RU2735601C2

RU2735601C2 - Сополимер и разделительная мембрана, устройство медицинского назначения и устройство для очистки крови, в котором используют этот сополимер

Info

Publication number: RU2735601C2
Application number: RU2019101223A
Authority: RU
Inventors: Такеси БАБА; Томонори КАВАКАМИ; Сугуру УСИРО; Йосиюки УЕНО
Original assignee: Торэй Индастриз, Инк.
Priority date: 2016-08-05
Filing date: 2017-08-04
Publication date: 2020-11-05
Also published as: EP3495398A4; US20190292288A1; AU2017305070B2; KR102320469B1; JPWO2018025979A1; TWI769171B; EP3495398A1; JP6950528B2; CA3031075C; EP3495398B1; WO2018025979A1; KR20190039076A; CN109476786A; AU2017305070A1; ES2953552T3; RU2019101223A3; CN109476786B; TW201835121A; CA3031075A1; RU2019101223A

Abstract

Настоящее изобретение относится к сополимеру, разделительной мембране, устройству медицинского назначения и устройству для очистки крови. Данный сополимер включает два или более типов мономерных звеньев, представляющих собой гидрофобное мономерное звено и гидрофильное мономерное звено. Гидрофобное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере или сополимере, полученном полимеризацией мономеров, выбранных из группы, состоящей из винилкарбоксилата, метакрилата, акрилата и производного стирола. Гидрофильное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере или сополимере, полученном полимеризацией мономеров, выбранных из группы, состоящей из N-виниламида, производного акриламида, производного метакриламида, N-виниллактама и N-акрилоилморфолина. Среднечисловая молекулярная масса сополимера составляет от 2000 до 1000000. Удельная энергия гидратации сополимера составляет от 158,992 до 209,200 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3. Мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i представляет собой мономерное звено, не содержащее гидроксильную группу. Объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i составляет от 35 до 90%. Разница в удельной энергии гидратации составляет от 71,128 до 418,400 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3. Удельная энергия гидратации (кал·моль^-1·Å^-3) сополимера представляет целое число от 1 до N, где N представляет суммарное число видов мономеров, которые образуют сополимер и i. Технический результат – разработка сополимера, включающего два или более типов мономерных звеньев, и удельную энергию гидратации сополимера и мономерное звено, формирующее сополимер, который способен предотвращать адгезию белков и тромбоцитов, и может сохранять высокую водопроницаемость даже при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь в течение длительного периода времени. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 24 пр., 1 ил.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к сополимеру и разделительной мембране, к устройству медицинского назначения и устройству для очистки крови, в которых используется этот сополимер.

Уровень техники

[0002]

В разделительной мембране медицинского назначения, которая входит в соприкосновение с жидкостью организма или кровью, адгезия белков и тромбоцитов становится причиной снижения эффективности функционирования разделительной мембраны или генерирования биологической реакции, что уже давно является серьезной проблемой.

[0003]

В патентном документе 1 раскрыт полимер на основе полисульфона, получаемый способом, в котором поливинилпирролидон, являющийся гидрофильным полимером, смешивают на стадии приготовления формирующего мембрану исходного раствора, и полученную смесь формуют, в результате чего мембране придается свойство гидрофильности и предотвращается ее загрязнение в процессе использования.

[0004]

В патентном документе 2 раскрыт способ нанесения на мембрану слоя поливинилацетальдиэтиламиноацетата и гидрофилизирующего средства с целью придания мембране гидрофильных свойств.

[0005]

В патентном документе 3 описан способ контактирования разделительной мембраны из полимера на основе полисульфона с раствором гидрофильного полимера, такого как поливинилпирролидон, и затем формирования слоя покрытия, которое делают нерастворимым путем радиационного сшивания, хотя в непатентном документе 1 сообщается, что в этом случае достигается только временное предотвращение адгезии белков и других подобных структур.

[0006]

В патентном документе 4 раскрыта разделительная мембрана из полимера на основе полисульфона, на поверхность которой вводят сополимер винилпирролидон/винилацетат.

Документы, характеризующие предшествующий уровень техники

[Патентные документы]

[0007]

[Патентный документ 1] JPH 2-18695 B

[Патентный документ 2] JPH 8-131791 A

[Патентный документ 3] JPH 6-238139 A

[Патентный документ 4] JP 2011-72987 A

[Непатентные документы]

[0008]

[Непатентный документ 1] Kazunori Kataoka et al., Nano Bioengineering, Kyorin Tosho, 1st edition issued in October 2007, p.115-116

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009]

Однако, для того чтобы придать поверхности полимера на основе полисульфона, упомянутого в патентном документе 1, свойство гидрофильности, требуется использование большого количества гидрофильного полимера в формирующем мембрану исходном растворе, и существовало ограничение для выбора гидрофильного полимера, который придает поверхности полимера на основе полисульфона свойство гидрофильности, связанное с тем, что гидрофильный полимер должен быть совместимым с полимером основы.

[0010]

В способе, упомянутом в патентном документе 2, существует вероятность того, что слой поливинилацетальдиэтиламиноацетата полностью экранирует слой гидрофилизирующего средства, в результате чего резко уменьшится эффект предотвращения адгезии. Ситуация усложняется еще и тем, что, при погружении мембраны в каждый из растворов поливинилацетальдиэтиламиноацетата и гидрофилизирующего средства, ухудшаются также характеристики разделения для мембраны.

[0011]

В способах, упомянутых в патентном документе 3 и патентном документе 4, когда гидрофильное полимерное вещество, переведенное в водонерастворимую форму, используют для устройства медицинского назначения, применяемого в условиях контакта с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного периода времени, такого как устройство для непрерывной очистки крови, из-за контакта с биологическим компонентом, таким как кровь, со временем происходит свертывание крови и адгезия белка, что, в конечном счете, приводит к закупорке, и длительное непрерывное использование становится затруднительным. Например, в устройстве для очистки крови возникает проблема, связанная с тем, что со временем происходит адгезия белков на мембране устройства для очистки крови и свертывание крови, и, в частности, в устройстве для непрерывной очистки крови, используемом при лечении острой почечной недостаточности, от которого требуется непрерывная работа в течение от одного до нескольких дней, и, поэтому, крайне важно, чтобы такое устройство имело характеристики, которые позволяли бы предотвращать адгезию белков и тромбоцитов и способствовали сохранению высокой водопроницаемости.

[0012]

Соответственно, целью настоящего изобретения является создание сополимера, который сохраняет высокую водопроницаемость даже в условиях контактирования с биологическим компонентом, таким как белки и кровь, в течение длительного периода времени и который предотвращает адгезию белков и тромбоцитов.

[0013]

Как упоминалось выше, в случае, когда на поверхность разделительной мембраны нанесен слой гидрофильного полимера, такого как поливинилпирролидон, не достигается соответствующий эффект по предотвращению адгезии белков и других подобных структур в течение длительного периода времени, происходит закупорка, и становится невозможным непрерывное использование разделительной мембраны. Считается, что это обусловлено тем, что полимер, присутствующий на контактной поверхности разделительной мембраны устройства медицинского назначения, является слишком гидрофильным, этот полимер и абсорбированная полимером вода нарушает равновесие структур белков и абсорбированной белками воды, в результате чего нельзя достичь достаточной степени предотвращения адгезии белков. В изобретении, под абсорбированной водой подразумевают молекулу воды, находящуюся вблизи сополимера, присутствующего на контактной поверхности материала, и молекулу воды, находящуюся вблизи белка.

[0014]

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования с целью поиска решения описанных выше проблем, и в результате обнаружили, что сополимер, включающий два или более типов мономерных звеньев, и удельная энергия гидратации сополимера и мономерное звено, формирующее сополимер, являются важными факторами при создании полимера, который способен предотвращать адгезию белков и тромбоцитов, и разработали описанный далее сополимер и разделительную мембрану, устройство медицинского назначения и устройство для очистки крови, в котором используется этот сополимер.

[0015]

(1) Сополимер, включающий два или более типов мономерных звеньев,

где

удельная энергия гидратации сополимера, рассчитанная на основе следующей формулы (1), составляет от 38 до 50 кал⋅моль^-1⋅Å^-3,

мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (2), представляет собой мономерное звено, не содержащее гидроксильной группы,

объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (3), составляет от 35 до 90%,

разница в удельной энергии гидратации, рассчитанной по следующей формуле (4) составляет от 17 до 100 кал⋅моль^-1⋅Å^-3,

Удельная энергия гидратации (кал·моль ^-1 ·Å ^-3 ) сополимера =

{(мольная доля мономерного звена i) x (энергия гидратации мономерного звена i)}/

{(мольная доля мономерного звена i) x (объем мономерного звена i)} ••• формула (1),

где энергия гидратации мономерного звена i представляет собой абсолютное значение величины, полученной путем вычитания энергии в вакууме мономерного звена i из энергии в воде мономерного звена i, N представляет суммарное число типов мономеров, образующих сополимер, и i представляет целое число от 1 или более до N или менее,

Удельная энергия гидратации (кал·моль ^-1 ·Å ^-3 ) мономерного звена i =

(энергия гидратации мономерного звена i)/(объем мономерного звена i) ••• формула (2),

Объемная доля (%) мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i =

мольная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i x

объем мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i/

{(мольная доля мономерного звена i) х (объем мономерного звена i)} ••• формула (3),

где N и i определены выше, и

Разница в удельной энергии гидратации (кал·моль ^-1 ·Å ^-3 ) =

(удельная энергия гидратации мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена) - (удельная энергия гидратации мономерного звена с самой низкой удельной энергией гидратации мономерного звена) ••• формула (4).

(2) Сополимер по упомянутому выше пункту (1), где

удельная энергия гидратации сополимера составляет от 40 до 48 кал⋅моль^-1⋅Å^-3,

объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i составляет от 40 до 80%, и

разница в удельной энергии гидратации составляет от 17 до 75 кал⋅моль^-1⋅Å^-3.

(3) Сополимер по упомянутому выше пункту (1) или (2), где два или более типов мономерных звеньев включают гидрофобное мономерное звено и гидрофильное мономерное звено.

(4) Сополимер по упомянутому выше пункту (3), где

гидрофобное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере или сополимере, полученном полимеризацией мономеров, выбранных из группы, состоящей из винилкарбоксилата, метакрилата, акрилата и производного стирола, и

гидрофильное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере или сополимере, полученном полимеризацией мономеров, выбранных из группы, состоящей из производного аллиламина, производного виниламина, N-виниламида, производного акриламида, производного метакриламида, N-виниллактама и N-акрилоилморфолина.

(5) Сополимер по упомянутому выше пункту (3) или (4), где

гидрофобное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией винилкарбоксилата или в сополимере, полученном сополимеризацией винилкарбоксилата, и

гидрофильное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией N-виниллактама или в сополимере, полученном сополимеризацией N-виниллактама.

(6) Разделительная мембрана, включающая сополимер по любому одному из упомянутых выше пунктов (1) - (5).

(7) Устройство медицинского назначения, включающее сополимер по любому одному из упомянутых выше пунктов (1) - (5).

(8) Устройство для очистки крови, включающее разделительную мембрану по упомянутому выше пункту (6).

[0016]

В формуле (1), формуле (2) и формуле (4), когда единицу измерения энергии гидратации переводят из кал⋅моль^-1 в Дж⋅моль^-1, сополимер в упомянутом выше пункте (1) может быть также описан следующим образом. При этом, одна калория (1 кал) равна 4,184 джоулей (Дж).

[0017]

(1) Сополимер, включающий два или более типов мономерных звеньев, где

удельная энергия гидратации сополимера, рассчитанная на основе следующей формулы (1), составляет от 158,992 до 209,200 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3,

разница в удельной энергии гидратации, рассчитанной по следующей формуле (4), составляет от 71,128 до 418,400 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3,

Удельная энергия гидратации (кал·моль ^- ¹ ·Å ^- ³ ) сополимера =

где N и i определены выше, и

[0018]

В формуле (1), формуле (2) и формуле (4), когда единицу измерения энергии гидратации переводят из кал⋅моль^-1 в Дж⋅моль^-1, сополимер в упомянутом выше пункте (2) может быть также описан следующим образом. При этом, одна калория (1 кал) равна 4,184 джоулей (Дж).

[0019]

удельная энергия гидратации сополимера составляет от 167,360 до 200,832 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3,

разница в удельной энергии гидратации составляет от 71,128 до 313,800 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3.

[0020]

Предпочтительно, чтобы сополимер представлял собой сополимер, включающий два или более типов мономерных звеньев, где удельная энергия гидратации сополимера рассчитанная на основе следующей формулы (1) составляет от 158,992 до 209,200 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (2) представляет собой мономерное звено, не содержащее гидроксильной группы, объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (3) составляет от 35 до 90%, и разница в удельной энергии гидратации, рассчитанной по следующей формуле (4), составляет от 71,128 до 313,800 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, более предпочтительно, сополимер включающий два или более типов мономерных звеньев, где удельная энергия гидратации сополимера рассчитанная на основе следующей формулы (1) составляет от 167,360 до 188,280 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (2) представляет собой мономерное звено, не содержащее гидроксильной группы, объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (3), составляет от 40 до 80%, и разница в удельной энергии гидратации, рассчитанной по следующей формуле (4), составляет от 71,128 до 313,800 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, и еще более предпочтительно, сополимер включающий два или более типов мономерных звеньев, где удельная энергия гидратации сополимера рассчитанная на основе следующей формулы (1) составляет от 167,360 до 188,280 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (2), представляет собой мономерное звено, не содержащее гидроксильной группы, объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (3), составляет от 40 до 70%, и разница в удельной энергии гидратации, рассчитанной по следующей формуле (4), составляет от 71,128 до 251,040 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3.

