JPH03286774A - 生体成分付着防止材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は生体成分の付着を防止する生体適合性材料に関
する。さらに詳しくは生体組織あるいは血液に接触した
時に材料表面への生体成分、特に血液成分の付着を抑制
する生体適合性材料、特に血液適合性材料に関する。

従来の技術 今日の医学の急速な進歩によって、生体成分、特に血液
と直接接触させて使用する治療診断機器が臨床に供せら
れるようになってきた。これらの治療診断機器に使用さ
れる医用材料は、主として機器側から要求される特性で
ある、機械的強度、耐久性、接着性、光学的特性、電気
的特性、選択的物質透過性、選択的物質吸着性、物質放
出機能、各種のセンサー機能などの医用機能性を満足す
ると同時に生体側から要求される生体適合性を満足する
ものでなくてはならない。

従来の人工材料を生体成分と接触させると材料表面に生
体成分が沈着してしまう。特に血液と接触させた場合に
は血栓が形成されてしまい、上にのべた材料の医用機能
性が著しく損われて治療、診断機器としての性能が著し
く劣化してしまう。

更にこれらの生体成分の沈着はこれらの治療、診断機器
が生体内で使用された時に以下に記すようなより重篤な
副作用を惹起する。１）医用材料表面に沈着して生体成
分特に血栓が血流によって材料表面から剥離し遊離血栓
として各種臓器の重要血管を閉塞し脳血栓症、肺血栓症
、心筋梗塞などの組織壊死を誘発する。２）医用材料表
面に沈着した生体成分、特に血栓は細菌、真菌繁殖の好
適な温床となり発熱、敗血症を誘発する。３）医用材料
表面に形成された血栓はフィブリノーゲン、凝固因子、
血小板などの血液成分を消費するために逆に出血傾向が
現われる。また体内に多量の血栓が形成されると血栓を
溶解する線溶系酵素も同時に消費されるため血栓と出血
傾向が同時に認められる血管向凝固症候群（ＤＥＣ，Ｄ
ｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄＩｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ　
Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）が誘発される０特に多表面積
の材料と血液が接触する人工心肺、心臓補助循環、人工
肝臓、などの人工臓器の場合にはＤＩＣ誘発の危険性が
高い。したがって、血液の状態に何らの変化をもたらす
ことなく上記の生体成分の沈着を阻止することができれ
ば人工臓器、医療診断機器の分野に多大の発展が期待さ
れる。

このことから従来より、生体適合性を有する医用材料の
開発がさかんに行われてきた。従来、開発されてきた生
体適合性材料は、１〉血液などの生体成分と材料表面と
の相互作用を弱め生体成分の付着あるいは損傷を抑制す
る材料と、２〉血栓形成を特異的に阻止する薬剤あるい
は形成血栓を溶解する生理活性物質を材料にそれぞれ固
定化した材料に大別される。本発明は特に前者の材料と
関連するため、以下に前者の材料について従来なされて
きた研究について詳しくのべる。

生体成分の付着を防止する材料として従来、１）親水性
の高分子が少なくとも材料表面に存在する可溶化した表
面を有する材料、２〉親水性領域と疎水性領域を同時に
有するミクロ相分離構造を有した材料がそれぞれ開発さ
れてきた。１）の表面可溶化材料は材料表面に親水性お
よび柔軟性に富むポリマーからなる″ヒゲ″を生やし吸
着の自由エネルギーにおける排除体積効果および局所的
に溶解している″ヒゲ”による浸透圧効果によって生体
成分の材料表面への付着を抑制しようとするものである
。これに属する材料として、現在までに、ポリエチレン
グリコールを表面にグラフトした材料（森有−ら２人工
臓器　１０．９９３．１９８１）　、ポリアクリルアミ
ドを表面にグラフトした材料（林和子ら、生体材料　１
、５９．１９８３）　、ポリビニルアルコールを表面に
グラフトした材料（Ｉｋａｄａ。

