JP7305712B2 - 半透膜 - Google Patents
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Description
本発明は、半透膜に関する。
急性腎不全患者、敗血症患者などに対して、通常の血液透析や血液ろ過の治療条件よりも長時間かけて緩やかに（循環流量を少なくして）体液補正を行う持続的腎機能代替療法（continuous renal replacement therapy：ＣＲＲＴ）が知られている。ＣＲＲＴでは、例えば、血液流量５０～１５０ｍＬ／分の条件で２４～４８時間の単回治療が実施される。
敗血症は、細菌、ウイルスなどの病原体に感染した場合に、病原体の血管内への侵入などにより血液中に炎症性サイトカインが増加することが主な原因であり、全身に炎症性サイトカインによる炎症反応が広がるサイトカインストームが発生すると、重症化する。このため、ＣＲＲＴによる敗血症等の治療では、血液中の炎症性サイトカインを除去する必要がある。
ＣＲＲＴに用いられる持続緩徐式血液ろ過器には、サイトカイン吸着能を有する半透膜が使用される。このような持続緩徐式血液ろ過器として、例えば、バクスター株式会社製のセプザイリス（登録商標）が知られている。セプザイリスに使用される半透膜は、図８に示されるように、アクリロニトリルとメタクリルスルホン酸ナトリウムの共重合体を構成材料として含む。この半透膜は、陰性荷電のスルホネート基が陽性荷電サイトカインのアミノ基とイオン結合するため、主に陽性荷電サイトカインの吸着能を有すると考えられる（非特許文献１（人工臓器43巻3号、pp.233-237、2014年）参照）。
また、特許文献１（特開２０１１－６２２８２号公報）には、血液適合性とサイトカイン吸着能を有する血液浄化用中空糸膜が開示されている。この中空糸膜は、ポリメチルメタクリレートとパラスチレンスルホン酸ナトリウムとを含み、陰性荷電のスルホネート基を有するため、主に陽性荷電サイトカインの吸着能を有すると考えられる。
なお、特許文献２（特開２００１－７０７６７号公報）には、ポリエーテルスルホン、ポリビニルピロリドンおよびスルホン化ポリエーテルスルホンを含む組成物からなる、表面水処理用の限外ろ過膜が開示されている。
人工臓器43巻3号、pp.233-237、2014年
上記の従来のサイトカイン除去用の半透膜は、インターロイキン－８（ＩＬ－８）などの陽性荷電サイトカインに対する吸着能は高いものの、インターロイキン－６（ＩＬ－６）などの陰性荷電サイトカインに対する吸着能が低いという問題があった。
したがって、本発明は、陰性荷電サイトカインと陽性荷電サイトカインの両方に対して高い吸着能を有するサイトカイン除去用の半透膜を提供することを目的とする。
［１］ ポリエーテルスルホン、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体、および、ポリビニルピロリドンを含み、
前記スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体は、下記式（１）で表される疎水性セグメントの繰返し単位と下記式（２）で表される親水性セグメントの繰返し単位とを共重合成分として含み、
前記スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体は、下記式（１）で表される疎水性セグメントの繰返し単位と下記式（２）で表される親水性セグメントの繰返し単位とを共重合成分として含み、
前記式（１）の構成比率（モル比）が０．５０～０．６５であり、前記式（２）の構成比率（モル比）が０．３５～０．５０であり、前記式（１）の構成比率（モル比）と前記式（２）の構成比率（モル比）の合計が１．００であり、Ｒ１およびＲ２は「－ＳＯ３Ｍ」を表し、Ｍは金属元素を表し、
半透膜の全体における前記ポリエーテルスルホン／スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体／ポリビニルピロリドンの含有率比（質量比）は７５～９０／７～２２／３～１８である、持続的腎機能代替療法用に適したサイトカイン吸着能を有する半透膜。
半透膜の全体における前記ポリエーテルスルホン／スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体／ポリビニルピロリドンの含有率比（質量比）は７５～９０／７～２２／３～１８である、持続的腎機能代替療法用に適したサイトカイン吸着能を有する半透膜。
［２］ 厚み方向に不均一な構造を有する、[１]に記載の半透膜。
［３］ 内表面側に緻密層を有する、［１］または［２］に記載の半透膜。
［４］ 前記半透膜の全体におけるＮａＯＨ滴定量は１．２～３．０ｍＬである、［１］、［２］または［３］のいずれか１項に記載の半透膜。
本発明によれば、陰性荷電サイトカインと陽性荷電サイトカインの両方に対して高い吸着能を有するサイトカイン除去用の半透膜を提供することができる。
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜サイトカイン除去用半透膜＞
本実施形態の半透膜は、ポリエーテルスルホン（疎水性ポリマー）、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体（陰性荷電ポリマー）、および、ポリビニルピロリドン（親水性ポリマー）を含む、サイトカイン除去用の半透膜である。
本実施形態の半透膜は、ポリエーテルスルホン（疎水性ポリマー）、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体（陰性荷電ポリマー）、および、ポリビニルピロリドン（親水性ポリマー）を含む、サイトカイン除去用の半透膜である。
サイトカインとしては、陽性荷電サイトカインと陰性荷電サイトカインが挙げられる。陽性荷電サイトカインとしては、例えば、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）、単球走化性促進因子（ＭＣＰ１）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）などが挙げられる。陰性荷電サイトカインとしては、例えば、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、ＨＭＧＢ１（High Mobility Group Box 1）、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）などが挙げられる。サイトカインは、例えば、生体内における様々な炎症症状を引き起こす原因因子となり得る炎症性サイトカインである。
