用柱由于具有高的被吸附物质的吸附性能、同时可减少来自纤维的微粒的产生，因此可适合用于从血液、生物体的体液和生物体的排液等含有蛋白质的处理液中吸附除去β2-MG、细胞因子等蛋白质的用途。
具体实施方式
本发明的蛋白质吸附用纤维的吸水率为1～50％。另外该纤维含有聚合物（以下称为“聚合物B”），所述聚合物以芳香族烃或其衍生物作为重复单元，上述重复单元所具有的芳香环的一部分通过下述通式（I）所示的结构交联。
（式中，A选自脂肪族基、芳香族基和氨基。波状线表示与聚合物所具有的芳香环的键合位置）。
[化学式3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
进而式中的A优选为以下的通式（A-1）、（A-2）或（A-3）。
[化学式4]
Figure 324318DEST_PATH_IMAGE004
（式中，R1～R5各自独立地表示氢原子或碳原子数为1～10的烃基，波状线表示键合位置）］。
“以芳香族烃或其衍生物作为重复单元的聚合物”（以下称为“聚合物C”）是指重复单元中含有芳香族烃或其衍生物的聚合物。如果芳香族烃为苯环，则形成为重复单元中或侧链包含苯骨架的聚合物。聚合物C可以为均聚物、共聚物的任一者。
作为“芳香族烃或其衍生物”，列举以下的物质。
烃基的芳香环、即苯、萘、蒽。
杂芳环、即呋喃、噻吩、吡咯。
非苯系芳香环、即甘菊环、环戊二烯。
其中优选为苯环。作为本发明的聚合物C，优选是聚苯乙烯、聚砜、它们的衍生物。也可以使用聚苯乙烯的结构单元、聚砜的结构单元与其它结构单元的共聚物。作为共聚物，可以为无规共聚物，也可以为嵌段共聚物。另外作为聚合物C，不需要是1种，可以使用2种以上的不同结构的物质。作为以芳香族烃的衍生物作为重复单元的聚合物，可以列举聚α-甲基苯乙烯、聚(苯乙烯-二乙烯基苯)等的苯乙烯系聚合物、以及聚醚砜、聚烯丙基醚砜和聚苯砜等具有磺基的聚合物。
聚合物C是形成为聚合物B前的原料，作为原料的聚合物C的重均分子量优选为1万～100万。聚合物C的重均分子量进而优选为10万～50万。其中，重均分子量是以四氢呋喃作为溶剂、在40℃使用凝胶渗透色谱法测定的经聚苯乙烯换算而算出的值。
“重复单元所具有的芳香环的一部分通过通式（I）所示的结构交联”是指聚合物C所具有的一芳香环、与其它聚合物C所具有的另外的芳香环通过上述通式（I）所示的结构共价结合，聚合物C之间进行了化学性交联的状态。
官能团A为脂肪族基、芳香族基或氨基。式中A可键合在多个芳香环上。在为脂肪族基的情况下，优选碳原子数为1～31。在为芳香族基的情况下，优选碳原子数为6～10。在为氨基的情况下，优选碳原子数为0～20。通过存在以上定义的官能团A，通式（I）的结构的体积变大，本发明的效果变大。如果进而键合芳香族基，则效果进而提高。
作为官能团A，优选是选自通式（A-1）、（A-2）和（A-3）中的一种以上。其中，R1～R5分别独立地为氢原子或碳原子数为1～10的烃基。
作为通式（A-1）所示的官能团，优选为异丙基、叔丁基。作为通式（A-2）所示的官能团，优选为二乙基氨基。
欲使蛋白质吸附于纤维上时，不仅纤维的化学结构是重要的，而且物理结构也是重要的。例如，蛋白质吸附于纤维表面，此时在纤维表面形成柔软的层的情况下，蛋白质易于被吸附。另一方面，为了在纤维表面形成柔软的层，一般情况下提高纤维表面的亲水性，但纤维的亲水性高的情况下，在液体中的纤维表面所具有的聚合物的运动性变高，因此不仅蛋白质变得难以吸附于表面，而且纤维的物理强度降低，易于产生微粒。
因此，本申请发明人等进行了努力研究，结果发现：为了吸附蛋白质，以芳香族烃或其衍生物作为重复单元的1种以上的聚合物的芳香环之间通过上述通式（I）所示的结构共价结合、吸水率为1～50％的纤维是有用的。蛋白质吸附于纤维的表面，此时纤维的吸水率高的情况下，在纤维表面形成柔软的分子层。另一方面，提高纤维表面的亲水性时、或提高在纤维表面存在的聚合物的运动性时等，蛋白质变得难以被吸附。但是，为了使吸水率为1～50％，聚合物的芳香环之间通过上述通式（I）所示的结构键合时，该纤维表面由于上述通式（I）中所含的芳香环而导致疏水性提高，同时利用通式（I）所示的结构而交联，形成三维的聚合物网状物结构。由此，即使没有化学性地大大提高亲水性，由于在纤维上形成柔软的分子层，因此也可减少来自纤维的微粒的产生。另外，纤维变得易于与蛋白质相互作用，因此蛋白质的吸附性能升高。
另外，在蛋白质吸附用纤维用的聚合物B中，不需要由聚合物C所具有的全部芳香环进行交联。上述通式（I）所示的结构中所含的芳香环的数量相对于聚合物B的全部芳香环的数量的比例优选为4～70％，更优选为20～50％。
