ES2953552T3

ES2953552T3 - Copolímero, así como membrana de separación, dispositivo médico y purificador de sangre en los que se utiliza dicho copolímero

Info

Publication number: ES2953552T3
Application number: ES17837080T
Authority: ES
Inventors: Takeshi Baba; Tomonori Kawakami; Suguru Ushiro; Yoshiyuki Ueno
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2016-08-05
Filing date: 2017-08-04
Publication date: 2023-11-14
Anticipated expiration: 2037-08-04
Also published as: EP3495398A4; US20190292288A1; AU2017305070B2; KR102320469B1; JPWO2018025979A1; TWI769171B; EP3495398A1; JP6950528B2; CA3031075C; EP3495398B1; WO2018025979A1; KR20190039076A; CN109476786A; AU2017305070A1; RU2019101223A3; CN109476786B; TW201835121A; RU2735601C2; CA3031075A1; RU2019101223A

Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar un copolímero que tenga permeabilidad al agua, supresión de la adherencia de plaquetas y supresión de la adherencia de proteínas excepcionales, y proporcionar una membrana de separación, un dispositivo médico y un módulo de membrana de separación médica en el que se utiliza dicho copolímero. La presente invención proporciona un copolímero que contiene unidades monoméricas derivadas de dos o más tipos de monómero, en donde la densidad de energía de hidratación del copolímero es de 158,992 a 209,200 kJ · mol-1 · nm-3, teniendo la unidad monomérica la mayor densidad de energía de hidratación entre las unidades monoméricas no incluyen un grupo hidroxi, la fracción en volumen de las unidades monoméricas que tienen la mayor densidad de energía de hidratación entre las unidades monoméricas es del 35 al 90 %, y la diferencia en la densidad de energía de hidratación es de 71,128 a 418,400 kJ · mol-1 · nm-3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Copolímero, así como membrana de separación, dispositivo médico y purificador de sangre en los que se utiliza dicho copolímero

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Sector de la invención

La presente invención se refiere a un copolímero, y a una membrana de separación, un dispositivo médico y un purificador de sangre que utilizan el copolímero.

Estado de la técnica anterior

En una membrana de separación para utilización médica que entra en contacto con un fluido corporal o sangre, la adhesión de proteínas y plaquetas se convierte en una causa de disminución del rendimiento de la membrana de separación o de producción de una reacción biológica, lo cual ha sido un problema serio.

El documento de patente 1 da a conocer un polímero a base de polisulfona obtenido mediante un procedimiento en el que se mezcla polivinilpirrolidona, que es un polímero hidrófilo, en una fase de una solución madre formadora de membrana y la mezcla resultante se moldea, de modo que se proporciona hidrofilicidad a la membrana y se suprime la contaminación.

El documento de patente 2 da a conocer un procedimiento para recubrir una membrana con dietilaminoacetato de polivinilacetal y un agente hidrofilizante para intentar realizar la hidrofilización.

El documento de patente 3 describe un procedimiento para poner en contacto una membrana de separación de un polímero a base de polisulfona con una solución de un polímero hidrófilo, tal como polivinilpirrolidona y, a continuación, formar una capa de recubrimiento insolubilizada mediante reticulación por radiación, mientras que el documento que no es de patente 1 describe que la adhesión de proteínas, etc., solo se puede suprimir de manera temporal.

El documento de patente 4 da a conocer una membrana de separación de un polímero a base de polisulfona en la que se introduce un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo sobre la superficie. Además, el documento que no es de patente 2 da a conocer membranas para purificación de la sangre, basadas en copolímeros de N-vinilpirrolidona y metacrilato de n-butilo, que tienen buena hemocompatibilidad y baja adhesión de plaquetas. Documentos del estado de la técnica anterior

[Documentos de patente]

[Documento de patente 1] JPH 2-18695 B

[Documento de patente 2] JPH 8-131791 A

[Documento de patente 3] JPH 6-238139 A

[Documento de patente 4] JP 2011 -72987 A

[Documentos que no son de patente]

[Documento que no es de patente 1] Kazunori Kataoka et al., Nano Bioengineering, Kyorin Tosho, 1.a edición, publicada en octubre de 2007, páginas 115-116

[Documento que no es de patente 2] M. Tijink et al., Journal of materials chemistry B, volumen 1, n.° 44, 10 de julio de 2013 (10/07/2013), páginas 6066-6076

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

Sin embargo, para proporcionar hidrofilicidad a la superficie del polímero a base de polisulfona mencionado en el documento de patente 1, es necesario utilizar una gran cantidad de un polímero hidrófilo en una solución madre formadora de membrana, y había una limitación, que el polímero hidrófilo proporcionado a la superficie del polímero a base de polisulfona está limitado a un polímero hidrófilo compatible con el polímero de base.

En el procedimiento mencionado en el documento de patente 2, hay una preocupación, que el dietilaminoacetato de polivinilacetal cubra a un agente hidrofilizante, lo que da lugar a una disminución brusca en el efecto de no adhesión. La presente situación es que, cuando una membrana se sumerge en cada solución de dietilaminoacetato de polivinilacetal y un agente hidrofilizante, el rendimiento de separación de la membrana también disminuye.

En los procedimientos mencionados en el documento de patente 3 y el documento de patente 4, cuando se utiliza una sustancia polimérica hidrófila insolubilizada en agua para un dispositivo médico que se utiliza en contacto con un componente biológico, tal como sangre, durante un periodo de tiempo largo, como un purificador de sangre continuo, la coagulación sanguínea y la adhesión de proteínas progresan con el tiempo debido al contacto con el componente biológico, tal como sangre, lo que conduce en última instancia a la obstrucción, y la utilización continua a largo plazo resulta difícil. Por ejemplo, un purificador de sangre plantea un problema, que la adhesión de proteínas a una membrana del purificador de sangre y la coagulación sanguínea progresan con el tiempo, y, en particular, en un purificador de sangre continuo utilizado para el tratamiento de la insuficiencia renal aguda, se requiere la utilización continua de uno a varios días, y, por tanto, es imperativo realizar una memoria descriptiva en la que la adhesión de proteínas y plaquetas se suprima y se pueda mantener una permeabilidad elevada al agua.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un copolímero que mantenga una permeabilidad elevada al agua, incluso cuando se pone en contacto con un componente biológico, tal como proteínas y sangre, durante un periodo de tiempo largo y que suprima la adhesión de proteínas y plaquetas.

Tal como se ha mencionado anteriormente, cuando la superficie de una membrana de separación está cubierta con un polímero hidrófilo, tal como polivinilpirrolidona, no se obtiene un efecto suficiente para suprimir la adhesión de proteínas, etc., durante un periodo de tiempo largo, se produce obstrucción y la utilización continua de la membrana de separación resulta imposible. Esto se considera que es debido a que, cuando un polímero existente sobre una superficie de contacto de una membrana de separación de un dispositivo médico es demasiado hidrófilo, el polímero y el agua absorbida del polímero desestabilizan las estructuras de una proteína y el agua absorbida de la proteína, de modo que la adhesión de proteínas no se puede suprimir lo suficiente. En el presente documento, el agua absorbida significa una molécula de agua existente cerca de un copolímero existente sobre una superficie de contacto de un material o una molécula de agua existente cerca de una proteína.

Los inventores de la presente invención realizaron estudios exhaustivos para solucionar los problemas anteriores y, como resultado, los inventores de la presente invención descubrieron que un copolímero que incluya dos o más tipos de unidades monoméricas y la densidad de energía de hidratación del copolímero y de la unidad monomérica que constituye el copolímero son importantes para diseñar un polímero que pueda suprimir la adhesión de proteínas y plaquetas, y descubrieron el copolímero siguiente, y la membrana de separación, el dispositivo médico y el purificador de sangre que utilizan el copolímero.

El copolímero de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, puede suprimir la adhesión de proteínas y plaquetas y puede mantener una permeabilidad elevada al agua, incluso cuando se utiliza en contacto con un componente biológico, tal como sangre, durante un periodo de tiempo largo, y, por tanto, es muy útil como membrana de separación y se puede utilizar, en particular, como un dispositivo médico y un purificador de sangre.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es un diagrama esquemático que muestra un circuito utilizado para medir el cambio temporal de un coeficiente de cribado de albúmina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se describirá con detalle a continuación, pero la presente invención no se limita a las siguientes realizaciones. La proporción del dibujo no siempre concuerda con la de la descripción.

El copolímero de la presente invención es un copolímero, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, que comprende dos o más tipos de unidades monoméricas, comprendiendo los dos o más tipos de unidades monoméricas una unidad monomérica hidrófoba y una unidad monomérica hidrófila, en el que una densidad de energía de hidratación del copolímero, calculada según la fórmula (1) mencionada anteriormente es de 167,360 a 209,200 kJml-1nm-3, una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i, calculada según la fórmula (2) mencionada anteriormente, es una unidad monomérica que no contiene un grupo hidroxilo, una fracción volumétrica de una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i, calculada según la fórmula (3) mencionada anteriormente, es del 35 al 90 %, y una diferencia en la densidad de energía de hidratación, calculada según la siguiente fórmula (4), es de 71,128 a 418,400 kJmol-1nm-3. En el presente documento, de 158,992 a 209,200 kJmol-1nm-3 es equivalente a 38 a 50 calmol-1Å-3, y de 71,128 a 418,400 kJmol-1nm-3 es equivalente a 17 a 100 calmol-1Å-3. A este respecto, 1 cal se define como 4,184 J.

“Unidad monomérica” se refiere a una unidad de repetición en un homopolímero o un copolímero obtenidos polimerizando monómeros. Por ejemplo, unidad monomérica hidrófoba se refiere a una unidad de repetición en un homopolímero o un copolímero obtenidos polimerizando monómeros hidrófobos.

“Que comprende dos o más tipos de unidades monoméricas” significa que están incluidos dos o más tipos de unidades de repetición en un copolímero obtenido polimerizando monómeros. Por ejemplo, un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/decanoato de vinilo incluye dos tipos de unidades monoméricas, de vinilpirrolidona y de decanoato de vinilo.

“Copolímero” significa un polímero compuesto por dos o más tipos de unidades monoméricas.

“Energía de hidratación” significa un cambio de energía obtenido en un sistema cuando un soluto se pone en una solución acuosa. Como unidad de la energía de hidratación se utiliza, por ejemplo, cal-mol-1 o Jmol-1.

“Energía de hidratación de la unidad monomérica” significa un valor absoluto de un valor obtenido sustrayendo la energía en vacío de una unidad monomérica de la energía en agua de la unidad monomérica.

“Densidad de energía de hidratación” significa la energía de hidratación por unidad de volumen. Por ejemplo, en el caso de un monómero, es un valor numérico definido por la fórmula (2) mencionada anteriormente. La unidad de la densidad de energía de hidratación depende de la unidad de la energía de hidratación y se utiliza, por ejemplo, cal-mol-1-Å-3 o kJ-mol-1nm-3.

“Diferencia en la densidad de energía de hidratación” significa un valor numérico definido por la fórmula (4) mencionada anteriormente.

“Unidad monomérica que no contiene un grupo hidroxilo” significa que la estructura de la unidad monomérica no contiene un grupo hidroxilo.

“Unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i” significa una unidad monomérica que tiene la densidad de energía de hidratación máxima, definida por la fórmula (2) mencionada anteriormente, de las unidades monoméricas i que constituyen un copolímero.

“Unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación mínima de la unidad monomérica i” significa una unidad monomérica que tiene la densidad de energía de hidratación mínima, definida por la fórmula (2) mencionada anteriormente, de las unidades monoméricas i que constituyen un copolímero.

En lo que respecta al modelo molecular de la unidad monomérica, por ejemplo, cuando la unidad monomérica es una estructura representada mediante la fórmula química de la siguiente fórmula (I), se incluye en el cálculo una estructura representada mediante la fórmula química de la siguiente fórmula (II). En otras palabras, se utiliza una estructura en la que el carbono terminal sobre un lado al que está unida una cadena lateral R termina con un grupo metilo ((a) en la siguiente fórmula (II)) y el carbono terminal sobre un lado al que no está unida una cadena lateral R termina con un átomo de hidrógeno ((b) en la siguiente fórmula (II)).

La energía en vacío y la energía en agua de la unidad monomérica en la fórmula (1) mencionada anteriormente se pueden calcular mediante el siguiente procedimiento.