図１を参照して、ＩＬ－８等の陽性荷電サイトカインは、陰性荷電ポリマーであるスルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体（ＳＰＮ）とのイオン結合により、半透膜に吸着されると考えられる。
親水化剤（親水性ポリマー）であるポリビニルピロリドンにより、半透膜への血小板等の蛋白の吸着が抑制されると考えられる。
そして、作用機序は明らかではないものの、本実施形態の半透膜は従来の半透膜よりもＩＬ－６等の陰性荷電サイトカインの吸着能が向上している。
親水化剤（親水性ポリマー）であるポリビニルピロリドンにより、半透膜への血小板等の蛋白の吸着が抑制されると考えられる。
そして、作用機序は明らかではないものの、本実施形態の半透膜は従来の半透膜よりもＩＬ－６等の陰性荷電サイトカインの吸着能が向上している。
（ポリエーテルスルホン）
ポリエーテルスルホンは、下記式（３）で示される構造単位を含む化合物である。ポリエーテルスルホンは、疎水性相互作用により炎症性サイトカインを吸着する作用が期待される。
ポリエーテルスルホンは、下記式（３）で示される構造単位を含む化合物である。ポリエーテルスルホンは、疎水性相互作用により炎症性サイトカインを吸着する作用が期待される。
スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体は、下記式（１）で表される疎水性セグメントの繰返し単位と下記式（２）で表される親水性セグメントの繰返し単位とを含む化合物である。
上記式（１）の構成比率（モル比）が０．５０～０．６５であり、上記式（２）の構成比率（モル比）が０．３５～０．５０であり、上記式（１）の構成比率（モル比）と上記式（２）の構成比率（モル比）の合計が１．００であり、Ｒ１およびＲ２の各々は独立に「－ＳＯ３Ｍ」または「－ＳＯ３Ｈ」を表し、Ｍは、金属元素を表す。
上記スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体は、ランダム共重合体、ブロック共重合体、交互共重合体などのいずれであってもよい。
Ｍ（金属元素）としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムなどが挙げられる。
上記スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体において、上記式（１）の構成比率（モル比）が０．５０～０．６０であり、上記式（２）の構成比率（モル比）が０．４０～０．５０であることがより好ましく、式（２）中のＲ１およびＲ２は「－ＳＯ３Ｎａ」または「－ＳＯ３Ｋ」であることがより好ましい。
尚、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体は、膜の長期使用の際に経時変化が小さい材料である。
上記のスルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体は、従来公知の方法などにより得ることができる。例えば、２，６－ジクロロベンゾニトリル、３，３’－ジスルホ－４，４’－ジクロロジフェニルスルホン金属塩、４，４’－ビフェノールを塩基性化合物の存在下で反応させ、芳香族求核置換反応により重合し、上記式（１）で示される疎水性セグメントと上記式（２）で示される親水性セグメントとからなる共重合体を得ることができる。
重合は、０～３５０℃の温度範囲で行うことができるが、５０～２５０℃の温度であることが好ましい。０℃より低い場合には、十分に反応が進まない傾向にあり、３５０℃より高い場合には、ポリマーの分解が起こり始める傾向がある。
反応は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うことが好ましい。使用できる溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジフェニルスルホン、スルホランなどが挙げられるが、これらに限定されず、芳香族求核置換反応において安定な溶媒として使用できるものであればよい。
塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられるが、芳香族ジオール類を活性なフェノキシド構造にしうるものであれば、これらに限定されず使用することができる。
芳香族求核置換反応においては、副生物として水が生成する場合がある。この際は、重合溶媒とは関係なく、トルエンなどを反応系に共存させて共沸物として水を系外に除去することもできる。水を系外に除去する方法としては、モレキュラーシーブなどの吸水材を使用することもできる。
芳香族求核置換反応を溶媒中で行う場合、得られるポリマー濃度として５～５０質量％となるようにモノマーを仕込むことが好ましい。５質量％よりも少ない場合は、重合度が上がりにくい傾向がある。一方、５０質量％よりも多い場合には、反応系の粘性が高くなりすぎ、反応物の後処理が困難になる傾向がある。
重合反応終了後は、反応溶液より蒸発によって溶媒を除去し、必要に応じて残留物を洗浄することによって、所望のポリマー（スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体）が得られる。また、反応溶液を、ポリマーの溶解度が低い溶媒中に加えることによって、ポリマーを固体として沈殿させ、沈殿物の濾取によりポリマーを得ることもできる。
重合は、０～３５０℃の温度範囲で行うことができるが、５０～２５０℃の温度であることが好ましい。０℃より低い場合には、十分に反応が進まない傾向にあり、３５０℃より高い場合には、ポリマーの分解が起こり始める傾向がある。
反応は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うことが好ましい。使用できる溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジフェニルスルホン、スルホランなどが挙げられるが、これらに限定されず、芳香族求核置換反応において安定な溶媒として使用できるものであればよい。
塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられるが、芳香族ジオール類を活性なフェノキシド構造にしうるものであれば、これらに限定されず使用することができる。
芳香族求核置換反応においては、副生物として水が生成する場合がある。この際は、重合溶媒とは関係なく、トルエンなどを反応系に共存させて共沸物として水を系外に除去することもできる。水を系外に除去する方法としては、モレキュラーシーブなどの吸水材を使用することもできる。
