CN102015081B - 分离膜及其制备方法以及使用该分离膜的分离膜组件 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种有机物、蛋白质或血小板等的附着较少的分离膜组件。本发明涉及一种分离膜及内装有该分离膜的分离膜组件，所述分离膜含有聚合物，其特征在于，在膜的一侧表面具有功能层，使用X射线化学分析用电子能谱法(ESCA)测定的该功能层表面的来自酯基的碳的峰面积百分率为0.1(原子数％)以上、10(原子数％)以下，并且，使用X射线化学分析用电子能谱法(ESCA)测定的功能层的相反侧表面的来自酯基的碳的峰面积百分率为10(原子数％)以下。

Description

分离膜及其制备方法以及使用该分离膜的分离膜组件
技术领域
本发明涉及一种分离膜及分离膜组件(module)，所述分离膜及分离膜组件分离性能高，并且优选用于要求血液相容性和蛋白质、有机物的非附着的用途。例如，血液净化用的分离膜要求具有血液相容性并且不附着蛋白质，净水器用膜、供水净化膜、排水净化膜、反渗透膜和生物体成分分离用膜等要求不附着蛋白质和有机物。因此，本发明的分离膜、分离膜组件优选用于上述领域。
背景技术
与体液或血液接触的医用分离膜附着蛋白质或血小板时，能使分离膜性能下降或引起生物体反应，这成为严重的问题。另外，净水器等的水处理膜中，蛋白质或有机物的附着也能引起分离膜性能下降。针对上述问题，尝试通过对分离膜进行亲水化来解决，并已经进行了各种研究。例如，公开了在制膜的原液阶段在聚砜中混合作为亲水性高分子的聚乙烯吡咯烷酮并使其成型，由此赋予膜亲水性，抑制污垢的方法(专利文献1)。但是，上述方法受到下述制约：为了赋予表面亲水性，需要使制膜原液中具有大量的亲水性高分子，或者必须限定为与用作基材的高分子具有相容性的亲水性高分子，或者必须根据材料的使用用途研究最适合的原液组成等。
另外，专利文献2中公开了在膜上涂布聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinyl acetal diethylamino acetate)和亲水剂使其亲水化的方法。该方法中，聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯覆盖亲水剂，所以可能使非附着的效果显著降低。另外，由于将膜浸渍在聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯及亲水剂的各溶液中，所以膜的分离性能也可能下降。
已经公开了在制膜工序中，通过放射线或热使聚乙烯吡咯烷酮等亲水性成分不溶解于水，由此将其导入所形成的膜中的方法(专利文献3)，或使聚砜类的分离膜与聚乙烯吡咯烷酮等的亲水性高分子溶液接触，然后通过放射线交联形成不溶解的被膜层的方法(专利文献4)。但是，由于聚乙烯吡咯烷酮等水性高分子与聚砜类高分子的分子间相互作用较弱，所以存在难以形成被膜层的问题。
因此，公开了将一定范围皂化程度的聚乙烯醇水溶液与聚砜类分离膜接触，通过聚砜与乙酸乙烯酯的疏水性相互作用，有效形成膜表面的被膜层的方法(专利文献5)。但是，由于该文献不是关于非附着性的方法，所以本发明人等进行研究后结果发现单纯用聚乙烯醇被覆分离膜时，分离膜的性能显著降低。并且，发现聚乙烯醇的羟基与血液接触时，易于活化补体。
并且，即使用聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇之类的亲水性高分子被覆材料表面，也只能暂时抑制蛋白质等的附着(非专利文献1)。即，还没有确立含有高性能的分离膜并且满足血液相容性的分离膜组件。
专利文献1：日本特公平2-18695号公报
专利文献2：日本特开平8-131791号公报
专利文献3：日本特公平8-9668号公报
专利文献4：日本特开平6-238139号公报
专利文献5：日本特开2006-198611号公报
非专利文献1：医疗纳米技术杏林图书pp115-116
发明内容
本发明的目的在于改良上述现有技术的缺点，并提供一种蛋白质或有机物的附着较少的高性能的分离膜组件。
本发明人等为了完成上述课题进行了深入研究，结果发现通过满足下述1～15的特征可以得到血液相容性优异、蛋白质或有机物附着较少的本发明的分离膜及分离膜组件。
1.一种分离膜，所述分离膜含有聚合物，其特征在于，在膜的一侧表面具有功能层，使用X射线化学分析用电子能谱法(ESCA)测定的该功能层表面的来自酯基的碳的峰面积百分率在0.1(原子数％)以上、10(原子数％)以下，并且，使用X射线化学分析用电子能谱法(ESCA)测定的功能层的相反侧表面的来自酯基的碳的峰面积百分率在10(原子数％)以下。
2.一种分离膜，其特征在于，功能层表面的来自酯基的碳量多于功能层的相反侧表面的上述碳量。
3.如1或2所述的分离膜，其特征在于，上述酯基来自含酯基的聚合物。
4.如1～3中任一项所述的分离膜，其特征在于，上述分离膜含有疏水性聚合物。
5.如4所述的分离膜，其特征在于，上述疏水性聚合物为聚砜类聚合物。
6.如1～5中任一项所述的分离膜，其特征在于，上述分离膜为中空纤维膜。
7.如1～6中任一项所述的分离膜，其特征在于，含有水溶性聚合物，所述水溶性聚合物在20℃下在100g水中的溶解度为1g以上。
8.如3所述的分离膜，其特征在于，上述含酯基的聚合物含有选自羧酸乙烯酯、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯中的至少一种作为单元。
9.如3或8所述的分离膜，其特征在于，上述含酯基的聚合物是聚乙酸乙烯酯或者乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
10.如1～9中任一项所述的分离膜，其特征在于，用于血液净化。
11.一种分离膜组件，其特征在于，内装有1～10中任一项所述的分离膜。
12.一种分离膜的制备方法，所述分离膜含有疏水性聚合物，所述制备方法的特征在于，包括涂布含酯基的聚合物的工序，其中，所述含酯基的聚合物与所述疏水性聚合物的吸附平衡常数在330pg/(mm2·ppm)以上、1100pg/(mm2·ppm)以下，并且在使含酯基的聚合物溶液与所述疏水性聚合物接触时，使分离膜的内外产生压力差。
13.如12所述的分离膜的制备方法，其特征在于，上述涂布工序是将含酯基的聚合物溶液与分离膜接触，并通过照射放射线及/或热处理来进行。
14.一种分离膜，其特征在于，由12或13所述的方法制备，用于血液净化。
15.一种分离膜组件，其特征在于，内装有由12～14中任一项所述的方法制备得到的分离膜。
本发明的分离膜及分离膜组件的特征在于，酯基定位于分离膜功能层的表面，因此分离性能高，并能广泛用于要求血液相容性或蛋白质·有机物难附着性的用途。
附图说明
[图1]表示用于本发明的人工肾脏的一个方案。
[图2]表示在实施例1～10、比较例1～7中实施的β2-微球蛋白清除率测定中使用的回路。
符号说明
1中空纤维膜
2箱
3灌封剂(potting agent)
4血液侧入口(Bi)
5血液侧出口1(Do)
6透析液侧入口(Di)
7透析液侧出口(Do)
8基线
9透析装置
10中空纤维膜组件
11Bi泵
12F泵
13废弃用容器
14循环用血液
15清除率测定用血液
16Bi回路
17Bo回路
18Di回路
19Do回路
20温水槽
具体实施方式
本发明的分离膜的特征在于，在膜的一侧表面具有功能层，并且将酯基定位于分离膜功能层的表面。
通过使酯基位于分离膜功能层的表面，可以抑制蛋白质或血小板的附着。一般认为蛋白质附着于材料表面是由于蛋白质的高级结构变化时，位于内部的疏水性部位露出，因此与材料表面之间产生疏水性相互作用。另一方面，在蛋白质的周围和材料表面，存在运动性被氢键束缚的水，即所谓的结合水。因此，结合水之间的相互作用对于蛋白质附着于材料表面来说是重要的。因此，可以说材料表面的亲水性强时，由于蛋白质周围的结合水也被捕获，所以不能充分抑制蛋白质的附着。虽然未完全清楚酯基具有抑制蛋白质附着效果的机理，但从上述内容考虑，可以推测由于酯基为亲水性，所以不引起蛋白质高级结构的变化，并且由于其亲水性的程度也不过高，所以也不捕获蛋白质周围的结合水。
如上所述，酯基定位于分离膜功能层的表面是重要的，通过X射线化学分析用电子能谱法(以下有时记作ESCA)测定的功能层表面的来自酯基的碳的峰面积百分率为0.1(原子数％)以上，优选为0.5(原子数％)以上，更优选为1(原子数％)以上。另外，酯基量过大时，由于可见分离膜性能下降等，所以优选为10(原子数％)以下，更优选为5(原子数％)以下。
另外，功能层的相反侧表面存在大量酯基时，由于分离膜性能下降，所以通过X射线化学分析用电子能谱法(ESCA)测定的功能层的相反侧表面的来自酯基的碳的峰面积百分率在10(原子数％)以下，优选在5(原子数％)以下，更优选在1(原子数％)以下。
并且，由于只在功能层表面抑制蛋白质的附着等即可，所以功能层表面的来自酯基的碳量多于功能层的相反侧表面的碳量时，能够提高分离性能，故优选。此处，功能层表面的来自酯基的碳量与相反侧表面的碳量相比，希望高10％以上，优选高15％以上，较优选高20％以上，更优选高30％以上。
表面的来自酯基的碳量可以通过X射线化学分析用电子能谱法(ESCA)求出。使用以90°为测定角测定的值。测定角为90°时，可以测定从表面开始深度为约10nm的领域。另外，使用3个测定位置的平均值。来自酯基(COO)的碳峰可以通过对在下述范围内观察到的峰进行反卷积而求出，所述范围是从C1s的来自CH或C-C的主峰到高于其+4.0～4.2eV处的峰。通过求出该峰面积相对于全部元素峰面积的比例，可以求出来自酯基的碳量(原子数％)。更具体而言，C1s由5种成分组成，即主要来自CHx，C-C，C＝C，C-S的成分、主要来自C-O，C-N的成分、来自π-π*伴线的成分、来自C＝O的成分、来自COO的成分。因此，将峰反卷积为5种成分。来自COO的成分对应于在比CHx或C-C主峰(285eV附近)高+4.0～4.2eV处观察到的峰。计算时，对上述各成分的峰面积比的小数点后第1位进行四舍五入。通过用C1s的碳量(原子数％)乘以来自COO的成分的峰面积比可以求出来自COO的碳量。峰反卷积的结果，只要为0.4％以下则作为检测限以下。