En primer lugar, se realiza la optimización de la estructura de un modelo molecular de la unidad monomérica. Se utiliza la teoría funcional de la densidad para la optimización de la estructura. Se utiliza B3LYP para la funcional y se utiliza 6-31G(d,p) para la función básica. Además, se configura opt como palabra clave introducida en un archivo de entrada.

A continuación, se calcula la energía en vacío y la energía en agua para la estructura optimizada.

En el cálculo de la energía en vacío, se utiliza la teoría funcional de la densidad. Se utiliza B3LYP para la funcional y se utiliza 6-31G(d,p) para la función básica.

En el cálculo de la energía en agua, se utiliza la teoría funcional de la densidad. Se utiliza B3LYP para la funcional y se utiliza 6-31G(d,p) para la función básica. Además, se utiliza un modelo del continuo polarizable para el cálculo de la energía en agua y se utilizan los siguientes parámetros como palabras clave:

SCRF (“Self-Consistent Reaction Field’, Campo de reacción autoconsistente) = (PCM [“Polarized Continuum Model’, Modelo del continuo polarizable], G03Defaults, Leer, Disolvente = Agua)

Radios = UAHF (“United Atom Hartree-Fock’, Hartree-Fock de átomos unidos)

Alfa = 1,20

Cuando se calcula la energía del SCF (“Self-Consistent Field’, Campo autoconsistente) en vacío y agua, se determina la energía de hidratación de la unidad monomérica. En el presente documento, la energía del SCF es un valor de E escrito en una fila de “SCF Done:”.

Para el cálculo de la energía, se utiliza el software de cálculo de química cuántica Gaussian09, Revision D.01 (marca comercial registrada), fabricado por Gaussian, Inc.

En el copolímero, la densidad de energía de hidratación del copolímero se define según la siguiente fórmula (1). Densidad de energía de hidratación ( k J - m o l ' , - n m '3) del copolímero =

fracción molar de la unidad monomérica i ) X ( energía de hidratación de la unidad monomériica i ) } / 2»i« ^{fracción molar de la unidad monomérica i ) X ( volumen de la unidad monomérica 0} Fórmula (1),}

en la que una energía de hidratación de la unidad monomérica i es un valor absoluto de un valor obtenido sustrayendo la energía en vacío de la unidad monomérica i de la energía en agua de la unidad monomérica i, N representa un número total de especies monoméricas que constituyen el copolímero, e i representa un número entero de 1 o más y N o menos.

El volumen de la unidad monomérica se puede calcular utilizando, por ejemplo, el procedimiento de la superficie de Connolly en MaterialsStudio (marca comercial registrada), fabricado por BIOVIA Corp. En ese caso, los parámetros configurados son los siguientes:

Gridresolution (Resolución de la malla) = Gruesa

Gridinterval (Intervalo de la malla) = 0,75 Å (0,075 nm)

vdWfactor (Factor de Van der Waals) = 1,0

Connolyradius (Radio de Connolly) = 1,0 Å (0,1 nm)

Para el volumen de la unidad monomérica en la fórmula (1) mencionada anteriormente, se utiliza la estructura optimizada.

Como unidad de la densidad de energía de hidratación del copolímero se utiliza, por ejemplo, cal-mol-1-Å-3 o kJmol-1nm-3.

La densidad de energía de hidratación del copolímero es de 40 a 50 cal-mol-1-Å-3, preferentemente, de 40 a 48 cal-mol-1-Å-3, más preferentemente, de 40 a 45 cal-mol-1-Å-3 y, todavía más preferentemente, de 40 a 44 cal-mol-1-Å-3. Se puede combinar cualquier límite inferior preferente con cualquier límite superior preferente. En otras palabras, la densidad de energía de hidratación del copolímero es de 167,360 a 209,200 kJ-mol-1-nm-3, preferentemente, de 167,360 a 200,832 kJ-mol-1-nm-3, más preferentemente, de 167,360 a 188,280 kJmol-1nm-3 y, todavía más preferentemente, de 167,360 a 184,096 kJ mol-1nm-3. Se puede combinar cualquier límite inferior preferente con cualquier límite superior preferente.

El límite superior del número total N de especies monoméricas que constituyen el copolímero no está particularmente limitado y es, preferentemente, de 2 a 5, más preferentemente, de 2 a 3 y, de la forma más preferente, 2.

Se considera que, cuando la densidad de energía de hidratación del copolímero completo está fuera del intervalo mencionado anteriormente, el copolímero y el agua absorbida del copolímero desestabilizan las estructuras de una proteína y el agua absorbida de la proteína. Como resultado, la interacción electrostática o la interacción hidrófoba entre el copolímero existente sobre una superficie de un material y una proteína provoca la adhesión de la proteína. En general, cuando se incluye un grupo funcional polarizado, tal como un grupo carbonilo (por ejemplo, un grupo éster y un grupo amida) en una molécula, la energía de hidratación tiende a ser superior, en comparación con un grupo alquilo. El valor numérico de la densidad de energía de hidratación resulta superior cuando el volumen de un monómero es inferior, siempre que la energía de hidratación sea la misma. Por lo tanto, la densidad de energía de hidratación del copolímero completo puede cumplir el intervalo mencionado anteriormente ajustando una fracción molar. Entre los ejemplos de la secuencia de una unidad monomérica hidrófila y una unidad monomérica hidrófoba en el copolímero se incluyen un copolímero de injerto, un copolímero de bloques, un copolímero alternado y un copolímero aleatorio. Entre ellos, un copolímero de bloques, un copolímero alternado y un copolímero aleatorio son preferentes desde el punto de vista de una función de supresión elevada de la adhesión de proteínas y plaquetas, y un copolímero aleatorio o un copolímero alternado son más preferentes desde el punto de vista de un equilibrio apropiado entre hidrofilicidad e hidrofobicidad en una molécula. Un copolímero en el que, como mínimo, una parte de las secuencias monoméricas están dispuestas aleatoriamente se considera un copolímero aleatorio.

En la unidad monomérica, una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación máxima, calculada según la siguiente fórmula (2), es una unidad monomérica que no contiene un grupo hidroxilo. Se sabe que la utilización de celulosa regenerada, que es un material desarrollado en primer lugar como un material de membrana permeable a la sangre, provoca leucopenia transitoria (Hidemune Naito, Biocompatibility of Dialytic Membrane, Tokyo Igakusha Ltd., 1.a edición, publicada el 25 de marzo de 2010, página 19). Esto es debido a que un grupo hidroxilo que posee la celulosa regenerada activa un sistema del complemento. Para impedir dicho fenómeno, la unidad monomérica debe ser una unidad monomérica que no contenga un grupo hidroxilo.

Densidad de energía de hidratación ( k J -m o l'^ n m '3) de la unidad monomérica i —

( energía de hidratación de la unidad monomérica ¡^/(volumen de la unidad monomérica i) . . . Fórmula (2)

En la presente invención, la fracción molar de la fórmula (1) mencionada anteriormente y la siguiente fórmula (3) se calcula a partir del área de los picos medida con un aparato de resonancia magnética nuclear (RMN), tal como se menciona más adelante. Cuando la fracción molar no se puede calcular mediante la medición mediante RMN por motivos, tales como el solapamiento de picos, la fracción molar se puede calcular mediante análisis elemental.

Fracción volumétrica (%) de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima

de la unidad monomérica i =

fracción molar de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima

de la unidad monomérica i X

volumen de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i/

Z i=1 {(fracción molar de la unidad monomérica i) X ( volumen de la unidad monomérica i) } ■■■ Fórmula (3),

en la que N e i son los mismos que se definieron anteriormente.

“Componente biológico” significa una sustancia, que contiene proteínas, lípidos y carbohidratos, que posee un organismo vivo, además de la sangre y los fluidos corporales que constituyen el organismo vivo, y entre ellos, la sangre es preferente como objeto al que se refiere el presente documento.

Si el peso molecular promedio en número del copolímero es demasiado bajo, el efecto no se puede ejercer lo suficiente y puede resultar difícil suprimir la adhesión de proteínas y plaquetas cuando se introduce el copolímero sobre una superficie de un material. Por tanto, el peso molecular promedio en número es, preferentemente, de 2.000 o más y, más preferentemente, de 3.000 o más. Por otra parte, el límite superior del peso molecular promedio en número del copolímero no está particularmente limitado, pero el peso molecular promedio en número es, preferentemente, de 1.000.000 o menos, más preferentemente, de 100.000 o menos y, todavía más preferentemente, de 50.000 o menos, dado que la eficacia de la introducción sobre una superficie de un material puede disminuir si el peso molecular promedio en número es demasiado alto.

En el copolímero, la fracción volumétrica de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i, calculada según la fórmula (3) mencionada anteriormente, es del 35 % al 90 %, preferentemente, del 40 % al 80 %, más preferentemente, del 40 % al 75 % y, todavía más preferentemente, del 40 % al 70 %. Se puede combinar cualquier límite inferior preferente con cualquier límite superior preferente.

Se considera que, cuando la fracción volumétrica está en el intervalo mencionado anteriormente, ambos efectos de una unidad monomérica hidrófila y una unidad monomérica hidrófoba, conducen a una magnitud apropiada de interacción del copolímero existente sobre una superficie de un material y el agua absorbida del copolímero con una proteína y el agua absorbida de la proteína, lo que da lugar a la supresión de la adhesión de proteínas.

En el copolímero, la diferencia en la densidad de energía de hidratación se calcula mediante la siguiente fórmula (4): Diferencia en la densidad de energía de hidratación (kJ-m oH -nnr3) =

(densidad de energía de hidratación de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica) -(densidad de energía de hidratación de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación mínima de la unidad monomérica) ■ ■ ■ Fórmula (4).

La diferencia en la densidad de energía de hidratación es de 17 a 100 cal-mol'1-Å'3, preferentemente, de 17 a 75 cal-mol'1-Å'3 y, más preferentemente, de 17 a 60 cal-mol'1-Å'3. Se puede combinar cualquier límite inferior preferente con cualquier límite superior preferente. En otras palabras, la diferencia en la densidad de energía de hidratación es de 71,128 a 418,400 kJ-mol'1-nm'3, preferentemente, de 71,128 a 313,800 kJ-mol'1-nm'3 y, más preferentemente, de 71,128 a 251,040 kJ-mol'1-nm'3. Se puede combinar cualquier límite inferior preferente con cualquier límite superior preferente.

La densidad de energía de hidratación, la fracción volumétrica y la diferencia en la densidad de energía de hidratación pueden estar opcionalmente combinadas.

Se considera que, cuando la diferencia en la densidad de energía de hidratación está en el intervalo mencionado anteriormente, una unidad monomérica hidrófila de un copolímero existente sobre una superficie de un material puede jugar un papel en la retención del agua absorbida y una unidad monomérica hidrófoba puede jugar un papel en el control de la movilidad del agua absorbida. Como resultado, se considera que la interacción del copolímero existente sobre una superficie de un material y el agua absorbida del copolímero con una proteína y el agua absorbida de la proteína logra una magnitud apropiada, lo que da lugar a la supresión de la adhesión de proteínas. Los dos o más tipos de unidades monoméricas comprenden una unidad monomérica hidrófoba y una unidad monomérica hidrófila.

“Unidad monomérica hidrófoba” significa una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación inferior a la de una unidad monomérica hidrófila, y se utiliza de forma adecuada una unidad de repetición seleccionada entre el grupo que consiste en carboxilato de vinilo, acrilato y un derivado de estireno. Entre ellas, una unidad de repetición en un copolímero obtenido copolimerizando carboxilato de vinilo es más preferente, y una unidad de repetición en un homopolímero obtenido polimerizando carboxilato de vinilo es más preferente, dado que se controla fácilmente un equilibrio con una unidad monomérica hidrófila y la movilidad del agua absorbida existente sobre una superficie de un material.