[0021]

Сополимер по настоящему изобретению может предотвращать адгезию белков и тромбоцитов и может сохранять высокую водопроницаемость даже в тех случаях, когда его используют при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного периода времени, и, поэтому, его можно эффективно использовать в разделительной мембране и, в частности, его можно использовать в устройстве медицинского назначения и устройстве для очистки крови.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0022]

На фигуре 1 представлена схема контура, используемого для измерения изменения во времени коэффициента просеивания альбумина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0023]

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно, но настоящее изобретение не ограничивается описанными далее вариантами осуществления. Соотношение размеров на чертеже не всегда совпадают с соотношением размеров, приводимом в описании изобретения.

[0024]

Сополимер по настоящему изобретению представляет собой сополимер, включающий два или более типов мономерных звеньев, где удельная энергия гидратации сополимера, рассчитанная на основе упомянутой выше формулы (1), составляет от 158,992 до 209,200 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе упомянутой выше формулы (2), представляет собой мономерное звено, не содержащее гидроксильной группы, объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе упомянутой выше формулы (3), составляет от 35 до 90%, и разница в удельной энергии гидратации, рассчитанной по следующей формуле (4), составляет от 71,128 до 418,400 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3. В изобретении, диапазон от 158,992 до 209,200 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3 равнозначен диапазону от 38 до 50 кал⋅моль^-1⋅Å^-3, и диапазон от 71,128 до 418,400 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3 равнозначен диапазону от 17 до 100 кал⋅моль^-1⋅Å^-3. При этом, 1 кал равнялась 4,184 Дж.

[0025]

Термин "мономерное звено" относится к повторяющемуся звену в гомополимере или сополимере, полученному полимеризацией мономеров. Например, гидрофобное мономерное звено относится к повторяющемуся звену в гомополимере или сополимере, полученному полимеризацией гидрофобных мономеров.

[0026]

Выражение "включающий два или более типов мономерных звеньев" означает, что в состав сополимера, полученного полимеризацией мономеров, входят два или более типов повторяющихся звеньев. Например, статистический сополимер винилпирролидон/винилдеканоат включает два типа мономерных звеньев винилпирролидона и винилдеканоата.

[0027]

Термин "сополимер" обозначает полимер, состоящий из двух или более типов мономерных звеньев.

[0028]

Термин "энергия гидратации" обозначает изменение энергии, происходящее в системе в случае, когда растворяемое вещество помещают в водный раствор. В качестве единицы измерения энергии гидратации используют, например, кал⋅моль^-1 или Дж⋅моль^-1.

[0029]

Термин "энергия гидратации мономерного звена" обозначает абсолютное значение величины, полученной путем вычитания энергии в вакууме мономерного звена из энергии в воде мономерного звена.

[0030]

Термин "удельная энергия гидратации" обозначает энергию гидратации на единицу объема. Например, в случае мономера, удельная энергия гидратации представляет собой численное значение, определяемое по упомянутой выше формуле (2). Единица измерения удельной энергии гидратации зависит от единицы измерения энергии гидратации, и используют, например, кал⋅моль^-1⋅Å^-3 или кДж⋅моль^-1⋅нм^-3.

[0031]

Термин "разница в удельной энергии гидратации" обозначает численное значение, определяемое по упомянутой выше формуле (4).

[0032]

Выражение "мономерное звено, не содержащее гидроксильной группы", означает, что структура мономерного звена не содержит гидроксильной группы.

[0033]

Выражение "мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i" обозначает мономерное звено, которое имеет самую высокую удельную энергию гидратации, определяемую по упомянутой выше формуле (2) в мономерных звеньях i, образующих сополимер.

[0034]

Выражение "мономерное звено с самой низкой удельной энергией гидратации мономерного звена i" обозначает мономерное звено, которое имеет самую низкую удельную энергию гидратации, определяемую по упомянутой выше формуле (2) в мономерных звеньях i, образующих сополимер.

[0035]

Что касается молекулярной модели мономерного звена, например, в случае, когда мономерное звено является структурой, представленной химической формулой (I), при расчете учитывают структуру, представленную химической формулой (II). Иными словами, используют структуру, в которой концевой углерод присоединен на стороне, к которой присоединена боковая цепь R, и оканчивается метильной группой ((a) в следующей формуле (II)), и концевой углерод не присоединен на стороне, к которой присоединена боковая цепь R, и оканчивается атомом водорода ((b) в следующей формуле (II)).

[0036]

[Химическая формула 1]

[0037]

[Химическая формула 2]

[0038]

Энергия в вакууме и энергия в воде мономерного звена в упомянутой выше формуле (1) может быть рассчитана следующим методом.

[0039]

Сначала, проводят оптимизацию структуры молекулярной модели мономерного звена. Для оптимизации структуры используют теорию функционала плотности. B3LYP используют для функционала, и 6-31G(d,p) используют для базисной функции. Кроме того, opt задано в качестве ключевого слова, вводимого в файл ввода.

[0040]

Затем, для оптимизированной структуры рассчитывают энергию в вакууме и энергию в воде.

[0041]

При расчете энергии в вакууме, используют теорию функционала плотности. B3LYP используют для функционала, и 6-31G(d,p) используют для базисной функции.

[0042]

При расчете энергии в воде, используют теорию функционала плотности. B3LYP используют для функционала, и 6-31G(d,p) используют для базисной функции. Кроме того, для расчета энергии в воде используют модель поляризуемого континуума, и в качестве ключевых слов используют следующие параметры:

SCRF=(PCM, G03Defaults, Read, Solvent=Water)

Radii=UAHF

Alpha=1.20

[0043]

После того, как рассчитывают энергию самосогласованного поля (SCF) в вакууме и в воде, определяют энергию гидратации мономерного звена. В изобретении, энергия самосогласованного поля (SCF) является величиной E, записываемой в ряд ʺSCF Done:ʺ.

[0044]

Для расчета энергии используется программное обеспечение для квантово-химических расчетов Gaussian09, Revision D.01 (зарегистрированный товарный знак) фирмы Gaussian, Inc.

[0045]

В сополимере, удельную энергию гидратации сополимера определяют на основе следующей формулы (1).

[0046]

где энергия гидратации мономерного звена i представляет собой абсолютное значение величины, полученной путем вычитания энергии в вакууме мономерного звена i из энергии в воде мономерного звена i, N представляет суммарное число типов мономеров, образующих сополимер, и i представляет целое число от 1 или более до N или менее.

[0047]

Объем мономерного звена может быть рассчитан, используя, например, метод расчета поверхности Коннолли с помощью программного обеспечения MaterialsStudio (зарегистрированный товарный знак) фирмы BIOVIA Corp. В этом случае, устанавливают следующие параметры:

Gridresolution=Coarse

Gridinterval=0.75Å (0.075 нм)

vdWfactor=1.0

Connollyradius=1.0Å (0.1 нм)

[0048]

Для объема мономерного звена в упомянутой выше формуле (1), используют оптимизированную структуру.

[0049]

В качестве единицы измерения удельной энергии гидратации сополимера, используют, например, кал⋅моль^-1⋅Å^-3 или кДж⋅моль^-1⋅нм^-3.

[0050]

Удельная энергия гидратации сополимера составляет от 38 до 50 кал⋅моль^-1⋅Å^-3, предпочтительно, от 40 до 48 кал⋅моль^-1⋅Å^-3, более предпочтительно, от 40 до 45 кал⋅моль^-1⋅Å^-3, и еще более предпочтительно, от 40 до 44 кал⋅моль^-1⋅Å^-3. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом. Иными словами, удельная энергия гидратации сополимера составляет от 158,992 до 209,200 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, предпочтительно, от 167,360 до 200,832 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, более предпочтительно, от 167,360 до 188,280 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, и еще более предпочтительно, от 167,360 до 184.096 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом.

[0051]

На верхний предел суммарного числа N видов мономеров, образующих сополимер, не накладывают конкретных ограничения, и, предпочтительно, чтобы N составляло число от 2 до 5, более предпочтительно, от 2 до 3, и наиболее предпочтительно, 2.

[0052]

Считается, что, когда удельная энергия гидратации сополимера в целом выходит за пределы вышеуказанного диапазона, сополимер и абсорбированная сополимером вода дестабилизируют структуры белка и абсорбированной белком воды. В результате, электростатическое взаимодействие или гидрофобное взаимодействие между сополимером, присутствующим на поверхности материала, и белком вызывает адгезию белков. Обычно, когда в молекулу вводят поляризованную функциональную группу, такую как карбонильная группа (например, эфирная группа и амидная группа), величина энергии гидратации будет выше, чем в случае введения алкильной группы. Численное значение удельной энергии гидратации становится выше по мере уменьшения объема мономера при одинаковой величине энергии гидратации. Следовательно, удельная энергия гидратации сополимера в целом может соответствовать указанному выше диапазону, если корректировать мольную долю. Примеры последовательности гидрофильного мономерного звена и гидрофобного мономерного звена в сополимере включают привитой сополимер, блок- сополимер, чередующийся сополимер и статистический сополимер. Среди них, блок-сополимер, чередующийся сополимер и статистический сополимер являются предпочтительными с точки зрения их высокой способности предотвращать адгезию белка и тромбоцитов, а статистический сополимер или чередующийся сополимер является более предпочтительным с точки зрения приемлемого баланса между гидрофильностью и гидрофобность в одной молекуле. Сополимер, в котором, по меньшей мере, часть последовательностей мономеров расположена в случайном порядке, считают статистическим сополимером.

[0053]

Среди мономерных звеньев, мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации, рассчитанной на основе следующей формулы (2), представляет собой мономерное звено, не содержащее гидроксильной группы. Известно, что использование регенерированной целлюлозы, которая является материалом, впервые разработанным в качестве проницаемого для крови мембранного материала, приводит к возникновению транзиторной лейкопении (Hidemune Naito, Biocompatibility of Dialytic Membrane, Tokyo Igakusha Ltd., 1st edition issued on March 25, 2010, p.19). Это обусловлено тем, что гидроксильная группа, которая содержится в регенерированной целлюлозе, активирует систему комплемента. Для предотвращения такого явления, мономерное звено должно представлять собой мономерное звено, не содержащее гидроксильный группы.

[0054]

[0055]

В настоящем изобретении, мольная доля в упомянутой выше формуле (1) и следующей далее формуле (3) рассчитывают по площади пика, измеренной на спектре ядерного магнитного резонанса (NMR), как описано ниже. В случае, если мольную долю не удается рассчитать на основе данных ЯМР вследствие перекрытия пиков, мольную долю можно рассчитать по данным элементного анализа.

[0056]

где N и i определены выше.

[0057]

Термин "биологический компонент" обозначает содержащееся в живом организме вещество, включающее белки, липиды и углеводы, в дополнение к крови и жидкостям организма, являющиеся составной частью живого организма, и среди них, кровь является предпочтительной в качестве исследуемого объекта.

[0058]

Если величина среднечисловой молекулярной массы сополимера является слишком низкой, то, при введении сополимера на поверхность материала, может не достигаться соответствующий эффект и возникают сложности с предотвращением адгезии белков и тромбоцитов. Поэтому, предпочтительно, чтобы среднечисловая молекулярная масса составляла 2000 или выше, и, более предпочтительно, 3000 или выше. С другой стороны, на верхний предел среднечисловой молекулярной массы сополимера не накладывают конкретных ограничений, но, предпочтительно, чтобы среднечисловая молекулярная масса составляла 1000000 или ниже, более предпочтительно, 100000 или ниже, и, еще более предпочтительно, 50000 или ниже, так как эффективность введения на поверхность материала может снижаться, если среднечисловая молекулярная масса является слишком высокой.

[0059]

В сополимере, объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанная на основе упомянутой выше формулы (3), составляет от 35% до 90%, предпочтительно, от 40% до 80%, более предпочтительно, от 40% до 75%, и, еще более предпочтительно, от 40% до 70%. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным нижним пределом.

[0060]

Считается, что, когда объемная доля находится в вышеуказанном диапазоне, оба эффекта, как гидрофильного мономерного звена, так и гидрофобного мономерного звена, приводят к соответствующей величине взаимодействия сополимера, присутствующего на поверхности материала, и абсорбированной сополимером воды с белком и абсорбированной белком водой, в результате чего предотвращается адгезия белков.

[0061]

В сополимере, разницу в удельной энергии гидратации рассчитывают по следующей формуле (4):

[0062]

Разница в удельной энергии гидратации составляет от 17 до 100 кал⋅моль^-1⋅Å^-3, предпочтительно, от 17 до 75 кал⋅моль^-1⋅Å^-3, и, более предпочтительно, от 17 до 60 кал⋅моль^-1⋅Å^-3. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом. Иными словами, разница в удельной энергии гидратации составляет от 71,128 до 418,400 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, предпочтительно, от 71,128 до 313,800 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3, и, более предпочтительно, от 71,128 до 251,040 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом.