芳香族求核置換反応を溶媒中で行う場合、得られるポリマー濃度として５～５０質量％となるようにモノマーを仕込むことが好ましい。５質量％よりも少ない場合は、重合度が上がりにくい傾向がある。一方、５０質量％よりも多い場合には、反応系の粘性が高くなりすぎ、反応物の後処理が困難になる傾向がある。
重合反応終了後は、反応溶液より蒸発によって溶媒を除去し、必要に応じて残留物を洗浄することによって、所望のポリマー（スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体）が得られる。また、反応溶液を、ポリマーの溶解度が低い溶媒中に加えることによって、ポリマーを固体として沈殿させ、沈殿物の濾取によりポリマーを得ることもできる。
（ポリビニルピロリドン）
ポリビニルピロリドンとは、少なくともＮ－ビニルピロリドンを含むモノマーの重合体である。
ポリビニルピロリドンとは、少なくともＮ－ビニルピロリドンを含むモノマーの重合体である。
ポリビニルピロリドンは、下記式（４）で示される構造単位を含むことが好ましい。
上記ポリビニルピロリドンは、例えば、ＢＡＳＦ社の重量平均分子量９，０００（Ｋ１７）、４５０，０００（Ｋ６０）、１，２００，０００（Ｋ９０）のものを用いることができる。
半透膜の全体におけるポリエーテルスルホン／スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体／ポリビニルピロリドンの含有率比は７５～９０／７～２２／３～１８質量％であることが好ましい。
半透膜の全体におけるＮａＯＨ滴定量は１．２～３．０ｍＬであることが好ましい。
半透膜の構造としては、厚み方向に不均一な構造（非対称構造）を有することが好ましい。内表面側に緻密層を有し、内表面から外表面に向かって連続的または不連続に孔径が拡大する構造（非対称構造）を有することがより好ましい。
非対称構造を有する半透膜（非対称膜）としては、上記緻密層が実質的に半透膜の孔径を規定する分離活性層となっている膜が挙げられる。緻密層の孔径を直接測定することはできないが、緻密層を有する半透膜を用いて測定したＳＣデキストランの分画分子量をもって、緻密層と定義する。本発明においては、このようにして測定したＳＣデキストランの分画分子量が１００ｋＤａ以下であるのが好ましい。膜の耐久性（ろ過安定性）の観点から、半透膜は非対称膜であることが好ましい。
非対称構造を有する中空糸膜では、内表面の開孔率と外表面の開孔率とが異なることが好ましい。中空糸膜の外表面開孔率は２９％以上であることが好ましく、３０％以上であることがより好ましい。なお、中空糸膜の外表面開孔率は後述する走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮影した画像にて決定される。
なお、半透膜としては、例えば、ナノろ過膜（ＮＦ膜：Ｎａｎｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ）、限外ろ過膜（ＵＦ膜：Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ）、精密ろ過膜（ＭＦ膜：Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ）と呼ばれる半透膜が挙げられる。半透膜は、好ましくは限外ろ過膜、精密ろ過膜である。
通常、ＮＦ膜の孔径は約１～２ｎｍであり、ＵＦ膜の孔径は約２～１００ｎｍ、ＭＦ膜の孔径は０．１μｍ以上である。
なお、半透膜の形状は特に限定されない。半透膜は、平膜であってもよく、中空糸膜（中空糸型半透膜）であってもよいが、好ましくは中空糸膜である。中空糸膜は、平膜に比べて、膜厚が小さく、さらにモジュール当たりの膜面積を大きくすることができるため、サイトカインの除去効率を高めることができる点で有利である。
なお、上記の中空糸膜を用いた半透膜モジュール（持続緩徐式血液ろ過器）において、中空糸膜の外側に透析液が流され、中空糸膜の内側（中空部）に血液が流されることが好ましい（図１参照）。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体の調製）
３，３′－ジスルホ－４，４′－ジクロロジフェニルスルホン２ナトリウム塩、２，６－ジクロロベンゾニトリル、４，４′－ビフェノール、炭酸カリウム、およびモレキュラーシーブを四つ口フラスコに計り取り、窒素を流した。ＮＭＰを加えて、１５０℃で５０分撹拌した後、反応温度を１９５℃～２００℃に上昇させて系の粘性が十分上がるのを目安に反応を続けた。その後、放冷し、放冷後、沈降しているモレキュラーシーブを除去し、ポリマーを水中に沈殿させた。得られたポリマーは、沸騰水中で１時間洗浄した後、純水で丁寧に水洗することで、残留した炭酸カリウムを完全に除去した。その後、炭酸カリウムを除去した後のポリマーを乾燥させることによって、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体を得た。
３，３′－ジスルホ－４，４′－ジクロロジフェニルスルホン２ナトリウム塩、２，６－ジクロロベンゾニトリル、４，４′－ビフェノール、炭酸カリウム、およびモレキュラーシーブを四つ口フラスコに計り取り、窒素を流した。ＮＭＰを加えて、１５０℃で５０分撹拌した後、反応温度を１９５℃～２００℃に上昇させて系の粘性が十分上がるのを目安に反応を続けた。その後、放冷し、放冷後、沈降しているモレキュラーシーブを除去し、ポリマーを水中に沈殿させた。得られたポリマーは、沸騰水中で１時間洗浄した後、純水で丁寧に水洗することで、残留した炭酸カリウムを完全に除去した。その後、炭酸カリウムを除去した後のポリマーを乾燥させることによって、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体を得た。
（実施例１の中空糸膜の作製）