El carboxilato de vinilo significa un éster de carboxilato de vinilo y entre los ejemplos del mismo se incluyen carboxilato de vinilo aromático y carboxilato de vinilo alifático. Entre los ejemplos del carboxilato de vinilo aromático se incluyen benzoato de vinilo, alquilbenzoato de vinilo, oxibenzoato de vinilo y clorobenzoato de vinilo, pero el carboxilato de vinilo aromático no está particularmente limitado. Entre los ejemplos del carboxilato de vinilo alifático se incluyen carboxilatos de vinilo saturados, tales como acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, valerato de vinilo, caproato de vinilo, laurato de vinilo o palmitato de vinilo, y carboxilatos de vinilo insaturados, tales como acrilato de vinilo, metacrilato de vinilo, crotonato de vinilo o sorbato de vinilo, y el carboxilato de vinilo alifático no está particularmente limitado. Estos carboxilatos de vinilo aromáticos o carboxilatos de vinilo alifáticos pueden tener un sustituyente, siempre que este no altere el objetivo de la presente invención.

“Unidad monomérica hidrófila” significa una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación superior a la de una unidad monomérica hidrófoba, y se utiliza de forma adecuada una unidad de repetición en un copolímero obtenido polimerizando monómeros seleccionados entre el grupo que consiste en un derivado de alilamina, un derivado de vinilamina, N'vinilamida, un derivado de acrilamida, un derivado de metacrilamida y N'acriloilmorfolina.

El derivado de alilamina significa un compuesto orgánico que tiene un grupo alilo (CH₂=CH'CH₂') y un grupo amino ('NH₂, 'NH o 'N), y entre los ejemplos del derivado de alilamina se incluyen alilamina, N'metilalilamina, N'isopropilalilamina y N'terc'butilalilamina. El derivado de alilamina puede tener un sustituyente, siempre que este no altere la presente invención.

El derivado de vinilamina significa un compuesto orgánico que tiene una estructura de vinilamina (CH₂=CH'NH') y entre los ejemplos del derivado de vinilamina se incluyen vinilamina y vinilhidrazina. El derivado de vinilamina puede tener un sustituyente, siempre que este no altere la presente invención.

La N'vinilamida significa un compuesto orgánico que tiene una estructura de N'vinilamida (CH₂=CH'NH'C0') y entre los ejemplos de la misma se incluye una amida de un ácido N'vinilcarboxílico. Entre los ejemplos de la amida de un ácido N-vinilcarboxílico se incluyen N-vinilacetamida, N-vinilpropionamida, una amida de un ácido N-vinilbutírico y N-vinilbenzamida. La N-vinilamida puede tener un sustituyente, siempre que este no altere la presente invención. El derivado de acrilamida significa un compuesto orgánico que tiene una estructura de acrilamida (CH₂=CH-C0-NH-) y entre los ejemplos del derivado de acrilamida se incluyen acrilamida, N-isopropilacrilamida, N-terc-butilacrilamida y N-fenilacrilamida. El derivado de acrilamida puede tener un sustituyente, siempre que este no altere la presente invención.

El derivado de metacrilamida significa un compuesto orgánico que tiene una estructura de metacrilamida (CH₂=C(CH₃)-CO-NH-) y entre los ejemplos del derivado de metacrilamida se incluyen metacrilamida, N-isopropilmetacrilamida y N-fenilmetacrilamida. El derivado de metacrilamida puede tener un sustituyente, siempre que este no altere la presente invención.

La unidad monomérica hidrófoba y la unidad monomérica hidrófila están combinadas. Entre los ejemplos de la combinación se incluyen carboxilato de vinilo y N-vinilamida, acrilato y un derivado de acrilamida, y similares. Siempre que la acción y la función del copolímero no se vean alteradas, se puede copolimerizar un monómero diferente, por ejemplo, un monómero que incluya un grupo reactivo, tal como un grupo glicidilo.

Entre los ejemplos de la secuencia de una unidad monomérica hidrófila y una unidad monomérica hidrófoba en el copolímero se incluyen un copolímero de injerto, un copolímero de bloques, un copolímero alternado y un copolímero aleatorio. Entre ellos, un copolímero de bloques, un copolímero alternado y un copolímero aleatorio son preferentes desde el punto de vista de una función de supresión elevada de la adhesión de proteínas y plaquetas, y un copolímero aleatorio o un copolímero alternado son más preferentes desde el punto de vista de un equilibrio apropiado entre hidrofilicidad e hidrofobicidad en una molécula. La razón por la que un copolímero de bloques, un copolímero alternado y un copolímero aleatorio tienen una función de supresión de la adhesión de proteínas y plaquetas superior a la de un copolímero de injerto, por ejemplo, un copolímero de injerto que tiene una cadena principal compuesta por una unidad monomérica hidrófila y una cadena lateral compuesta por una unidad monomérica hidrófoba, se considera que es la siguiente. En el copolímero de bloques, dado que la parte de unidad monomérica injertada en la cadena principal tiene muchas oportunidades de entrar en contacto con proteínas o similares, las propiedades de la parte de cadena de injerto tienen una influencia mayor que las propiedades del polímero copolimerizado. La razón por la que el copolímero alternado y el copolímero aleatorio son más preferentes, en vista de un equilibrio apropiado entre hidrofilicidad e hidrofobidad, que el copolímero de bloques se considera que es porque las propiedades de cada unidad monomérica están claramente divididas en el copolímero de bloques. El copolímero se puede sintetizar, por ejemplo, mediante un procedimiento de polimerización en cadena tipificado por un procedimiento de polimerización por radicales que utiliza un iniciador de tipo azoico, pero el procedimiento de síntesis no se limita al mismo.

El copolímero se fabrica mediante el siguiente procedimiento de fabricación, pero el procedimiento no se limita al mismo.

Cada cantidad predeterminada de un monómero hidrófilo y un monómero hidrófobo, y un disolvente de polimerización y un iniciador de la polimerización se mezcla con agitación a una temperatura predeterminada, durante un periodo de tiempo predeterminado, en una atmósfera de nitrógeno para provocar una reacción de polimerización. La proporción cuantitativa entre el monómero hidrófilo y el monómero hidrófobo se puede determinar según la fracción molar de la unidad monomérica hidrófila en el copolímero. El líquido de reacción se enfría hasta temperatura ambiente para detener la reacción de polimerización y el líquido se carga en un disolvente, tal como hexano. El precipitado depositado se recoge y se seca a presión reducida para obtener un copolímero.

La temperatura de reacción de la reacción de polimerización es, preferentemente, de 30 a 150 °C, más preferentemente, de 50 a 100 °C y, todavía más preferentemente, de 70 a 80 °C.

La presión de la reacción de polimerización es, preferentemente, la presión normal.

El tiempo de reacción de la reacción de polimerización se selecciona apropiadamente según las condiciones, tales como la temperatura de reacción, y es, preferentemente, de 1 hora o más, más preferentemente, de 3 horas o más y, todavía más preferentemente, de 5 horas o más. Si el tiempo de reacción es corto, una gran cantidad de monómeros sin reaccionar pueden tender a permanecer en el copolímero. Por otra parte, el tiempo de reacción es, preferentemente, de 24 horas o menos y, más preferentemente, de 12 horas o menos. Si el tiempo de reacción es largo, tienden a producirse reacciones laterales, tales como formación de dímeros, que pueden dificultar el control del peso molecular.

El disolvente de polimerización utilizado para la reacción de polimerización no está particularmente limitado, siempre que este sea un disolvente compatible con los monómeros. Por ejemplo, se utilizan disolventes a base de éter, tales como dioxano o tetrahidrofurano, disolventes a base de amida, tales como N,N-dimetilformamida, disolventes a base de sulfóxido, tales como dimetilsulfóxido, disolventes a base de hidrocarburos aromáticos, tales como benceno o tolueno, disolventes a base de alcohol, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol amílico o hexanol, o agua, o similares. Desde el punto de vista de la toxicidad, se utilizan, preferentemente, disolventes a base de alcohol, o agua.

Como iniciador de la polimerización para la reacción de polimerización, se utiliza, por ejemplo, un iniciador de la fotopolimerización o un iniciador de la polimerización térmica. Se puede utilizar un iniciador de la polimerización que genere cualquiera de un radical, un catión o un anión, pero se utiliza de forma adecuada un iniciador de la polimerización por radicales desde el punto de vista que no provoque la descomposición de los monómeros. Entre los ejemplos del iniciador de la polimerización por radicales se incluyen iniciadores de tipo azoico, tales como azobisisobutironitrilo, azobisdimetilvaleronitrilo o azobis(isobutirato) de dimetilo, o iniciadores de peróxido, tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de benzolo, peróxido de di-terc-butilo o peróxido de dicumilo.

El disolvente en el que se carga la solución de la reacción de polimerización después de la detención de la reacción de polimerización no está particularmente limitado, siempre que sea un disolvente en el que el copolímero precipite. Por ejemplo, se utilizan disolventes a base de hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, octano, nonano o decano, o disolventes a base de éter, tales como dimetil éter, etil metil éter, dietil éter o difenil éter.

El copolímero se utiliza de forma adecuada para una membrana de separación desde el punto de vista de que este puede suprimir la adhesión de proteínas y plaquetas y puede mantener la permeabilidad al agua, incluso cuando se utiliza en contacto con un componente biológico, tal como sangre, durante un periodo de tiempo largo.

La presente invención se caracteriza por dar a conocer una membrana de separación que incluye el copolímero y un dispositivo médico que incluye el copolímero.

“Membrana de separación” significa una membrana que elimina de manera selectiva determinadas sustancias contenidas en un líquido que se va a tratar, tal como sangre o una solución acuosa, mediante adsorción o según el tamaño de las sustancias, y entre los ejemplos de la misma se incluyen una membrana de ultrafiltración y una membrana de ósmosis inversa. En la membrana de separación, se requiere la supresión de la adhesión de proteínas, y el logro de esta es preferente para un dispositivo médico que incorpora la membrana de separación. El copolímero se introduce, preferentemente, sobre la superficie de la membrana de separación. Entre las formas de la membrana de separación se incluye una membrana plana y una membrana de fibra hueca, y la membrana de fibra hueca significa una membrana de separación de forma similar a un tubo.

Un “dispositivo médico” se utiliza principalmente en contacto con un componente biológico, tal como sangre o un fluido corporal. Entre los ejemplos específicos del dispositivo médico se incluyen un purificador de sangre, un separador de plasma, un órgano artificial, un circuito de sangre, una bolsa de almacenamiento de sangre, un catéter o un stent, y entre ellos, es preferente un purificador de sangre. Un purificador de sangre, un órgano artificial o similares, es un ejemplo de un dispositivo médico que utiliza un módulo de membrana de separación. Para suprimir la adhesión de proteínas y plaquetas, el copolímero puede impedir la formación de un trombo utilizándolo para un dispositivo médico, tal como un catéter y un stent. En un dispositivo médico, el copolímero se introduce, más preferentemente, sobre una superficie en contacto con un componente biológico, tal como sangre, y en el caso de un catéter, un stent o similares, el copolímero se introduce, preferentemente, sobre una superficie de un material (metálico) en contacto con un componente biológico, tal como, principalmente, sangre. En el caso de un circuito de sangre, el copolímero se introduce, preferentemente, sobre una superficie interior en contacto con un componente biológico, tal como, principalmente, sangre en un tubo, etc., que constituye el circuito.

En el presente documento, “purificador de sangre” se refiere a un dispositivo médico que incorpora una membrana de separación que tiene una función de hacer circular sangre fuera del cuerpo para eliminar los productos residuales y las sustancias perjudiciales en la sangre, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un módulo de riñón artificial y una columna de adsorción de exotoxinas. El copolímero se introduce, preferentemente, sobre una superficie de una membrana de separación para incorporarlo.

Aunque hay diversas formas de utilización del copolímero, por ejemplo, en el caso de una membrana de separación que incluye el copolímero, es necesario introducir el copolímero sobre, como mínimo, una parte de una superficie sobre un lado en contacto con un componente biológico, tal como sangre, entre las superficies de la membrana de separación. Aunque es posible preparar una membrana de separación utilizando el propio copolímero, desde el punto de vista de la resistencia de la membrana de separación, es más preferente introducir el copolímero sobre otra superficie del material.

Por ejemplo, la inmersión de una membrana plana de tereftalato de polietileno, utilizada en un vaso sanguíneo artificial o similares, en una solución acuosa del copolímero puede suprimir la adhesión de plaquetas. Desde el punto de vista de impedir la formación de un trombo en la superficie de la membrana, el número de plaquetas adheridas por un área de 4,3 x 103 μm2 es, preferentemente, de 20 o menos, más preferentemente, de 10 o menos y, todavía más preferentemente, de 5 o menos y, aún más preferentemente, de 0 o menos. La concentración de la solución acuosa del copolímero es, preferentemente, de 0,01 ppm o más y, más preferentemente, de 0,1 ppm o más. El número de plaquetas adheridas se mide mediante el procedimiento descrito más adelante.