[0063]

Удельная энергия гидратации, объемная доля и разница в удельной энергии гидратации могут быть, необязательно, объединены.

[0064]

Считается, что, когда разница в удельной энергии гидратации находится в вышеуказанном диапазоне, гидрофильное мономерное звено сополимера, присутствующего на поверхности материала, может способствовать удержанию абсорбированной воды, а гидрофобное мономерное звено может способствовать регулированию подвижности абсорбированной воды. В результате, считается, что взаимодействие сополимера, присутствующего на поверхности материала, и абсорбированной сополимером воды с белком и абсорбированной белком водой достигает соответствующей величины, что приводит к предотвращению адгезии белков.

[0065]

Предпочтительно, чтобы два или более типов мономерных звеньев включали гидрофобное мономерное звено и гидрофильное мономерное звено.

[0066]

Термин "гидрофобное мономерное звено" обозначает мономерное звено с более низкой удельной энергией гидратации, чем удельная энергия гидратации гидрофильного мономерного звена, и соответственно используют, например, повторяющееся звено в гомополимере или сополимере, полученном полимеризацией мономеров, выбранных из группы, состоящей из винилкарбоксилата, метакрилата, акрилата и производного стирола. Среди них, повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией винилкарбоксилата, или в сополимере, полученном сополимеризацией винилкарбоксилата, является предпочтительным, и повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией винилкарбоксилата, является более предпочтительным, так как достигается баланс с гидрофильным мономерным звеном и легко регулируется подвижность абсорбированной воды на поверхности материала.

[0067]

Винилкарбоксилат означает винилкарбоксилатный эфир, и его примеры включают ароматический винилкарбоксилат и алифатический винилкарбоксилат. Примеры ароматического винилкарбоксилата включают винилбензоат, винилалкилбензоат, винилоксибензоат и винилхлорбензоат, но на ароматический винилкарбоксилат не накладывают конкретных ограничений. Примеры алифатического винилкарбоксилата включают насыщенные винилкарбоксилаты, такие как винилацетат, винилпропионат, винилбутират, винилвалерат, винилкапроат, виниллаурат или винилпальмитат, и ненасыщенные винилкарбоксилаты, такие как винилакрилат, винилметакрилат, винилкротонат или винилсорбат, и на алифатический винилкарбоксилат не накладывают конкретных ограничений. Эти ароматические винилкарбоксилаты или алифатические винилкарбоксилаты могут иметь заместитель, но при условии, что он не нарушает цели изобретения.

[0068]

Термин "гидрофильное мономерное звено" обозначает мономерное звено с более высокой удельной энергией гидратации, чем удельная энергия гидратации гидрофобного мономерного звена, и соответственно используют, например, повторяющееся звено в гомополимере или сополимере, полученном полимеризацией мономеров, выбранных из группы, состоящей из производного аллиламина, производного виниламина, N-виниламида, производного акриламида, производного метакриламида, N-виниллактама и N-акрилоилморфолина. Среди них, повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией N-виниллактама, или в сополимере, полученном сополимеризацией N-виниллактама, является предпочтительным, и повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией N-виниллактама, является более предпочтительным, так как взаимодействие с абсорбированной водой, присутствующей на поверхности материала, является не слишком сильным и легко поддерживается баланс с гидрофобным мономерным звеном. Среди них, повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией винилпирролидона, или в сополимере, полученном сополимеризацией винилпирролидона, является еще более предпочтительным, и гомополимер, полученный полимеризацией винилпирролидона, является самым предпочтительным.

[0069]

Производное аллиламина обозначает органическое соединение, имеющее аллильную группу (CH₂=CH-CH₂-) и аминогруппу (-NH₂,-NH или -N), и примеры производного аллиламина включают аллиламин, N-метилаллиламин, N-изопропилаллиламин and N-третбутилаллиламин. Производное аллиламина может иметь заместитель, но при условии, что он не нарушает цели изобретения.

[0070]

Производное виниламина обозначает органическое соединение, имеющее структуру виниламина (CH₂=CH-NH-), и примеры производного виниламина включают виниламин и винилгидразин. Производное виниламина может иметь заместитель, но при условии, что он не нарушает цели изобретения.

[0071]

N-виниламид обозначает органическое соединение, имеющее структуру N-виниламида (CH₂=CH-NH-CO-), и его примеры включают амид N-винилкарбоновой кислоты. Примеры амида N-винилкарбоновой кислоты включают N-винилацетамид, N-винилпропионамид, амид N-винилмасляной кислоты и N-винилбензамид. N-виниламид может иметь заместитель, но при условии, что он не нарушает цели изобретения.

[0072]

Производное акриламида обозначает органическое соединение, имеющее структуру акриламида (CH₂=CH-CO-NH-), и примеры производного акриламида включают акриламид, N-изопропилакриламид, N-третбутилакриламид и N-фенилакриламид. Производное акриламида может иметь заместитель, но при условии, что он не нарушает цели изобретения.

[0073]

Производное метакриламида обозначает органическое соединение, имеющее структуру метакриламида (CH₂=C(CH₃)-CO-NH-), и примеры производного метакриламида включают метакриламид, N-изопропилметакриламид и N-фенилметакриламид. Производное метакриламида может иметь заместитель, но при условии, что он не нарушает цели изобретения.

[0074]

Гидрофобное мономерное звено и гидрофильное мономерное звено может быть необязательно объединено. Примеры такой комбинации включают винилкарбоксилат и N-виниламид, и акрилат и производное акриламида, и другие подобные комбинации. При соблюдении условия, что не нарушаются действие и функциональные характеристики сополимера, а именно, в диапазоне, соответствующем приведенным выше пунктам (1) - (8), может быть подвергнут сополимеризации иной мономер, например, мономер, включающий реакционноспособную группу, такую как глицидильная группа.

[0075]

Примеры последовательности гидрофильного мономерного звена и гидрофобного мономерного звена в сополимере включают привитой сополимер, блок-сополимер, чередующийся сополимер и статистический сополимер. Среди них, блок-сополимер, чередующийся сополимер и статистический сополимер являются предпочтительными с точки зрения их способности с высокой эффективностью предотвращать адгезию белка и тромбоцитов, и статистический сополимер или чередующийся сополимер является более предпочтительным с точки зрения приемлемого баланса между гидрофильностью и гидрофобностью в одной молекуле. Причина, по которой блок-сополимер, чередующийся сополимер и статистический сополимер обладают способностью более эффективно предотвращать адгезию белка и тромбоцитов, чем привитой сополимер, например, привитой сополимер, имеющий основную цепь, состоящую из гидрофильного мономерного звена, и боковую цепь, состоящую из гидрофобного мономерного звена, заключается в следующем. В привитом сополимере, в силу того что часть мономерного звена, привитого к главной цепи, имеет много возможностей вступать в контакт с белками или другими подобными структурами, свойства части привитой цепи оказывают большее влияние, чем свойства сополимеризованного полимера. Причина, по которой чередующийся сополимер и статистический сополимер являются более предпочтительными с точки зрения приемлемого баланса между гидрофильностью и гидрофобностью, чем блок-сополимер, заключается в том, что свойства каждого мономерного звена в блок-сополимере четко разделены

[0076]

Сополимер может быть синтезирован, например, методом цепной полимеризации, типичным примером которого является метод радикальной полимеризации с использованием азоинициатора, но метод синтеза не ограничивается только этим указанным методом.

[0077]

Сополимер производят с помощью следующего способа производства, но способ производства не ограничивается только этим указанным способом.

[0078]

Заданное количество каждого из гидрофильного мономера и гидрофобного мономера и растворителя полимеризации и инициатора полимеризации смешивают при перемешивании при заданной температуре в течение заданного периода времени в атмосфере азота для инициирования реакции полимеризации. Количественное соотношение между гидрофильным мономером и гидрофобным мономером может быть определено, исходя из мольной доли гидрофильного мономерного звена в сополимере. Реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры для прерывания реакции полимеризации, и жидкость загружают в растворитель, такой как гексан. Выпавший осадок собирают и сушат при пониженном давлении с получением сополимера.

[0079]

Предпочтительно, чтобы температура реакции полимеризации составляла от 30 до 150°C, более предпочтительно, от 50 до 100°C, и, еще более предпочтительно, от 70 до 80°C.

[0080]

Предпочтительно, чтобы давление реакции полимеризации поддерживалось на уровне атмосферного давления.

[0081]

Время проведения реакции полимеризации выбирают соответствующим образом, исходя из таких условий, как температура реакции, и, предпочтительно, чтобы время проведения реакции составляло 1 час или больше, более предпочтительно, 3 часа или больше, и, еще более предпочтительно, 5 часов или больше. Если время проведения реакции будет коротким, то в сополимере может оставаться большое количество непрореагировавших мономеров. С другой стороны, предпочтительно, чтобы время проведения реакции составляло 24 часа или меньше, и, более предпочтительно, 12 часов или меньше. Если время проведения реакции будет длительным, то начинают протекать побочные реакции, такие как образование димеров, которые могут осложнять регулирование молекулярной массы.

[0082]

На растворитель полимеризации, используемый для реакции полимеризации, не накладывают конкретных ограничений, но при условии, что он является растворителем, совместимым с мономерами. Например, может быть использован/могут быть использованы растворители на основе эфиров, такие как диоксан или тетрагидрофуран, растворители на основе амидов, такие как N,N-диметилформамид, растворители на основе сульфоксидов, такие как диметилсульфоксид, растворители на основе ароматических углеводородов, такие как бензол или толуол, растворители на основе спиртов, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, амиловый спирт или гексанол, или вода, или другие подобные растворители. С точки зрения токсичности, предпочтительно использовать растворители на основе спиртов или воду.

[0083]

В качестве инициатора полимеризации для реакции полимеризации, используют, например, инициатор фотополимеризации или инициатор термической полимеризации. Может быть использован инициатор полимеризации, который генерирует любой радикал, катион или анион, но инициатор радикальной полимеризации удобно использовать с точки зрения того, что он не вызывает разложения мономеров. Примеры инициатора радикальной полимеризации включают азоинициаторы, такие как азобисизобутиронитрил, азобисдиметилвалеронитрил или диметил- азобис(изобутират), или пероксидные инициаторы, такие как пероксид водорода, пероксид бензоила, пероксид дитретбутила или пероксид дикумила.

[0084]

На растворитель, в который реакционный раствор полимеризации загружают после прерывания реакции полимеризации, не накладывают конкретных ограничений, но при условии, что он является растворителем, в котором может происходить осаждение сополимера. Например, используют растворители на основе углеводородов, такие как пентан, гексан, гептан, октан, нона, или декан, или растворители на основе эфиров, такие как диметиловый эфир, этилметиловый эфир, диэтиловый эфир или дифениловый эфир.

[0085]

Сополимер удобно использовать для разделительной мембраны с точки зрения того, что он может предотвращать адгезию белков и тромбоцитов и может сохранять водопроницаемость даже тогда, когда его используют при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного периода времени.

[0086]

В настоящем изобретении предлагается разделительная мембрана, включающая сополимер, и устройство медицинского назначения, включающее сополимер.

[0087]

Термин "разделительная мембрана" обозначает мембрану, которая селективно удаляет конкретное вещество, содержащееся в подвергаемой обработке жидкости, такой как кровь или водный раствор, в результате адсорбции или на основе размера молекул вещества, и ее примеры включают ультрафильтрационную мембрану и обратноосмотическую мембрану. В разделительной мембране должна предотвращаться адгезия белков, и достижение этого эффекта является желательным в случае устройства медицинского назначения, включающего разделительную мембрану. Сополимер предпочтительно вводить на поверхность разделительной мембраны. Форма разделительной мембраны включает плоскую мембрану и половолоконную мембрану, и под половолоконной мембраной подразумевают трубчатую разделительную мембрану.

[0088]

"Устройство медицинского назначения" в основном используется при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь или жидкость организма. Конкретные примеры устройства медицинского назначения включают устройство для очистки крови, плазмасепаратор, искусственный орган, кровопроводящий контур, контейнер для хранения консервированной крови, катетер или стент, и среди них, устройство для очистки крови является предпочтительным. Устройство для очистки крови, искусственный орган или другие подобные устройства являются примером устройства медицинского назначения, в котором используется модуль разделительной мембраны. Для того, чтобы предотвращать адгезию белков и тромбоцитов, сополимер может предотвращать образования тромба при его использовании в устройстве медицинского назначения, такого как катетер и стент. В устройстве медицинского назначения, сополимер более предпочтительно вводить на поверхность, контактирующую с биологическим компонентом, таким как кровь, и в случае катетера, стента или других подобных устройств, сополимер предпочтительно вводить на поверхность (металла) материала, контактирующую с биологическим компонентом, таким как кровь. В случае кровопроводящего контура, сополимер предпочтительно вводить на внутреннюю поверхность, контактирующую с биологическим компонентом, главным образом таким, как кровь, в трубке и в других частях, образующих контур.

[0089]

В изобретении, термин "устройство для очистки крови" относится к устройству медицинского назначения, включающего в себя разделительную мембрану, предназначенному для вывода циркулирующей крови из организма с целью удаления из крови продуктов жизнедеятельности и вредных для здоровья веществ, и его примеры включают модуль аппарата искусственной почки и колонка для адсорбции экзотоксина. Сополимер предпочтительно вводить на поверхность разделительной мембраны, которая входит в состав устройства.