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ 住友化学製）１６．０質量％、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体(ＳＰＮ 東洋紡製)４．０質量％、ポリビニルピロリドン Ｋ－９０（ＰＶＰ 日本触媒製）３．０質量％、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ、三菱ケミカル社製）４６．２質量％、およびトリエチレングリコール（ＴＥＧ、三菱ケミカル社製）３０．８質量％を加熱して均一に溶解した。得られた紡糸原液を５５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成材（ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝１２／８／８０）とともに吐出し、紡糸管により外気と遮断された２００ｍｍの乾式部を通過させた後、７４℃の凝固浴中（ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝２４／１６／６０）で凝固させ、８０℃の水洗浴を経た後、かせ取り機にて紡糸速度３７ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。
得られた中空糸膜は、内表面側に緻密層を有し、０．２４０ｍｍの内径を有し、０．３５０ｍｍの外径を有していた。
なお、ここで用いたＳＰＮは、上記式（１）および式（２）の共重合体であり、（１）の構成モル比率は０．５６、（２）の構成モル比率０．４４である。
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ 住友化学製）１６．０質量％、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体(ＳＰＮ 東洋紡製)４．０質量％、ポリビニルピロリドン Ｋ－９０（ＰＶＰ 日本触媒製）３．０質量％、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ、三菱ケミカル社製）４６．２質量％、およびトリエチレングリコール（ＴＥＧ、三菱ケミカル社製）３０．８質量％を加熱して均一に溶解した。得られた紡糸原液を５５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成材（ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝１２／８／８０）とともに吐出し、紡糸管により外気と遮断された２００ｍｍの乾式部を通過させた後、７４℃の凝固浴中（ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝２４／１６／６０）で凝固させ、８０℃の水洗浴を経た後、かせ取り機にて紡糸速度３７ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。
得られた中空糸膜は、内表面側に緻密層を有し、０．２４０ｍｍの内径を有し、０．３５０ｍｍの外径を有していた。
なお、ここで用いたＳＰＮは、上記式（１）および式（２）の共重合体であり、（１）の構成モル比率は０．５６、（２）の構成モル比率０．４４である。
（実施例２の中空糸膜の作製）
ＰＶＰＫ－９０を２．０質量％、ＮＭＰを４６．８質量％、およびＴＥＧを３１．２質量％に変更する以外は、実施例１と同様の条件で内表面側に緻密層を有し、中空糸膜を得た。
ＰＶＰＫ－９０を２．０質量％、ＮＭＰを４６．８質量％、およびＴＥＧを３１．２質量％に変更する以外は、実施例１と同様の条件で内表面側に緻密層を有し、中空糸膜を得た。
（実施例３の中空糸膜の作製）
ＰＥＳ（住友化学社）１６．０質量％、ＳＰＮ（東洋紡製）３．０質量％、ＰＶＰＫ－９０（日本触媒性）１．０質量％、ＮＭＰ（三菱化学社製）４８．０質量％、およびＴＥＧ（三井化学社製）３２．０質量％に変更する以外は、実施例１と同様にして内表面側に緻密層を有する中空糸膜を得た。
ＰＥＳ（住友化学社）１６．０質量％、ＳＰＮ（東洋紡製）３．０質量％、ＰＶＰＫ－９０（日本触媒性）１．０質量％、ＮＭＰ（三菱化学社製）４８．０質量％、およびＴＥＧ（三井化学社製）３２．０質量％に変更する以外は、実施例１と同様にして内表面側に緻密層を有する中空糸膜を得た。
（実施例４の中空糸膜の作製）
ＰＥＳ（住友化学社）１６．０質量％、ＳＰＮ（東洋紡製）２．０質量％、ＰＶＰＫ－９０（日本触媒性）２．０質量％、ＮＭＰ（三菱化学社製）４８．０質量％、およびＴＥＧ（三井化学社製）３２．０質量％に変更する以外は、実施例１と同様にして内表面側に緻密層を有する中空糸膜を得た。
ＰＥＳ（住友化学社）１６．０質量％、ＳＰＮ（東洋紡製）２．０質量％、ＰＶＰＫ－９０（日本触媒性）２．０質量％、ＮＭＰ（三菱化学社製）４８．０質量％、およびＴＥＧ（三井化学社製）３２．０質量％に変更する以外は、実施例１と同様にして内表面側に緻密層を有する中空糸膜を得た。
（比較例２の中空糸膜の作製）
ＰＥＳ（住友化学社）１6．０質量％、ＳＰＮ４．０質量％、ＮＭＰ４８．０質量％、およびＴＥＧ３２．０質量％を加熱して均一に溶解した。得られた紡糸原液を用いて実施例１と同様の条件にて中空糸膜を製造した。
得られた中空糸膜は、０．２４０ｍｍの内径を有し、０．３５０ｍｍの外径を有していた。
ＰＥＳ（住友化学社）１6．０質量％、ＳＰＮ４．０質量％、ＮＭＰ４８．０質量％、およびＴＥＧ３２．０質量％を加熱して均一に溶解した。得られた紡糸原液を用いて実施例１と同様の条件にて中空糸膜を製造した。
得られた中空糸膜は、０．２４０ｍｍの内径を有し、０．３５０ｍｍの外径を有していた。
（比較例３の中空糸膜の作製）
紡糸原液の作製において、ＰＥＳ（ＢＡＳＦ社製、６０２０Ｐ）を１７．０質量％、ＰＶＰＫ９０（ＢＡＳＦ社製）を３．０質量％、溶媒としてジメチルアセトアミドを７５．０質量％、非溶媒としてＲＯ水５．０質量％を６０℃で混練、溶解し、紡糸原液を作製した。得られた紡糸原液を６０℃に加温した二重管ノズルから芯液（５０質量％のジメチルアセトアミド水溶液）とともに吐出させ、紡糸管により外気と遮断された４００ｍｍの乾式部を通過後、７０℃の３０質量％ジメチルアセトアミド水溶液中で凝固させ、７５℃の水洗浴を通過後に３０ｍ／ｍｉｎの速度で綛に捲き上げた。
紡糸原液の作製において、ＰＥＳ（ＢＡＳＦ社製、６０２０Ｐ）を１７．０質量％、ＰＶＰＫ９０（ＢＡＳＦ社製）を３．０質量％、溶媒としてジメチルアセトアミドを７５．０質量％、非溶媒としてＲＯ水５．０質量％を６０℃で混練、溶解し、紡糸原液を作製した。得られた紡糸原液を６０℃に加温した二重管ノズルから芯液（５０質量％のジメチルアセトアミド水溶液）とともに吐出させ、紡糸管により外気と遮断された４００ｍｍの乾式部を通過後、７０℃の３０質量％ジメチルアセトアミド水溶液中で凝固させ、７５℃の水洗浴を通過後に３０ｍ／ｍｉｎの速度で綛に捲き上げた。
（比較例４の中空糸膜の作製）