Además, el copolímero, como componente para formar la membrana de separación, se puede introducir sobre la superficie de la membrana (en particular, la superficie interior que a menudo se pone en contacto con la sangre) para suprimir la adhesión de componentes de la sangre, y la membrana de separación se puede incorporar en una carcasa y utilizarse como módulo de membrana de separación para utilización médica. La forma de la membrana de separación es, preferentemente, una membrana de fibra hueca y, preferentemente, un módulo de membrana de fibra hueca en el que la membrana de fibra hueca se incorpora en una carcasa.

“Introducir un copolímero sobre una superficie” significa colocar (mediante recubrimiento, enlace químico o similares) el copolímero sobre una superficie de un material mediante un procedimiento, tal como recubrimiento o inmersión. Por ejemplo, en el caso de una membrana de separación, es preferente un procedimiento para formar una membrana y, a continuación, recubrir con un polímero, y se utiliza, preferentemente, un procedimiento para poner en contacto el polímero como una solución (preferentemente, una solución acuosa) con la superficie de la membrana. De manera más específica, se puede mencionar un procedimiento para hacer fluir una solución del copolímero a un caudal predeterminado y un procedimiento para sumergir la membrana en la solución. Además, en un procedimiento para añadir un copolímero a una solución madre para formar una membrana e hilar la solución madre, también hay un procedimiento para ajustar deliberadamente las condiciones, de modo que el copolímero se acumule sobre la superficie de la membrana.

Además, como procedimiento para introducir el copolímero sobre una superficie de un material, se puede utilizar la formación de enlaces covalentes mediante reacción química. De manera específica, esto se logra haciendo reaccionar un grupo reactivo sobre la superficie de la base del material, tal como un grupo amino, un grupo ácido sulfónico o un grupo alquilo halogenado, con un grupo reactivo introducido en un extremo de la cadena principal o en una cadena lateral del copolímero.

Entre los ejemplos del procedimiento para introducir un grupo reactivo sobre una superficie de un material se incluye un procedimiento para polimerizar monómeros que tienen un grupo reactivo para obtener una base que tiene un grupo reactivo sobre la superficie, y un procedimiento para introducir un grupo reactivo mediante tratamiento con ozono o tratamiento con plasma después de la polimerización.

Entre los ejemplos del procedimiento para introducir un grupo reactivo en el extremo de la cadena principal del copolímero se incluye un procedimiento para utilizar un iniciador que tiene un grupo reactivo, tal como 2,2’-azobis[2-metil-N-(2-hidroxietil)propionamida] o ácido 4,4’-azobis(4-cianovalérico).

Entre los ejemplos del procedimiento para introducir un grupo reactivo en la cadena lateral del copolímero se incluye un procedimiento para copolimerizar monómeros que tienen un grupo reactivo, tal como metacrilato de glicidilo, siempre que la acción y la función del copolímero no se vean alteradas.

El polímero que puede servir como material del dispositivo médico no está particularmente limitado y entre los ejemplos del mismo se incluyen un polímero a base de polisulfona, poliestireno, poliuretano, polietileno, polipropileno, policarbonato, fluoruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, polimetacrilato de metilo, policloruro de vinilo, poliamida, poliimida o poliéster. Entre ellos, se utilizan de forma adecuada un polímero a base de polisulfona y un metacrilato de polimetilo, dado que son fáciles de utilizar para formar una membrana de fibra hueca y son fáciles de recubrir con el polímero.

La materia prima principal de la membrana de fibra hueca es, preferentemente, un polímero a base de polisulfona. En el presente documento, el polímero a base de polisulfona es un polímero que tiene un anillo aromático, un grupo sulfonilo y un grupo éter en la cadena principal, y entre los ejemplos del mismo se incluyen polisulfona, polietersulfona o poliariletersulfona. En el presente documento, la materia prima principal representa una materia prima contenida en una cantidad del 90 % en peso o más con respecto al polímero a base de polisulfona completo. En la presente invención, como materia prima principal de la membrana de fibra hueca se utiliza de forma adecuada, por ejemplo, un polímero a base de polisulfona representado por las siguientes fórmulas químicas (III) y/o (IV), pero la materia prima principal no se limita a los mismos. En las fórmulas, n es un número entero de 1 o más y, preferentemente, de 50 a 80. Cuando n tiene una distribución, el valor promedio se considera como n.

El polímero a base de polisulfona que se puede utilizar en el módulo de membrana de separación para utilización médica es de forma adecuada un polímero compuesto solo por las unidades de repetición representadas por las fórmulas (III) y/o (IV) mencionadas anteriormente, pero el polímero a base de polisulfona puede ser un copolímero con un monómero diferente o puede ser un producto modificado, siempre que el efecto no se vea obstaculizado. Cuando el polímero a base de polisulfona se copolimeriza con un monómero diferente, la proporción del monómero diferente copolimerizado es, preferentemente, del 10 % en peso o menos, con respecto al polímero a base de polisulfona completo.

Entre los ejemplos específicos del polímero a base de polisulfona que se puede utilizar en el módulo de membrana de separación para utilización médica se incluyen polímeros a base de polisulfona, tales como Udel Polysulfone P-1700 y P-3500 (fabricados por SOLVAY), Ultrason (marca comercial registrada) S3010 y S6010 (fabricados por BASF Corporation), VICTREX (fabricado por Sumitomo Chemical Company, Limited), Radel (marca comercial registrada) A (fabricado por SOLVAY) y Ultrason (marca comercial registrada) E (fabricado por BASF Corporation).

Como procedimiento para fabricar el módulo de membrana de separación para utilización médica, hay diversos procedimientos según la utilización del mismo. Como un aspecto del mismo, el procedimiento de fabricación se puede dividir en una etapa de fabricación de una membrana de separación y una etapa de incorporación de la membrana en un módulo. Además, en la fabricación del módulo de membrana de separación se puede utilizar un tratamiento de irradiación de radiación antes de la etapa de incorporación de la membrana de separación en un módulo o después de la etapa de incorporación de la membrana de separación en un módulo. La realización de un tratamiento por irradiación con rayos y, como tratamiento de irradiación de radiación después de la etapa de incorporación de la membrana de separación en un módulo, es preferente porque se puede realizar la esterilización al mismo tiempo, dado que el módulo de membrana de separación está destinado a la utilización médica.

El módulo de membrana de separación para utilización médica utilizado en un purificador de sangre es, preferentemente, un módulo de membrana de fibra hueca y se describirá un ejemplo de un procedimiento para fabricar el mismo.

Un ejemplo de un procedimiento para fabricar una membrana de fibra hueca incorporada en un purificador de sangre es el siguiente procedimiento. Es decir, se descarga de una hilera anular doble una solución madre (la concentración de polisulfona y polivinilpirrolidona es, preferentemente, del 10 al 30 % en peso y, más preferentemente, del 15 al 25 % en peso), obtenida disolviendo polisulfona y polivinilpirrolidona (la proporción en peso es, preferentemente, de 20:1 a 1:5 y, más preferentemente, de 5:1 a 1:1) en una solución mixta de un buen disolvente para la polisulfona (preferentemente, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dioxano, o similares) y un mal disolvente para la misma (por ejemplo, agua, glicerina o similares), mientras se hace fluir una solución de inyección a través del interior de la hilera y se deja que la solución madre y la solución de inyección se desplacen en una parte seca y, a continuación, se conducen a un baño de coagulación. En este momento, dado que la humedad de la parte seca tiene alguna influencia, también es posible acelerar el comportamiento de separación de fases cerca de la superficie exterior de la membrana mediante el suministro de humedad desde la superficie exterior durante el desplazamiento de la membrana en la parte seca para aumentar el diámetro de los poros y, por consiguiente, reducir la resistencia a la permeación/difusión durante la diálisis. Sin embargo, si la humedad relativa es demasiado alta, la coagulación de la solución madre sobre la superficie exterior se vuelve dominante y, en su lugar, el diámetro de los poros disminuye, lo que, por consiguiente, tiende a aumentar la resistencia a la permeación/difusión durante la diálisis. Por lo tanto, la humedad relativa es de forma adecuada del 60 al 90 %. En lo que respecta a la composición de la solución de inyección, desde el punto de vista de la idoneidad del proceso, es preferente utilizar una solución que tenga una composición según el disolvente utilizado para la solución madre. En lo que respecta a la concentración de la solución de inyección, por ejemplo, cuando se utiliza N,N-dimetilacetamida como solución de inyección, se utiliza de forma adecuada una solución acuosa que tiene una concentración del 45 al 80 % en peso, y se utiliza de forma más adecuada una solución acuosa que tiene una concentración del 60 al 75 % en peso.

En el presente documento, el buen disolvente significa un disolvente en el que un polímero al que se refiere el presente documento se disuelve en una cantidad del 10 % en peso o más a 20 °C. El mal disolvente significa un disolvente en el que un polímero al que se refiere el presente documento se disuelve en una cantidad de menos del 10 % en peso a 20 °C.

El procedimiento para incorporar la membrana de fibra hueca no está particularmente limitado y se ejemplifica el siguiente procedimiento. En primer lugar, la membrana de fibra hueca se corta a una longitud requerida, se agrupa el número requerido de membranas y el haz se coloca en un recipiente cilíndrico. A continuación, el recipiente se cubre temporalmente en ambos extremos y se coloca un agente de encapsulamiento en ambos extremos de la membrana de fibra hueca. En este caso, es preferente un procedimiento para colocar un agente de encapsulamiento mientras se rota el módulo con una centrífuga, dado que el agente de encapsulamiento se rellena uniformemente. Después de que el agente de encapsulamiento solidifique, se cortan ambos extremos de la membrana de fibra hueca con el fin de que se abra para obtener un módulo de membrana de fibra hueca en el que la membrana de fibra hueca está incorporada en un módulo.

Dado que el polímero a base de polisulfona utilizado como materia prima principal de la membrana de fibra hueca es, en general, fuertemente hidrófobo, es probable que se adhieran sustancias orgánicas, tales como proteínas, cuando el polímero se utiliza tal como está como una membrana de fibra hueca. Por lo tanto, en el módulo de membrana de separación para utilización médica, se utiliza de forma adecuada una membrana de fibra hueca que incluye el copolímero introducido sobre la superficie. Entre los ejemplos del procedimiento para introducir el copolímero sobre la superficie se incluye un procedimiento para poner en contacto una solución, en la que está disuelto el copolímero, con una membrana de fibra hueca en el módulo, y un procedimiento para poner en contacto una solución de inyección, que contiene el copolímero, con el interior de la membrana de fibra hueca durante la rotación de la membrana de fibra hueca.

Cuando una solución acuosa en la que está disuelto el polímero se hace pasar a través de una membrana de fibra hueca en un módulo para introducirlo sobre la superficie, si la concentración de copolímero de la solución acuosa es demasiado baja, no se introduce una cantidad suficiente del copolímero sobre la superficie. Por lo tanto, la concentración de copolímero en la solución acuosa es, preferentemente, de 10 ppm o más, más preferentemente, de 100 ppm o más y, de la forma más preferente, de 300 ppm o más. Sin embargo, si la concentración de copolímero en la solución acuosa es demasiado alta, existe una preocupación, que la cantidad de eluato desde el módulo aumente. Por lo tanto, la concentración de copolímero en la solución acuosa es, preferentemente, de 100.000 ppm o menos, más preferentemente, de 10.000 ppm o menos. El peso molecular promedio en número del copolímero se mide mediante cromatografía de permeación en gel (GPC, “Gel Permeation Chromatography”), tal como se menciona más adelante.

Cuando el copolímero es poco soluble o insoluble en agua, el copolímero se puede disolver en un disolvente orgánico que no disuelva la fibra hueca, o en un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico que sea compatible con el agua y no disuelva la fibra hueca. Entre los ejemplos específicos del disolvente orgánico o el disolvente orgánico que se puede utilizar en el disolvente mixto se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, disolventes a base de alcohol, tales como metanol, etanol o propanol.