[0090]

Несмотря на то, что существуют различные формы использования сополимера, тем не менее, например, в случае разделительной мембраны, включающей сополимер, необходимо вводить сополимер, по меньшей мере, на часть поверхности стороны, контактирующей с биологическим компонентом, таким как кровь, между поверхностями разделительной мембраны. Несмотря на то, что можно изготовить разделительную мембрану полностью из такого сополимера, тем не менее, с точки зрения прочности разделительной мембраны, более предпочтительно вводить сополимер на поверхность другого материала.

[0091]

Например, погружение плоской мембраны из полиэтилентерефталата, используемой в искусственном кровеносном сосуде или другом устройстве медицинского назначения, в водный раствор сополимера может приводить к предотвращению адгезии тромбоцитов. С точки зрения предотвращения образования тромба на поверхности мембраны, предпочтительно, что число прилипших тромбоцитов на площади 4,3 × 10³ мкм² составляло 20 или менее, более предпочтительно, 10 или менее, еще более предпочтительно, 5 или менее, и еще более предпочтительно, 0. Предпочтительно, чтобы концентрация водного раствора сополимера составляла 0,01 ppm или выше, и, более предпочтительно, 0,1 ppm или выше. Число прилипших тромбоцитов измеряют описанным далее методом.

[0092]

Более того, сополимер, в качестве компонента для формирования разделительной мембраны, может быть введен на поверхность мембраны (в частности, на внутреннюю поверхность, которая часто контактирует с кровью) для предотвращения адгезии компонентов крови, и разделительная мембрана может быть заключена в корпус и использована в качестве модуля разделительной мембраны медицинского назначения. Предпочтительно, чтобы форма разделительной мембраны представляла собой половолоконную мембрану, и, предпочтительно, чтобы модуль половолоконной мембраны, в который заключена половолоконная мембрана, находился в корпусе.

[0093]

Выражение "введение сополимера на поверхность" означает, что сополимер помещают (путем нанесения покрытия, образования химической связи или другими подобными способами) на поверхность материала таким методом, как нанесение покрытия или погружения. Например, в случае разделительной мембраны, предпочтительным является метод формирования мембраны с последующим нанесением на нее слоя сополимера, и предпочтительно использовать метод контактирования сополимера в виде раствора (предпочтительно, водного раствора) с поверхностью мембраны. Более конкретно, следует упомянуть метод полива раствором сополимера при заданном расходе и метод погружения мембраны в раствор. Кроме того, в методе добавления сополимера в исходный раствор для формирования мембраны и вытягивания волокон из исходного раствора, существует также метод создания специальных условий, при которых сополимер накапливается на поверхности мембраны.

[0094]

Кроме того, в качестве метода введения сополимера на поверхность материала, может быть использовано образование ковалентной связи в результате химической реакции. В частности, это достигается в результате химической реакции реакционноспособной группы на поверхности материала основы, такой как аминогруппа, группа сульфоновой кислоты или галогенированная алкильная группа, с реакционноспособной группой, введенной на конце основной цепи или в боковую цепь сополимера.

[0095]

Примеры метода введения реакционноспособной группы на поверхность материала включают метод полимеризации мономеров, имеющих реакционноспособную группу, с получением основы, имеющей реакционноспособную группу на поверхности, и метод введения реакционноспособной группы в результате обработки озоном или обработки плазмой после полимеризации.

[0096]

Примеры метода введения реакционноспособной группы в конец основной цепи сополимера включают метод использования инициатора, имеющего реакционноспособную группу, такую как 2,2'-азобис[2-метил-N-(2-гидроксиэтил)пропионамид] или 4,4'-азобис(4-циановалериановая кислота).

[0097]

Примеры метода введения реакционноспособной группы в боковую цепь сополимера включают метод сополимеризации мономеров, имеющих реакционноспособную группу, такую как глицидилметакрилат, но при условии, что при этом не ухудшаются действие и функциональные характеристики сополимера.

[0098]

На полимер, который может служить в качестве материала для устройства медицинского назначения, не накладывают конкретных ограничений, и его примеры включают полимер на основе полисульфона, полистирол, полиуретан, полиэтилен, полипропилен, поликарбонат, поливинилиденфторид, полиакрилонитрил, полиметилметакрилат, поливинилхлорид, полиамид, полиимид или полиэфир. Среди них, удобно использовать полимер на основе полисульфона и полиметилметакрилат, так как из них легко формовать половолоконную мембрану и легко наносить на них слой полимера.

[0099]

Предпочтительно, чтобы в качестве основного исходного материала для половолоконной мембраны использовался полимер на основе полисульфона. В изобретении, полимер на основе полисульфона представляет собой полимер, имеющий ароматическое кольцо, сульфонильную группу и эфирную группу в основной цепи, и его примеры включают полисульфон, полиэфирсульфон или полиарилэфирсульфон. В изобретении, основной исходный материал представляет исходный материал, содержащийся в количестве 90% по массе или более от суммарной массы полимера на основе полисульфона.

[0100]

В качестве основного исходного материала для половолоконной мембраны в настоящем изобретении, удобно использовать, например, полимер на основе полисульфона, представленный следующими химическими формулами (III) и/или (IV), но основной исходный материал не ограничивается этим полимером. В формулах, n представляет собой целое число от 1 или более, и, предпочтительно, от 50 до 80. Когда величина n имеет некоторое распределение, за величину n принимают ее среднее значение.

[Химическая формула 3]

[0101]

Удобно, если полимер на основе полисульфона, который может быть использован в модуле разделительной мембраны медицинского назначения, представляет собой полимер, состоящий только из повторяющихся звеньев, представленных упомянутыми выше формулами (III) и/или (IV), но полимер на основе полисульфона может представлять собой сополимер с другим мономером или может представлять собой модифицированный продукт, но при условии, что это не препятствует полимеру выполнять свои функции. Когда полимер на основе полисульфона сополимеризуют с другим мономером, предпочтительно, чтобы при сополимеризации доля другого мономера составляло 10% по массе или менее от суммарной массы полимера на основе полисульфона.

[0102]

Конкретные примеры полимера на основе полисульфона, который может быть использован в модуле разделительной мембраны медицинского назначения, включают полимер на основе полисульфонов, такой как Udel Polysulfone P-1700 и P-3500 (фирмы SOLVAY), Ultrason (зарегистрированный товарный знак) S3010 и S6010 (фирмы BASF Corporation), VICTREX (фирмы Sumitomo Chemical Company, Limited), Radel (зарегистрированный товарный знак) A (фирмы SOLVAY) и Ultrason (зарегистрированный товарный знак) E (фирмы BASF Corporation).

[0103]

В качестве метода изготовления модуля разделительной мембраны медицинского назначения могут быть использованы различные методы. В качестве одного аспекта метода, метод изготовления может быть разделен на стадию изготовления разделительной мембраны и стадию заключения разделительной мембраны в модуль. Кроме того, при изготовлении модуля разделительной мембраны может быть использована обработка радиационным облучением перед стадией заключения разделительной мембраны в модуль или после стадии заключения разделительной мембраны в модуль. Проведение обработки облучением γ-лучами в качестве обработки радиационным облучением после стадии заключения разделительной мембраны в модуль является предпочтительным, так как в этом случае может одновременно осуществляться и стерилизация, поскольку модуль разделительной мембраны используется в медицинских целях.

[0104]

Предпочтительно, чтобы модуль разделительной мембраны медицинского назначения, используемый в устройстве для очистки крови, представлял собой модуль половолоконной мембраны, и один пример метода изготовления такого модуля будет описан далее.

[0105]

Примером метода изготовления половолоконной мембраны, встраиваемой в устройство для очистки крови, является следующий метод. А именно, исходный раствор (предпочтительно, чтобы концентрация полисульфона и поливинилпирролидона составляла от 10 до 30% по массе, и, более предпочтительно, от 15 до 25% по массе), полученный путем растворения полисульфона и поливинилпирролидона (предпочтительно, чтобы массовое отношение составляло от 20:1 до 1:5, и, более предпочтительно, от 5:1 до 1:1) в смешанном растворе растворителя, в котором хорошо растворяется полисульфон (предпочтительно, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон или диоксан, или другие подобные растворители), и растворителя, в котором он плохо растворяется (например, вода, глицерин или другие подобные растворители), выпускают из двойного кольцевого мундштука, одновременно пропуская вытесняющий раствор через внутреннее пространство мундштука, и исходный раствор и вытесняющий раствор подают в сухой участок и затем направляют в коагуляционную ванну. На данном этапе, поскольку влажность сухого участка оказывает определенное влияние, то это также позволяет ускорить разделение фаз вблизи внешней поверхности мембраны путем подвода влаги с внешней поверхности в процессе перемещения мембраны через сухой участок, для того чтобы увеличить диаметр пор, и, следовательно, уменьшить сопротивление проникновению/диффузии в процессе диализа. Однако, если относительная влажность является слишком высокой, то становится доминирующей коагуляция исходного раствора на наружной поверхности, и диаметр пор до некоторой степени уменьшается, что, соответственно, приводит к увеличению сопротивления проникновению/диффузии в процессе диализа. Поэтому, предпочтительно, чтобы относительная влажность составляла от 60 до 90%. Что касается состава вытесняющего раствора, то с точки зрения технологического соответствия, предпочтительно использовать раствор с композицией на основе растворителя, используемого для исходного раствора. Что касается концентрации вытесняющего раствора, то, например, когда используется в качестве вытесняющего раствора N,N-диметилацетамид, удобно использовать водный раствор с концентрацией от 45 до 80% по массе, и, более удобно, использовать водный раствор с концентрацией от 60 до 75% по массе.

[0106]

В изобретении, под растворителем, в котором хорошо растворяется полимер, подразумевают растворитель, в котором рассматриваемый полимер растворяется в количестве 10% по массе или более при 20°C. Под растворителем, в котором плохо растворяется полимер, подразумевают растворитель, в котором рассматриваемый полимер растворяется в количестве менее чем 10% по массе при 20°C.

[0107]

На метод встраивания половолоконной мембраны не накладывают конкретных ограничений, и в качестве примера приводится следующий метод. Сначала, половолоконную мембрану обрезают до требуемой длины, требуемое число мембран связывают в пучок, и этот пучок помещают в цилиндрический корпус. Затем, корпус временно с двух сторон закрывают крышками, и на оба конца половолоконной мембраны наносят герметизирующее средство. В этом случае, предпочтительным является метод нанесения герметизирующего средства при вращении модуля в центрифуге, так как при этом обеспечивается равномерное заполнение герметизирующим средством. После отверждения герметизирующего средства, оба конца половолоконной мембраны обрезают для их открытия с получением модуля с встроенной в него половолоконной мембраной.

[0108]

Так как полимер на основе полисульфона, используемый в качестве основного исходного материала для половолоконной мембраны, обычно характеризуется высокой гидрофобностью, то существует вероятность того, что органические вещества, такие как белки, будут прилипать в случае использования полимера в том виде, в каком он существует, в качестве половолоконной мембране. Поэтому, в модуле разделительной мембраны медицинского назначения, соответственно используют половолоконную мембрану, включающую сополимер, введенный на ее поверхность. Примеры метода введения сополимера на поверхность включают метод контактирования раствора, в котором растворен сополимер, с половолоконной мембраной в модуле, и метод контактирования вытесняющего раствора, содержащего сополимер, с внутренним пространством половолоконной мембраны в процессе формования половолоконной мембраны.

[0109]

Когда водный раствор, в котором растворен сополимер, пропускают через половолоконную мембрану в модуле с целью введения сополимера на поверхность, то не достигается введения достаточного количества сополимера на поверхность, если концентрация сополимера в водном растворе слишком низка. Поэтому, предпочтительно, чтобы концентрация сополимера в водном растворе составляла 10 ppm или выше, более предпочтительно, 100 ppm или выше, еще более предпочтительно, 300 ppm или выше. Однако, если концентрация сополимера в водном растворе слишком высокая, существует опасность того, что может возрастать количество вымываемого из модуля сополимера. Поэтому, предпочтительно, чтобы концентрация сополимера в водном растворе составляла 100000 ppm или ниже, более предпочтительно, 10000 ppm или ниже. Среднечисловую молекулярную массу сополимера определяют методом гельпроникающей хроматографии (GPC), описанным далее.

[0110]

Когда сополимер плохо растворим или нерастворим в воде, сополимер может быть растворен в органическом растворителе, которой не растворяет полое волокно, или в смешанном растворителе из воды и органического растворителя, который совместим с водой и не растворяет половое волокно. Конкретные примеры органического растворителя или органического растворителя, который может быть использован в смешенном растворителе, включают, но этим не ограничивая, растворители на основе спиртов, такие как метанол, этанол и пропанол.

[0111]

Кроме того, когда доля органического растворителя в смешанном растворителе является большой, происходит набухание полого волокна, сополимер диффундирует в половолоконную мембрану, и это может затруднять эффективное введение сополимера на поверхность. Поэтому, предпочтительно, чтобы массовая доля органического растворителя в смешанном растворителе составляла 60% или ниже, более предпочтительно, 10% или ниже, еще более предпочтительно, 1% или ниже.