需要说明的是，此处所谓的功能层表面是指在进行液体处理时与被处理物质、被处理液接触的一侧的表面。以人工肾脏用中空纤维膜为例时，作为被处理液的血液流过的功能层的表面相当于内表面，透析液流过的其相反侧表面相当于外表面。
分离膜成型后，用含有酯基的反应性化合物对功能层表面进行化学修饰，由此可以在功能层表面导入酯基。但是，表面反应也可能引起分离膜的性能下降等，在实际应用中存在各种条件限制。
因此，使用含有酯基的聚合物，能够较简便的在功能层表面引入来自聚合物的酯基。作为含有酯基的聚合物，可以举出聚乳酸或聚酯等主链中含有酯基的聚合物，或乙酸乙烯酯等羧酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸甲氧乙基酯等丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙基酯等甲基丙烯酸酯之类的以侧链中含有酯基的物质为单体形成的聚合物，或乙酸乙烯酯。另外，作为含酯基的聚合物，由于聚对苯二甲酸乙二醇酯之类的含有芳香环的聚合物的疏水性程度过高，所以用于本发明不理想。为了提高对蛋白质或血小板的附着的抑制功能，优选羧酸乙烯酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等在侧链中含有酯基的物质。其中，乙酸乙烯酯在对蛋白质或血小板的附着的抑制性方面优异。
另外，含酯基的聚合物定位于分离膜功能层的表面对于膜性能的提高是重要的。一般认为这可能是因为含酯基的聚合物不仅定位在表面、在膜厚方向也大量存在时，由于氢键等的影响，水分子被束缚，所以血液中含有的水分子或溶解在其中的废弃物等难以通过膜。
由此，存在于膜的功能层表面的含酯基的聚合物的存在量优选比膜内部的含酯基的聚合物的存在量多30％以上，较优选多100％以上，更优选多300％以上。
存在于膜表面的含酯基的聚合物的存在量是否多于膜内部的含酯基的聚合物的存在量，可以通过例如组合使用ESCA和全反射红外光谱法(以下有时记作ATR)进行测定。这是由于ESCA能够测定至距离表面约10nm的深度，ATR为表面测定，但可以测定至数μm深度的组成。以聚砜分离膜为例，以膜中任意位置的含酯基的聚合物的存在量相对于聚砜单元的存在量之比为单元量比，通过ESCA得到的单元量比的值如果比通过ATR得到的值高30％以上，则可以确定本发明的膜表面的含酯基聚合物的存在量比膜内部高30％以上。需要说明的是，各测定的值为3点的平均值。
为了将含酯基的聚合物定位于分离膜功能层的表面，例如可以举出下述方法。由制膜原液进行湿式制膜时，为了阻止熵损失，高分子量的聚合物易于在表面聚集，并且为了阻止焓损失，亲水性聚合物易于在表面聚集。因此，例如为聚砜膜时，制备含有聚砜、聚乙烯吡咯烷酮及含酯基的聚合物这3种成分聚合物的原液，并且使含酯基的聚合物的分子量与聚乙烯吡咯烷酮的分子量相等或在其之上，由此可以使含酯基的聚合物浓缩于表面。但是，含酯基的聚合物与聚砜的亲和性高时，焓的效果比熵的效果占优势，因此，酯基浓缩在分离膜内部而非表面。一般而言，与只含有酯基单元的均聚物相比，优选使用酯基单元与乙烯基吡咯烷酮单元等在均聚物中显示出水溶性的单元组成的共聚物，这是由于该共聚物与聚砜的亲和性较低。另外，分离膜为中空纤维膜时，含酯基的聚合物可以添加到下述注入液中，所述注入液在从双环状喷嘴喷出时可以在内侧流动。在中空纤维膜进行相分离以形成膜结构前，由于注入液中的含酯基的聚合物扩散至制膜原液侧，所以可以定位于内表面。并且，在对中空纤维膜进行制膜后，用含酯基的聚合物对分离膜的功能层表面进行涂布的方法较简便，故优选使用。另外，也可以通过化学反应对含酯基的聚合物和中空纤维膜进行固定。需要说明的是，涂布后通过放射线或热处理使分离膜交联，这是用于抑制含酯基的聚合物洗脱的优选方法。
作为本发明的分离膜的原料的聚合物，优选使用疏水性聚合物。本发明中，所谓疏水性聚合物是指在20℃的100g水中的溶解度小于0.001g的聚合物。具体而言，可以举出聚砜类聚合物、聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈等，但并不限定于此。其中，聚砜类聚合物易于形成分离膜，并且易于涂布含酯基的聚合物，故优选使用。此处所谓的聚砜类聚合物，是指在主链上具有芳香环、磺酰基及醚基的聚合物，可以举出聚砜、聚醚砜、聚芳醚砜等。例如，优选使用下式(1)、(2)的化学式表示的聚砜，但本发明并不限定于此。式中的n例如为50～80的整数。
作为聚砜的具体例，可以举出Udel聚砜P-1700、P-3500(Solvay公司制)、Ultrason S3010、S6010(BASF公司制)、Victrex(住友化学)、Radel A(Solvay公司制)、Ultrason E(BASF公司制)等聚砜。另外，本发明中使用的聚砜优选只含有上述式(1)及/或(2)表示的重复单元的聚合物，另外，在不影响本发明的效果的范围内，上述重复单元也可以与其他的单体进行共聚或改性。其他的共聚单体优选为10重量％以下，但不特别限定于此。
一般而言，聚砜类聚合物的疏水性较强，能附着较大量的蛋白质等有机物。已经发现酯基的存在量与聚砜量相比较少时，活化的蛋白质或血小板也附着于酯基所存在的表面，另外已经得到下述结论，即，位于分离膜功能层表面的酯基，需要在分离膜功能层表面的任何部位都至少以一定量以上均匀地存在。此处，本发明人等考虑将以酯基的存在量除以聚砜存在量所得的比作为表示所述酯基存在量的指标，各种研究的结果发现，如果在分离膜功能层表面的不同的3处选定1730cm-1附近的来自酯基C＝O的红外吸收峰强度(ACO)相对于1580cm-1附近的来自聚砜的苯环C＝C的红外吸收峰强度(ACC)之比(ACO)/(ACC)，则其平均值优选在0.005以上，较优选在0.01以上，更优选在0.02以上，并且该比在0.001以下的测定点的比例优选为10％以下，较优选为5％以下。需要说明的是，由于(ACO)/(ACC)的平均值过大时引起分离膜的性能下降，所以优选为1以下，更优选为0.5以下。(ACO)/(ACC)之比如下算出。在测定范围为3μm×3μm、累积次数为30次以上的条件下，测定25点处的功能层表面的红外吸收光谱的吸收强度。所述25点测定是在不同的3处进行测定。在所得的红外吸收光谱的1549～1620cm-1处引基线，以被该基线和光谱的正部分包围部分的峰面积为ACC，同样地在1711-1759cm-1处引基线，以相应峰面积为ACO，可以算出两者之比(ACO)/(ACC)。
分离膜为内装有大量中空纤维膜的中空纤维膜组件时，作为不同的3处，优选测定组件的两端部分和中央部分。并且，优选测定3根以上中空纤维。
在将上述(ACO)/(ACC)设定在上述范围内的方法中，将含酯基聚合物添加到制膜原液中时，调节制膜原液的组成比、纺丝时的喷嘴温度、喷出部的温湿度等各条件是重要的。上述各条件根据含酯基的聚合物的种类或分子量的不同而不同。例如，将乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(6/4)Kollidon VA64(BASF公司)用作含酯基的聚合物时，制膜原液中的VA64量优选在1～10重量％范围内，喷嘴温度优选在20～60℃范围内，干式部的温度优选在10～60℃范围内，相对湿度优选在70～95％RH范围内。另外，在注入液中添加含酯基的聚合物时，注入液的组成比、注入液温度、制膜原液的组成等对其产生一定影响。例如，为VA64时，向注入液中添加的添加量优选为5～30重量％，注入液温度优选为10～60℃，作为制膜原液组成的聚砜类聚合物的浓度优选为14～25重量％，另外使用聚乙烯吡咯烷酮时，其浓度优选为2～10重量％。为了使VA64易于扩散至膜内，优选聚砜类聚合物的重均分子量较小，优选使用重均分子量为10万以下的聚砜类聚合物，更优选为5万以下。另外，聚砜类聚合物进行涂布等后处理时，涂布液中含酯基的聚合物的浓度、接触时间、涂布时的温度对其产生一定影响。例如，用VA64水溶液进行涂布时，优选VA64浓度为1～5000ppm，接触时间为10秒以上，温度为10～80℃。另外，连续进行涂布而非以分批形式进行涂布时，VA64水溶液的流速较快时可以均匀地进行涂布，但由于过快时涂布量不充分，所以优选在200～1000mL/min范围内。
另外，从抑制蛋白质或血小板的附着的观点考虑，优选分离膜除了含酯基的聚合物之外还含有在20℃的100g水中的溶解度为1g以上、优选为10g以上的水溶性聚合物。一般认为表面的亲水性和疏水性的适度平衡对抑制蛋白质或血小板的附着可能是重要的。实际上，除了含酯基的聚合物之外，还含有比含酯基的聚合物亲水性强的水溶性聚合物时，蛋白质或血小板的附着抑制效果进一步提高。作为水溶性聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇等。作为分离膜中含有的水溶性聚合物的量，优选为0.1重量％以上，较优选为1重量％以上。另外，由于含量过高时存在膜性能降低的趋势，所以优选为30重量％以下，较优选为10重量％以下。另外，作为功能层表面的水溶性聚合物的量，优选为10重量％以上，较优选为15重量％以上。另外，由于过高时亲水性的效果变得过强，所以优选为50重量％以下，较优选为40重量％以下。分离膜中的含酯基的聚合物的量，可以通过元素分析或核磁共振(NMR)测定而求出。功能层表面的水溶性聚合物的量可以通过ESCA等求出。