Además, si la proporción del disolvente orgánico en el disolvente mixto es grande, la fibra hueca se hincha, el copolímero se difunde a la membrana de fibra hueca y puede resultar difícil introducir el copolímero de manera eficaz solo en la superficie. Por lo tanto, la fracción en peso del disolvente orgánico en el disolvente mixto es, preferentemente, del 60 % o menos, más preferentemente, del 10 % o menos y, de la forma más preferente, del 1 % o menos.

En el módulo de membrana de separación para utilización médica, con el fin de impedir la elución del copolímero introducido en el momento de utilización del módulo, es preferente que el copolímero se insolubilice mediante irradiación de radiación o tratamiento térmico después de ser introducido sobre la superficie de la membrana de separación.

Para la irradiación de radiación, se pueden utilizar rayos a, rayos p, rayos y, rayos X, rayos ultravioleta o haces de electrones, o similares. Para los purificadores de sangre, tales como riñones artificiales, la esterilización previa al envío es obligatoria. Para la esterilización, desde el punto de vista de la toxicidad residual baja y la conveniencia, en los últimos años se utiliza con frecuencia un procedimiento de esterilización por radiación que utiliza rayos y o haces de electrones. Por lo tanto, es preferente la utilización del procedimiento de esterilización por radiación en un estado en el que una solución acuosa, en la que está disuelto el copolímero, está en contacto con la membrana de fibra hueca en el módulo de membrana de separación para utilización médica, dado que la insolubilización del copolímero se puede lograr de forma simultánea a la esterilización.

En el caso de realizar de forma simultánea la esterilización y el reformado de la membrana de fibra hueca en el módulo de membrana de separación para utilización médica, la dosis de irradiación de radiación es, preferentemente, de 15 kGy o más, más preferentemente, de 25 kGy o más. Esto se debe a que una dosis de irradiación de 15 kGy o más es eficaz para esterilizar un módulo de purificación de sangre o similares con rayos y. La dosis de irradiación es, preferentemente, de 100 kGy o menos. Si la dosis de irradiación supera los 100 kGy, es probable que se produzca en el copolímero la reticulación tridimensional y la descomposición del resto del grupo éster de la unidad monomérica de carboxilato de vinilo, lo que puede reducir la hemocompatibilidad.

Con el fin de suprimir la reacción de reticulación después de la irradiación de radiación, se puede utilizar un antioxidante. Un antioxidante significa una sustancia que tiene una propiedad de donar fácilmente electrones a otras moléculas. Entre los ejemplos del mismo se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, vitaminas hidrosolubles, tales como vitamina C, polifenoles o disolventes a base de alcohol, tales como metanol, etanol o propanol. Estos antioxidantes se pueden utilizar solos o se pueden utilizar dos o más antioxidantes combinados. En el caso de utilizar el antioxidante en el módulo de membrana de separación para utilización médica, se debe tener en cuenta la seguridad. Por lo tanto, se utiliza de forma adecuada un antioxidante con toxicidad baja, tal como etanol o propanol. Cuando el copolímero se introduce sobre la superficie de la membrana de fibra hueca, la cantidad del copolímero introducido sobre la superficie de la membrana de fibra hueca se puede cuantificar mediante espectroscopía infrarroja de reflexión total atenuada (ATR-IR, “Attenuated Total Reflection-Infrared”), tal como se menciona más adelante. Además, si es necesario, la cantidad también se puede cuantificar mediante espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (XPS, “X-Ray Photoelectron Spectroscopy”) o similares. En el presente documento, la superficie de la membrana de fibra hueca significa la superficie interior de la membrana de fibra hueca que entra en contacto con la sangre.

En la presente invención, cuando se cuantifica la cantidad del copolímero introducido sobre la superficie de la membrana de separación mediante ATI-IR, se calcula una proporción del área del pico de absorción en infrarrojos (A ^{c =o} ), derivado del C=O del grupo éster, en el intervalo de 1.711 a 1.751 cm-1 con respecto al área del pico de absorción en infrarrojos (A ^{c =c} ), derivado del C=C del anillo de benceno de la polisulfona, en el intervalo de 1.549 a 1.620 cm-1, es decir, (A ^{c =o} )/(A ^{c =c} ), en tres posiciones diferentes sobre la superficie de la membrana. La medición se realiza en tres posiciones arbitrarias de una membrana de fibra hueca, se calcula la proporción de las áreas y el valor promedio de la misma se considera la cantidad de introducción superficial del copolímero. La ATR-IR es capaz de medir la superficie hasta un máximo de varios micrómetros de profundidad.

Con el fin de suprimir lo suficiente la adhesión de proteínas y plaquetas al módulo de membrana de separación para utilización médica, la cantidad del copolímero introducido sobre la superficie de la membrana de separación es, preferentemente, de 0,001 o más, más preferentemente, de 0,01 o más y, de la forma más preferente, de 0,03 o más. El límite superior de la cantidad de introducción superficial del copolímero no está particularmente limitado, pero si la cantidad de introducción superficial del copolímero es demasiado grande, la cantidad del eluato puede aumentar, y el límite superior es, preferentemente, de 1,0 o menos, más preferentemente, de 0,9 o menos y, todavía más preferentemente, de 0,8 o menos. Se puede combinar cualquier límite inferior preferente con cualquier límite superior preferente.

Entre los ejemplos del procedimiento para cuantificar la adhesión de proteínas y plaquetas se incluye un procedimiento para medir la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el cambio temporal del coeficiente de cribado de albúmina cuando se perfunde sangre bovina en un módulo de membrana de separación para utilización médica en el que se introduce el copolímero.

La tasa de reducción de la permeabilidad al agua se calcula midiendo la permeabilidad al agua antes y después de perfundir sangre bovina en un módulo de membrana de separación para utilización médica en el que se introduce el copolímero sobre la superficie. La adhesión de proteínas y plaquetas provoca la obstrucción de los poros de las fibras huecas, de modo que la permeabilidad al agua se reduce. Los procedimientos específicos son los siguientes. En primer lugar, se conecta un circuito a una entrada y una salida sobre un lado B (lado de la sangre) del módulo de membrana de fibra hueca y se lava con agua a una velocidad de 200 ml/min durante 5 minutos. A continuación, se hace fluir agua (37 °C) a una velocidad de 200 ml/min, se ajusta el flujo de salida desde la salida de B y se mide una cantidad de filtración V por 1 minuto de flujo de salida hasta un lado D y una presión promedio P de la entrada y la salida del lado B. Se realiza la medición en tres puntos, cambiando el flujo de salida desde la salida de B, y el valor promedio del valor calculado mediante la siguiente fórmula se considera la permeabilidad al agua (retenido de ultrafiltración en polvo-0 [UFRP-0, “Ultrafiltration Retentate Powder-0”]).

UFRP (ml/h/mm Hg/m2) = V x 60/P/A

V: cantidad de filtración (ml/min), P: presión (mm Hg), A: área de la membrana (m2)

A continuación, se hacen circular 2 litros de sangre completa bovina. Se conectan un módulo de membrana de fibra hueca (1) y un circuito de sangre, tal como se muestra en la figura 1. La sangre bovina suplementada con heparina se ajusta de modo que el hematocrito sea del 30 % y la concentración de proteína total sea de 6 a 7 g/dl, y se coloca en un vaso de circulación (4). El vaso de circulación (4), que contiene la sangre bovina, se mantiene a 37 °C en un baño de agua caliente (9) equipado con un calentador (8). Se colocan una entrada de un circuito Bi (5), una salida de un circuito Bo (6) y una salida de un circuito F (7) en el vaso de circulación (4), que contiene 2 litros de la sangre bovina ajustada, tal como se mencionó anteriormente, y se pone en marcha una bomba Bi (2) a un caudal de circulación de 100 ml/min. Después de 60 minutos, se detiene la circulación. A continuación, se conecta el circuito a una entrada y una salida sobre un lado B (lado de la sangre) del módulo de fibra hueca y se lava con solución salina fisiológica a una velocidad de 200 ml/min durante 10 minutos. Además, el circuito se lava con agua a una velocidad de 200 ml/min durante 5 minutos y, a continuación, se calcula la permeabilidad al agua [UFRP-60] de la misma manera que se mencionó anteriormente.

La tasa de reducción de la permeabilidad al agua se calcula mediante la siguiente fórmula.

% de tasa de reducción = {[UFRP-0]) - [UFRP-60])/[UFRP - 0] X 100

Cuando se utiliza una membrana de separación que utiliza el copolímero, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua es, preferentemente, del 15 % o menos. Además, cuando se puede utilizar un dispositivo médico, por ejemplo, un purificador de sangre, durante un periodo de tiempo largo, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua es, preferentemente, del 10 % o menos.

Con el fin de cuantificar la adhesión de plaquetas, se mide la cantidad de plaquetas humanas adheridas de la membrana de fibra hueca. Se fija una cinta de doble cara a una placa circular de 18 mm de diámetro, fabricada de poliestireno, y se fija a la misma una membrana de fibra hueca irradiada con rayos y a 25 kGy. La membrana de fibra hueca fijada se recorta con una cuchilla de un solo filo hasta una forma semicilíndrica para exponer la superficie interior de la membrana de fibra hueca. Si hay algún contaminante, raya, pliegue o similares sobre la superficie interior de la fibra hueca, las plaquetas pueden adherirse a esa parte y obstaculizar la evaluación correcta y, por tanto, debe prestarse atención. La placa circular se fija a un tubo Falcon (marca comercial registrada) cortado de forma cilindrica (18 mm de diámetro, N.° 2051), de modo que la cara a la que se fijó la membrana de fibra hueca está dentro del cilindro, y el hueco se rellena con Parafilm. El interior de este tubo cilindrico se lava con solución salina fisiológica y, a continuación, se rellena el tubo con solución salina fisiológica. Se recoge sangre venosa humana y se añade heparina a la sangre inmediatamente después de su recogida, de modo que la concentración sea de 50 U/ml. Se descarga la solución salina fisiológica en el tubo cilindrico y, a continuación, se coloca 1,0 ml de la sangre en el tubo cilindrico, en un plazo de 10 minutos después de la recogida de sangre, y se agita a 37 °C durante 1 hora. A continuación, se lava la membrana de fibra hueca con 10 ml de solución salina fisiológica, se fijan los componentes de la sangre con solución salina fisiológica con glutaraldehído al 2,5 % y se lavan con 20 ml de agua destilada. La membrana de fibra hueca lavada se seca a presión reducida, a 20 °C y 0,5 Torr, durante 10 horas. Esta membrana de fibra hueca se fija con una cinta de doble cara a una plataforma de muestras de un microscopio electrónico de barrido. Después de eso, se forma una película fina de Pt-Pd sobre la superficie de la membrana de fibra hueca mediante pulverización para preparar una muestra. La superficie interior de esta muestra de membrana de fibra hueca se observa con un microscopio electrónico de barrido de tipo emisión de campo (fabricado por Hitachi, Ltd.; S800) con un aumento de 1.500 veces, y se cuenta el número de plaquetas adheridas en un campo de visión (4,3 x 103 |o.m2). Cuando hay 50 plaquetas adheridas o más, se supone que no se ejerce ningún efecto de supresión de la adhesión de plaquetas y el número de plaquetas adheridas se considera como 50. Dado que tiende a producirse una acumulación de la sangre en una parte final, en la dirección más larga de la fibra hueca, el valor promedio del número de plaquetas adheridas en 20 campos de visión diferentes cerca del centro de la membrana de fibra hueca, se considera como el número de plaquetas adheridas (número/4,3 x 103 |o.m2).

El número de plaquetas adheridas de la membrana de separación que utiliza el copolímero es, preferentemente, de 20 o menos. Además, con el fin de que sea posible utilizar un dispositivo médico, por ejemplo, un purificador de sangre, durante un periodo de tiempo largo, el número de plaquetas adheridas es, de la forma más preferente, de 0.

En los purificadores de sangre, tales como módulos de riñones artificiales, la adhesión de proteínas y plaquetas no solo deteriora el rendimiento del fraccionamiento, sino que también inhibe la circulación de la sangre dentro de las fibras huecas debido a la coagulación sanguínea y, en algunos casos, no se puede continuar con la circulación extracorpórea. La adhesión de proteínas y plaquetas se produce de forma particularmente notable en un plazo de 60 minutos después del contacto con la sangre. Por tanto, en la presente invención, se miden los coeficientes de cribado de albúmina después de 10 minutos y 60 minutos desde el comienzo de la circulación de sangre, y se calcula la tasa de reducción.