ＰＥＳ（住友化学製）２１．０質量％、ＮＭＰ（三菱化学社製）３５．５５質量％、およびＴＥＧ（三井化学社製）４３．４５質量％を加熱して均一に溶解した。得られた紡糸原液を７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成材（ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝３６／２４／４０）とともに吐出し、紡糸管により外気と遮断された４０ｍｍの乾式部を通過させた後、７５℃の凝固浴中（ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝３．６／２．４／９４）で凝固させ、８０℃の水洗浴を経た後、かせ取り機にて紡糸速度４４ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。
得られた中空糸膜は、０．２１０ｍｍの内径を有し、０．３４０ｍｍの外径を有していた。
ＰＥＳ（住友化学製）２１．０質量％、ＮＭＰ（三菱化学社製）３５．５５質量％、およびＴＥＧ（三井化学社製）４３．４５質量％を加熱して均一に溶解した。得られた紡糸原液を７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成材（ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝３６／２４／４０）とともに吐出し、紡糸管により外気と遮断された４０ｍｍの乾式部を通過させた後、７５℃の凝固浴中（ＮＭＰ／ＴＥＧ／水＝３．６／２．４／９４）で凝固させ、８０℃の水洗浴を経た後、かせ取り機にて紡糸速度４４ｍ／ｍｉｎで巻き上げた。
得られた中空糸膜は、０．２１０ｍｍの内径を有し、０．３４０ｍｍの外径を有していた。
（半透膜モジュールの作製）
上記の各実施例の中空糸膜を用いて、中空糸膜（８０８０本）を束ねた状態で両端部をモジュールケースに接着固定してなる半透膜モジュールを作製した。この半透膜モジュール（持続緩徐式血液ろ過器）を用いて、後述の各評価試験を行った。
上記の各実施例の中空糸膜を用いて、中空糸膜（８０８０本）を束ねた状態で両端部をモジュールケースに接着固定してなる半透膜モジュールを作製した。この半透膜モジュール（持続緩徐式血液ろ過器）を用いて、後述の各評価試験を行った。
（比較例１）
比較例１の半透膜モジュールとして、バクスター株式会社製の持続緩徐式血液ろ過器〔セプザイリス（登録商標）：ｓｅｐＸｉｒｉｓ１５０〕を用意した。なお、この持続緩徐式血液ろ過器に用いられる中空糸膜の主な構成材料は、アクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムの共重合体である（図８）。
比較例１の半透膜モジュールとして、バクスター株式会社製の持続緩徐式血液ろ過器〔セプザイリス（登録商標）：ｓｅｐＸｉｒｉｓ１５０〕を用意した。なお、この持続緩徐式血液ろ過器に用いられる中空糸膜の主な構成材料は、アクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムの共重合体である（図８）。
＜評価試験＞
（外表面の開孔率の測定）
中空糸膜表面を１０，０００倍で撮影する。その画像を画像解析ソフトで処理して、中空糸膜表面の開孔率を求める。
面積率の算出方法は、画像解析を用いた方法で算出する。具体的には、画像解析ソフトWinROOF2013を用いて測定する。明度を基準に空孔部とポリマー部を識別し、識別できなかった部分やノイズをフリーハンドツールで補正する。空孔部の輪郭となるエッジ部分や、空孔部の奥に観察される多孔構造は空孔部として識別する。測定範囲の面積（Ａ）、および測定範囲内の孔の面積の累計（Ｂ）を求めて外表面開孔率（％）＝Ｂ／Ａ×１００を求める。実施例１で得られた中空糸膜の外表面開孔率と、（外表面、内表面および断面の）ＳＥＭ写真と、をそれぞれ表２と図９に示す。
（外表面の開孔率の測定）
中空糸膜表面を１０，０００倍で撮影する。その画像を画像解析ソフトで処理して、中空糸膜表面の開孔率を求める。
面積率の算出方法は、画像解析を用いた方法で算出する。具体的には、画像解析ソフトWinROOF2013を用いて測定する。明度を基準に空孔部とポリマー部を識別し、識別できなかった部分やノイズをフリーハンドツールで補正する。空孔部の輪郭となるエッジ部分や、空孔部の奥に観察される多孔構造は空孔部として識別する。測定範囲の面積（Ａ）、および測定範囲内の孔の面積の累計（Ｂ）を求めて外表面開孔率（％）＝Ｂ／Ａ×１００を求める。実施例１で得られた中空糸膜の外表面開孔率と、（外表面、内表面および断面の）ＳＥＭ写真と、をそれぞれ表２と図９に示す。
（１Ｈ－ＮＭＲによる中空糸膜の測定方法）
以下の装置および条件にて測定を行った。
（装置）：フーリエ変換核磁気共鳴装置（ブルカー・バイオスピン製ＡＶＡＮＣＥＮＥＯ６００
（測定溶液）：試料５～５０ｍｇを０．６ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドに溶解した。
（１Ｈ共鳴周波数）：６００．１３ＭＨｚ
（検出パルスのフリップ角）：３０°
（データ取り込み時間）：４．０秒
（遅延時間）：１．０秒
（積算回数）：５～２００回
（測定温度）：室温または４０℃
上記の実施例１，２および比較例２～５の中空糸膜について、ＮＭＲを用いて、ＰＥＳ、ＳＰＮの疎水性セグメント（疎水部）、ＳＰＮの親水性セグメント（親水部）、およびＰＶＰの各々の組成比率（中空糸膜の全体における含有率）を測定した。測定結果を表１に示す。
以下の装置および条件にて測定を行った。
（装置）：フーリエ変換核磁気共鳴装置（ブルカー・バイオスピン製ＡＶＡＮＣＥＮＥＯ６００
（測定溶液）：試料５～５０ｍｇを０．６ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドに溶解した。
（１Ｈ共鳴周波数）：６００．１３ＭＨｚ
（検出パルスのフリップ角）：３０°
（データ取り込み時間）：４．０秒
（遅延時間）：１．０秒
（積算回数）：５～２００回
（測定温度）：室温または４０℃
上記の実施例１，２および比較例２～５の中空糸膜について、ＮＭＲを用いて、ＰＥＳ、ＳＰＮの疎水性セグメント（疎水部）、ＳＰＮの親水性セグメント（親水部）、およびＰＶＰの各々の組成比率（中空糸膜の全体における含有率）を測定した。測定結果を表１に示す。
（サイトカイン吸着率）
ヘパリンを添加した豚全血１０００ｍＬに、ＩＬ－６およびＩＬ－８を各々２４μｇ添加することにより、試料血液が調製された。
上記の実施例１，２および比較例１～５の半透膜モジュール（持続緩徐式血液ろ過器）を用いて、試料血液を血液流量（Ｑｂ）＝１００ｍＬ／分、ろ液流量（Ｑｆ）＝１０ｍＬ／分の条件で１時間循環した。