并且，如果含酯基的聚合物为具有水溶性单元和酯基单元的共聚物，则由于能够获得1分子中的亲水性和疏水性的适度平衡，故优选。因此，作为共聚物，优选使用嵌段共聚物、交替共聚物或无规共聚物，而非接枝共聚物。认为这是由于接枝聚合物中，接枝于主链的单元部分与蛋白质等接触的机会较多，所以接枝链部分的特性的影响大于作为共聚物的特性的影响。另外，交替共聚物、无规共聚物比嵌段共聚物更优选。认为这是由于嵌段共聚物的各个单元的特性区分得较清晰。从1分子中亲水性和疏水性的平衡的观点考虑，优选使用含有选自无规共聚物及交替共聚物中的至少一种的共聚物。含酯基的聚合物中的酯基单元的摩尔比优选为0.3以上、0.7以下。酯基单元的摩尔比低于0.3时，酯基的附着抑制效果降低。另外，超过0.7时，水溶性单元的效果降低。
上述单元的摩尔比可以通过NMR或元素分析等算出。
作为上述水溶性单元，可以举出乙烯基吡咯烷酮基、乙二醇基、乙烯醇基等。特别是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯的共聚物具有亲水性和疏水性的适度平衡，故优选使用。另外，整个表面的亲水性和疏水性的平衡也是重要的，作为表面的乙烯基吡咯烷酮单元的量，优选为10重量％以上，较优选为15重量％以上。另外，由于过高时亲水性的效果过强，所以优选为50重量％以下，较优选为40重量％以下。需要说明的是，如上所述，分离膜中含有聚乙烯吡咯烷酮时，表面的乙烯基吡咯烷酮单元的量为来自含有乙烯基吡咯烷酮单元和酯基单元的共聚物和来自聚乙烯吡咯烷酮的乙烯基吡咯烷酮之和。表面的乙烯基吡咯烷酮单元的量可以通过ESCA求出。
另外，上述的水溶性聚合物与作为分离膜的基质的疏水性聚合物的相容性良好时，由于可以添加至分离膜原液中作为造孔剂使用，故优选。例如，优选将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)与聚砜类聚合物组合使用。
作为将含有酯基的聚合物导入功能层表面的方法，如上所述，优选使用将聚合物混合在分离膜的制膜原液中进行成型的方法、将聚合物混合在注入液中的方法、在分离膜成型后进行涂布的方法。另外可以举出涂布后通过照射放射线、热处理等使其不溶解的方法，和将分离膜浸渍在疏水性单体的混合溶液中，使在分离膜表面上发生聚合反应的方法等。
其中，由于对分离膜表面涂布含有酯基的聚合物的方法简便且以少量即可实施，故为优选方法。例如，可以将含酯基的聚合物溶解在溶剂中，将得到的溶液涂布在分离膜上使其吸附，也可以使用粘合剂之类的物质将含酯基的聚合物固定在分离膜原料上。另外，含酯基的聚合物接触分离膜表面时，使分离膜的表(功能层)和里之间产生压力差，利用该压力差使聚合物浓缩于膜表面的方法是有效的，优选使用该方法。可以通过加压或减压产生该压力差。需要说明的是，存在利用含酯基的聚合物溶液自身产生压力差将聚合物导入膜表面的方法，也可以在接触该溶液后，用气体、水等其他溶液进行加压。
已经发现特别是对分离膜的表面涂布含有酯基的聚合物时，作为分离膜基质的疏水性聚合物与含酯基的聚合物的吸附平衡常数较高时，可以均匀地覆盖分离膜的表面。另外，含酯基的聚合物的大小小于分离膜的孔径时，由于即使分离膜的内外产生压力差，含酯基的聚合物也能通过膜，所以不能有效地将含酯基的聚合物定位于功能层表面。但是，已知吸附平衡常数较高时，与分子量无关，可以有效地将含酯基的聚合物定位于表面。即，吸附平衡常数优选为330pg/(mm2·ppm)以上，较优选为500pg/(mm2·ppm)以上，更优选为550pg/(mm2·ppm)以上。并且特别优选600pg/(mm2·ppm)以上。另一方面，使用与构成分离膜的疏水性聚合物的吸附平衡常数超过1100pg/(mm2·ppm)的聚合物时，与分离膜接触时，吸附过多的聚合物，这可能使膜孔的尺寸减小，由此使分离膜性能降低，例如蛋白质除去效率变差等。因此，优选为1100pg/(mm2·ppm)以下，较优选为1000pg/(mm2·ppm)以下，更优选为900pg/(mm2·ppm)以下，特别优选为850pg/(mm2·ppm)以下。
需要说明的是，吸附平衡常数过高时，膜上所吸附的量过大，经常使性能下降。但是，此时，可以通过降低涂布溶液的浓度或减少涂布溶液的量来解决。
作为分离膜内外的压力差，优选为5kPa以上，较优选为10kPa以上，更优选为20kPa以上。另外，由于压力差过高时有时使分离膜破裂，所以优选为100kPa以下，较优选为70kPa以下，更优选为50kPa以下。需要说明的是，此处所谓的分离膜的内侧，是指与处理液接触的分离膜功能层的表面侧，所谓外侧是指它的相反侧。以人工肾脏用中空纤维膜为例时，作为被处理液的血液流过的功能层的表面相当于内侧，透析液流过的其相反侧表面相当于外侧。
本发明中，吸附平衡常数是通过使用表面等离子共振装置(以下简记为SPR)进行测定来算出的值。SPR是由以一定角度照射的激光的共振角的变化来解析薄膜表面的质量变化的装置，将分离膜中含有的疏水性聚合物旋涂在SPR用的金芯片上，使其形成薄膜，求出分别将在5～1000ppm的范围内任意选定的不同浓度的含酯基的聚合物水溶液流过芯片时的各吸附量，通过由该值绘制的吸附等温线来导出吸附平衡常数。
进行涂布时，由于需要使用使分离膜不发生变形的溶剂，所以优选使用水或醇水溶液。但是，含酯基的聚合物多难溶于水或醇。因此，从上述观点考虑，与上述只含有乙酸乙烯酯等的聚合物相比，优选使用由酯基单元和水溶性单元共聚得到的共聚物。
此时，如上所述，从蛋白质或血小板附着的抑制效果和溶解性方面考虑，共聚物中酯基单元的比例优选为0.3以上、0.7以下，更优选为0.35以上、0.55以下。特别是水溶性单元含有乙烯基吡咯烷酮时，由于涂布基本上不引起分离膜性能的降低，故优选使用。特别优选乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。需要说明的是，乙烯醇与乙酸乙烯酯的共聚物，可能由于受由羟基产生的氢键等的影响使得水分子被束缚，溶质难以通过膜，所以膜性能有时降低。进而，对聚砜类的分离膜进行涂布时，可能由于吸附平衡常数高，所以与乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物相比较，也存在性能显著降低的情况。
涂布后通过照射放射线、热处理等使之不溶解的方法是优选方法，这是由于其能够减少含酯基的聚合物的洗脱。例如，可以使分离膜浸渍在含酯基的聚合物溶液中，在该状态下进行照射放射线或热处理。或者，也可以将分离膜浸渍在乙烯基吡咯烷酮单元和疏水性单元的共聚物溶液中后，除去溶液，之后进行照射放射线或热处理。照射放射线时，存在一定量的溶剂时，容易使含酯基的聚合物固定在分离膜上而不溶。认为这是由于溶剂被照射放射线后变为自由基，以此为起点，该聚合物和分离膜的原料也发生自由基化，由此共聚物可交联在膜上而不溶。因此，相对于分离膜的干燥重量，残留的溶剂优选为0.2重量倍以上，更优选为1.0重量倍。需要说明的是，作为溶剂，从操作性的观点考虑优选使用水。另一方面，水未被填充进分离膜组件内时，由于直至照射放射线为止洗脱的可能性小，所以优选只有分离膜被润湿的状态。具体而言，相对于分离膜的干燥重量，优选为6.0重量倍以下、更优选为4.0重量倍以下。另外，也可以在将分离膜浸渍在含酯基的聚合物溶液中后，用水等置换该溶液，之后进行照射放射线或热处理。并且也可以除去置换的水等后，进行照射放射线或热处理。
另外，分离膜功能层的来自酯基的碳的峰面积百分率为0.1(原子数％)以上，并且在形成分离膜的聚合物在良溶剂中溶解时，含有不溶性成分，所含的不溶性成分的含水率在95％以上、优选在97％以上时，可以抑制聚合物从分离膜中洗脱，并且可以高效地抑制蛋白质的附着。为了抑制蛋白质的附着，需要具有一定程度的亲水性。但是，分离膜中含有聚乙烯吡咯烷酮之类的水溶性聚合物而不含不溶性成分时，根据蛋白质种类的不同，附着的抑制效果有时不高。认为这是由于蛋白质潜入存在于膜表面的聚乙烯吡咯烷酮的扩散层而被捕获。推测扩散层为一定程度的交联状态时，可以抑制蛋白质的潜入。
不溶性成分的含水率可以如下求出。将干燥后的分离膜以2重量％的浓度溶解在良溶剂中。使用滤纸过滤该溶液，得到不溶性成分。使用良溶剂对可溶性成分进行充分洗涤后，用水置换不溶性成分中的溶剂。去除多余的水，测定含水状态的不溶性成分重量(w)后，测定充分干燥后的不溶性成分重量(d)。含水率可以通过下式算出。
含水率(％)＝(w-d)×100/w
例如，为含有聚砜类聚合物与聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)的分离膜时，二甲基乙酰胺为良溶剂。
优选通过对分离膜进行放射线或热处理来使分子间或分子内发生交联反应，由此形成不溶性成分。另外，可以通过控制照射放射线剂量或加热温度、时间来使含水率在95％以上。根据聚合物不同而不同，一般而言，放射线量优选为5～50kGy，加热条件优选为120～300℃。另外，照射放射线时，也可以通过使用抗氧化剂控制交联反应。关于抗氧化剂在下面进行说明。
另外，中空纤维膜内的聚合物的分散状态也对交联反应产生影响。即，优选交联性的聚合物在中空纤维膜内良好分散。作为对中空纤维膜内的聚合物的分散状态造成影响的因素，可以举出制膜原液的组成比、搅拌速度、搅拌时间、从溶解后至形成膜的时间等，将含酯基的聚合物添加到注入液中时，可以举出注入液组成、注入液温度等，涂布含酯基的聚合物时，可以举出涂布方法等。
例如，对含有聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的中空纤维膜涂布乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物时，制膜原液中聚乙烯吡咯烷酮相对于所有聚合物的总重量之比优选为15～35重量％。聚乙烯吡咯烷酮较少时，由于亲水性的比例较少，所以交联反应后的含水率也较低。另外，过高时由于聚乙烯吡咯烷酮不能良好地分散，所以进行交联反应，使含水率降低。另外，搅拌速度为30rpm以上、优选为50rpm以上时，由于能够提高聚乙烯吡咯烷酮的分散状态，故优选。并且，溶解后，由于随时间的经过制膜原液内开始产生微相分离，聚乙烯吡咯烷酮不能良好分散，所以优选在溶解后1周之内进行纺丝。另外，使用含酯基的聚合物进行涂布时，可以有效地在分离膜内外产生压力差。