El coeficiente de cribado de albúmina se mide, tal como se indica a continuación. En primer lugar, se conectan un módulo de membrana de fibra hueca (1) y un circuito de sangre, tal como se muestra en la figura 1. La sangre bovina suplementada con heparina se ajusta de modo que el hematocrito sea del 30 % y la concentración de proteína total sea de 6 a 7 g/dl, y se coloca en un vaso de circulación (4). El vaso de circulación (4), que contiene la sangre bovina, se mantiene a 37 °C en un baño de agua caliente (9) equipado con un calentador (8).

Se colocan una entrada de un circuito Bi (5), una salida de un circuito Bo (6) y una salida de un circuito F (7) en el vaso de circulación (4), que contiene 2 litros de la sangre bovina ajustada, tal como se mencionó anteriormente, y se pone en marcha una bomba Bi (2) a un caudal de circulación de 100 ml/min.

El circuito Bi (5) representa una trayectoria del flujo de sangre que fluye desde el vaso de circulación (4), fluye a través de la bomba Bi (2) y entra a una entrada del lado de la sangre del módulo de membrana de fibra hueca (1). El circuito Bo (6) representa una trayectoria del flujo de sangre que fluye desde una salida del lado de la sangre del módulo de membrana de fibra hueca (1) y entra al vaso de circulación (4). El circuito F (7) representa una trayectoria del flujo de sangre que fluye desde una salida del lado del dializado del módulo de membrana de fibra hueca (1), fluye a través de una bomba F (3) y entra al vaso de circulación (4). La bomba Bi (2) representa una bomba utilizada para hacer fluir la sangre a través del circuito Bi (5).

Posteriormente, se pone en marcha la bomba F (3) a un caudal de filtración de 10 ml/min y se muestrea la sangre a lo largo del tiempo en la entrada del circuito Bi (5), la salida del circuito Bo (6) y la salida del circuito F (7). Cabe señalar que la bomba F (3) representa una bomba utilizada para hacer fluir la sangre a través del circuito F (7). Se mide la concentración de albúmina en cada periodo de tiempo transcurrido desde la puesta en marcha de la bomba F (3) y se calcula el coeficiente de cribado de albúmina (ScAlb, “Albumina Sieving Coefficient”) en cada periodo de tiempo transcurrido según la siguiente fórmula.

En la fórmula mencionada anteriormente, CF representa la concentración de albúmina (g/ml) en la salida del circuito F (7), CBo representa la concentración de albúmina (g/ml) en la salida del circuito Bo (6) y CBi representa la concentración de albúmina (g/ml) en la entrada del circuito Bi (5)

La tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos (ScAlb60) con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos (ScAlb10) se calcula según la siguiente fórmula.

Tasa de reducción (%) = (ScAIblO - ScAlb60)/ScAlb10 X 100 En el módulo de membrana de separación para utilización médica en el que se introduce el copolímero sobre la superficie, la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos es, preferentemente, del 25 % o menos con el fin de seguir utilizando una membrana de separación durante 4 horas. Además, con el fin de seguir utilizando un dispositivo médico, por ejemplo, un purificador de sangre, durante 24 horas, la tasa de reducción es, más preferentemente, del 10 % o menos. Además, con el fin de que sea posible utilizar un purificador de sangre durante 48 horas o más, la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina es, todavía más preferentemente, del 5 % o menos.

Con el fin de suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas cuando se utiliza como una membrana de separación, es preferente que la tasa de reducción de la permeabilidad al agua sea del 15 % o menos, el número de plaquetas adheridas sea de 5 o menos y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina sea del 25 % o menos. Además, con el fin de suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas durante un periodo de tiempo largo, es más preferente que la tasa de reducción de la permeabilidad al agua sea del 10 % o menos, el número de plaquetas adheridas sea de 0 o menos y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina sea del 5 % o menos. En un ensayo de formación de trombos sobre un filtro de PET, se cortó el filtro de PET en una pieza de 1 cm x 1 cm y se colocó en un recipiente cilíndrico, fabricado de polipropileno, con un diámetro de 1 cm y una profundidad de 0,8 cm. A este, se añadió 1 ml de sangre humana suplementada con heparina, de modo que la concentración fuera de 50 U/ml y se sumergiera el filtro y, a continuación, se agitó durante 30 minutos. Se sacó el filtro y se confirmó si se había formado un trombo o no. Este procedimiento permite una evaluación sencilla de si el dispositivo puede mantener la antitrombogenicidad y se puede utilizar durante un periodo de tiempo largo.

Dado que el copolímero puede mantener la propiedad de suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas durante un periodo de tiempo largo, se utiliza de forma adecuada en, particularmente, dispositivos médicos. En particular, el copolímero se utiliza de forma adecuada en un purificador de sangre, en particular, un purificador de sangre continuo.

EJEMPL0S

La presente invención se describirá por medio de ejemplos, pero la presente invención no se limita a estos ejemplos. En los ejemplos y los ejemplos comparativos se utilizan las siguientes abreviaturas.

PVP: polivinilpirrolidona

PVAc: poliacetato de vinilo

PNVAPtVA: copolímero aleatorio de N-vinilacetamida/pivalato de vinilo

PNIPAM/PEPR: copolímero aleatorio de N-isopropilacrilamida/acrilato de etilo

PVP/PVAc: copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/acetato de vinilo

PVP/PVPr: copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo

PVP/PtVA: copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/pivalato de vinilo

PVP/PVBu: copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/butirato de vinilo

PVP/PVBa: copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/benzoato de vinilo

PVP/PVDe: copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/decanoato de vinilo

PVP/PVNo: copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/nonanoato de vinilo

PVP/PVP6: copolímero aleatorio de vinilpi rrolidona/1 -vinil-2-piperidona

ACMO/PVP: copolímero aleatorio de acriloilmorfolina/vinilpirrol idona

PVCL/PS: copolímero aleatorio de vinilcaprolactama/poliestireno

≤Procedimiento de evaluación>

(1) Densidad de energía de hidratación del copolímero

La energía de hidratación de la unidad monomérica obtenida a partir del cálculo de química cuántica se define mediante el modelo molecular de la unidad monomérica mostrado a continuación.

En lo que respecta al modelo molecular de la unidad monomérica, cuando la unidad de repetición es una estructura mostrada por la siguiente fórmula química (V), se incluyó en el cálculo una estructura mostrada por la siguiente fórmula química (VI). Como ejemplo, se describió el caso del propionato de vinilo.

Se utilizó Gaussian09, Revision D.01 (marca comercial registrada), fabricado por Gaussian, Inc., para el cálculo de química cuántica y se utilizó MaterialsStudio (marca comercial registrada), fabricado por BIOVIA Corp., para la superficie de Connolly.

La energía de hidratación de la unidad monomérica se calculó mediante el siguiente procedimiento.

En primer lugar, se optimizó la estructura de la unidad monomérica en vacío y, a continuación, se calcularon la energía en vacío y la energía en agua para la estructura optimizada.

En la etapa de optimización de la estructura se utilizó la teoría funcional de la densidad. Se utilizó B3LYP para la funcional y se utilizó 6-31G(d,p) para la función básica. Además, se configuró opt como una palabra clave introducida en un archivo de entrada.

La energía en vacío se calculó utilizando la teoría funcional de la densidad. Se utilizó B3LYP para la funcional y se utilizó 6-31G(d,p) para la función básica.

La energía en agua se calculó utilizando la teoría funcional de la densidad. Se utilizó B3LYP para la funcional y se utilizó 6-31G(d,p) para la función básica. Además, se utilizó un modelo del continuo polarizable para el cálculo de la energía en agua, y se utilizaron los siguientes parámetros como palabras clave:

SCRF = (PCM, G03Defaults, Leer, Disolvente = Agua)

Radios = UAHF

Alfa = 1,20

El volumen de la unidad monomérica se calculó utilizando el procedimiento de la superficie de Connolly. En ese caso, los parámetros configurados fueron los siguientes: Gridresolution = Gruesa

Gridinterval = 0,75 Å (0,075 nm)

vdWfactor = 1,0

Connolyradius = 1,0 Å (0,1 nm)

La densidad de energía de hidratación del copolímero se define mediante la fórmula (1) mencionada anteriormente en función de la energía de hidratación y el volumen se calcula mediante el procedimiento de la superficie de Connolly. El volumen de la unidad monomérica en la fórmula (1) mencionada anteriormente fue el de la estructura optimizada.

(2) Densidad de energía de hidratación de la unidad monomérica i

La densidad de energía de hidratación de la unidad monomérica i se calculó según la fórmula (2) mencionada anteriormente.

(3) Fracción volumétrica de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i

La fracción volumétrica de una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i se calculó según la fórmula (3) mencionada anteriormente.

(4) Diferencia en la densidad de energía de hidratación

La diferencia en la densidad de energía de hidratación se calculó según la fórmula (4) mencionada anteriormente. La densidad de energía de hidratación del copolímero, la presencia o ausencia de un grupo hidroxilo, la fracción volumétrica de una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i y la diferencia en la densidad de energía de hidratación calculadas en los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos se muestran en la tabla 1. Los ejemplos 1-8 y 11-13 son ejemplos de referencia.

[Tabla 1]

[Tabla 1 (continuación)]

En la tabla 1, como evaluación exhaustiva, el caso en el que la tasa de reducción de la permeabilidad al agua es del 15 % o menos, el número de plaquetas adheridas es de 5 o menos y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina es del 25 % o menos, se evaluó como B. Además, el caso en el que la tasa de reducción de la permeabilidad al agua es del 10 % o menos, el número de plaquetas adheridas es de 0 o menos y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina es del 5 % o menos se evaluó como A. Los otros casos se evaluaron como C. El caso de una unidad monomérica que contiene un grupo hidroxilo se evaluó como B y el caso de una unidad monomérica que no contiene un grupo hidroxilo se evaluó como C.

(5) Peso molecular promedio en número

Se preparó una solución de UNO₃0,1 N en agua/metanol = 50/50 (proporción en volumen) y se utilizó como solución de revelado de la GPC. Se disolvieron 2 mg de un copolímero en 2 ml de la solución. Se inyectaron 100 ml de esta solución de copolímero en un sistema de GPC Prominence, fabricado por Shimadzu Corporation, y se realizó la medición. La configuración del aparato fue la siguiente.

Bomba: LC-20AD, muestreador automático: SIL-20AHT, horno de la columna: CTO-20A, detector: RID-10A, columna: fabricada por Tosoh Corporation; GMPW ^xl (diámetro interior de 7,8 mm x 30 cm, tamaño de las partículas de 13 |om). El caudal fue de 0,5 ml/min y el tiempo de medición fue de 30 minutos. La detección se realizó con un detector del índice de refracción diferencial RID-10A (fabricado por Shimadzu Corporation) y el peso molecular promedio en número se calculó a partir del pico derivado del copolímero que aparecía alrededor del tiempo de elución de 15 minutos. El peso molecular promedio en número se calculó redondeando la cifra a la centena más próxima. Se utilizó una muestra de patrón de óxido de polietileno (de 0,1 kD a 1.258 kD), fabricada por Agilent, para preparar la curva de calibración.