该比例过于低时，吸水率变得易于増加，因此有下述倾向：纤维易于溶胀，纤维强度降低，由纤维产生的微粒变多。另外另一方面，该比例过于高时，吸水率变低，纤维表面的柔软的分子层也变薄，因此蛋白质的吸附性能变低。
为了将聚合物C的芳香环之间通过上述通式（I）所示的结构共价结合，优选对于具有选自烷基、苯基、羟基、巯基、氨基、羧基、醛基和磺酰基中的官能团的芳香环，用具有苯甲醛基的化合物使其交联。更优选对于含有选自聚苯乙烯、聚砜系聚合物和它们的衍生物中的聚合物的纤维，用具有苯甲醛基的化合物使聚合物交联。通过使用具有苯甲醛基的化合物，可以得到具有上述通式（I）所示的结构单元的纤维。
为了控制纤维的吸水率，优选使用具有反应性低的官能团的化合物作为交联剂进行交联，更优选使用键合有烷基、亚烷基等脂肪族基或芳香环的苯甲醛进行交联。用键合有氨基等的供电子性官能团的苯甲醛进行交联时，交联的程度变高。但是由于纤维的吸水率易于变高，从而纤维的物理强度降低，微粒产生的减少效果不如上述的官能团。另外，使用具有键合有作为吸电子性的硝基等吸电子性官能团的苯甲醛的化合物进行交联时，交联的程度变低。
另外，作为交联剂，使用甲醛这样的化合物时，交联后的纤维由于芳香环之间没有通过上述通式（I）所示的结构共价结合，因此纤维没有取得由水导致的溶胀形态，进行多孔质结构化。作为其原因，认为是由于用甲醛交联时，空间阻碍少，因此交联反应中使用的溶剂对于纤维表面的材料侵蚀的量变大，没有交联的聚合物部分被淋溶。
对于聚合物C，使用具有苯甲醛基的化合物使其进行交联反应，作为用于所述交联反应的溶剂，优选使用使作为聚合物C优选使用的聚苯乙烯、聚砜系聚合物溶解、溶胀的溶剂。这是由于在交联反应时，由溶剂导致溶解、溶胀而变得稀疏的纤维表面的聚合物的分子结构适度地被交联，可形成三维的聚合物网状物。作为具体的溶剂，优选为硝基苯、硝基丙烷或N-甲基-2-吡咯烷酮等。另外，优选添加酸作为催化剂。作为添加的酸，优选为硫酸。
另外，蛋白质吸附用纤维可以含有聚合物B以外的聚合物，可以列举例如聚乙烯、聚丙烯等的聚烯烃；聚醚酮；聚碳酸酯；聚对苯二甲酸乙二醇酯等芳香族聚酯。聚合物B以外的聚合物相对于蛋白质吸附纤维的全部聚合物的比率不特别限定，优选为80质量％以下、进而优选为40％质量以下。
通过在纤维中含有聚合物B以外的聚合物、调节它们的量，可以调节吸水率。聚合物B相对于纤维整体优选为1～50质量％，更优选为11～30质量％。
另外，蛋白质吸附用纤维的纤维直径过于细时，纤维强度降低，另外，纤维直径过于粗时，单位纤维重量的表面积变少，从而单位纤维重量的蛋白质吸附性能降低，由此纤维直径优选为0.1～1000μm，更优选为0.5～20μm。
本发明的蛋白质吸附用纤维可以作为吸附载体、填充到例如筒中，作为血液等体液的蛋白质吸附用柱来使用。
实施例
以下列举实施例和比较例来说明本发明，但本发明不限于这些例子。
1. 蛋白质吸附纤维和柱的制作：
（1）纤维的制作：
（参考例1）纤维状载体的制作：
制作使用聚苯乙烯（重均分子量18.1万）90质量％、聚丙烯10质量％的混合聚合物作为海成分，使用聚丙烯作为岛成分，使用复合喷丝头进行熔融纺丝后所形成的岛数16个、海/岛比率50/50质量％、纤维直径20μm的海岛复合纤维，进而拉伸成3.1倍后，赋予机械卷曲，准备纤维。使该纤维为编织圆筒坯布状（筒編状），得到纤维状载体（纵向拉伸密度（引度目）58-60mm/50c）（以下称为“纤维状载体A”）。
应予说明，这里的纤维直径是指随机拾取纤维状载体的小片样品10片，使用扫描型电子显微镜（S-800；日立制作所）分别拍摄倍数2000倍的照片，对于各照片，测定每张照片的10处（合计100处）纤维的直径的值的平均值。
（参考例2）纤维状载体的制作：
使用聚苯乙烯（重均分子量26.1万）35质量％、聚聚丙烯35％质量％的混合聚合物作为芯成分、聚苯乙烯（重均分子量26.1万）30质量％作为鞘成分，使用复合喷丝头进行熔融纺丝，得到芯成分是聚苯乙烯为海、聚丙烯为岛的被覆型海岛复合纤维（岛数16个、纤维直径26μm）。使利用熔融纺丝法制作的物质为编织圆筒坯布状，得到针织物的纤维（纵向拉伸密度95mm/50c）（以下称为“纤维状载体B”）。
（参考例3）不织布A的制作
使用以下的组成聚合物，使用复合喷丝头，以纺丝速度800m/分钟、拉伸倍数3倍的条件进行熔融纺丝，得到36岛的海岛复合纤维。岛成分的内部形成为芯鞘结构。
岛的芯成分：聚丙烯
岛的鞘成分：聚苯乙烯（重均分子量26.1万）90质量％、聚丙烯10质量％
海成分：以对苯二甲酸乙二醇酯单元作为主要的重复单元，含有相对于共聚聚酯为3质量％的间苯二甲酸-5-磺酸钠作为共聚成分的共聚聚酯