循環後に、試料血液を全て回収し、試料血液中のＩＬ－６およびＩＬ－８を酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ法）を用いて測定した。その測定値と試料血液への添加量から、ＩＬ－６およびＩＬ－８の各々の減少率を算出し、その値をＩＬ－６およびＩＬ－８の各々の吸着率とした。得られたＩＬ－６およびＩＬ－８の吸着率を表１に示す。
ヘパリンを添加した豚全血１０００ｍＬに、ＩＬ－６およびＩＬ－８を各々２４μｇ添加することにより、試料血液が調製された。
上記の実施例１，２および比較例１～５の半透膜モジュール（持続緩徐式血液ろ過器）を用いて、試料血液を血液流量（Ｑｂ）＝１００ｍＬ／分、ろ液流量（Ｑｆ）＝１０ｍＬ／分の条件で１時間循環した。
循環後に、試料血液を全て回収し、試料血液中のＩＬ－６およびＩＬ－８を酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ法）を用いて測定した。その測定値と試料血液への添加量から、ＩＬ－６およびＩＬ－８の各々の減少率を算出し、その値をＩＬ－６およびＩＬ－８の各々の吸着率とした。得られたＩＬ－６およびＩＬ－８の吸着率を表１に示す。
（ＮaＯＨ滴定量）
実施例１，２および比較例２，５について、得られた中空糸を０．１ｇ秤量し、純水にて洗浄する。洗浄した中空糸のスルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体のスルホン基を５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液に浸漬させてプロトン化する。中空糸を純水で洗浄後、１Ｍ ＮａＣｌ水溶液８０ｍＬに移し、１％フェノールフタレイン溶液を１ｍＬ加える。スターラーで攪拌しながら、０．０１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で滴定することで、ＮａＯＨ滴定量を測定した（参考文献：J. Chromatogr. A 1559(2019)152-160)。ＮaＯＨ滴定量の測定結果を表１に示す。
実施例１，２および比較例２，５について、得られた中空糸を０．１ｇ秤量し、純水にて洗浄する。洗浄した中空糸のスルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体のスルホン基を５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液に浸漬させてプロトン化する。中空糸を純水で洗浄後、１Ｍ ＮａＣｌ水溶液８０ｍＬに移し、１％フェノールフタレイン溶液を１ｍＬ加える。スターラーで攪拌しながら、０．０１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で滴定することで、ＮａＯＨ滴定量を測定した（参考文献：J. Chromatogr. A 1559(2019)152-160)。ＮaＯＨ滴定量の測定結果を表１に示す。
（血小板残存率）
実施例１，２および比較例１～５について、ヘパリンを添加した豚全血１０００ｍＬを血液流量（Ｑｂ）＝１００ｍＬ／分、ろ液流量（Ｑｆ）＝１０ｍＬ／分の条件で1時間循環した。循環後に試料血液を全て回収した。血球カウンターを用いて１時間循環後の血液と、循環前血液の血小板を測定した。得られた測定値より、血小板残存率＝１時間循環後血液／循環前血液から算出した。血小板残存率の測定結果を表１に示す。
実施例１，２および比較例１～５について、ヘパリンを添加した豚全血１０００ｍＬを血液流量（Ｑｂ）＝１００ｍＬ／分、ろ液流量（Ｑｆ）＝１０ｍＬ／分の条件で1時間循環した。循環後に試料血液を全て回収した。血球カウンターを用いて１時間循環後の血液と、循環前血液の血小板を測定した。得られた測定値より、血小板残存率＝１時間循環後血液／循環前血液から算出した。血小板残存率の測定結果を表１に示す。
表１に示されるように、実施例１～４では、陰性荷電サイトカインであるインターロイキン６（ＩＬ－６）の吸着率は、比較例１(従来品)よりも高く、７４％以上であった。
また、陽性荷電サイトカインであるインターロイキン８（ＩＬ－８）の吸着率は、実施例において比較的高く、実施例１および２においては８０％以上であり、実施例１においては比較例１（従来品）よりも高かった。
また、陽性荷電サイトカインであるインターロイキン８（ＩＬ－８）の吸着率は、実施例において比較的高く、実施例１および２においては８０％以上であり、実施例１においては比較例１（従来品）よりも高かった。
図２に、実施例１～４および比較例２～４について、ＳＰＮ含有率とＩＬ－８吸着率との関係を示す。図２に示されるように、ＩＬ－８吸着率は、ＳＰＮ含有率の増加に伴って上昇する。ここで、図２のグラフから、ＩＬ－８吸着率を６０％以上とするためにはＳＰＮ含有率を７．０～２２．０質量％にすることが好ましいと考えられる。
これらの結果から、陽性荷電サイトカインであるＩＬ－８の吸着は、陰性荷電を有するＳＰＮの含有率と関係していることが推測されるが、実施例１、２と比較例２との関係、および比較例３と４との関係からすれば、ＰＶＰがＩＬ－８吸着に何等か影響を与えている可能性（すなわち、ＰＶＰ添加によるＩＬ－８吸着抑制）が示唆される。
これらの結果から、陽性荷電サイトカインであるＩＬ－８の吸着は、陰性荷電を有するＳＰＮの含有率と関係していることが推測されるが、実施例１、２と比較例２との関係、および比較例３と４との関係からすれば、ＰＶＰがＩＬ－８吸着に何等か影響を与えている可能性（すなわち、ＰＶＰ添加によるＩＬ－８吸着抑制）が示唆される。
一方、図３に、実施例１～４および比較例２～４について、ＳＰＮ含有率とＩＬ－６吸着率との関係を示す。図３に示されるように、ＩＬ－６吸着率は、ＳＰＮ含有率が増加してもあまり変動しないが、表１の比較例４に示されるように、ポリエーテルスルホンのみの中空糸だとＩＬ－６が吸着することが分かる。
これらの結果から、陰性荷電サイトカインであるＩＬ－６の吸着は、ＳＰＮの疎水性セグメントやＰＥＳとの疎水性相互作用の影響が大きいと推測されるが、ＩＬ－６の吸着の具体的な作用機序は明らかではない。
これらの結果から、陰性荷電サイトカインであるＩＬ－６の吸着は、ＳＰＮの疎水性セグメントやＰＥＳとの疎水性相互作用の影響が大きいと推測されるが、ＩＬ－６の吸着の具体的な作用機序は明らかではない。
図４に、実施例１～４および比較例２、４について、ＰＶＰ含有率と血小板残存率との関係を示す。図４に示されるように、ＰＶＰ含有率が６．０％以上である実施例１、２、４では、血小板残存率は７０％以上であり、血小板残存率を４５％（市場で要求される目安値）以上にするためには、ＰＶＰ含有率が３．０％より高いことが好ましいと考えられる。