(6) Fracción molar de la unidad monomérica hidrófila

Se disolvieron 2 mg de copolímero en 2 ml de cloroformo-D al 99,7 % (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; que contenía TMS al 0,05 % v/v), y la solución se colocó en un tubo de muestras de RMN y se sometió a medición mediante RMN (fabricado por JEOL Ltd.; superconductor FTNMREX-270). La temperatura se ajustó a la temperatura ambiente y el tiempo de integración fue de 32 veces. A partir de este resultado de medición, utilizando el área de la región circundada por el pico derivado del protón (3H) unido al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno de la vinilpirrolidona, observado entre 2,7 y 4,3 ppm, y el valor de referencia: 3A ^{p v p} , y el área de la región circundada por el pico derivado del protón (1H) unido al carbono en la posición a del carboxilato de vinilo, observado entre 4,3 y 5,2 ppm, y el valor de referencia: A ^{v c} , se calculó el valor de A ^{p v p} /(A ^pvp + A ^{v c} ) x 100 y se consideró como la fracción molar de la unidad de vinilpirrolidona. Este procedimiento es un ejemplo de medición de la fracción molar en un copolímero de vinilpirrolidona y carboxilato de vinilo. En el caso de un copolímero fabricado de una combinación de otros monómeros, se seleccionan los picos derivados de los protones apropiados para la determinación de la fracción molar. La fracción molar se calculó redondeando la cifra a la decena más próxima. (7) Medición de la tasa de reducción de la permeabilidad al agua antes y después de la circulación de sangre bovina En primer lugar, se conectó un circuito a una entrada y una salida sobre un lado B (lado de la sangre) del módulo de fibra hueca y se lavó con agua a una velocidad de 200 ml/min durante 5 minutos. A continuación, se hizo fluir agua (37 °C) a una velocidad de 200 ml/min, se ajustó el flujo de salida desde la salida de B y se midieron una cantidad de filtración V por 1 minuto de flujo de salida hasta un lado D y una presión promedio P de la entrada y la salida del lado B. La medición se realizó en tres puntos, cambiando el flujo de salida desde la salida de B, y el valor promedio del valor calculado mediante la siguiente fórmula se consideró la permeabilidad al agua 0 minutos después del comienzo de la circulación [UFRP-0].

UFRP (ml/h/mm Hg/m2) = V x 60/P/A

V: cantidad de filtración (ml/min), P: presión (mmHg), A: área de la membrana (m2)

A continuación, se hicieron circular 2 litros de sangre completa bovina. Se conectaron un módulo de membrana de fibra hueca (1) y un circuito de sangre, tal como se muestra en la figura 1. La sangre bovina suplementada con heparina se ajustó de modo que el hematocrito fuera del 30 % y la concentración de proteína total fuera de 6 a 7 g/dl, y se colocó en un vaso de circulación (4). El vaso de circulación (4), que contenía la sangre bovina, se mantuvo a 37 °C en un baño de agua caliente (9) equipado con un calentador (8). Se colocaron una entrada de un circuito Bi (5), una salida de un circuito Bo (6) y una salida de un circuito F (7) en el vaso de circulación (4), que contenía 2 litros de la sangre bovina ajustada, tal como se mencionó anteriormente, y se puso en marcha una bomba Bi (2) a un caudal de circulación de 100 ml/min. Después de 60 minutos, se detuvo la circulación. A continuación, se conectó el circuito a una entrada y una salida sobre un lado B (lado de la sangre) del módulo de fibra hueca y se lavó con solución salina fisiológica a una velocidad de 200 ml/min durante 10 minutos. Además, el circuito se lavó con agua a una velocidad de 200 ml/min durante 5 minutos y, a continuación, se calculó la permeabilidad al agua 60 minutos después del comienzo de la circulación [UFRP-60] de la misma manera que se mencionó anteriormente.

La tasa de reducción de la permeabilidad al agua se calculó mediante la siguiente fórmula.

Tasa de reducción de la permeabilidad al agua (%) = ([UFRP-0] - [UFRP -60])/[UFRP - 0] x 100

(8) Procedimiento para el ensayo de adhesión de plaquetas humanas de la membrana de fibra hueca

Se fijó una cinta de doble cara a una placa circular de 18 mm de diámetro, fabricada de poliestireno, y se fijó a la misma una membrana de fibra hueca irradiada con rayos y a 25 kGy. La membrana de fibra hueca fijada se recortó con una cuchilla de un solo filo hasta una forma semicilíndrica para exponer la superficie interior de la membrana de fibra hueca. Si hay algún contaminante, raya, pliegue o similares sobre la superficie interior de la fibra hueca, las plaquetas pueden adherirse a esa parte y obstaculizar la evaluación correcta y, por tanto, debe prestarse atención.

La placa circular se fijó a un tubo Falcon (marca comercial registrada) cortado de forma cilíndrica (18 mm de diámetro, N.° 2051), de modo que la cara a la que se fijó la membrana de fibra hueca estaba dentro del cilindro, y el hueco se rellenó con Parafilm. El interior de este tubo cilindrico se lavó con solución salina fisiológica y, a continuación, se rellenó el tubo con solución salina fisiológica. Se recogió sangre venosa humana y se añadió heparina a la sangre inmediatamente después de su recogida, de modo que la concentración fuera de 50 U/ml. Se descargó la solución salina fisiológica del tubo cilindrico y, a continuación, se colocó 1,0 ml de la sangre en el tubo cilindrico en un plazo de 10 minutos después de la recogida de sangre, y se agitó a 37 °C durante 1 hora. A continuación, se lavó la membrana de fibra hueca con 1,0 ml de solución salina fisiológica, se fijaron los componentes de la sangre con solución salina fisiológica con glutaraldehído al 2,5 % y se lavaron con 20 ml de agua destilada. La membrana de fibra hueca lavada se secó a presión reducida, a 20 °C y 0,5 Torr, durante 10 horas. Esta membrana de fibra hueca se fijó con una cinta de doble cara a una plataforma de muestras de un microscopio electrónico de barrido. Después de eso, se formó una película fina de Pt-Pd sobre la superficie de la membrana de fibra hueca mediante pulverización para preparar una muestra. La superficie interior de esta muestra de membrana de fibra hueca se observó con un microscopio electrónico de barrido de tipo emisión de campo (fabricado por Hitachi, Ltd.; S800) con un aumento de 1.500 veces, y se contó el número de plaquetas adheridas en un campo de visión (4,3 x 103 μm2). Cuando había 50 plaquetas adheridas o más, se supuso que no se ejercía ningún efecto de supresión de la adhesión de plaquetas y el número de plaquetas adheridas se consideró como 50. Dado que tiende a producirse una acumulación de la sangre en una parte final, en la dirección más larga de la fibra hueca, el valor promedio del número de plaquetas adheridas en 20 campos de visión diferentes cerca del centro de la membrana de fibra hueca, se consideró como el número de plaquetas adheridas (número/4,3 x 103 μm2).

(9) Tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina

El coeficiente de cribado de albúmina se midió, tal como se indica a continuación. En primer lugar, se conectaron un módulo de membrana de fibra hueca (1) y un circuito de sangre, tal como se muestra en la figura 1. La sangre bovina suplementada con heparina se ajustó de modo que el hematocrito fuera del 30 % y la concentración de proteína total fuera de 6 a 7 g/dl, y se colocó en un vaso de circulación (4). El vaso de circulación (4), que contenía la sangre bovina, se mantuvo a 37 °C en un baño de agua caliente (9) equipado con un calentador (8).

Se colocaron una entrada de un circuito Bi (5), una salida de un circuito Bo (6) y una salida de un circuito F (7) en el vaso de circulación (4), que contenía 2 litros de la sangre bovina ajustada, tal como se mencionó anteriormente, y se puso en marcha una bomba Bi (2) a un caudal de circulación de 100 ml/min.

Posteriormente, se puso en marcha la bomba F (3) a un caudal de filtración de 10 ml/min y se muestreó la sangre a lo largo del tiempo en la entrada del circuito Bi (5), la salida del circuito Bo (6) y la salida del circuito F (7).

Se midió la concentración de albúmina en cada periodo de tiempo transcurrido desde la puesta en marcha de la bomba F (3) y se calculó el coeficiente de cribado de albúmina (ScAlb) en cada periodo de tiempo transcurrido según la siguiente fórmula.

ScAlb (%) = CF{0,5 x (CBi CBo)} x 100

en la que CF representa la concentración de albúmina (g/ml) en la salida del circuito F (7), CBo representa la concentración de albúmina (g/ml) en la salida del circuito Bo (6) y CBi representa la concentración de albúmina (g/ml) en la entrada del circuito Bi (5)

La tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos (ScAlb60) con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos (ScAlb10) se calculó según la siguiente fórmula. La tasa de reducción se calculó redondeando la cifra al número entero más próximo.

Tasa de reducción (%) = (ScAIblO - ScAlb60)/ScAlb10 x 100

(10) Procedimiento para el ensayo de formación de trombos sobre un filtro de PET

Se cortó el filtro de PET en una pieza de 1 cm x 1 cm y se colocó en un recipiente cilíndrico, fabricado de polipropileno, con un diámetro de 1 cm y una profundidad de 0,8 cm. A esto, se añadió 1 ml de sangre humana suplementada con heparina, de modo que la concentración fuera de 50 U/ml y se sumergiera el filtro y, a continuación, se agitó durante 30 minutos. Se sacó el filtro y se confirmó si se había formado un trombo o no.

≤Procedimiento para fabricar un módulo de membrana de fibra hueca>

A 72 partes en peso de N,N-dimetilacetamida y 1 parte en peso de agua, se añadieron 18 partes en peso de polisulfona (fabricada por Teijin Amoco; Udel P-3500) y 9 partes en peso de polivinilpirrolidona (fabricada por BASF Corporation; K30), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 14 horas para su disolución. Esta solución madre formadora de membrana se descargó desde una hilera cilíndrica doble de tipo orificio, que tenía un diámetro exterior de 0,3 mm y un diámetro interior de 0,2 mm, y se descargó una solución de 57,5 partes en peso de N,N-dimetilacetamida y 42,5 partes en peso de agua como líquido central, la solución madre formadora de membrana y el líquido central se hicieron pasar a través de una parte seca, que tenía una longitud de 350 mm, y se condujeron a un baño de coagulación de agua al 100 % para obtener una fibra hueca. La fibra hueca obtenida de este modo tenía un diámetro interior de 200 μm y un grosor de membrana de 40 μm. Se hicieron pasar 50 fibras huecas a través de un tubo de plástico y se preparó un minimódulo de tubo de plástico, que tenía una longitud eficaz de 100 mm, cuyos extremos se fijaron mediante un adhesivo. Se hizo pasar una solución acuosa, en la que estaba disuelto el polímero, desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado del minimódulo. Además, se hizo pasar una solución acuosa de etanol al 0,1 % en peso desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado del módulo de membrana de fibra hueca y desde la entrada del lado de la sangre hasta la salida del lado de la sangre del mismo, y el módulo se irradió con rayos y a 25 kGy para preparar un módulo de membrana de fibra hueca.

≤Procedimiento para fabricar un filtro de PET>

Se cortó un filtro de tereftalato de polietileno (fabricado por Toray Industries, Inc.), que tenía un grosor de membrana de 5 μm, en una pieza de 5 cm2 y se colocó en un tubo de centrífuga de 15 ml (fabricado por AS 0NE Corporation). El interior del tubo de centrífuga se rellenó con una solución acuosa de copolímero que tenía una concentración de 0,1 ppm, se cubrió el tubo y se irradió el filtro con rayos y a 25 kGy para obtener un filtro de PET.

(Ejemplo 1) (Ejemplo de referencia)

Se preparó un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo mediante el siguiente procedimiento. Es decir, se mezclaron 19,5 g de un monómero de vinilpirrolidona, 17,5 g de un monómero de propionato de vinilo, 56 g de alcohol t-amílico, como disolvente de polimerización, y 0,175 g de 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo), como iniciador de la polimerización, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente para detener la reacción, se concentró y, a continuación, se cargó en hexano. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida para obtener 21,0 g de un copolímero. A partir del resultado de la 1H-RMN, se observó que la fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona era del 60 %. Además, a partir del resultado de la medición mediante GPC, el peso molecular promedio en número fue de 16.500.

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica que tenía forma de una membrana de fibra hueca, en el que se introdujo el copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo sobre la superficie de la fibra hueca de polisulfona mediante el siguiente procedimiento. Se hizo pasar una solución acuosa de etanol al 1,0 %, en la que se disolvieron 300 ppm del copolímero, desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado del módulo de membrana de fibra hueca preparado mediante el procedimiento para fabricar un módulo de membrana de fibra hueca. Además, se hizo pasar una solución acuosa de etanol al 0,1 % en peso desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado del módulo de membrana de fibra hueca y desde la entrada del lado de la sangre hasta la salida del lado de la sangre del mismo, y el módulo se irradió con rayos y a 25 kGy para preparar un módulo de membrana de separación para utilización médica. A partir del resultado de la medición mediante ATR-IR, se observó que la cantidad de introducción (proporción de las áreas) del copolímero sobre la superficie interior de la fibra hueca era de 0,06 en promedio. Se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua del módulo de membrana de separación para utilización médica preparado, la cantidad de plaquetas adheridas de la membrana de fibra hueca y el coeficiente de cribado de albúmina del módulo de membrana de separación para utilización médica. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 7 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 0 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 2 %.