需要说明的是，吸附平衡常数较高、含酯基的聚合物溶液的浓度较低时，有时不能对分离膜进行充分涂布。另外，浓度过高时，有时引起洗脱物增加，或分离膜性能降低。具体的浓度根据该聚合物种类的不同而不同，一般而言，优选为0.0001重量％以上、1重量％以下，更优选为0.001重量％以上、0.1重量％以下。
例如，为乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(7/3)共聚物时，优选为0.05重量％以上、1重量％以下。为乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物、及乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(5/5)共聚物时，优选为0.001重量％以上、1重量％以下。更优选为0.005重量％以上、0.1重量％以下。为乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(3/7)共聚物、及聚乙酸乙烯酯时，优选为0.001重量％以上、0.5重量％以下。另外，可以通过使抗氧化剂共存，由此即使将上述浓度的下限值进一步降低，也能发挥对蛋白质或血小板等的附着抑制效果，详细内容在下面进行说明。
另外，作为浸渍后除去含酯基的聚合物溶液或水等的方法，可以使用减压干燥、高温干燥、低温送风干燥、吹风干燥等各种方法。需要说明的是，已知在氧存在下照射放射线时，产生氧自由基等，使分离膜原料的高分子材料分解。因此，照射放射线时分离膜周围的氧浓度优选为10％以下。对分离膜组件进行照射放射线时，例如，可以通过使用氮气清除组件内的气体后对组件进行密闭，使氧浓度降低，照射放射线。
需要说明的是，作为进行涂布的阶段，可以在使用含酯基的聚合物对分离膜进行涂布后装入组件中，也可以将含酯基的聚合物溶液填充到分离膜组件内来进行涂布。涂布后，也可以进行如上所述的照射放射线或热处理。
本发明中的放射线可以使用α射线、β射线、γ射线、X射线、紫外线、电子射线等。另外，人工肾脏等的血液净化用组件需要进行灭菌，近年来从残留毒性少和简便的观点考虑，多采用使用γ射线或电子射线的放射线灭菌法。即，将含酯基的聚合物涂布在分离膜上时，在灭菌的同时也能实现该共聚物的不溶解。
碱性基材的灭菌和改性同时进行时，照射剂量优选为15kGy以上。这是由于使用γ射线对血液净化用组件等进行灭菌时，照射剂量为15kGy以上是有效的。但是，照射剂量在100kGy以上时，由于含酯基的聚合物发生3维交联或酯基部分的分解等，所以血液相容性降低。
另外，在将含酯基的聚合物涂布在分离膜上、并通过放射线进行不溶解化的工序中，溶液中也可以含有除了该聚合物之外的成分，例如含有抗氧化剂。另外，也可以在使用含酯基的聚合物溶液对分离膜进行涂布后，将其与抗氧化剂溶液接触。
通过含有抗氧化剂，可以调整产生的自由基的量。例如，制备血液净化用组件时，通过照射放射线同时进行不溶解化和灭菌时，为了防止两者中任一者的剂量引起的分离膜等的劣化，可以并用抗氧化剂。另外，使用含酯基的聚合物溶液对分离膜进行涂布时，通过添加抗氧化剂，可以减少含酯基的聚合物的添加量。例如，在乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物、及乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(5/5)共聚物中并用乙醇等抗氧化剂时，可以使该共聚物的上述优选范围的下限值降低至1/10以下。这可能时由于抗氧化剂可以抑制放射线引起的酯基的分解反应等。此处所谓的抗氧化剂，是指具有容易将电子给与其他分子的性质的分子。例如，可以举出维生素C等水溶性维生素类、多酚类、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油等醇类、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、海藻糖等糖类、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠等无机盐类、尿酸、半胱氨酸、谷胱甘肽等，但并不限定于此。上述抗氧化剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。将本发明的方法用于医用器具时，由于需要考虑其安全性，所以优选使用低毒性的抗氧化剂。
含有抗氧化剂的溶液的浓度根据所含的抗氧化剂的种类、放射线的照射剂量等的不同而不同。抗氧化剂的浓度过低时，由于不能充分地消除从溶剂中产生的自由基，所以不能防止分离膜等的劣化。另外，加入大量的抗氧化剂时，由于自由基被充分消除，所以固定在分离膜上的共聚物的量减少，因此引起洗脱物的增加或者不能得到抑制蛋白质或血小板等附着的充分效果。由此，作为抗氧化剂，优选使用乙醇、正丙醇、2-丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油，其使用的浓度范围优选为0.01重量％以上、90重量％以下。特别是为乙醇、正丙醇、2-丙醇时，使用的浓度优选为0.01重量％以上、10重量％以下，较优选为0.05重量％以上、1重量％以下。为丙二醇、甘油时，优选为0.1重量％以上至90重量％，更优选为0.5重量％以上、70重量％以下。
本发明的分离膜是下述膜：可以通过吸附或通过物质的大小来选择性的除去血液或水溶液等处理液体中含有的特定物质。
本发明的分离膜由于具有较高的附着抑制性，所以可以用作水处理用分离膜或生物体成分分离膜。特别是适合作为人工肾脏等的血液净化用组件。此处，所谓血液净化用组件，是指具有使血液在体外循环并除去血液中废弃物或有害物质功能的组件，包括人工肾脏或外毒素吸附柱等。另外，作为人工肾脏用组件，可以为线圈型、平板型、中空纤维膜型，但从处理效率等观点考虑，优选中空纤维膜型。
作为分离膜组件的制备，可以根据其用途使用各种方法，例如作为工序，可以分为分离膜的制备工序和将该分离膜装入组件中的工序。
作为血液净化用组件，给出关于人工肾脏制备方法的一个例子。首先，作为分离膜的中空纤维膜的制备方法如下：将聚砜和聚乙烯吡咯烷酮(重量比率优选为20∶1～1∶5，较优选为5∶1～1∶1)溶解在聚砜的良溶剂(N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧杂环己烷等)及不良溶剂的混合溶液中制成原液(浓度优选为10～30重量％，较优选为15～25重量％)，将上述原液从双环状喷嘴喷出时使注入液流经双环状喷嘴内侧，将所得膜流经干式部后导入凝固浴。此时，由于干式部的湿度产生一定影响，所以在流经干式部时通过从膜外表面补充水分，可以加速在外表面附近的相分离行为，扩大孔径，结果可以减少透析时的透过·扩散阻力。但是，相对湿度过高时在外表面原液的凝固占主导，所以孔径变小，结果存在增大透析时透过·扩散阻力的趋势。因此作为相对湿度，优选为60～100％RH。另外，作为注入液的组成，从工序适合性考虑优选使用以用于原液的溶剂为基础的组成。作为注入液浓度，例如使用二甲基乙酰胺时，优选使用浓度为45～80重量％、更优选为60～75重量％的水溶液。
作为在组件中内装有中空纤维膜的方法，没有特别限定，如下所示给出一个例子。首先，将中空纤维膜切成所需的长度，将所需根数的上述中空纤维膜扎起后，放入筒状箱。然后在两端进行暂时的加帽，在中空纤维膜两端部加入灌封剂。此时，优选一边用离心机旋转组件一边加入灌封剂的方法，这是由于该方法可以均匀地填充灌封剂。灌封剂固化后，切断两端部以使中空纤维膜的两端形成开口，由此得到中空纤维膜组件。
以下举出实施例说明本发明，但本发明并不限定于这些例子。
实施例
以下举出实施例和比较例说明本发明，但本发明并不限定于这些例子。
1.测定方法
(1)X射线化学分析用电子能谱法(ESCA)测定
使用单刃刀将中空纤维膜切成半圆筒状，对中空纤维膜的内表面及外表面的各3点进行测定。将测定样品用超纯水洗涤后，室温下在0.5Torr下干燥10小时，然后对其进行测定。测定装置、条件如下所示。
测定装置：ESCALAB220iXL
激发X射线：monochromatic Al Kα1，2线(1486.6eV)
X射线直径：0.15mm
光电子逃逸角度：90°(检测器相对于样品表面的斜度)
作为来自酯基的碳量，由于来自酯基(COO)的峰出现在比来自CH或C-C的C1s主峰(285eV附近)高4.0～4.2eV处，所以进行峰反卷积后，算出该峰面积相对于全部元素(由于不能检出氢原子，所以为除氢原子之外的全部元素)的峰面积的比例，由此求出来自酯基的碳量(原子数％)。
另外，分离膜基质为聚砜时，由于乙烯基吡咯烷酮单元的分子量为111、聚砜单元的分子量为442，所以表面的乙烯基吡咯烷酮单元量可以通过下式由氮量(a(原子数％))和硫量(b(原子数％))的值算出。
表面乙烯基吡咯烷酮量(重量％)＝(a×111/(a×111+b×442))×100
另外，分离膜基质为聚丙烯腈时，由于丙烯酰基单元的碳原子数为3、氮原子数为1、乙烯基吡咯烷酮的碳原子数为6、氧原子数为1、氮原子数为1，所以乙烯基吡咯烷酮单元的量可以由它们的比率算出。
(2)分离膜表面及内部的乙酸乙烯酯单元量比的测定
分离膜表面的含酯基的聚合物量如(1)所示，可以使用ESCA算出。使用ESCA对表面的乙酸乙烯酯单元量比进行测定。测定装置及条件与(1)相同。
由于酯基(COO)的峰出现在与(1)进行相同操作得到的来自酯基的碳量(原子数％)C1s峰处，所以表面的乙酸乙烯酯单元量比可以通过进行峰反卷积来得到。另外，由于每个聚砜的重复单元存在1个硫原子，所以聚砜量可以通过求出硫量来得到。因此，表面乙酸乙烯酯单元量比＝酯基量(原子数％)/硫量(原子数％)。