[0112]

В модуле разделительной мембраны медицинского назначения, для предотвращения вымывания введенного сополимера в процессе использования модуля, предпочтительно, чтобы, после введения сополимера нам поверхность разделительной мембраны, сополимер переводили в нерастворимую форму путем радиационного облучения или термической обработки.

[0113]

Для радиационного облучения, может быть использовано α-излучение, β-излучение, γ-излучение, рентгеновское излучение, ультрафиолетовое излучение, электронный луч или другие подобные источники. Для устройств для очистки крови, таких как аппараты искусственная почка, должна быть обязательна проведена стерилизация перед отправкой потребителям. Для стерилизации, в последнее время, часто применяется метод радиационной стерилизации с использованием рентгеновского облучения или электронного луча, так как он удобен и характеризуется низкой остаточной токсичностью. Поэтому, предпочтительно, чтобы метод радиационной стерилизации использовали в тот момент, когда водный раствор, в котором растворен сополимер, находится в контакте с половолоконной мембраной в модуле разделительной мембраны медицинского назначения, так как в этом случае может параллельно осуществляться снижение растворимости сополимера и стерилизация.

[0114]

В случае одновременного проведения стерилизации и улучшения характеристик половолоконной мембраны в модуле разделительной мембраны медицинского назначения, предпочтительно, чтобы доза облучения составляла 15 кГр или выше, более предпочтительно, 25 кГр или выше. Эта доза обуславливается тем, что доза облучения 15 кГр или выше является эффективной в случае стерилизации модуля для очистки крови или другого подобного устройства с помощью γ-излучения. Предпочтительно, чтобы доза облучения составляла 100 кГр или ниже. Если доза облучения превышает 100 кГр, то может происходить трехмерное сшивание сополимера и разложение фрагмента эфирной группы винилкарбоксилатного мономерного звена сополимера, что приводит к ухудшению его совместимости с кровью.

[0115]

Для подавления реакции сшивания при радиационном облучении может быть использован антиоксидант. Под антиоксидантом подразумевают вещество, обладающее свойством легко отдавать электроны другим молекулам. Его примеры включают, но этим не ограничивая, водорастворимые витамины, такие как витамин C, полифенолы и растворители на основе спиртов, такие как метанол, этанол или пропанол. Эти антиоксиданты могут использоваться по отдельности или в комбинации двух или более из них. В случае использования антиоксиданта в модуле разделительной мембраны медицинского назначения, необходимо принимать во внимание вопросы безопасности. Поэтому, предпочтительно использовать антиоксидант, имеющий низкую токсичность, такой как этанол или пропанол.

[0116]

При введении сополимера на поверхность половолоконной мембраны, может быть определено количество сополимера, введенного на поверхность половолоконной мембраны, методом инфракрасной спектроскопии нарушенного полного отражения (ATR-IR), описанной далее. Кроме того, при необходимости, это количество может быть также определено методом рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS) или другими подобными методами. В изобретении, под поверхностью половолоконной мембраны подразумевают внутреннюю поверхность половолоконной мембраны, которая контактирует с кровью.

[0117]

В настоящем изобретении, при определении методом ATR-IR количества сополимера, введенного на поверхность разделительной мембраны, рассчитывают для трех различных мест на поверхности мембраны отношение площади пика поглощения в инфракрасной области спектра (A_C=O), полученного от C=O эфирной группы в диапазоне от 1711 до 1751 см^-1, к площади пика поглощения в инфракрасной области спектра (A_C=C), полученного от C=C бензольного кольца полисульфона в диапазоне от 1549 до 1620 ссм^-1, то есть, (A_C=O)/(A_C=C). Измерение проводят в трех произвольных местах одной половолоконной мембраны, рассчитывают отношение площадей, и среднее значение этого отношения принимают за количество сополимера, введенного на поверхность мембраны. Метод ATR-IR позволяет измерить поверхность на глубине до нескольких микрометров.

[0118]

Для предотвращения в достаточной мере адгезии белков и тромбоцитов в модуле разделительной мембраны медицинского назначения, предпочтительно, чтобы количество сополимера, введенного на поверхность разделительной мембраны, составляло 0,001 или выше, более предпочтительно, 0,01 или выше, и, наиболее предпочтительно 0,03 или выше. На верхний предел количества сополимера, введенного на поверхность разделительной мембраны, не накладывают конкретных ограничений, но в случае, если количество сополимера, введенного на поверхность разделительной мембраны, является слишком большим, может увеличиваться количество вымываемого сополимера, и, предпочтительно, чтобы верхний предел составлял 1,0 или менее, более предпочтительно, 0,9 или менее, и, еще более предпочтительно, 0,8 или менее. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом.

[0119]

Примеры метода количественного определения адгезии белков и тромбоцитов включают метод измерения степени водопроницаемости, количества прилипших тромбоцитов и изменения во времени коэффициента просеивания альбумина при протекании крови крупного рогатого скота через модуль разделительной мембраны медицинского назначения, на поверхность которой введен сополимер.

[0120]

Степень уменьшения водопроницаемости рассчитывают путем измерения водопроницаемости до и после протекания крови крупного рогатого скота через модуль разделительной мембраны медицинского назначения, на поверхность которой введен сополимер. Адгезия белков и тромбоцитов вызывает закупорку пор полых волокон, в результате чего водопроницаемость уменьшается. Далее описаны конкретные методики. Сначала, контур соединяют со штуцером ввода и штуцером вывода на стороне B (стороне крови) модуля половолоконной мембраны и промывают водой при расходе 200 мл/мин в течение 5 минут. Затем, пропускают воду (37°C) при расходе 200 мл/мин, выходящий поток из штуцера вывода на стороне B корректируют, и измеряют величину фильтрации V за 1 минуту вытекания жидкости в сторону D, и измеряют среднее давление P на штуцере ввода и штуцере вывода на стороне B. Изменяя выходящий поток из штуцера вывода B, проводят измерения в трех точках, и среднее значение величины, рассчитанной по следующей формуле, принимают за величину водопроницаемости [UFRP-0].

UFRP (мл/час/мм рт.ст/м ² )=V × 60/P/A

V: величина фильтрации (мл/мин), P: давление (мм рт.ст.), A: площадь мембраны (м²).

[0121]

Затем, пропускают 2 л цельной крови крупного рогатого скота. Модуль половолоконной мембраны (1) и кровопроводящий контур соединяют, как показано на фигуре 1. Кровь крупного рогатого скота, в которую добавлен гепарин, корректируют таким образом, чтобы гематокрит составлял 30%, и концентрация общего белка составляла от 6 до 7 г/дл, и помещают ее в стакан для циркуляции (4). В стакане для циркуляции (4), содержащем кровь крупного рогатого скота, поддерживается температура 37°C с помощью водяной бани (9), снабженной нагревателем (8). Штуцер ввода контура Bi (5), штуцер вывода контура Bo (6) и штуцер вывода контура F (7) помещают в стакан для циркуляции (4), содержащий 2 л крови крупного рогатого скота, подвергнутой корректировке, как упомянуто выше, и включают насос (2) Bi для обеспечения скорости циркуляционного потока 100 мл/мин. Через 60 минут, циркуляцию останавливают. Затем, контур соединяют со штуцером ввода и штуцером вывода на стороне B (на стороне крови) модуля половолоконной мембраны и промывают физиологическим раствором при расходе 200 мл/мин в течение 10 минут. Кроме того, контур промывают водой при расходе 200 мл/мин в течение 5 минут, и затем рассчитывают водопроницаемость [UFRP-60] таким же образом, как описано выше.

[0122]

Степень уменьшения водопроницаемости рассчитывают по следующей формуле.

Степень уменьшения %=([UFRP-0] - [UFRP-60])/[UFRP - 0] × 100

[0123]

Предпочтительно, чтобы степень уменьшения водопроницаемости в случае применения разделительной мембраны с нанесенным сополимером, составляла 15% или менее. Кроме того, когда устройство медицинского назначения, например, устройство для очистки крови, должно использоваться в течение длительного периода времени, то предпочтительно, чтобы степень уменьшения водопроницаемости составляла 10% или менее.

[0124]

Для количественной оценки адгезии тромбоцитов, измеряют количество тромбоцитов человека, прилипших к половолоконной мембране. Двустороннюю клейкую ленту приклеивают к круглой пластинке из полистирола, имеющей диаметр 18 мм, и на другой стороне ленты фиксируют половолоконную мембрану, подвергнутую воздействию γ-лучей при дозе 25 кГр. Прикрепленную половолоконную мембрану обрезают до полуцилиндрической формы с помощью лезвия с одной режущей кромкой для обнажения внутренней поверхности половолоконной мембраны. Если на внутренней поверхности полого волокна имеется какое-либо загрязнение, царапины, складки или другие подобные недостатки, то это может искажать результаты оценки, так как в этих местах прилипают тромбоциты, и на это следует обратить внимание. Круглую пластинку прикрепляют к обрезанной в форме цилиндра пробирке Falcon (зарегистрированный товарный знак) (диаметр 18 мм, № 2051) таким образом, чтобы лицевая поверхность, к которой была прикреплена половолоконная мембрана, находилась внутри цилиндра, и зазор заполняют парафильмом. Внутреннюю часть цилиндрической пробирки промывают физиологическим раствором, а затем заполняют физиологическим раствором. Собирают венозную кровь человека и немедленно добавляют в нее гепарин до 50 ед/мл. Удаляют из цилиндрической пробирки физиологический раствор, и затем в цилиндрическую пробирку помещают 1,0 мл крови и встряхивают при 37°С в течение 1 часа через 10 минут после сбора крови. Затем, половолоконную мембрану промывают 10 мл физиологического раствора, компоненты крови фиксируют с помощью 2,5% раствора глутаральдегида в физиологическом растворе и промывают 20 мл дистиллированной воды. Промытую половолоконную мембрану сушат при пониженном давлении при 20°С и 0,07 кПа в течение 10 часов. Эту половолоконную мембрану закрепляют на штативе для образцов сканирующего электронного микроскопа с помощью двухсторонней клейкой ленты. После чего, для приготовления образца, на поверхности половолоконной мембраны формируют путем напыления тонкую пленку из Pt-Pd. Внутреннюю поверхность этого образца половолоконной мембраны визуально исследуют с помощью сканирующего электронного микроскопа полевого типа (S800, фирмы Hitachi, Ltd.) при увеличении в 1500 раз, и подсчитывают количество прилипших тромбоцитов в поле зрения (4,3 × 10³ мкм²). Когда прилипали 50 или более тромбоцитов, то считали, что количество прилипших тромбоцитов равно 50, и при этом делали вывод, что мембрана не обладает свойством предотвращения адгезии тромбоцитов. В связи с тем, что может образовываться лужица крови на конце продольного направления полого волокна, за число прилипших тромбоцитов (число тромбоцитов/4,3 × 10³ мкм²) принимают среднюю величину числа прилипших тромбоцитов в 20 различных полях зрения вблизи центра половолоконной мембраны.

[0125]

Предпочтительно, чтобы число прилипших тромбоцитов к разделительной мембране, в которой используется сополимер, составляла 20 или менее. Кроме того, для того чтобы было возможным использования устройства медицинского назначения, например, устройства для очистки крови, в течение длительного периода времени, предпочтительно, чтобы число прилипших тромбоцитов составляла в большинстве случаев 0.

[0126]

В устройствах для очистки крови, таких как модули аппаратов искусственной почки, адгезия белков и тромбоцитов не только ухудшает характеристики фракционирования, но также препятствует циркуляции крови внутри полых волокон вследствие коагуляции крови, и в некоторых случаях становится невозможным осуществление непрерывного экстракорпорального кровообращения. Адгезия белков и тромбоцитов происходит особенно заметно в течение 60 минут после контакта мембраны с кровью. Поэтому, в настоящем изобретении, измеряют коэффициенты просеивания альбумина через 10 минут и через 60 минут от начала циркуляции крови и рассчитывают степень их уменьшения.

[0127]

Коэффициент просеивания альбумина измеряют следующим образом. Сначала, соединяют модуль половолоконной мембраны (1) и кровопроводящий контур, как показано на фигуре 1. Кровь крупного рогатого скота, в которую добавлен гепарин, корректируют таким образом, чтобы гематокрит составлял 30%, и концентрация общего белка составляла от 6 до 7 г/дл, и помещают ее в стакан для циркуляции (4). В стакане для циркуляции (4), содержащем кровь крупного рогатого скота, поддерживается температура 37°C с помощью водяной бани (9), снабженной нагревателем (8).

[0128]

Штуцер ввода контура Bi (5), штуцер вывода контура Bo (6) и штуцер вывода контура F (7) помещают в стакан для циркуляции (4), содержащий 2 л крови крупного рогатого скота, подвергнутой корректировке, как упомянуто выше, и включают насос (2) Bi для обеспечения скорости циркуляционного потока 100 мл/мин.

[0129]

Контур Bi (5) представляет путь движения крови, которая вытекает из стакана для циркуляции (4), проходит через насос Bi (2) и поступает в штуцер ввода на стороне крови модуля половолоконной мембраны (1). Контур Bo (6) представляет путь движения крови, которая вытекает из штуцера вывода на стороне крови модуля половолоконной мембраны (1) и поступает в стакан для циркуляции (4). Контур F (7) представляет путь движения крови, которая вытекает из штуцера вывода на стороне диализата модуля половолоконной мембраны (1), проходит через насос F (3) и поступает в стакан для рециркуляции (4). Насос Bi (2) представляет насос, используемый для движения крови через контур Bi (5).