质量比率：岛中的芯/岛中的鞘/海 ＝ 45/40/15。
制作由该纤维85质量％和直径20μm的聚丙烯纤维15质量％构成的不织布（单位面积重量133.7g/m2）后，在2张该不织布之间夹着片状的聚丙烯制网（厚度0.5mm、单丝直径0.3mm、开口部2mm见方、单位面积重量70.3g/m2），通过进行针刺而得到3层结构的不织布（以下称为“PP制不织布”）。
将PP制不织布用95℃、3质量％的氢氧化钠水溶液处理，将海成分溶解，由此制作芯鞘纤维的直径为5μm、容积密度为0.02g/cm3的不织布（PSt＋PP制不织布）（以下称为“不织布A”）。
（2）配体引入反应：
（实施例1）蛋白质吸附纤维A的制作
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、4-异丙基苯甲醛0.8g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液30mL。在该反应液中浸渍1g纤维状载体A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应1小时。然后，从反应液中取出反应后的纤维，浸渍于40mL硝基苯中进行洗涤。紧接着将纤维浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到利用4-异丙基苯甲醛进行了交联的蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维A”）。芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（实施例2）蛋白质吸附纤维B的制作：
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、4-异丙基苯甲醛0.4g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液30mL。在该反应液中浸渍1g纤维状载体A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应1小时。然后，从反应液中取出反应后的纤维，浸渍于40mL硝基苯中进行洗涤。紧接着浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到利用4-异丙基苯甲醛进行了交联的蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维B”）。蛋白质吸附纤维B所具有的、芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（实施例3）蛋白质吸附纤维C的制作：
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、4-异丙基苯甲醛1.6g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液30mL。在该反应液中浸渍1g纤维状载体A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应1小时。然后，从反应液中取出反应后的纤维，浸渍于40mL硝基苯中进行洗涤。紧接着将纤维浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到利用4-异丙基苯甲醛进行了交联的蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维C”）。蛋白质吸附纤维C所具有的、芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（实施例4）蛋白质吸附纤维D的制作：
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、4-叔丁基苯甲醛0.8g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液30mL。在该反应液中浸渍1g纤维状载体A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应1小时。然后，从反应液中取出反应后的纤维，浸渍在40mL的硝基苯中进行洗涤。紧接着将纤维浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到利用4-叔丁基苯甲醛进行了交联的蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维D”）。蛋白质吸附纤维D所具有的、芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（实施例5）蛋白质吸附纤维E的制作：