内部的乙酸乙烯酯单元量比可以通过进行ATR测定来求出。测定条件为分离度为4、累积次数为64次。求出1730cm-1附近的来自酯基的C＝O峰的强度(ACO)和1580cm-1附近的来自聚砜苯环的C＝C吸收峰强度(ACC)。ATR的测定深度为距离表面约2～3μm。
将各种浓度的聚砜和聚乙酸乙烯酯溶解在N，N-二甲基乙酰胺中。将各种浓度的溶液滴在用加热板加热至110℃的玻璃板上，铸塑为203μm的厚度。铸塑后，在加热板上放置5分钟，将溶剂蒸发后，将玻璃板浸渍在水浴中得到透明膜(浸渍在水浴中是由于容易将膜从玻璃板上剥离)。
对该膜进行ATR测定，求出(ACO)与(ACC)的强度比和乙酸乙烯酯单元量比的标准曲线。
对中空纤维膜内表面进行ATR测定，使用上述标准曲线由(ACO)与(ACC)的强度比测定内部的乙酸乙烯酯单元量比。
需要说明的是，为聚丙烯腈时，使用2200cm-1附近的来自腈基的C≡N峰的强度(ACN)与ACO之比，与上述相同地利用膜制成标准曲线，求出内部的乙酸乙烯酯单元量比。
(3)通过红外吸收光谱对酯基分布进行测定的方法
使用单刃刀将中空纤维膜切成半圆筒状，使用超纯水洗涤后，室温下在0.5Torr下干燥10小时。使用JASCO公司制IRT-3000通过显微ATR法对该干燥中空纤维膜的内表面进行测定。测定如下进行，即在100μm×100μm的视野区域(孔径)中，每1点的累积次数为30次、每3μm移动一次孔径，对纵横各5个点的共计25个点进行测定。在所得光谱的1549～1620cm-1波长处引基线，将被该基线和光谱的正部分包围部分的峰面积作为来自聚砜的苯环C＝C的红外吸收峰面积ACC。同样地在1711-1759cm-1处引基线，测定来自酯基C＝O的红外吸收峰面积ACO。
对每个组件中的3根不同的中空纤维进行上述操作，并且在每1根中空纤维的不同的3处进行测定，算出(ACO)/(ACC)的平均值及0.001以下的比例。
(4)吸附平衡常数的算出
吸附平衡常数可以通过表面等离子共振测定来求出。将GEHealthcare Bio-Sciences株式会社制Au传感器芯片固定在旋涂仪上后，使用巴斯德移液管将1、2滴聚砜(Amoco公司；Udel-P3500)的0.1重量％的氯苯溶液、或聚丙烯腈的0.1重量％的二甲基亚砜溶液滴在芯片上。之后立即在3000rpm下旋转1分钟使其干燥，由此制成了表面具有聚砜或聚丙烯腈薄膜的Au传感器芯片。将该传感器芯片插入GE Healthcare Bio-Sciences株式会社制BIACORE3000中，将传感器芯片用水洗涤2000秒后，用5、10、50、100、500、1000ppm的各浓度的各种聚合物水溶液反复进行以下的操作。
1.使750μL各种聚合物水溶液以20μL/min的流速流过，由此使聚合物吸附在聚砜表面或聚丙烯腈上。
2.用水洗涤2000秒。
3.使750μL的0.025重量％的三硝基甲苯以20μL/min的流速流过，由此将吸附的各种聚合物剥离。
4.用水洗涤2000秒。
聚砜或聚丙烯腈表面上的吸附量如下测定，即，将传感器芯片插入后立即用水洗涤2000秒之后的值作为0，将各操作2结束时的各差值作为在表面上的吸附量。需要说明的是，操作4结束时的值高于传感器芯片插入后立即用水洗涤之后的值时，视为使用0.025重量％三硝基甲苯没有将各种聚合物完全剥离，将该增量加到吸附量中。以5～1000ppm重复以上操作，使用高分子和其吸附表面上的一般的溶液吸附模型(近似于弗罗因德利奇公式)(式1)通过合适的最小二乘法，由通过上述所得的吸附等温线(横轴为各种聚合物的浓度，纵轴为吸附量)算出该吸附平衡常数。
Q＝KCn(式1)
(Q：每单位面积的吸附量、K：吸附平衡常数、n：弗罗因德利奇常数)。
(5)不溶性成分的含水率测定
将干燥的中空纤维膜溶解在二甲基乙酰胺中并搅拌5小时以上，使其浓度为2g/vol％。使用滤纸(“ADVANTEC”(注册商标)No.7东洋滤纸公司制)过滤不溶性成分后，用二甲基乙酰胺充分洗涤可溶性成分。在离心管中收集不溶性成分(凝胶状物)，然后使用二甲基乙酰胺进行充分搅拌后，通过离心使该凝胶沉降，移出上清液。将上述操作重复3次以上。然后，移出上清液后，添加纯水，充分搅拌后，通过离心使该凝胶沉降，移出上清液。将上述操作重复5次，将二甲基乙酰胺置换为纯水。取出多余的水分，测定含水凝胶的重量(w)。对所得的含水凝胶进行24小时以上的冷冻干燥，完全干燥后测定重量(d)。通过下式算出含水率。
含水率(％)＝(w-d)×100/w。
(6)测定中空纤维膜上附着的人血小板的试验方法
将双面胶带粘贴在18mmφ的聚苯乙烯制圆形板上，并在其上固定中空纤维膜。使用单刃刀将粘贴的中空纤维膜切成半圆筒状，暴露中空纤维膜的内表面。中空纤维内表面上存在污垢、划痕或折叠等时，血小板附着在该部分，不能进行正确的评价，需要注意。将该圆形板粘在切成筒状的Falcon(注册商标)管(18mmφ、No.2051)上，使粘贴有中空纤维膜的面置于圆筒内部，用封口膜填充空隙。用生理盐水洗涤该圆筒管内，之后用生理盐水填满。采集人的静脉血后，立即加入肝素使肝素浓度为50U/ml。从上述圆筒管内移出生理盐水后，将采血后10分钟以内的上述血液1.0ml加入到圆筒管内，在37℃下震荡1小时。然后，使用10ml的生理盐水洗涤中空纤维膜，用2.5重量％戊二醛生理盐水对血液成分进行固定，用20ml的蒸馏水进行洗涤。将洗涤后的中空纤维膜在常温0.5Torr下减压干燥10小时。使用双面胶带将该中空纤维膜粘贴在扫描电子显微镜的样品台上。然后，通过喷镀使中空纤维膜表面形成Pt-Pd薄膜，由此得到样品。使用场致发射扫描电子显微镜(日立公司制S800)以1500倍的倍率观察该中空纤维膜的内表面，并且数出1个视野中(4.3×103μm2)的附着血小板数。将中空纤维的长度方向中心附近的10个不同视野中附着血小板数的平均值作为血小板附着数(个/4.3×103μm2)。由于中空纤维的长度方向端部分容易留滞血液，所以不作为附着数的测定对象。
作为抗血栓性良好的材料，血小板附着数为40(个/4.3×103μm2)以下，优选为20(个/4.3×103μm2)以下，更优选为10(个/4.3×103μm2)以下。
(7)血纤维蛋白原的相对附着率测定
作为蛋白质在中空纤维膜上的附着，对作为凝固类蛋白质的1种的血纤维蛋白原的相对吸附率进行测定。
将36根中空纤维膜插入塑料管，用粘合剂固定两端，由此制备有效长度为100mm的塑料管微小组件，用纯水充分洗涤。
然后，采集人的静脉血后立即以10容量％的浓度添加柠檬酸。将该血液在4℃下以3000rpm离心15分钟，得到血浆。
以0.5mL/min的流速将1mL血浆通过组件循环2小时。从微小组件上切下24cm中空纤维，将其切成约1mm长并将其装入Eppen管中。使用磷酸缓冲液(以下简记为PBS)进行洗涤(1mL×3回；血液残留时重复洗涤)。用PBS将吐温20(片山化学)调节为0.05重量％(以下简记为PBS-T)。将脱脂牛奶溶解在PBS-T中，使其浓度为0.1重量％，用该溶液洗涤3次。使用0.1重量％的脱脂牛奶/PBS-T溶液将抗人血纤维蛋白原(HPR)抗体稀释10000倍，将1mL稀释液加入试管后，在室温下使用旋转器旋转、搅拌2小时。使用0.1重量％的脱脂牛奶/PBS-T溶液洗涤2次后，用0.1重量％的脱脂牛奶/PBS溶液洗涤2次。添加1mL TMB单溶液(TMB onesolution)，用微型搅拌器进行搅拌。观察显色情况，添加6N的盐酸200μL使反应停止(控制反应使下述对照吸光度在1～1.5的范围内)。测定450nm的吸光度。使用东丽公司制人工肾脏“TORAYSULFONE”TS-1.6UL作为对照。通过下式由对照吸光度(Ac)和目标样品的吸光度(As)求出血纤维蛋白原的相对附着量。
血纤维蛋白原的相对附着率(％)＝As/Ac×100。
(8)β2-微球蛋白(β2-MG)清除率测定
对β2-微球蛋白的清除率进行测定来作为中空纤维膜的性能评价。β2-微球蛋白是在透析治疗中被作为除去对象的蛋白质，近年，由于其清除率经常用作膜的性能指标，所以在本实施例中以该值作为指标。
在牛血液中加入乙二胺四乙酸二钠，将牛血液中的血球比率调节为30±3％、总蛋白量调节为6.5±0.5g/dL。
然后，以1mg/l的浓度添加β2-微球蛋白，进行搅拌。将所得牛血液分为作为循环用的2L和作为清除率测定用的1.5L。
如图2所示设置回路。使用TORAY MEDICAL株式会社制TR2000S作为透析装置。图2中，TR2000S相当于Bi泵、F泵及透析装置。
在透析装置中装入透析液(Kindaly溶液AF2号；扶桑药品工业株式会社制)A液及B液。使RO水从透析液侧流向血液侧。透析液的浓度设定为13～15mS/cm、温度设定为34℃以上、透析液侧流量设定为500ml/min。
将透析装置的除去水的速度设定为10ml/(min·m2)。将Bi回路入口部放入含有2L上述配制的牛血液(37℃)的循环用烧杯中，打开Bi泵，丢弃从Bo回路出口部排出90秒钟的液体后，立即将Bo回路出口部及Do回路出口部放入循环用烧杯中形成循环状态。
然后打开透析装置的F泵，循环1小时后，停止Bi泵及F泵。
接着，将Bi回路入口部放入上述配制的用于清除率测定的牛血液中，将Bo回路出口部放入废弃用烧杯中。丢弃从Do回路出口部流出的液体。
打开Di泵。另外，打开血液泵，同时打开收集器与Bi室的空间。
打开2分钟后，从清除率测定用的牛血液(37℃)中收集10ml样品作为Bi液。打开4分30秒后，从Bo回路出口部收集10ml样品作为Bo液。将上述样品保存在-20℃以下的冷藏库中。
通过下式由各溶液的β2-微球蛋白的浓度算出清除率。由于根据牛血液批次的不同测定值有时不同，所以用于实施例中的数据使用的均是同一批次的牛血液。
Co(ml/min)＝(CBi-CBo)×QB/CBi
上式中，Co＝β2-微球蛋白清除率(ml/min)、CBi＝Bi液中的β2-微球蛋白浓度、CBo＝Bo液中的β2-微球蛋白浓度、QB＝Bi泵的流量(ml/min)。