ＣＲＲＴ等に用いられる半透膜としては、血小板等の血液成分の吸着が少ないことが望ましく、血小板残存率が高いことが望ましい。
ＣＲＲＴ等に用いられる半透膜としては、血小板等の血液成分の吸着が少ないことが望ましく、血小板残存率が高いことが望ましい。
（陰性荷電量）
実施例１～４および比較例２，４の中空糸膜について、陰性荷電量の指標として、下記のＮａＯＨ滴定量を測定した。
実施例１～４および比較例２，４の中空糸膜について、陰性荷電量の指標として、下記のＮａＯＨ滴定量を測定した。
（１）ＮａＯＨ滴定量
中空糸膜について、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体のスルホン基をＨＣｌでプロトン化し、洗浄後にＮａＯＨで滴定することで、ＮａＯＨ滴定量を測定した（参考文献：J. Chromatogr. A 1559(2019)152-160)。
中空糸膜について、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体のスルホン基をＨＣｌでプロトン化し、洗浄後にＮａＯＨで滴定することで、ＮａＯＨ滴定量を測定した（参考文献：J. Chromatogr. A 1559(2019)152-160)。
図５に、実施例１～４および比較例２，４におけるＮａＯＨ滴定量とＩＬ－８吸着率との関係を示す。
図５に示される結果から、陰性荷電量（ＮａＯＨ滴定量およびスルホン基量）の増加に応じて陽性荷電サイトカイン（ＩＬ－８）の吸着率が増加することが分かる。ここで図５のグラフからＩＬ－８吸着率を５０％以上とするためには、ＮａＯＨ滴定量を１．２ｍＬ以上にすることが好ましいと考えられる。
図５に示される結果から、陰性荷電量（ＮａＯＨ滴定量およびスルホン基量）の増加に応じて陽性荷電サイトカイン（ＩＬ－８）の吸着率が増加することが分かる。ここで図５のグラフからＩＬ－８吸着率を５０％以上とするためには、ＮａＯＨ滴定量を１．２ｍＬ以上にすることが好ましいと考えられる。
（ろ過安定性：ΔＴＭＰ）
実施例１および比較例１の中空糸膜モジュールを用いて、クエン酸を添加して凝固を抑制し、ヘマトクリット３０±２％、タンパク濃度６～７ｇ／ｄＬに調製した牛血液を使用し、血液流量（Ｑｂ）４００ｍＬ／分、ろ過流量（Ｑｆ）１００ｍＬ／分の条件で１５０分まで循環した。ＴＭＰ（１５０分後までの所定時間における測定値）－１５分後のＴＭＰ＝ΔＴＭＰとした。なお、ＴＭＰ（膜間圧力差）は、後述するとおりである。測定結果を図６に示す。また、１５０分後の実施例１および比較例１におけるΔＴＭＰの測定結果を表２に示す。
実施例１および比較例１の中空糸膜モジュールを用いて、クエン酸を添加して凝固を抑制し、ヘマトクリット３０±２％、タンパク濃度６～７ｇ／ｄＬに調製した牛血液を使用し、血液流量（Ｑｂ）４００ｍＬ／分、ろ過流量（Ｑｆ）１００ｍＬ／分の条件で１５０分まで循環した。ＴＭＰ（１５０分後までの所定時間における測定値）－１５分後のＴＭＰ＝ΔＴＭＰとした。なお、ＴＭＰ（膜間圧力差）は、後述するとおりである。測定結果を図６に示す。また、１５０分後の実施例１および比較例１におけるΔＴＭＰの測定結果を表２に示す。
（水系性能）
実施例１および比較例１，２，５について、以下の（１）～（３）の性能（水系性能）を測定した。測定結果を表２に示す。
実施例１および比較例１，２，５について、以下の（１）～（３）の性能（水系性能）を測定した。測定結果を表２に示す。
（１） （純水の限外ろ過係数ＵＦＲの測定）
中空糸膜モジュールの血液出口部回路を封止して、デッドエンドろ過とした。加圧タンクを３７℃に保温した純水で満たし、レギュレーターで圧力を制御しながら、３７℃に保温した恒温槽内の中空糸膜モジュールの中空糸膜内側へ純水を送り、中空糸膜外側から流出したろ液量をメスシリンダーで測定した。膜間圧力差（ＴＭＰ）は、ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２とした。ここで、Ｐｉはモジュール入口圧力、Ｐｏはモジュール出口側圧力である。ＴＭＰを変化させて４点のろ過流量を測定し、それらの直線の傾きからモジュールの透水性ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ）を算出した。このときＴＭＰとろ過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また、回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定した。
中空糸膜モジュールの血液出口部回路を封止して、デッドエンドろ過とした。加圧タンクを３７℃に保温した純水で満たし、レギュレーターで圧力を制御しながら、３７℃に保温した恒温槽内の中空糸膜モジュールの中空糸膜内側へ純水を送り、中空糸膜外側から流出したろ液量をメスシリンダーで測定した。膜間圧力差（ＴＭＰ）は、ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２とした。ここで、Ｐｉはモジュール入口圧力、Ｐｏはモジュール出口側圧力である。ＴＭＰを変化させて４点のろ過流量を測定し、それらの直線の傾きからモジュールの透水性ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ）を算出した。このときＴＭＰとろ過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また、回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定した。
（２） （クリアランス（ＣＬ）の測定）
「血液浄化器の性能評価法２０１２」に従い、尿素（ＵＮ）、ビタミンＢ１２（Ｖｂ）、ミオグロビン（ｍｙｏ）クリアランス（ＣＬ）を測定した。各クリアランス（ＣＬ）および、そのマスバランスエラー(ＭＢＥ)を表２に示す。クリアランス（ＣＬ）とは物質除去を表す指標であり、マスバランスエラー（ＭＢＥ）とは測定誤差を表す指標である。
生理食塩液に、０．１％尿素(ナカライテスク社製)、０．００２％ビタミンＢ１２（ナカライテスク社製）、０．０１％ミオグロビン（キシダ化学社製）を溶かした溶液を調整し、生理食塩液でプライミングし湿潤化した血液浄化器（膜面積1.5ｍ2）の血液流路側に、上記調整した液を流量（ＱＢｉｎ）２００ｍＬ／ｍｉｎで濾過をかけずにシングルパスで流しつつ、透析液側流路に透析液を流量（Ｑｄ）５００ｍＬ／ｍｉｎで流す。中空糸膜の入口における測定原液の溶質濃度、出口における測定原液の溶質濃度および供給液量を測定してクリアランス（ＣＬ）を算出した。
クリアランス（ＣＬ）は次式で表される。