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、4-二乙基氨基苯甲醛1.0g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液30mL。在该反应液中浸渍1g纤维状载体A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应50分钟。然后，从反应液中取出反应后的纤维，浸渍于40mL硝基苯中进行洗涤。紧接着将纤维浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到利用4-二乙基氨基苯甲醛进行了交联的蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维E”）。蛋白质吸附纤维E所具有的、芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（比较例1）蛋白质吸附纤维F的制作：
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、4-异丙基苯甲醛0.15g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液30mL。在该反应液中浸渍1g纤维状载体A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应1小时。然后，从反应液中取出反应后的纤维，浸渍于40mL硝基苯中进行洗涤。紧接着将纤维浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到利用4-异丙基苯甲醛进行了交联的蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维F”）。蛋白质吸附纤维F所具有的、芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（比较例2）蛋白质吸附纤维G的制作：
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、4-异丙基苯甲醛3.0g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液30mL。在该反应液中浸渍1g纤维状载体A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应1小时。然后，从反应液中取出反应后的纤维，浸渍于40mL硝基苯中进行洗涤。紧接着将纤维浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到利用4-异丙基苯甲醛进行了交联的蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维G”）。芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（比较例3）蛋白质吸附纤维H的制作：
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、4-二甲基氨基苯甲醛1.5g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液40mL。在该反应液中浸渍1g不织布A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应1.5小时。然后，从反应液中取出不织布，浸渍于40mL硝基苯中进行洗涤。紧接着取出不织布，浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到利用4-二甲基氨基苯甲醛进行了交联的不织布（以下称为“蛋白质吸附纤维H”）。蛋白质吸附纤维H所具有的、芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（比较例4）蛋白质吸附纤维I的制作：