2.中空纤维膜组件的制备
(1)聚砜/聚乙烯吡咯烷酮(PSf/PVP)混合中空纤维膜
将16重量份聚砜(Amoco公司；Udel-P3500)、3重量份聚乙烯吡咯烷酮(International Special Products；以下简记为ISP公司)K30、3重量份聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司；K90)在加热的情况下溶解在77重量份二甲基乙酰胺和1重量份水中，由此得到制膜原液。
将上述原液送入温度为50℃的喷丝头部，将由63重量份二甲基乙酰胺、37重量份水组成的溶液作为注入液从环状缝隙部的外径为0.35mm、内径为0.25mm的双重缝隙管中喷出，形成中空纤维膜后，使其经过温度为30℃、露点为28℃的350mm的干区域气氛，并使其通过由20重量％二甲基乙酰胺和80重量％水组成的温度为40℃的凝固浴，然后使其经过60～75℃·90秒的水洗工序、130℃·2分钟的干燥工序和160℃的卷曲工序，将所得的中空纤维膜(中空纤维膜1)卷曲成束。
需要说明的是，作为通过元素分析算出的结果，上述中空纤维膜的内表面，即功能层的聚乙烯吡咯烷酮的量为23重量％，膜中的聚乙烯吡咯烷酮的量为3.1重量％。将该中空纤维膜装入箱中使总的膜面积为1.6m2，并且使用灌封材料将中空纤维膜的两端固定在箱的端部，通过切去灌封材料的端部的一部分使中空纤维膜的两端形成开口。由此得到中空纤维膜组件。
(2)聚砜(PSf)中空纤维膜
将18重量份聚砜(Amoco公司；Udel-P3500)在加热的情况下溶解在81份二甲基乙酰胺和1份水中，由此得到制膜原液。
将上述原液送入温度为50℃的喷丝头部，将由63份二甲基乙酰胺和37份水组成的溶液作为注入液从环状缝隙部的外径为0.35mm、内径为0.25mm的双重缝隙管中喷出，形成中空纤维膜后，使其经过温度为30℃、露点为28℃的干区域长度为350mm的干区域气氛后，使其经过由20重量％二甲基乙酰胺和80重量％水组成的温度为40℃的凝固浴，然后使其经过60℃/90秒的水洗工序，将所得中空纤维膜(中空纤维膜2)卷曲成束。
(3)含氯乙酰胺甲基化聚砜的中空纤维膜
配制浓度为7.13wt％的聚砜(Amoco公司；Udel-P3500)的硝基苯溶液，将175.3g上述硝基苯溶液冷却至8℃并在其中添加33g浓度为5.30wt％的N-羟甲基-2-氯乙酰胺的硫酸溶液并将使其在8℃下进行反应，由此得到氯乙酰胺甲基化聚砜(氯乙酰胺甲基取代度为0.39)，所述N-羟甲基-2-氯乙酰胺的硫酸溶液是另外通过在-5℃下搅拌30分钟配制得到的。
将18重量份聚砜(Amoco公司；Udel-P3500)、2重量份氯乙酰胺甲基化聚砜、10重量份PVP(ISP社)K30在加热的情况下溶解在69重量份二甲基乙酰胺和1重量份水中，由此得到制膜原液。
将上述原液送入温度为40℃的喷丝头部，将由35份的二甲基乙酰胺、65份的水组成的溶液作为注入液从环状缝隙部的外径为0.35mm、内径为0.25mm的双重缝隙管中喷出，形成中空纤维膜后，使其通过温度为27℃、露点为11℃的干区域长度为300mm的干区域气氛后，将其通过由100重量％水组成的温度为40℃凝固浴，将所得的中空纤维膜(中空纤维膜3)卷曲成束。
(4)向注入液中添加聚合物的研究
将18重量份聚砜(Amoco公司；Udel-P3500(重均分子量为4.7万))、9重量聚乙烯吡咯烷酮(International Special Products；以下简记为ISP公司)K30在加热的情况下溶解在72重量份二甲基乙酰胺和1重量份水中，由此得到制膜原液。
将10重量份乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“Kollidon VA64”)溶解在63重量份二甲基乙酰胺和37重量份水的溶液中，由此得到注入液。
将制膜原液送入温度为50℃的喷丝头部，将注入液从环状缝隙部的外径为0.35mm、内径为0.25mm的双重缝隙管中喷出，形成中空纤维膜后，使其经过温度为30℃、露点为28℃的350mm的干区域气氛，然后通过由20重量％二甲基乙酰胺和80重量％水组成的温度为40℃的凝固浴，将其经过60～75℃90秒的水洗工序、130℃·2分钟的干燥工序、160℃的卷曲工序后得到中空纤维膜，将该中空纤维膜(中空纤维膜4)卷曲成束。
另外，使用组成中未添加KollidonVA64的溶液作为注入液，除此之外，与上述相同地制备中空纤维膜(中空纤维膜5)。
(5)聚丙烯腈(PAN)中空纤维膜
将15重量份重均分子量为60万的聚丙烯腈与85重量份二甲基亚砜混合，在103℃下搅拌16小时，由此得到纺丝原液。将所得的纺丝原液从外径/内径＝0.6/0.3mmφ的环状缝隙型中空喷嘴中以1.2g/min的比例喷出到空气中。同时以74mmAq的压力将氮气注入到中空内部。然后，将所得的中空纤维膜(中空纤维膜6)导入50℃的水中并卷曲成束。
3.烯丙胺/乙酸乙烯酯共聚物的制备
将47g烯丙胺盐酸盐溶解在110g甲醇中，并在其中添加103g乙酸乙烯酯。进而，在添加41g偶氮二异丁腈作为聚合引发剂后，加热至60℃，使其反应24小时，然后再加入41g偶氮二异丁腈，使其在60℃下进一步反应24小时。聚合反应结束时，除去残留的单体和均聚体，由此得到烯丙胺盐酸盐-乙酸乙烯酯共聚物。进行元素分析，结果计算共聚物中的烯丙胺的含量为28摩尔％。
在下述的实施例1～12及比较例1～8中，使用聚砜/聚乙烯吡咯烷酮(PSf/PVP)混合中空纤维膜(中空纤维膜1)。
(实施例1)
使500mL 0.1重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)的水溶液从上述制备的中空纤维膜组件的血液侧入口(Bi)通到血液侧出口(Bo)。然后将500mL溶液从血液侧入口(Bi)通到透析液侧入口(Di)，由此使VA64聚集在中空纤维膜的内表面。上述工序中的液体温度为30℃、流速为500mL/min。为了使进入中空纤维膜内部的VA64进一步聚集在内表面，使用100kPa的压缩空气将填充液从透析液侧推向血液侧。然后，对血液侧的填充液进行吹气，由此使水溶液仅保持在中空纤维膜中。然后，用氮气分别向透析液侧、血液侧各吹气1分钟，由此使组件内的空气被氮气置换，之后对该组件整体照射25kGy的γ射线，由此使VA64固定在膜上。从该组件中切下中空纤维进行各种试验。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同的条件下进行2次。结果如表所示。即，大量的VA64能够被均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。需要说明的是，吸附平衡常数表示KollidonVA64在聚砜膜上的吸附结果。
(实施例2)
使用0.01重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)的水溶液，除此之外与实施例1进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同的条件下进行2次。结果如表所示。即，大量的VA64能够被均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。另外，与比较例1相比，该实施例中的β2-微球蛋白清除性能较高，这可能是由于VA64覆盖功能层表面产生的对蛋白质等的附着抑制效果高于对孔径缩小的效果，因此由蛋白质引起膜堵塞导致性能降低的情况较少。另外，不溶性成分的含水率为95.2％，血纤维蛋白原的相对吸附率为65％。
(实施例3)
使用0.001重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)的水溶液，除此之外，与实施例1进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同条件下进行2次。结果如表所示。即，大量的VA64能够定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。另外，与实施例1、2相比，血小板附着抑制性略微降低，这可能是由于与实施例1、2相比功能层表面的酯基量较少，因此引起酯基分布不均匀。
(实施例4)
使用0.001重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)与0.1重量％乙醇的混合水溶液，除此之外，与实施例1进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同的条件下进行2次。结果如表所示。即，大量的VA64能够被均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。即使VA64的处理浓度相同，与实施例3相比血小板附着抑制性较高，这可能是由于乙醇具有保护酯基免受γ射线破坏的效果。另外，不溶性成分的含水率为97.3％，血纤维蛋白原的相对吸附率为28％。与实施例1相比，即使血小板附着数相同，血纤维蛋白原的附着也被抑制为一半以下。
(实施例5)
使用0.0005重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)和0.1重量％乙醇的混合水溶液，除此之外，与实施例1进行相同的操作。结果如表所示。即，大量的VA64能够被均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。
(实施例6)