ＣＬ（ｍＬ／ｍｉｎ）＝（（入口濃度－出口濃度）／入口濃度）×供給液量
マスバランスエラー（ＭＢＥ）は次式で表される。
ＭＢＥ=（ＭＢ－ＭＤ）／ＭＢ
※ＭＢ＝血液側入口流量×（入口濃度―出口濃度）、ＭＤ＝透析液流量×透析液濃度
「血液浄化器の性能評価法２０１２」に従い、尿素（ＵＮ）、ビタミンＢ１２（Ｖｂ）、ミオグロビン（ｍｙｏ）クリアランス（ＣＬ）を測定した。各クリアランス（ＣＬ）および、そのマスバランスエラー(ＭＢＥ)を表２に示す。クリアランス（ＣＬ）とは物質除去を表す指標であり、マスバランスエラー（ＭＢＥ）とは測定誤差を表す指標である。
生理食塩液に、０．１％尿素(ナカライテスク社製)、０．００２％ビタミンＢ１２（ナカライテスク社製）、０．０１％ミオグロビン（キシダ化学社製）を溶かした溶液を調整し、生理食塩液でプライミングし湿潤化した血液浄化器（膜面積1.5ｍ2）の血液流路側に、上記調整した液を流量（ＱＢｉｎ）２００ｍＬ／ｍｉｎで濾過をかけずにシングルパスで流しつつ、透析液側流路に透析液を流量（Ｑｄ）５００ｍＬ／ｍｉｎで流す。中空糸膜の入口における測定原液の溶質濃度、出口における測定原液の溶質濃度および供給液量を測定してクリアランス（ＣＬ）を算出した。
クリアランス（ＣＬ）は次式で表される。
ＣＬ（ｍＬ／ｍｉｎ）＝（（入口濃度－出口濃度）／入口濃度）×供給液量
マスバランスエラー（ＭＢＥ）は次式で表される。
ＭＢＥ=（ＭＢ－ＭＤ）／ＭＢ
※ＭＢ＝血液側入口流量×（入口濃度―出口濃度）、ＭＤ＝透析液流量×透析液濃度
（３） （タンパクリーク量（ＴＰＬ）の計算）
クエン酸添加牛血漿をタンパク濃度６～７ｇ／ｄＬに調製し、３７℃で中空糸膜モジュールに２００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、ろ過流量１５ｍＬ／ｍｉｎで血漿をろ過した。このとき、ろ液は血漿に戻し循環系とした。１５分毎にろ過流量を測定し、中空糸膜モジュールのろ液を採取した。ろ液に含有するタンパクの濃度を測定した。血漿中のタンパク濃度の測定は、体外診断用のキット（マイクロＴＰ－テストワコー、和光純薬工業社製）を用いて行った。２時間までのデータをもとに、平均タンパクリーク量を求め、３Ｌ除水換算時のタンパクリーク量（ＴＰＬ）を算出して、これを評価値とした。なお、血液中のＴＰＬの減少は少ないことが望ましいため、透析液中へのＴＰＬの漏出が少ない（透析液中のＴＰＬ濃度が低い）ことが好ましい。
クエン酸添加牛血漿をタンパク濃度６～７ｇ／ｄＬに調製し、３７℃で中空糸膜モジュールに２００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、ろ過流量１５ｍＬ／ｍｉｎで血漿をろ過した。このとき、ろ液は血漿に戻し循環系とした。１５分毎にろ過流量を測定し、中空糸膜モジュールのろ液を採取した。ろ液に含有するタンパクの濃度を測定した。血漿中のタンパク濃度の測定は、体外診断用のキット（マイクロＴＰ－テストワコー、和光純薬工業社製）を用いて行った。２時間までのデータをもとに、平均タンパクリーク量を求め、３Ｌ除水換算時のタンパクリーク量（ＴＰＬ）を算出して、これを評価値とした。なお、血液中のＴＰＬの減少は少ないことが望ましいため、透析液中へのＴＰＬの漏出が少ない（透析液中のＴＰＬ濃度が低い）ことが好ましい。
表２に示される結果から、実施例１は、比較例１に比べてΔＴＭＰが小さいことが分かる。また、図６に示される結果から、実施例１は、比較例１に比べてΔＴＭＰの経時的な上昇が少ないことが分かる。これらの結果から、実施例１は、ろ過安定性に優れることが分かる。
なお、ΔＴＭＰの１５０分後の測定値は１５ｍｍＨｇ以下（従来のＰＥＳ膜の値以下）であることが好ましい。
なお、ΔＴＭＰの１５０分後の測定値は１５ｍｍＨｇ以下（従来のＰＥＳ膜の値以下）であることが好ましい。
また、実施例１は、比較例１に比べてＵＦＲが高く、ＣＲＲＴ等に用いるために適した特性を有すると考えられる。
上記のいずれのクリアランス（ＣＬ）のＭＢＥも少ないことが好ましい（透析会誌４５（５）：４３５～４４５、血液浄化器の性能評価法２０１２に記載）。例えば、ＣＬｕｎ（尿素クリアランス）のＭＢＥは±５％の範囲内であることが好ましい。ＣＬｖｂ（ビタミンＢ１２クリアランス）のＭＢＥは、±１０％の範囲内であることが好ましい。ＣＬｍｙｏ（ミオグロビンクリアランス）のＭＢＥは、±３０％の範囲内であることが好ましい。実施例１は、比較例１と同様に、各種のクリアランス（ＣＬｕｎ、ＣＬｖｂおよびＣＬｍｙｏ）が上記の好ましい範囲内にあり、ＣＲＲＴ等に用いるために適した特性を有すると考えられる。
なお、図７に、実施例１および比較例１，２について、ＰＶＰ含有率とＣＬｍｙｏのＭＢＥとの関係を示す。図７に示されるように、ＰＶＰ含有率が多いほど、ＣＬｍｙｏのＭＢＥは低下することが分かる。
なお、図７に、実施例１および比較例１，２について、ＰＶＰ含有率とＣＬｍｙｏのＭＢＥとの関係を示す。図７に示されるように、ＰＶＰ含有率が多いほど、ＣＬｍｙｏのＭＢＥは低下することが分かる。
また、実施例１は、比較例に比べてＴＰＬ漏出量が少なく、ＣＲＲＴ等に用いるために適した特性を有すると考えられる。
Claims (4)
- ポリエーテルスルホン、スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体、および、ポリビニルピロリドンを含み、
前記スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体は、下記式（１）で表される疎水性セグメントの繰返し単位と下記式（２）で表される親水性セグメントの繰返し単位とを共重合成分として含み、
前記式（１）の構成比率（モル比）が０．５０～０．６５であり、前記式（２）の構成比率（モル比）が０．３５～０．５０であり、前記式（１）の構成比率（モル比）と前記式（２）の構成比率（モル比）の合計が１．００であり、Ｒ１およびＲ２は「－ＳＯ３Ｍ」を表し、Ｍは金属元素を表し、
半透膜の全体における前記ポリエーテルスルホン／スルホン化ポリアリーレンエーテル共重合体／ポリビニルピロリドンの含有率比（質量比）は７５～９０／７～２２／３～１８である、持続的腎機能代替療法用に適したサイトカイン吸着能を有する半透膜。 - 厚み方向に不均一な構造を有する、請求項１に記載の半透膜。
- 内表面側に緻密層を有する、請求項１または２に記載の半透膜。
- 前記半透膜の全体におけるＮａＯＨ滴定量は１．２～３．０ｍＬである、請求項１～３のいずれか１項に記載の半透膜。
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