[0130]

Далее, включают насос F (3) при скорости фильтрационного потока 10 мл/мин и отбирают образцы крови в течение времени в точке расположения штуцера ввода контура Bi (5), в точке расположения штуцера вывода контура Bo (6) и в точке расположения штуцера вывода контура F (7). Следует отметить, что насос F (3) представляет насос, используемый для движения крови через контур F (7).

[0131]

Измеряют концентрацию альбумина в каждый промежуток времени, прошедший после включения насоса F (3), и рассчитывают коэффициент просеивания альбумина (ScAlb) для каждого прошедшего промежутка времени по следующей формуле.

ScAlb (%)=CF/{0,5 × (CBi+CBo)} × 100

[0132]

В приведенной выше формуле, CF представляет концентрацию альбумина (г/мл) в точке нахождения штуцера вывода контура F (7), CBo представляет концентрацию альбумина (г/мл) в точке нахождения штуцера вывода контура Bo (6), и CBi представляет концентрацию альбумина (г/мл) в точке нахождения штуцера ввода контура Bi (5).

[0133]

Рассчитывают степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут (ScAlb60) относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут (ScAlb10) по следующей формуле.

Степень уменьшения (%)=(ScAlb10 - ScAlb60)/ScAlb10 × 100

[0134]

В модуле разделительной мембраны медицинского назначения, в которой на ее поверхность вводится сополимер, для того чтобы непрерывно использовать разделительную мембрану в течение 4 часов, предпочтительно, чтобы степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 25% или менее. Кроме того, для того чтобы непрерывно использовать устройство медицинского назначения, например, устройство для очистки крови, в течение 24 часов, более предпочтительно, чтобы степень уменьшения составляла 10% или менее. Кроме того, для того чтобы непрерывно использовать устройство для очистки крови в течение 48 часов или более, еще более предпочтительно, чтобы степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина составляла 5% или менее.

[0135]

Для предотвращения адгезии тромбоцитов и белков при использовании разделительной мембраны, предпочтительно, чтобы степень уменьшения водопроницаемости составляла 15% или менее, число прилипших тромбоцитов составляло 5 или менее, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина составляла 25% или менее. Кроме того, для предотвращения адгезии белков и тромбоцитов в течение длительного периода времени, более предпочтительно, чтобы степень уменьшения водопроницаемости составляла 10% или менее, число прилипших тромбоцитов составляло 0, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина составляла 5% или менее.

[0136]

При исследовании процесса тромбообразования на фильтре из полиэтилентерефталата (PET), из фильтра вырезали кусочек размером 1 см × 1 см и помещали в цилиндрический контейнер из полипропилена диаметром 1 см и глубиной 0,8 см. В контейнер вводили 1 мл человеческой крови, в которую был добавлен гепарин до концентрации 50 ед/мл, в результате чего фильтр был полностью погружен в кровь, а затем контейнер встряхивали в течение 30 минут. Фильтр извлекали и искали признаки наличия или отсутствия тромбообразования. Эта методика позволяет достаточно просто оценить, может ли устройство медицинского назначения сохранять свойство антитромбогенности и может ли оно использоваться в течение длительного периода времени.

[0137]

Так как сополимер может сохранять способность предотвращать адгезию тромбоцитов и белков в течение длительного периода времени, то он, соответственно, может быть использован, в частности, в устройствах медицинского назначения. А именно, сополимер, соответственно, может быть использован в устройстве для очистки крови, в частности, в устройстве для непрерывной очистки крови.

ПРИМЕРЫ

[0138]

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью примеров, но эти примеры никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

[0139]

В примерах и сравнительных примерах, используются следующие условные сокращенные обозначения.

PVP: поливинилпирролидон

PVAc: поливинилацетат

PNVA/PtVA: N-винилацетамид/винилпивалат статистический сополимер

PNIPAM/PEPR: N-изопропилакриламид/этилакрилат статистический сополимер

PVP/PVAc: винилпирролидон/винилацетат статистический сополимер

PVP/PVPr: винилпирролидон/винилпропионат статистический сополимер

PVP/PtVA: винилпирролидон/винилпивалат статистический сополимер

PVP/PVBu: винилпирролидон/винилбутират статистический сополимер

PVP/PVBa: винилпирролидон/винилбензоат статистический сополимер

PVP/PVDe: винилпирролидон/винилдеканоат статистический сополимер

PVP/PVNo: винилпирролидон/винилнонаноат статистический сополимер

PVP/PVP6: винилпирролидон/1-винил-2-пиперидон статистический сополимер

ACMO/PVP: акрилоилморфолин/винилпирролидон статистический сополимер

PVCL/PS: винилкапролактам/полистирол статистический сополимер

[0140]

<Методика анализа>

(1) Удельная энергия гидратации сополимера

Энергия гидратации мономерного звена, полученная путем квантово-химический расчета, определяется молекулярной моделью мономерного звена, приведенной ниже.

[0141]

Что касается молекулярной модели мономерного звена, то, когда повторяющееся звено является структурой, изображенной следующей химической формулой (V), в расчет включали и структуру, изображенную следующей химической формулой (VI). В качестве примера, был описан случай винилпропионата.

[Химическая формула 4]

[0142]

[Химическая формула 5]

[0143]

Для квантово-химического расчета использовали программное обеспечение Gaussian09, Revision D.01 (зарегистрированный товарный знак) фирмы Gaussian, Inc., и для поверхности Коннолли использовали программное обеспечение MaterialsStudio (зарегистрированный товарный знак) фирмы BIOVIA Corp.

[0144]

Энергию гидратации мономерного звена рассчитывали следующим методом.

[0145]

Сначала, проводили оптимизацию структуры мономерного звена в вакууме, и затем для оптимизированной структуры рассчитывали энергию в вакууме и энергию в воде.

[0146]

На стадии оптимизации структуры, использовали теорию функционала плотности. B3LYP использовали для функционала, и 6-31G(d,p) использовали для базисной функции. Кроме того, opt задавали в качестве ключевого слова, вводимого в файл ввода.

[0147]

Используя теорию функционала плотности, рассчитывали энергию в вакууме. B3LYP использовали для функционала, и 6-31G(d,p) использовали для базисной функции.

[0148]

Используя теорию функционала плотности, рассчитывали энергию в воде. B3LYP использовали для функционала, и 6-31G(d,p) использовали для базисной функции. Кроме того, для расчета энергии в воде использовали модель поляризуемого континуума, и в качестве ключевых слов использовали следующие параметры:

SCRF=(PCM, G03Defaults, Read, Solvent=Water)

Radii=UAHF

Alpha=1.20

Объем мономерного звена рассчитывали, используя метод расчета поверхности Коннолли. В этом случае, устанавливали следующие параметры:

Gridresolution=Coarse

Gridinterval=0.75Å (0.075 нм)

vdWfactor=1.0

Connollyradius=1.0Å (0.1 нм)

[0149]

Удельную энергию гидратации сополимера определяют по приведенной выше формуле (1), исходя из энергии гидратации и объема, рассчитанного методом поверхности Коннолли. Объем мономерного звена в приведенной выше формуле (1) относится к оптимизированной структуре.

[0150]

(2) Удельная энергия гидратации мономерного звена i

Удельную энергию гидратации мономерного звена i рассчитывали на основе приведенной выше формулы (2).

[0151]

(3) Объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i

Объемную долю мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i рассчитывали на основе приведенной выше формулы (3).

[0152]

(4) Разница в удельной энергии гидратации

Разницу в удельной энергии гидратации рассчитывали на основе упомянутой выше формулы (4).

[0153]

Удельная энергия гидратации сополимера, присутствие или отсутствие гидроксильной группы, объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i и разница в удельной энергии гидратации, рассчитанные в следующих примерах и сравнительных примерах, приведены в таблице 1.

[0154]

[Таблица 1]

	Название полимера	Удельная энергия гидратации сополимера (кДж⋅моль^-1⋅нм^-3)	Разница в удельной энергии гидратации (кДж⋅моль^-1⋅нм^-3)	Присутствие или отсутствие гидроксильной группы
Пример 1	PVP/PVPr (мольное отношение 60:40)	182,422	82,006	C
Пример 2	PVP/PtVA (мольное отношение 70:30)	171,962	124,265	C
Пример 3	PVP/PVPr (мольное отношение 70:30)	190,372	82,006	C
Пример 4	PVP/PVBu (мольное отношение 80:20)	193,301	96,232	C
Пример 5	PVP/PVBa (мольное отношение 80:20)	189,535	102,926	C
Пример 6	PVP/PVDe (мольное отношение 80:20)	167,778	143,930	C
Пример 7	PVP/PVNo (мольное отношение 80:20)	171,126	140,164	C
Пример 8	PVP/PVPr (мольное отношение 40:60)	165,686	82,006	C
Пример 9	PNVA/PtVA (мольное отношение 50:50)	177,820	215,894	C
Пример 10	PNIPAM/PEPR (мольное отношение 50:50)	180,749	91,211	C
Сравнительный пример 1	PVP	213,384	-	C
Сравнительный пример 2	PVAc	152,716	-	C
Сравнительный пример 3	PVP/PVAc (массовое отношение 60:40)	189,117	60,668	C
Сравнительный пример 4	PVP/PVP6 (мольное отношение 60:40)	194,974	42,677	C
Сравнительный пример 5	ACMO/PVP (мольное отношение 60:40)	222,589	131,378	C
Сравнительный пример 6	PVCL/PS (мольное отношение 60:40)	141,419	76,567	C
Сравнительный пример 7	PVP/PVPr (мольное отношение 30:70)	157,318	82,006	C

[Таблица 1 (продолжение)]

	Объемная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i (%)	Всесторонняя оценка	Степень уменьшения водопроницаемости (%)	Количество прилипших тромбоцитов (число)	Степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина (%)
Пример 1	62,2	A	7	0	2
Пример 2	66,6	A	9	0	3
Пример 3	71,9	B	13	0	7
Пример 4	79,4	B	8	0	9
Пример 5	76,9	B	5	4	8
Пример 6	68,4	B	3	2	17
Пример 7	69,8	B	10	1	25
Пример 8	42,3	B	12	2	8
Пример 9	41,2	A	6	0	2
Пример 10	56,0	A	7	0	2
Сравнительный пример 1	100,0	C	55	21	60
Сравнительный пример 2	100,0	C	35	21	29
Сравнительный пример 3	59,9	C	32	2	15
Сравнительный пример 4	57,5	C	28	18	26
Сравнительный пример 5	63,9	C	34	40	45
Сравнительный пример 6	66,5	C	28	46	39
Сравнительный пример 7	32,0	C	27	4	10

[0155]

В таблице 1, в столбце, в котором приведены результаты всесторонней оценки, случай, при котором степень уменьшения водопроницаемости составляет 15% или менее, число прилипших тромбоцитов составляет 5 или менее, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина составляет 25% или менее, оценивали и обозначали символом B. Кроме того, случай, при котором степень уменьшения водопроницаемости составляет 10% или менее, число прилипших тромбоцитов составляет 0, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина составляет 5% или менее, оценивали и обозначали символом A. Другие случаи оценивали и обозначали символом C. Случай мономерного звена, содержащего гидроксильную группу, оценивали и обозначали символом B, и случай мономерного звена, не содержащего гидроксильную группу, оценивали и обозначали символом C.

[0156]

(5) Среднечисловая молекулярная масса

Приготавливали 0,1 N раствор LiNO₃ в смеси вода/метанол=50/50 (по объему) и использовали в качестве проявляющего раствора при проведении гельпроникающей хроматографии (GPC). Растворяли 2 мг полимера в 2 мл этого раствора. 100 мкл раствора полимера вводили в систему Prominence для гельпроникающей хроматографии фирмы Shimadzu Corporation и проводили измерения. Система для GPC имеет следующую конфигурацию.

Насос: LC-20AD

Автоматический дозатор: SIL-20AHT

Термостат колонки: CTO-20A

Детектор: RID-10A,

Колонка: GMPWXL фирмы TOSOH CORPORATION (внутренний диаметр 7,8 мм × 30 см, размер частиц 13 мкм).

Расход составлял 0,5 мл/мин, время измерения составляла 30 минут. Детектирование осуществляли с помощью дифференциального рефрактометрического детектора RID-10A (фирмы Shimadzu Corporation), и среднечисловую молекулярную массу рассчитывали по полученному для полимера пику, который проявлялся при времени элюирования приблизительно 15 минут. Среднечисловую молекулярную массу рассчитывали, округляя до величину с точностью до сотен. Для получения калибровочной кривой использовали стандартный образец полиэтиленоксида (от 0,1 кДа до 1258 кДа) фирмы Agilent Company.