通过与实施例1相同的操作只填充0.01重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)的水溶液，而不使用压缩空气进行吹气，并且通过照射25kGy的γ射线将共聚物固定在膜上。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同条件下进行2次。结果如表所示。即，即使以将膜浸渍在VA64溶液中的状态照射γ射线，也能将大量的VA64均匀地定位在功能层表面上，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。这可能是由于VA64相对于聚砜具有较高的吸附平衡常数，所以即使以将中空纤维膜浸渍在溶液中的状态，也能使VA64吸附在膜表面。
(实施例7)
使用0.1重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(7/3)共聚物(BASF公司制；“Luviskol VA73”)的水溶液，除此之外，与实施例1进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同条件下进行2次。结果如表所示。即，大量的VA73能够定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。另外，与实施例1相比血小板附着抑制性略微降低，这可能是由于功能层表面的酯基量比实施例1少，因此酯基分布不均匀。需要说明的是，吸附平衡常数表示KollidonVA73在聚砜膜上的吸附结果。
(实施例8)
使用0.01重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(7/3)共聚物(BASF公司制；“Luviskol VA73”)的水溶液，除此之外，与实施例1进行相同的操作。结果如表所示。即，大量的VA73能够定位在功能层表面。血小板附着与比较例1相比有所减少，与实施例3相比略多。这可能是由于VA73分子内的酯基较少，亲水性与疏水性的平衡比VA64差，因此附着抑制性较低。
(实施例9)
使0.1重量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(3/7)共聚物(BASF公司制；“Luviskol VA37”)的60重量％甲醇水溶液500mL从中空纤维膜组件的血液侧入口通到血液侧出口。然后使500mL溶液从血液侧入口通到透析液侧入口。然后用水进行相同地通入，由此在组件内用水进行置换，之后，与实施例1相同的进行吹气和照射γ射线。结果如表所示。即，即使以醇的水溶液将难溶于水的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(3/7)共聚物导入分离膜，并且在被水置换后照射γ射线，也能同时得到较高的分离膜性能和血小板附着抑制性。即，大量的VA37能够均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。另外，吸附平衡常数表示Luviskol VA37在聚砜膜上的吸附结果。
(实施例10)
制备0.01重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(3/7)共聚物(BASF公司制；“Luviskol VA37”)的水溶液。该水溶液略微发白但目视未确认有不溶物。对该水溶液进行与实施例9相同的操作。结果如表所示，可以同时获得较高的分离膜性能和血小板附着抑制性。即，大量的VA37能够均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。
(实施例11)
使用0.01重量％聚乙酸乙烯酯的60重量％的甲醇水溶液，除此之外，与实施例9进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基碳量的测定在相同的条件下进行2次。结果如表所示。几乎不溶于水的聚乙酸乙烯酯被导入到膜内，并且能够同时得到较高的分离膜性能和血小板附着抑制性。即，大量的聚乙酸乙烯酯能够被均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。需要说明的是，由于聚乙酸乙烯酯几乎不溶于水，所以不能算出吸附平衡常数。
(实施例12)
使用0.1重量％的聚乙烯醇(PVA)(分子量为1万，皂化程度为80％)的水溶液，除此之外，与实施例1进行相同地操作。结果如表所示。即，大量的PVA能够定位在功能层表面。可知虽然β2-微球蛋白清除性能的值稍低，但与比较例7相比能保持较高的值。
(比较例1)
除了使用水之外，与实施例1进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同条件下进行2次。结果如表所示。β2-微球蛋白清除性能较高，但血小板明显地附着在表面。另外，不溶性成分的含水率为94.7％，血纤维蛋白原的相对吸附率为110％。
(比较例2)
除了使用0.1重量％的PVP(BASF公司制；K90)水溶液之外，与实施例1进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同的条件下进行2次。结果如表所示。β2-微球蛋白清除性能较高，但血小板明显地附着在表面。需要说明的是，吸附平衡常数表示PVP在聚砜膜上的吸附结果。
(比较例3)
除了使用0.1重量％的聚乙二醇(分子量6000)水溶液之外，与实施例1进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同条件下进行2次。结果如表所示。β2-微球蛋白清除性能较高，但血小板明显地附着在表面。需要说明的是，吸附平衡常数表示聚乙二醇在聚砜膜上的吸附结果。
(比较例4)
使用0.1重量％的乙烯基吡咯烷酮/苯乙烯共聚物(7/3)(ISP公司制；ANTRA(商标)430)的水溶液，除此之外，与实施例1进行相同的操作。需要说明的是，来自酯基的碳量的测定在相同条件下进行2次。结果如表所示。虽然使用不含酯基但含有亲水性单元和疏水性单元的共聚物“ANTRA”(注册商标)430，血小板仍然明显地附着在表面。这可能是由于苯乙烯的疏水性过强，因此血小板附着抑制降低。
(比较例5)
使用0.0001重量％乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)和0.1重量％乙醇的混合水溶液，除此之外，与实施例1进行相同的操作。结果如表所示。即，由于VA64不能定位在功能层表面，所以基本未观察到血小板附着抑制性。另外，不溶性成分的含水率为97.1％，血纤维蛋白原的相对吸附率为105％。与实施例4相比，虽然不溶性成分的含水率为相同程度，但由于中空纤维膜内表面的酯基量较少，所以血纤维蛋白原的附着也不能被抑制。
(比较例6)
使用1重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)，除此之外，与实施例1进行相同的操作。结果如表所示。即，由于功能层表面的VA64量过多，所以虽然有血小板附着抑制性，但β2-微球蛋白清除性能显著降低。
(比较例7)
使0.1重量％的PVA(分子量为1万，皂化程度为80％)水溶液以200mL/min的流速经过30分钟以单路径从中空纤维膜组件的血液侧入口(Bi)通到血液侧出口(Bo)，然后从透析液侧入口(Di)通到透析液侧出口(Do)。然后，与实施例1相同地吹气、使用氮气置换、照射γ射线。结果如表所示。即，由于溶液均等地通过中空纤维膜的内侧和外侧，所以大量的PVA存在于包含小孔部分的膜厚部分，因此β2-微球蛋白清除性能显著降低。
(比较例8)
使0.1重量％聚乙酸乙烯酯的60重量％甲醇水溶液500mL从中空纤维膜组件的透析液侧出口(Do)通到血液侧出口(Bo)。然后将500mL的溶液从血液侧入口(Bi)通到血液侧出口(Bo)。然后，使用纯水通过与上述相同的操作将甲醇置换为水，之后，与实施例1相同地吹气、使用氮气置换、照射γ射线。结果如表所示。即，由于功能层的相反侧也存在大量的聚乙酸乙烯酯，所以β2-微球蛋白清除性能显著降低。
下述的实施例13、14及比较例9中，使用聚砜(PSf)中空纤维膜(中空纤维膜2)。
(实施例13)
将36根聚砜(PSf)中空纤维膜(中空纤维膜2)插入塑料管，用粘合剂对两端进行固定，由此制备有效长度为100mm的塑料管微小组件，用纯水进行充分洗涤。然后，将0.01重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)水溶液3mL通入中空纤维膜的内侧，之后将3mL溶液从中空纤维膜的内侧通向外侧。然后，通过吹气除去内侧及外侧的溶液后，照射25kGy的γ射线。照射γ射线后，用纯水进行充分洗涤，然后进行各种试验。
需要说明的是，作为中空纤维膜的性能，使用以下的方法测定β2-微球蛋白的清除率。即，在37℃的牛血清中加入β2-微球蛋白使其浓度为5mg/L。以1mL/min的速度使其流过上述微小组件的血液侧，以20mL/min的速度使37℃的生理盐水流过透析液侧。循环2小时后，将血液侧的牛血清和透析液侧的生理盐水全部收回，委托SRL(株)进行分析，测定β2-微球蛋白的浓度。由测定结果算出换算为1.8m2的清除率。
另外，由于微小组件中的β2-微球蛋白的清除率测定的数值随实验的不同而不同，因此在每个实验中加入对照从而进行实验间的比较。对照中使用东丽公司制人工肾脏“TORAYSULFONE”TS-1.6UL的中空纤维膜。对照中使用相同生产批次的TS-1.6UL。用百分率来与TS-1.6UL的测定结果相比较，求出相对清除率(％)，以该数值进行实验间的比较。
结果如表所示。即，大量的VA64能够均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。另外，与实施例2相比，血小板附着的抑制效果稍差，这可能是由于不存在作为水溶性聚合物的PVP。需要说明的是，由于吸附平衡常数表示的是KollidonVA64在聚砜膜上的吸附结果，所以与实施例1的值相同。