将50g纤维状载体B浸在由50g的N-羟甲基-α-氯乙酰胺、400g的硝基苯、400g的98重量％硫酸和0.85g的仲甲醛形成的混合溶液中，在4℃反应1小时。将反应后的纤维浸在0℃的冰水5L中，使反应终止后，用水洗涤，进而用甲醇提取除去附着于纤维上的硝基苯。将该纤维在50℃进行真空干燥，得到氯乙酰胺甲基化交联聚苯乙烯针织物（以下称为“AMPSt针织物”）71g。
将四亚乙基五胺1.5g溶解于二甲基亚砜（以下称为“DMSO”）500mL中，向其中一边搅拌一边加入20g的AMPSt针织物，在25℃使其反应6小时。将反应后的AMPSt针织物在玻璃过滤器上用500mL的DMSO洗涤。将洗涤后的AMPSt针织物3.0g加入到溶解有1.0g对氯苯基异氰酸酯的150mL DMSO的溶液中，在25℃反应1小时后，在玻璃过滤器上分别用60mL的DMSO和蒸馏水洗涤，进而分别用3L的蒸馏水和生理盐水洗涤，得到蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维I”）。蛋白质吸附纤维I所具有的、芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（比较例5）蛋白质吸附纤维J的制作：
将硝基苯18.1mL、硫酸11.9mL、仲甲醛0.8g在50℃混合、搅拌、溶解，制备反应液30mL。在该反应液中浸渍1g纤维状载体A，将反应液保持于50℃的状态下使其反应1小时。然后，从反应液中取出反应后的纤维，浸渍于40mL硝基苯中进行洗涤。紧接着将纤维浸渍于甲醇中进行洗涤，进而浸渍于水中进行洗涤，得到蛋白质吸附纤维（以下称为“蛋白质吸附纤维J”）。蛋白质吸附纤维J所具有的、芳香环之间通过官能团键合的结构示于表1。
（3）具有蛋白质吸附纤维作为吸附载体的柱的制作：
在每一根聚丙烯-聚乙烯共聚物制柱（直径：40mm×长度：133mm、吸附纤维填充部体积：40cm3）中填充各自54g的吸附纤维A～J。然后，在柱内用注射用水（大塚制药）装满后，进行高压蒸汽灭菌，得到各自具有蛋白质吸附纤维A～J作为吸附载体的柱（以下称为“柱A～J”）。
2. 测定方法：
（1）芳香环和上述通式（I）所示的结构的确认：
蛋白质吸附纤维A～J中的芳香环和上述通式（I）所示的结构的鉴定用1H-NMR光谱鉴定。即，使蛋白质吸附纤维A～J溶解在氘代氯仿中，使用核磁共振装置（JOEL RESONANCE公司）得到1H-NMR光谱（以TMS为基准）（共振频率：270MHz）。在获得的1H-NMR光谱中，根据质子的存在位置与化学位移的关系，鉴定上述通式（I）所示的结构。
6.0～8.0ppm：芳香环的质子
5.0～6.0ppm：上述通式（I）所示的结构的交联点的质子
1.0～2.5ppm：聚苯乙烯主链的质子
另外，由1H-NMR光谱数据，按照下式1算出通式（I）所示的结构中含有的芳香环的数量相对于全部芳香环的数量的比例。
比例（％）＝（5.0-6.0（ppm）的峰积分值）/｛（6.0-8.0（ppm）的峰积分值）＋（1.0-2.5（ppm）的峰积分值）｝×1/8×100 ・・・式1。
（2）吸水率测定：
为了确认蛋白质吸附纤维A～J的溶胀性，按照以下记载的方法测定吸水率。即，使切成1边为4cm的正方形的纤维状载体在水中浸渍24小时以上后，夹在2张吸水纸（日本制纸クレシア公司制）之间，充分除去水分，测定干燥前的重量。然后，在常温真空下使其干燥24小时以上，测定干燥后的重量。按照下式2算出吸水率。
吸水率（％）＝｛（干燥前的吸附纤维载体重量）―（干燥后的吸附纤维载体重量）｝/（干燥前的吸附纤维载体重量） ・・・式2。
（3）IL-6吸附性能测定：
将蛋白质吸附纤维A～J的吸附反应前后的溶液中的IL-6浓度用ELISA法定量，按照下式算出吸附率。即，将4片剪成直径6mm的圆板状的蛋白质吸附纤维A～J放入聚丙烯制的容器中。在该容器中添加1.1mL以使人天然型IL-6（鎌倉テクノサイエンス）的浓度为10000pg/mL的方式进行了调节的胎牛血清（以下称为FBS），在37℃的恒温箱内进行2小时的反转混和。将吸附纤维载体从容器中除掉后，使用市售的人IL-6ELISA试剂盒（鎌倉テクノサイエンス），测定溶液中的IL-6的残余浓度，按照下式3算出IL-6吸附率。
IL-6吸附率（％）＝｛（孵育前的IL-6浓度）―（孵育后的IL-6浓度）｝/（孵育前的IL-6浓度）×100 ・・・式3。
（4）不溶性微粒数测定：