[0157]

(6) Мольная доля гидрофильного мономерного звена

Растворяли 2 мг сополимера в 2 мл хлороформа-D (99,7%) (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd., содержащего 0,05 об.% тетраметилсилана (TMS), и раствор вводили в ЯМР-ампулу для образца и проводили измерение ЯМР (сверхпроводящий спектрометр FTNMR EX-270 фирмы JEOL Ltd.). Измерение проводили при комнатной температуре, и число интегрирований составляло 32 раза. По результату этого измерения рассчитывали в качестве мольной доли гидрофильного звена величину APVP/(APVP+AVC) × 100, где площадь области, образованной нулевой линией и пиком, наблюдаемым в диапазоне от 2,7 до 4,3 ppm и полученным от протона (3H), связанного с углеродным атомом, расположенным рядом с атомом азота в винилпирролидоне, представляет собой 3APVP, и площадь области, образованной нулевой линией и пиком, наблюдаемым в диапазоне от 4,3 до 5,2 ppm и полученным от протона (1H), связанного с углеродом в α-положении в винилкарбоксилате, представляет собой AVC. Этот метод является примером расчета мольной доли в сополимере винилпирролидона и винилкарбоксилата. В случае сополимера, полученного комбинацией других мономеров, для определения мольной доли выбирают пики от соответствующих протонов. Мольную долю рассчитывали с округлением с точностью до десятков.

[0158]

(7) Измерение степени уменьшения водопроницаемости до и после циркуляции крови крупного рогатого скота

Сначала, контур соединяли со штуцером ввода и штуцером вывода на стороне B (стороне крови) модуля половолоконной мембраны и промывали водой при расходе 200 мл/мин в течение 5 минут. Затем, пропускали воду (37°C) при расходе 200 мл/мин, выходящий поток из штуцера вывода на стороне B корректировали, и измеряли величину фильтрации V за 1 минуту вытекания жидкости в сторону D, и измеряли среднее давление P на штуцере ввода и штуцере вывода на стороне B. Изменяя выходящий поток из штуцера вывода B, проводили измерения в трех точках, и среднее значение величины, рассчитанной по следующей формуле, принимали за величину водопроницаемости [UFRP-0].

UFRP (мл/час/мм рт.ст/м ² )=V × 60/P/A

V: величина фильтрации (мл/мин), P: давление (мм рт.ст), A: площадь мембраны (м²).

[0159]

Затем, пропускали 2 л цельной крови крупного рогатого скота. Модуль половолоконной мембраны (1) и кровопроводящий контур соединяли, как показано на фигуре 1. Кровь крупного рогатого скота, в которую добавлен гепарин, корректировали таким образом, чтобы гематокрит составлял 30%, и концентрация общего белка составляла от 6 до 7 г/дл, и помещали ее в стакан для циркуляции (4). В стакане для циркуляции (4), содержащем кровь крупного рогатого скота, поддерживали температуру 37°C с помощью водяной бани (9), снабженной нагревателем (8). Штуцер ввода контура Bi (5), штуцер вывода контура Bo (6) и штуцер вывода контура F (7) помещали в стакан для циркуляции (4), содержащий 2 л крови крупного рогатого скота, подвергнутой корректировке, как упомянуто выше, и включали насос (2) Bi для обеспечения скорости циркуляционного потока 100 мл/мин. Через 60 минут, циркуляцию останавливали. Затем, контур соединяли со штуцером ввода и штуцером вывода на стороне B (на стороне крови) модуля половолоконной мембраны и промывали физиологическим раствором при расходе 200 мл/мин в течение 10 минут. Кроме того, контур промывали водой при расходе 200 мл/мин в течение 5 минут, и затем рассчитывали водопроницаемость через 60 минут после начала циркуляции [UFRP-60] таким же образом, как описано выше.

[0160]

Степень уменьшения водопроницаемости рассчитывали по следующей формуле.

[0161]

(8) Метод определения адгезии тромбоцитов на половолоконной мембране

Двустороннюю клейкую ленту приклеивали к круглой пластинке из полистирола, имеющей диаметр 18 мм, и на другой стороне ленты фиксировали половолоконную мембрану, подвергнутую воздействию γ-лучей при дозе 25 кГр. Прикрепленную половолоконную мембрану обрезали до полуцилиндрической формы с помощью лезвия с одной режущей кромкой для обнажения внутренней поверхности половолоконной мембраны. Если на внутренней поверхности полого волокна имеется какое-либо загрязнение, царапины, складки или другие подобные недостатки, то это может искажать результаты оценки, так как в этих местах прилипают тромбоциты, и на это следует обратить внимание. Круглую пластинку прикрепляли к обрезанной в форме цилиндра пробирке Falcon (зарегистрированный товарный знак) (диаметр 18 мм, № 2051) таким образом, чтобы лицевая поверхность, к которой была прикреплена половолоконная мембрана, находилась внутри цилиндра, и зазор заполняли парафильмом. Внутреннюю часть цилиндрической пробирки промывали физиологическим раствором, а затем заполняли физиологическим раствором. Собирали венозную кровь человека и немедленно добавляли в нее гепарин до 50 ед/мл. Удаляли из цилиндрической пробирки физиологический раствор, и затем в цилиндрическую пробирку помещали 1,0 мл крови и встряхивали при 37°С в течение 1 часа через 10 минут после сбора крови. Затем, половолоконную мембрану промывали 10 мл физиологического раствора, компоненты крови фиксировали с помощью 2,5% раствора глутаральдегида в физиологическом растворе и промывали 20 мл дистиллированной воды. Промытую половолоконную мембрану сушили при пониженном давлении при 20°С и 0,07 кПа в течение 10 часов. Эту половолоконную мембрану закрепляли на штативе для образцов сканирующего электронного микроскопа с помощью двухсторонней клейкой ленты. После чего, для приготовления образца, на поверхности половолоконной мембраны формировали путем напыления тонкую пленку из Pt-Pd. Внутреннюю поверхность этого образца половолоконной мембраны визуально исследовали с помощью сканирующего электронного микроскопа полевого типа (S800, фирмы Hitachi, Ltd.) при увеличении в 1500 раз, и подсчитывали количество прилипших тромбоцитов в поле зрения (4,3 × 10³ мкм²). Когда прилипали 50 или более тромбоцитов, то считали, что количество прилипших тромбоцитов равно 50, и при этом делали вывод, что мембрана не обладает свойством предотвращения адгезии тромбоцитов. В связи с тем, что может образовываться лужица крови на конце продольного направления полого волокна, за число прилипших тромбоцитов (число тромбоцитов/4,3 × 10³ мкм²) принимали среднюю величину числа прилипших тромбоцитов в 20 различных полях зрения вблизи центра половолоконной мембраны.

[0162]

(9) Степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина

Коэффициент просеивания альбумина измеряли следующим образом. Сначала, соединяли модуль половолоконной мембраны (1) и кровопроводящий контур, как показано на фигуре 1. Кровь крупного рогатого скота, в которую добавлен гепарин, корректировали таким образом, чтобы гематокрит составлял 30%, и концентрация общего белка составляла от 6 до 7 г/дл, и помещали ее в стакан для циркуляции (4). В стакане для циркуляции (4), содержащем кровь крупного рогатого скота, поддерживали температура 37°C с помощью водяной бани (9), снабженной нагревателем (8).

[0163]

Штуцер ввода контура Bi (5), штуцер вывода контура Bo (6) и штуцер вывода контура F (7) помещали в стакан для циркуляции (4), содержащий 2 л крови крупного рогатого скота, подвергнутой корректировке, как упомянуто выше, и включали насос (2) Bi для обеспечения скорости циркуляционного потока 100 мл/мин.

[0164]

Далее, включали насос F (3) при скорости фильтрационного потока 10 мл/мин и отбирали образцы крови в течение времени в точке расположения штуцера ввода контура Bi (5), в точке расположения штуцера вывода контура Bo (6) и в точке расположения штуцера вывода контура F (7).

[0165]

Измеряли концентрацию альбумина в каждый промежуток времени, прошедший после включения насоса F (3), и рассчитывали коэффициент просеивания альбумина (ScAlb) для каждого прошедшего промежутка времени по следующей формуле.

ScAlb (%)=CF/{0,5 × (CBi+CBo)} × 100

где, CF представляет концентрацию альбумина (г/мл) в точке нахождения штуцера вывода контура F (7), CBo представляет концентрацию альбумина (г/мл) в точке нахождения штуцера вывода контура Bo (6), и CBi представляет концентрацию альбумина (г/мл) в точке нахождения штуцера ввода контура Bi (5).

[0166]

Рассчитывали степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут (ScAlb60) относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут (ScAlb10) по следующей формуле. Степень уменьшения рассчитывали путем округления величины до целого числа.

Степень уменьшения (%)=(ScAlb10 - ScAlb60)/ScAlb10 × 100

[0167]

(10) Метод исследования процесса тромбообразования на фильтре из полиэтилентерефталата (PET)

Из полиэтилентерефталатного фильтра вырезали кусочек размером 1 см × 1 см и помещали в цилиндрический контейнер из полипропилена диаметром 1 см и глубиной 0,8 см. В контейнер вводили 1 мл человеческой крови, в которую был добавлен гепарин до концентрации 50 ед/мл, в результате чего фильтр был полностью погружен в кровь, а затем контейнер встряхивали в течение 30 минут. Фильтр извлекали и искали признаки наличия или отсутствия тромбообразования.

[0168]

<Метод изготовления модуля половолоконной мембраны>

К 72 частям по массе N,N-диметилацетамида и 1 части по массе воды добавляли 18 частей по массе полисульфона (фирмы Teijin Amoco; Udel P-3500) и 9 частей по массе поливинилпирролидона (фирмы BASF Corporation; K30), и смесь нагревали при 90°C в течение 14 часов для растворения. Этот образующий мембрану исходный раствор выпускали из мундштука с двойным цилиндрическим выходным отверстием, имеющим внешний диаметр 0,3 мм и внутренний диаметр 0,2 mm, и выпускали раствор 57,5 частей по массе N,N-диметилацетамида и 42,5 частей по массе воды в качестве жидкости для создания полых сердцевин в волокнах, образующий мембрану исходный раствор и жидкость для создания полых сердцевин в волокнах пропускали через сухую секцию, имеющую длину 350 мм, и направляли в ванну для коагуляции со 100% водой с получением полого волокна. Полученное таким образом полое волокно имело внутренний диаметр 200 мкм и толщину мембраны 40 мкм. Через пластиковую трубку пропускали 50 полых волокон, и изготавливали мини-модуль из пластикой трубки, имеющий эффективную длину 100 мм, оба конца которых закрепляли с помощью клея. Водный раствор, в котором был растворен полимер, пропускали через штуцер ввода со стороны крови в штуцер ввода со стороны диализата этого мини-модуля. Кроме того, водный раствор 0,1% по массе этанола пропускали из штуцера ввода со стороны крови в штуцер ввода со стороны диализата модуля половолоконной мембраны и из штуцера ввода со стороны крови в штуцер вывода со стороны крови, и модуль подвергали воздействию γ-лучей при дозе 25 кГр с получением модуля половолоконной мембраны.

[0169]

<Метод изготовления полиэтилентерефталатного (PET) фильтра>

Из полиэтилентерефталатного фильтра (фирмы Toray Industries, Inc.), имеющего толщину мембраны 5 мкм, вырезали кусочек площадью 5 см² и помещали его в центрифужную пробирку объемом 15 мл (фирмы AS ONE Corporation). Пространство внутри центрифужной пробирки заполняли водным раствором сополимера с концентрацией 0,1 ppm, пробирку закрывали крышкой, и фильтр подвергали воздействию γ-лучей при дозе 25 кГр с получением полиэтилентерефталатного (PET) фильтра.

[0170]

(Пример 1)

Статистический сополимер винилпирролидон/винилпропионат получали следующим методом. А именно, смешивали 19,5 г мономера винилпирролидона, 17,5 г мономера винилпропионата, 56 г третичного амилового спирта в качестве растворителя для проведения полимеризации и 0,175 г 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрила) в качестве инициатора полимеризации, и смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры для остановки реакции, концентрировали и затем загружали в гексан. Выпавший белый осадок собирали и сушили при пониженном давлении с получением 21,0 г сополимера. Методом ¹H-ЯМР было обнаружено, что мольная доля мономерного звена винилпирролидона составляла 60%. Кроме, по данным анализа методом гельпроникающей хроматографии (GPC), среднечисловая молекулярная масса составляла 16500.

[0171]

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения, имеющей форму половолоконной мембраны, на поверхность полисульфонового полого волокна которой был введен приготовленный статистический сополимер винилпирролидон/винилпропионат, изготавливали следующим методом. Водный раствор 1,0% по массе этанола, в котором был растворен 300 ppm сополимера, пропускали через модуль половолоконной мембраны, полученный методом изготовления модуля половолоконной мембраны, из штуцера ввода на стороне крови в штуцер ввода на стороне диализата. Кроме того, водный раствор 1,0% по массе этанола пропускали через модуль половолоконной мембраны через штуцер ввода на стороне крови в штуцер ввода на стороне диализата и из штуцера ввода на стороне крови в штуцер вывода на стороне крови, и модуль подвергали воздействию γ-лучей при дозе 25 кГр с получением модуля разделительной мембраны медицинского назначения. Методом инфракрасной спектроскопии нарушенного полного отражения (ATR-IR) было обнаружено, что количество введенного сополимера (по относительной площади) на внутреннюю поверхность полого волокна составляло в среднем 0,06. Определяли степень уменьшения водопроницаемости полученного модуля разделительной мембраны медицинского назначения, количество прилипших тромбоцитов на половолоконной мембране и коэффициент просеивания альбумина модуля разделительной мембраны медицинского назначения. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 7%, количество прилипших тромбоцитов составляло 0 и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 2%.