(实施例14)
以与实施例13相同的操作导入0.01重量％聚乙酸乙烯酯的60重量％甲醇水溶液，之后使用纯水以与上述相同的操作将甲醇置换为水，然后，与实施例13相同地吹气、使用氮气置换、照射γ射线。结果如表所示，即，大量的聚乙酸乙烯酯均匀地定位在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。另外，与实施例11相比，血小板附着的抑制效果稍差，这可能是由于不存在作为水溶性聚合物的PVP，并且与实施例13相比血小板附着的抑制效果也稍差，这可能是由于聚乙酸乙烯酯的分子内没有乙烯基吡咯烷酮单元。
(比较例9)
除了使用水之外，与实施例13进行相同的操作。结果如表所示。即，血小板明显地附着于表面。
下述的实施例15及比较例10中，使用含有氯乙酰胺甲基化聚砜(CAPMS)的中空纤维膜(中空纤维膜3)。
(实施例15)
将36根含有氯乙酰胺甲基化聚砜(CAMPS)的中空纤维膜插入塑料管，用粘合剂对两端进行固定，由此制备有效长度为100mm的塑料管微小组件，用纯水进行充分洗涤。然后，由于氯乙酰胺甲基易于与氨基进行反应，所以烯丙胺/乙酸乙烯酯共聚物主要被固定在中空纤维膜的功能层表面。即，除去填充在中空纤维膜的内侧和外侧的水后，使5重量％烯丙胺/乙酸乙烯酯共聚物的60重量％的异丙醇水溶液(pH被调节为9.0)仅从中空纤维膜组件的内侧通过，在室温反应1小时。反应后，使用60重量％的异丙醇水溶液对未反应的烯丙胺/乙酸乙烯酯共聚物进行洗涤，然后，用纯水进行洗涤、置换。使用该中空纤维膜进行各种试验。
作为中空纤维膜的性能，与实施例13相同地测定β2-微球蛋白的清除率。结果如表所示。即，大量的VA64能够均匀地固定在功能层表面，并且血小板附着抑制性及β2-微球蛋白清除性能较高。与比较例10相比，β2-微球蛋白清除性能较高，这可以是由于VA64固定在功能层表面提高了对蛋白质等的附着抑制效果，因此由蛋白质引起膜堵塞导致性能降低的情况较少。需要说明的是，由于本实施例是化学固定在膜上而非涂布，所以不能测定CAPMS在烯丙胺/乙酸乙烯酯共聚物上的吸附平衡常数。
(比较例10)
将36根含有氯乙酰胺甲基化聚砜的中空纤维膜插入塑料管，用粘合剂对两端进行固定，由此制备有效长度为100mm的塑料管组件，用纯水进行充分洗涤。然后，使60重量％的异丙醇水溶液(将pH值调节为9.0)只从中空纤维膜组件的内侧通过，在室温下静置1小时。之后，用纯水进行洗涤、置换。使用该中空纤维膜进行各种试验。需要说明的是，β2-微球蛋白的清除率按照实施例11进行测定。结果如表所示。即，血小板明显地附着在表面，β2-微球蛋白清除性能也低于实施例15。
下述的实施例16及比较例11对向注入液中添加含酯基的聚合物进行比较(中空纤维膜4，5)。
(实施例16)
将36根中空纤维膜4插入塑料管，用粘合剂对两端进行固定，由此制备有效长度为100mm的塑料管微小组件，用纯水进行充分洗涤。通过压缩空气吹气除去中空纤维膜的内部及外侧的水，之后，照射25kGy的γ射线。照射γ射线后，用纯水进行充分洗涤，之后进行各种试验。作为中空纤维膜的性能，与实施例13相同地测定β2-微球蛋白的清除率。结果如表所示。即，血小板的附着被抑制，并且β2-微球蛋白清除性能较高。与比较例11相比，β2-微球蛋白清除性能较高，这可能是由于VA64覆盖功能层表面，提高对蛋白质等的附着抑制效果，因此由蛋白质引起膜堵塞导致性能降低的情况较少。
(比较例11)
将36根中空纤维膜5插入塑料管，与实施例16进行相同的操作，对所得的中空纤维膜进行相同的评价。结果如表所示。即，血小板明显地附着在表面，β2-微球蛋白清除性能也低于实施例16。
下述的实施例17及比较例12，13中，使用聚丙烯腈(PAN)中空纤维膜(中空纤维膜6)。
(实施例17)
将36根中空纤维膜6插入塑料管，用粘合剂对两端进行固定，由此制备有效长度为100mm的塑料管微小组件，用纯水进行充分洗涤。使0.1重量％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物(BASF公司制；“KollidonVA64”)的水溶液3mL通过中空纤维膜的内侧后，使3mL溶液从中空纤维膜的内侧通向外侧。然后，除去内侧及外侧的溶液后，照射25kGy的γ射线。照射γ射线后，用纯水进行充分洗涤，然后进行各种试验。作为中空纤维膜的性能，与实施例13相同地测定β2-微球蛋白的清除率。结果如表所示。即，血小板的附着被抑制，并且β2-微球蛋白清除性能较高。与比较例12或13相比，β2-微球蛋白清除性能较高，这可能是由于VA64覆盖功能层表面，蛋白质等的附着抑制效果较高，因此由蛋白质引起膜堵塞导致性能降低的情况较少。需要说明的是，吸附平衡常数表示KollidonVA64在PAN膜上的吸附结果。
(比较例12)
将36根中空纤维膜6插入塑料管，使用纯水代替乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物，除此之外与实施例17进行相同的操作。结果如表所示。即，血小板明显地附着在表面，β2-微球蛋白清除性能也低于实施例17。
(比较例13)
将36根中空纤维膜6插入塑料管，使用0.1重量％的PVP(BASF公司制；K90)水溶液代替乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(6/4)共聚物，除此之外与实施例17进行相同的操作。结果如表所示。即，血小板明显地附着在表面，β2-微球蛋白清除性能也低于实施例17。需要说明的是，吸附平衡常数表示PVP在PAN膜上的吸附结果。
[表1]
PSf/PVP中空纤维膜
1)由于来自内表面的酯基的碳量在检测限以下，所以未被ATR测定。
2)由于聚乙酸乙烯酯难溶于水，所以未测定。
3)由于不含聚合物，所以未测定。
来自酯基的碳量中，0表示检测限以下。
[表2]
PSf/PVP中空纤维膜
1)由于来自内表面的酯基的碳量在检测限以下，所以未被ATR测定。
2)由于聚乙酸乙烯酯难溶于水，所以未测定。
3)由于不含聚合物，所以未测定。
来自酯基的碳量中，0表示检测限以下。
[表3]
PSf中空纤维膜
Figure BPA00001251637900421
1)由于来自内表面的酯基的碳量在检测限以下，所以未被ATR测定。
2)由于聚乙酸乙烯酯难溶于水，所以未测定。
3)由于不含聚合物，所以未测定。
来自酯基的碳量中，0表示检测限以下。
[表4]
CAPMS中空纤维膜
Figure BPA00001251637900422
1)由于来自内表面的酯基的碳量在检测限以下，所以未被ATR测定。
4)由于未进行聚合物吸附，所以未测定吸附平衡常数。
来自酯基的碳量中，0表示检测限以下。
[表5]
向注入液中添加的研究
Figure BPA00001251637900431
1)由于来自内表面的酯基的碳量在检测限以下，所以未被ATR测定。
4)由于未进行聚合物吸附，所以未测定吸附平衡常数。
来自酯基的碳量中，0表示检测限以下。
[表6]
PAN中空纤维膜
Figure BPA00001251637900432
1)由于来自内表面的酯基的碳量在检测限以下，所以未被ATR测定。
4)由于未进行聚合物吸附，所以未测定吸附平衡常数。
来自酯基的碳量中，0表示检测限以下。

Claims (15)

1.一种分离膜，所述分离膜含有聚合物，其特征在于，在膜的一侧表面具有功能层，使用X射线化学分析用电子能谱法ESCA测定的所述功能层表面的来自酯基的碳的峰面积百分率在0.1原子数％以上、10原子数％以下，并且，使用X射线化学分析用电子能谱法ESCA测定的功能层的相反侧表面的来自酯基的碳的峰面积百分率在10原子数％以下，并且，含有不溶性成分，所含的不溶性成分的含水率在95％以上。
2.一种分离膜，其特征在于，功能层表面的来自酯基的碳量多于功能层的相反侧表面的所述碳量，并且，含有不溶性成分，所含的不溶性成分的含水率在95％以上。
3.如权利要求1或2所述的分离膜，其特征在于，所述酯基来自含酯基的聚合物。
4.如权利要求1所述的分离膜，其特征在于，所述分离膜含有疏水性聚合物。
5.如权利要求4所述的分离膜，其特征在于，所述疏水性聚合物为聚砜类聚合物。
6.如权利要求1所述的分离膜，其特征在于，所述分离膜为中空纤维膜。
7.如权利要求1所述的分离膜，其特征在于，含有水溶性聚合物，所述水溶性聚合物在20℃下在100g水中的溶解度为1g以上。
8.如权利要求3所述的分离膜，其特征在于，所述含酯基的聚合物含有选自羧酸乙烯酯、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯中的至少一种作为单元。
9.如权利要求3所述的分离膜，其特征在于，所述含酯基的聚合物是聚乙酸乙烯酯或者乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
10.如权利要求1～9中任一项所述的分离膜，其特征在于，用于血液净化。
11.一种分离膜组件，其特征在于，其中内装有权利要求1～10中任一项所述的分离膜。
12.一种分离膜的制备方法，所述分离膜含有疏水性聚合物，所述制备方法的特征在于，包括涂布含酯基的聚合物的工序，其中，所述含酯基的聚合物与所述疏水性聚合物的吸附平衡常数在330pg/(mm2·ppm)以上、1100pg/(mm2·ppm)以下，并且在使含酯基的聚合物溶液与所述疏水性聚合物接触时，使分离膜的内外产生压力差。
13.如权利要求12所述的分离膜的制备方法，其特征在于，所述涂布工序是将含酯基的聚合物溶液与分离膜接触，并通过照射放射线及/或热处理来进行。
14.一种分离膜，其特征在于，由权利要求12或13所述的方法制备，用于血液净化。
15.一种分离膜组件，其特征在于，其中内装有权利要求14所述的分离膜。
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