以第十五改正日本药局方收载(2006年3月31日厚生劳动省告示第285号)的一般试验法6.07注射剂的不溶性微粒试验法（第1法：光遮蔽粒子计数法；pp.1-2）作为参考来实施。以包装货物和容器的振动试验方法（JISＺ0232）作为参考，使柱沿水平和垂直方向各振动1小时。将振动后的柱与市售的人工肾脏用血液回路连接，使用生理盐溶液2L以每分钟100mL的流速洗涤。应予说明，使用的生理盐溶液使用了通过孔径大小为0.3μm的过滤器的液体。使用泵将过滤后的生理盐溶液以每分钟50mL的流速向本品中送入1小时，每20分钟采集其流出液1L，合计采集3次（合计3L）。在光遮蔽型自动微粒测定装置中分别供给各300mL的所得流出液，测定微粒，算出进行了1小时送液时的总微粒数（个/mL）。如果进行了1小时送液时的总微粒数是5μm以上的微粒为0.5个/mL以下且25μm以上的微粒为0.2个/mL以下，则判断微粒的量少。
根据上述（2）吸水率和（3）IL-6吸附性能的测定方法，评价蛋白质吸附纤维A～J。另外，根据上述（4）不溶性微粒数的测定试验方法，评价柱A～J。吸水率、IL-6吸附性能和不溶性微粒数测定的结果示于表2。
根据表2的结果，对于聚合物的芳香环之间通过上述通式（I）所示的结构共价结合、吸水率为1.2％～49.7％的范围的蛋白质吸附纤维A～E，IL-6吸附率显示为53.3％以上，不仅细胞因子除去性能高，而且可以使不溶性微粒的产生变少（实施例1～5）。
另一方面，对于聚合物的芳香环之间通过上述通式（I）所示的结构共价结合、但吸水率为54.3％的蛋白质吸附纤维F，虽然不溶性微粒的产生少，但IL-6吸附率为5.0％、细胞因子除去性能低（比较例1）。对于聚合物的芳香环之间通过上述通式（I）所示的结构共价结合、但吸水率为0.5％的蛋白质吸附纤维G，虽然不溶性微粒的产生少，但IL-6吸附率为3.0％、细胞因子除去性能低（比较例2）。对于聚合物的芳香环之间通过上述通式（I）所示的结构共价结合、但吸水率为0.8％的蛋白质吸附纤维H，虽然不溶性微粒的产生少，但IL-6吸附率为7.5％、细胞因子除去性能低（比较例3）。进而对于吸水率为46.4％、但聚合物的芳香环之间没有通过上述通式（I）所示的结构共价结合的蛋白质吸附纤维I，虽然IL-6吸附率变为60.2％、细胞因子除去性能高，但不溶性微粒的产生多（比较例4）。对于聚合物的芳香环之间没有通过上述通式（I）所示的结构共价结合、吸水率也为0.6％这样低的蛋白质吸附纤维J，不溶性微粒的产生多，IL-6吸附率为7.0％、细胞因子除去性能也低（比较例5）。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 776159DEST_PATH_IMAGE006
应予说明，在各实施例中，除了相当于聚合物B的物质以外，使用不是芳香族的聚合物，因此纤维含有的全部芳香族的数量与聚合物B的芳香族的数量相同。
工业可利用性
本发明的蛋白质吸附用纤维可以适合用于从血液、生物体的体液和、来自生物体的排出液等的含有蛋白质的处理液中吸附除去β2-MG、细胞因子等蛋白质的用途。另外，可以在用于治疗必须除去特定的被吸附物质的疾病的蛋白质吸附用柱、例如用于除去作为蛋白质的β2-微球蛋白、或细胞因子、自身免疫抗体、作为脂质/蛋白质复合物的低密度脂蛋白等的体外循环柱中合适地使用。

Claims (7)

1.蛋白质吸附用纤维，其吸水率为1～50％，含有聚合物，前述聚合物以苯乙烯或其衍生物作为重复单元，前述重复单元所具有的芳香环的一部分通过下述通式（I）所示的结构交联，
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
在通式（I）中，A选自脂肪族基、芳香族基和氨基，波状线表示与芳香环的键合位置。
2.根据权利要求1所述的蛋白质吸附用纤维，其中，通式（I）中的A为下述通式（A－1）、（A－2）或（A－3），
[化学式2]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
在上述式中，R1～R5各自独立地表示氢原子或碳原子数为1～10的烃基，波状线表示键合位置。
3.根据权利要求1或2所述的蛋白质吸附用纤维，其中，前述聚合物是选自聚苯乙烯、聚砜和它们的衍生物中的聚合物。
4.根据权利要求1或2所述的蛋白质吸附用纤维，其中，前述纤维的单丝直径为0.1～1000μm。
5.根据权利要求1或2所述的蛋白质吸附用纤维，其中，通式（I）所示的芳香环的数量相对于前述交联的聚合物所具有的全部芳香环的数量的比率为4～70％。
6.根据权利要求1或2所述的蛋白质吸附用纤维，其用于细胞因子吸附。
7.蛋白质吸附用柱，其含有权利要求1～6中任一项所述的蛋白质吸附用纤维作为吸附载体。
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