[0172]

(Пример 2)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилпивалат (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 70%, среднечисловая молекулярная масса 3900) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 9%, количество прилипших тромбоцитов составляло 0, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 3%.

[0173]

(Пример 3)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилпропионат (мольная доля мономерного звена винилпирролидон 70%, среднечисловая молекулярная масса 20800), и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 13%, количество прилипших тромбоцитов составляло 0, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 7%.

[0174]

(Пример 4)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилбутират (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 80%, среднечисловая молекулярная масса 2100) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 8%, количество прилипших тромбоцитов составляло 0, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 9%.

[0175]

(Пример 5)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилбензоат (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 80%, среднечисловая молекулярная масса 2900) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 5%, количество прилипших тромбоцитов составляло 4, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 8%.

[0176]

(Пример 6)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилдеканоат (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 80%, среднечисловая молекулярная масса 19000) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 3%, количество прилипших тромбоцитов составляло 2, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 17%.

[0177]

(Пример 7)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилнонаноат (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 80%, среднечисловая молекулярная масса 4400) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 10%, количество прилипших тромбоцитов составляло 1, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 25%.

[0178]

(Пример 8)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что из статистических сополимеров винилпирролидон/винилпропионат использовали сополимер, имеющий мольную долю винилпирролидона 40% и среднечисловую молекулярную массу 20800, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 12%, количество прилипших тромбоцитов составляло 2, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 8%.

[0179]

(Пример 9)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения, имеющей форму половолоконной мембраны, на поверхность полисульфонового полого волокна которой был введен приготовленный статистический сополимер N-винилацетамид/винилпивалат (мольная доля звена N-винилацетамида 50%, среднечисловая молекулярная масса 7700) изготавливали следующим методом. Водный раствор 10% по массе этанола, в котором был растворен 100 ppm сополимера, пропускали через модуль половолоконной мембраны, полученный методом изготовления модуля половолоконной мембраны, из штуцера ввода на стороне крови в штуцер ввода на стороне диализата. Кроме того, водный раствор 1,0% по массе этанола пропускали через модуль половолоконной мембраны через штуцер ввода на стороне крови в штуцер ввода на стороне диализата из штуцера ввода на стороне крови в штуцер вывода на стороне крови, и модуль подвергали воздействию γ-лучей при дозе 25 кГр с получением модуля разделительной мембраны медицинского назначения. Методом инфракрасной спектроскопии нарушенного полного отражения (ATR-IR) было обнаружено, что количество введенного сополимера (по относительной площади) на внутреннюю поверхность полого волокна составляло в среднем 0,06. Определяли степень уменьшения водопроницаемости полученного модуля разделительной мембраны медицинского назначения, количество прилипших тромбоцитов на половолоконной мембране и коэффициент просеивания альбумина модуля разделительной мембраны медицинского назначения. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 6%, количество прилипших тромбоцитов составляло 0, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 2%.

[0180]

(Пример 10)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения, имеющей форму половолоконной мембраны, на поверхность полисульфонового полого волокна которой был введен приготовленный статистический сополимер N-изопропилакриламид/этилакрилат (мольная доля звена N-изопропилакриламида 50%, среднечисловая молекулярная масса 3000), изготавливали следующим методом. Водный раствор 1,0% по массе этанола, в котором был растворен 100 ppm сополимера, пропускали через модуль половолоконной мембраны, полученный методом изготовления модуля половолоконной мембраны, из штуцера ввода на стороне крови в штуцер ввода на стороне диализата. Кроме того, водный раствор 1,0% по массе этанола пропускали через модуль половолоконной мембраны через Кроме того, водный раствор 1,0% по массе этанола пропускали через модуль половолоконной мембраны через штуцер ввода на стороне крови в штуцер вывода на стороне диализата в штуцер вывода на стороне диализат и через штуцер ввода на стороне крови в штуцер вывода на стороне крови, и модуль подвергали воздействию γ-лучей при дозе 25 кГр с получением модуля разделительной мембраны медицинского назначения. Методом инфракрасной спектроскопии нарушенного полного отражения (ATR-IR) было обнаружено, что количество введенного сополимера (по относительной площади) на внутреннюю поверхность полого волокна составляло в среднем 0,05. Определяли степень уменьшения водопроницаемости полученного модуля разделительной мембраны медицинского назначения, количество прилипших тромбоцитов на половолоконной мембране и коэффициент просеивания альбумина модуля разделительной мембраны медицинского назначения. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 7%, количество прилипших тромбоцитов составляло 0, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 2%.

[0181]

(Сравнительный пример 1)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что поливинилпирролидон (фирмы BASF Corporation; K90) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 55%, количество прилипших тромбоцитов составляло 21, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 60%.

[0182]

(Сравнительный пример 2)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что поливинилацетат (фирмы BASF Corporation; K90) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 35%, количество прилипших тромбоцитов составляло 21, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 29%.

[0183]

(Сравнительный пример 3)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилацетат (фирмы BASF Corporation; Kollidon VA64) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 32%, количество прилипших тромбоцитов составляло 2, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 15%.

[0184]

(Сравнительный пример 4)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что сополимер винилпирролидон/1-винил-2-пиперидон (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 60%, среднечисловая молекулярная масса 5100) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 28%, количество прилипших тромбоцитов составляло 18, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 26%.

[0185]

(Сравнительный пример 5)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что статистический сополимер акрилоилморфолин/винилпирролидон (мольная доля акрилоилморфолина 60%, среднечисловая молекулярная масса 6200) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 34%, количество прилипших тромбоцитов составляло 40, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 45%.

[0186]

(Сравнительный пример 6)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что статистический сополимер винилкапролактам/полистирол (мольная доля мономерного звена винилкапролактама 60%, среднечисловая молекулярная масса 7300) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 28%, количество прилипших тромбоцитов составляло 46, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 39%.

[0187]

(Сравнительный пример 7)

Модуль разделительной мембраны медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что, из статистических сополимеров винилпирролидон/винилпропионат использовали сополимер, имеющий мольную долю винилпирролидона 30% и среднечисловую молекулярную массу 10800, и определяли степень уменьшения водопроницаемости, количество прилипших тромбоцитов и коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, степень уменьшения водопроницаемости составляла 27%, количество прилипших тромбоцитов составляло 4, и степень уменьшения коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после времени пропускания крови в течение 10 минут составляла 10%.

[0188]

(Пример 11)

Используя статистический сополимер винилпирролидон/винилпропионат (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 60%, среднечисловая молекулярная масса 16500) в качестве сополимера, приготавливали полиэтилентерефталатный (PET) фильтр с помощью метода изготовления полиэтилентерефталатного (PET) фильтра. Исследование тромбообразования на полиэтилентерефталатном (PET) фильтре, полученном таким методом, продемонстрировало, что тромбообразование на происходит, как это показано в таблице 2.

[0189]

(Пример 12)

Используя статистический сополимер винилпирролидон/винилпивалат (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 70%, среднечисловая молекулярная масса 3900) в качестве сополимера, приготавливали полиэтилентерефталатный (PET) фильтр с помощью метода изготовления полиэтилентерефталатного (PET) фильтра. Исследование тромбообразования на полиэтилентерефталатном (PET) фильтре, полученном таким методом, продемонстрировало, что тромбообразование на происходит, как это показано в таблице 2.

[0190]

(Пример 13)

Используя статистический сополимер винилпирролидон/винилбутират (мольная доля мономерного звена винилпирролидона 60%, среднечисловая молекулярная масса 8500) в качестве сополимера, приготавливали полиэтилентерефталатный (PET) фильтр с помощью метода изготовления полиэтилентерефталатного (PET) фильтра. Исследование тромбообразования на полиэтилентерефталатном (PET) фильтре, полученном таким методом, продемонстрировало, что тромбообразование на происходит, как это показано в таблице 2.

[0191]

(Пример 14)

Используя статистический сополимер N-винилацетамид/винилпивалат (мольная доля мономерного звена N-винилацетамида 50%, среднечисловая молекулярная масса 7700) в качестве сополимера, приготавливали полиэтилентерефталатный (PET) фильтр с помощью метода изготовления полиэтилентерефталатного (PET) фильтра. Исследование тромбообразования на полиэтилентерефталатном (PET) фильтре, полученном таким методом, продемонстрировало, что тромбообразование на происходит, как это показано в таблице 2.

[0192]

(Пример 15)

Используя статистический сополимер N-изопропилакриламид/этилакрилат (мольная доля мономерного звена N-изопропилакриламида 50%, среднечисловая молекулярная масса 3000) в качестве сополимера, приготавливали полиэтилентерефталатный (PET) фильтр с помощью метода изготовления полиэтилентерефталатного (PET) фильтра. Исследование тромбообразования на полиэтилентерефталатном (PET) фильтре, полученном таким методом, продемонстрировало, что тромбообразование на происходит, как это показано в таблице 2.

[0193]

(Сравнительный пример 8)

Полиэтилентерефталатный (PET) фильтр изготавливали таким же методом, как в пример 11, за исключением того, что не использовали сополимер, и проводили исследование на тромбообразования. В результате, обнаруживали наличие тромбообразования, как это показано в таблице 2.

[0194]

(Сравнительный пример 9)

Полиэтилентерефталатный (PET) фильтр изготавливали таким же методом, как в пример 11, за исключением того, что поливинилпирролидон (фирмы BASF Corporation; K30) использовали вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропионат, и проводили испытание на адгезию тромбоцитов. В результате, обнаруживали наличие тромбообразования, как это показано в таблице 2.

[0195]

[Таблица 2]

	Название полимера	Ситуация с тромбообразованием
Пример 11	PVP/PVPr (мольное отношение 60:40)	Отсутствует
Пример 12	PVP/PtVA (мольное отношение 70:30)	Отсутствует
Пример 13	PVP/PVBu (мольное отношение 80:20)	Отсутствует
Пример 14	PNVA/PtVA (мольное отношение 50:50)	Отсутствует
Пример 15	PNIPAM/PEPR (мольное отношение 50:50)	Отсутствует
Сравнительный пример 8	Сополимер не используют	Присутствует
Сравнительный пример 9	PVP	Присутствует

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0196]

Сополимер по настоящему изобретению способен предотвращать адгезию белков и тромбоцитов, и, поэтому, он может применяться в разделительной мембране и в устройство медицинского назначения, в котором используется разделительная мембрана. В частности, сополимер может применяться в устройстве для очистки крови.

Описание обозначений на чертежах

[0197]

1 Модуль половолоконной мембраны

2 Насос Bi

3 Насос F

4 Стакан для циркуляции

5 Контур Bi

6 Контур Bo

7 Контур F

8 Нагреватель

9 Водяная баня с подогретой водой.

Claims

1. Сополимер, включающий два или более типов мономерных звеньев,

где

два или более типов мономерных звеньев включают гидрофобное мономерное звено и гидрофильное мономерное звено,

гидрофильное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере или сополимере, полученном полимеризацией мономеров, выбранных из группы, состоящей из N-виниламида, производного акриламида, производного метакриламида, N-виниллактама и N-акрилоилморфолина,

среднечисловая молекулярная масса сополимера составляет 2000 или более и 1000000 или менее

удельная энергия гидратации сополимера, рассчитанная на основе следующей формулы (1) составляет от 158,992 до 209,200 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3,

мономерное звено с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i, рассчитанной на основе следующей формулы (2), представляет собой мономерное звено, не содержащее гидроксильную группу,

разница в удельной энергии гидратации, рассчитанная по следующей формуле (4), составляет от 71,128 до 418,400 кДж⋅моль^-1⋅нм^-3,

Удельная энергия гидратации (кал·моль^-1·Å^-3) сополимера =

{(мольная доля мономерного звена i) x (энергия гидратации мономерного звена i)}/

{(мольная доля мономерного звена i) x (объем мономерного звена i)} ••• формула (1),

где энергия гидратации мономерного звена i представляет собой абсолютное значение величины, полученной путем вычитания энергии мономерного звена i в вакууме из энергии мономерного звена i в воде, N представляет суммарное число видов мономеров, которые образуют сополимер, и i представляет целое число от 1 или более и до N или менее,

Удельная энергия гидратации (кал·моль^-1·Å^-3) мономерное звено i=(энергия гидратации мономерного звена i)/(объем мономерного звена i) ••• формула (2),

Объемная доля (%) мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i =

мольная доля мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i x

объем мономерного звена с самой высокой удельной энергией гидратации мономерного звена i/

{(мольная доля мономерного звена i) х (объем мономерного звена i)} ••• формула (3),

где N и i определенны выше, и

Разница в удельной энергии гидратации (кал·моль^-1·Å^-3) =

2. Сополимер по п. 1, где

3. Сополимер по п. 1 или 2, где

гидрофобное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией винилкарбоксилата, или в сополимере, полученном сополимеризацией винилкарбоксилата, и

гидрофильное мономерное звено представляет собой повторяющееся звено в гомополимере, полученном полимеризацией N-виниллактама, или в сополимере, полученном сополимеризацией N-виниллактама.

4. Разделительная мембрана, включающая сополимер по любому одному из пп. 1-3.

5. Устройство медицинского назначения, включающее сополимер по любому одному из пп. 1-3.

6. Устройство для очистки крови, включающее разделительную мембрану по п. 4.