(Ejemplo 2) (Ejemplo de referencia)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/pivalato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 70 %, peso molecular promedio en número: 3.900), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 9 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 0 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 3 %.

(Ejemplo 3) (Ejemplo de referencia)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 70 %, peso molecular promedio en número: 20.800), y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 13 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 0 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 7 %.

(Ejemplo 4) (Ejemplo de referencia)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/butirato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 80 %, peso molecular promedio en número: 2.100), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 8 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 0 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 9 %.

(Ejemplo 5) (Ejemplo de referencia)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/benzoato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 80 %, peso molecular promedio en número: 2.900), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 5 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 4 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 8 %.

(Ejemplo 6) (Ejemplo de referencia)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/decanoato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 80 %, peso molecular promedio en número: 19.000), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 3 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 2 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 17 %.

(Ejemplo 7) (Ejemplo de referencia)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/nonanoato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 80 %, peso molecular promedio en número: 4.400), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 10 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 1 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 25 %.

(Ejemplo 8) (Ejemplo de referencia)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que, entre los copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, se utilizó uno que tenía una fracción molar de vinilpirrolidona del 40 % y un peso molecular promedio en número de 20.800, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 12 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 2 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 8 %.

(Ejemplo 9)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica que tenía forma de una membrana de fibra hueca, en el que se introdujo un copolímero aleatorio de N-vinilacetamida/pivalato de vinilo (fracción molar de la unidad de N-vinilacetamida: 50 %, peso molecular promedio en número: 7.700) sobre la superficie de la fibra hueca de polisulfona mediante el siguiente procedimiento. Se hizo pasar una solución acuosa de etanol al 10 %, en la que se disolvieron 100 ppm del copolímero, desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado del módulo de membrana de fibra hueca preparado mediante el procedimiento para fabricar un módulo de membrana de fibra hueca. Además, se hizo pasar una solución acuosa de etanol al 0,1 % en peso desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado del módulo de membrana de fibra hueca y desde la entrada del lado de la sangre hasta la salida del lado de la sangre del mismo, y el módulo se irradió con rayos y a 25 kGy para preparar un módulo de membrana de separación para utilización médica. A partir del resultado de la medición por ATR-IR, se observó que la cantidad de introducción (proporción de las áreas) del copolímero sobre la superficie interior de la fibra hueca era de 0,06 en promedio. Se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua del módulo de membrana de separación para utilización médica preparado, la cantidad de plaquetas adheridas de la membrana de fibra hueca y el coeficiente de cribado de albúmina del módulo de membrana de separación para utilización médica. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 6 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 0 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 2 %.

(Ejemplo 10)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica que tenía forma de una membrana de fibra hueca, en el que se introdujo un copolímero aleatorio de N-isopropilacrilamida/acrilato de etilo (fracción molar de la unidad de N-isopropilacrilamida: 50 %, peso molecular promedio en número: 3.000) sobre la superficie de la fibra hueca de polisulfona mediante el siguiente procedimiento. Se hizo pasar una solución acuosa de etanol al 1,0 %, en la que se disolvieron 100 ppm del copolímero, desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado del módulo de membrana de fibra hueca preparado mediante el procedimiento para fabricar un módulo de membrana de fibra hueca. Además, se hizo pasar una solución acuosa de etanol al 0,1 % en peso desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado del módulo de membrana de fibra hueca y desde la entrada del lado de la sangre hasta la salida del lado de la sangre del mismo, y el módulo se irradió con rayos y a 25 kGy para preparar un módulo de membrana de separación para utilización médica. A partir del resultado de la medición mediante ATR-IR, se observó que la cantidad de introducción (proporción de las áreas) del copolímero sobre la superficie interior de la fibra hueca era de 0,05 en promedio. Se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua del módulo de membrana de separación para utilización médica preparado, la cantidad de plaquetas adheridas de la membrana de fibra hueca y el coeficiente de cribado de albúmina del módulo de membrana de separación para utilización médica. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 7 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 0 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 2 %.

(Ejemplo comparativo 1)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó polivinilpirrolidona (fabricada por BASF Corporation; K90), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 55 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 21 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 60 %.

(Ejemplo comparativo 2)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó poliacetato de vinilo (fabricado por BASF Corporation; K90), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 35 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 21 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 29 %.

(Ejemplo comparativo 3)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (fabricado por BASF Corporation; Kollidon VA64), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midió el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 32 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 2 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 15 %.

(Ejemplo comparativo 4)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero de vinilpirrolidona/1 -vinil-2-piperidona (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 5.100), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 28 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 18 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 26 %. (Ejemplo comparativo 5)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de acriloilmorfolina/vinilpirrolidona (fracción molar de acriloilmorfolina: 60 %, peso molecular promedio en número: 6.200), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 34 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 40 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 45 %.

(Ejemplo comparativo 6)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que se utilizó un copolímero aleatorio de vinilcaprolactama/poliestireno (fracción molar de la unidad monomérica de vinilcaprolactama: 60 %, peso molecular promedio en número: 7.300), en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 28 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 46 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 39 %.

(Ejemplo comparativo 7)

Se preparó un módulo de membrana de separación para utilización médica de la misma manera que en el ejemplo 1, a excepción de que, entre los copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, se utilizó uno que tenía una fracción molar de vinilpirrolidona del 30 % y un peso molecular promedio en número de 10.800, y se midieron la tasa de reducción de la permeabilidad al agua, la cantidad de plaquetas adheridas y el coeficiente de cribado de albúmina. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 1, la tasa de reducción de la permeabilidad al agua fue del 27 %, la cantidad de plaquetas adheridas fue de 4 y la tasa de reducción del coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 60 minutos con respecto al coeficiente de cribado de albúmina después de un tiempo de perfusión de 10 minutos fue del 10 %.

(Ejemplo 11) (Ejemplo de referencia)

Utilizando un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 16.500) como copolímero, se preparó un filtro de PET mediante el procedimiento para fabricar un filtro de PET. Un ensayo de formación de trombos del filtro de PET obtenido de este modo demostró que no se formaba ningún trombo, tal como se muestra en la tabla 2.

(Ejemplo 12) (Ejemplo de referencia)

Utilizando un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/pivalato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 70 %, peso molecular promedio en número: 3.900) como copolímero, se preparó un filtro de PET mediante el procedimiento para fabricar un filtro de PET. Un ensayo de formación de trombos del filtro de PET obtenido de este modo demostró que no se formaba ningún trombo, tal como se muestra en la tabla 2.

(Ejemplo 13) (Ejemplo de referencia)

Utilizando un copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/butirato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 60 %, peso molecular promedio en número: 8.500) como copolímero, se preparó un filtro de PET mediante el procedimiento para fabricar un filtro de PET. Un ensayo de formación de trombos del filtro de PET obtenido de este modo demostró que no se formaba ningún trombo, tal como se muestra en la tabla 2.

(Ejemplo 14)

Utilizando un copolímero aleatorio de N-vinilacetamida/pivalato de vinilo (fracción molar de la unidad monomérica de vinilpirrolidona: 50 %, peso molecular promedio en número: 7.700) como copolímero, se preparó un filtro de PET mediante el procedimiento para fabricar un filtro de PET. Un ensayo de formación de trombos del filtro de PET obtenido de este modo demostró que no se formaba ningún trombo, tal como se muestra en la tabla 2.

(Ejemplo 15)

Utilizando un copolímero aleatorio de N-isopropilacrilamida/acrilato de etilo (fracción molar de la unidad monomérica de N-isopropilacrilamida: 50 %, peso molecular promedio en número: 3.000) como copolímero, se preparó un filtro de PET mediante el procedimiento para fabricar un filtro de PET. Un ensayo de formación de trombos del filtro de PET obtenido de este modo demostró que no se formaba ningún trombo, tal como se muestra en la tabla 2.

(Ejemplo comparativo 8)

Se preparó un filtro de PET de la misma manera que en el ejemplo 11, a excepción de que no se utilizó ningún copolímero, y se realizó un ensayo de formación de trombos. Como resultado, se formó un trombo, tal como se muestra en la tabla 2.

(Ejemplo comparativo 9)

Se preparó un filtro de PET de la misma manera que en el ejemplo 11, a excepción de que se utilizó polivinilpirrolidona (fabricada por BASF Corporation; K30) en lugar del copolímero aleatorio de vinilpirrolidona/propionato de vinilo, y se realizó un ensayo de adhesión de plaquetas. Como resultado, se formó un trombo, tal como se muestra en la tabla 2.

[lacla 2]

APLICABILIDAD INDUSTRIAL

El copolímero de la presente invención tiene un efecto de suprimir la adhesión de proteínas y plaquetas y, por lo tanto, se puede utilizar como una membrana de separación y un dispositivo médico que utiliza la membrana de separación. En particular, el copolímero se puede utilizar como un purificador de sangre.

Descripción de los símbolos de referencia

1 Módulo de membrana de fibra hueca

2 Bomba Bi

3 Bomba F

4 Vaso de circulación

5 Circuito Bi

6 Circuito Bo

7 Circuito F

8 Calentador

9 Baño de agua caliente

Claims

REIVINDICACI0NES

1. Copolímero que comprende dos o más tipos de unidades monoméricas,

en el que

los dos o más tipos de unidades monoméricas comprenden una unidad monomérica hidrófoba y una unidad monomérica hidrófila,

la unidad monomérica hidrófoba es una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación inferior a la de una unidad monomérica hidrófila y es una unidad de repetición en un copolímero obtenido polimerizando monómeros seleccionados entre el grupo que consiste en carboxilato de vinilo, acrilato y un derivado de estireno, la unidad monomérica hidrófila es una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación superior a la de una unidad monomérica hidrófoba y es una unidad de repetición en un copolímero obtenido polimerizando monómeros seleccionados entre el grupo que consiste en un derivado de alilamina, un derivado de vinilamina, N-vinilamida, un derivado de acrilamida, un derivado de metacrilamida y N-acriloilmorfolina, y

en el que

una densidad de energía de hidratación del copolímero, calculada según la siguiente fórmula (1), es de 167,360 a 209,200 kJmol-1nm-3,

la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i, calculada según la siguiente fórmula (2), es una unidad monomérica que no contiene un grupo hidroxilo,

una fracción volumétrica de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i, calculada según la siguiente fórmula (3), es del 35 al 90 %,

una diferencia en la densidad de energía de hidratación, calculada según la siguiente fórmula (4), es de 71,128 a 418,400 kJmol-1nm-3,

en la que la energía de hidratación de la unidad monomérica i es un valor absoluto de un valor obtenido sustrayendo la energía en vacío de la unidad monomérica i de la energía en agua de la unidad monomérica i, N representa un número total de especies monoméricas que constituyen el copolímero, e i representa un número entero de 1 o más y N o menos,

Densidad de energía de hidratación

de la unidad monomérica i =

(energía de hidratación de la unidad monomérica ¡{/(volumen de la unidad monomérica i) . . . Fórmula(2),

de la unidad monomérica i =

de la unidad monomérica i X

volumen de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica ¡/

en la que N e i son los mismos que se definieron anteriormente, y

Diferencia en la densidad de energía de hidratación (kJ-m oH -nnr3) =

(densidad de energía de hidratación de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima

de la unidad monomérica) -(densidad de energía de hidratación de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación mínima de la unidad monomérica) ■ ■ ■ Fórmula (4).

2. Copolímero, según la reivindicación 1, en el que

la densidad de energía de hidratación del copolímero es de 167,360 a 200,832 kJmol-1nm-3,

la fracción volumétrica de la unidad monomérica con la densidad de energía de hidratación máxima de la unidad monomérica i es del 40 al 80 %, y

la diferencia en la densidad de energía de hidratación es de 71,128 a 313,800 kJmol-1nm-3.

3. Copolímero, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la unidad monomérica hidrófoba es una unidad monomérica con una densidad de energía de hidratación inferior a la de una unidad monomérica hidrófila y una unidad de repetición en un copolímero obtenido polimerizando monómeros de carboxilato de vinilo.

4. Membrana de separación, que comprende el copolímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Dispositivo médico que comprende el copolímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Purificador de sangre que comprende la membrana de separación según la reivindicación 4.