Ｙ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｍａ
ｔｅｒ、　Ｒｅｓ、　　１５．６９７゜１９８１）など
が開発されている。

一方、２〉のミクロ相分離構造を有する材料の生体成分
付着抑制の詳細な機構は現在不明であるが、生体を構成
する材料、たとえば細胞膜などは主として疎水性を有す
る脂質層と主として親水性を有する蛋白質がモザイク状
に配列しているミクロ相分離構造を形成していて、これ
らの生体材料との類似性があるために生体成分付着抑制
作用を示していると考えられている。これらのミクロ相
分離構造の形成はブレンド、ブロック、グラフトポリマ
ー、結晶／非結晶形成、充填剤の添加、多孔質あるいは
粗面化などの種々の手法によって行われる。特に生体成
分付着抑制効果の大きい構造はブレンド、ブロックある
いはグラフトポリマーに認められる親水性領域と疎水性
領域から代るミクロ相分離構造であると言われていて、
疎水性ポリマーとしてポリスチレン、ポリジメチルシロ
キサン、ポリブタジェンおよび親水性ポリマーとしてポ
リ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートから成るブロ
ックポリマーが開発されている（岡野光夫ら１人工臓器
、　１１．１１６７、１９８２）。そして該ブロックポ
リマーの血液成分である血小板付着能は、それぞれの疎
水性ホモポリマーおよび親水性ホモポリマーと比較して
著しく抑制されるという。

この際に、親水性および疎水性領域の大きさが生体成分
付着能を制御する重要な因子であることがわかっている
。この他にもポリスチレン／ポリアミングラフトポリマ
ー、ポリスチレン／ポリグルタミン酸ベンジルグラフト
ポリマー、ポリビニルアルコール／ポリアクリロニトリ
ル系グラフトポリマー、ポリジメチルシロキサン／ポリ
アミノ酸ブロック、グラフトポリマーなどもミクロ相分
離構造を有する生体適合性材料として開発されている。

以上、生体成分の付着を阻止する材料について概観して
きたが、これらの材料についても生体適合性、特に血液
適合性という観点から多くの問題が依然として残されて
いる。

ｌ）の親水性ポリマーが材料表面に存在する表面可溶化
材料の場合は可溶化した表面が血液成分の付着を確かに
抑制するものの、逆に表面に存在する親水性ポリマーが
血液成分の活性化を惹起することがわかっている。特に
疎水性ポリマーと比較して親水性ポリマーの極性基が血
液の凝固因子および補体を著しく活性化することが認め
られている（緒方直哉編、高分子新素材便覧、　Ｐ２Ｏ
３゜１９８９）。また親水性ポリマーであるポリアクリ
ルアミド、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート
などを表面にグラフトした材料は血液中に留置すると材
料表面に付着する血栓量は親水性ポリマーのグラフト量
を増加させると確実に低下するものの循環血小板に対す
る損傷は逆に増加することが認められている（Ｂ、　Ｄ
、　Ｒａｔｎｅｒ、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、　Ｐｏ１ｙｔ　Ｓｃｉ、、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｓｙｍ
ｐ、　　６６、３６３．１９７９）。

これらの事実は材料の親水性は明らかに血液成分の付着
を抑制するものの血液凝固因子、補体系、血小板などの
血液成分に対して損傷を与えるのに対して材料の疎水性
は血液成分の付着を促進するものの上記した血液成分へ
の損傷を著しく抑制することを示唆している。したがっ
て親水性ポリマーのみを表面に有する材料では満足な生
体適合性を得ることができなかった。

一方、２）の親水性領域と疎水性領域からなるミクロ相
分離構造を有する材料に関しては先にのべたように生体
適合性がそれぞれの領域の大きさおよび形態によって著
明に変化する（岡野光夫ら。

人工臓器、　１１．１１６７、１９８２）。親水性およ
び疎水性ポリマーから成るブレンド、ブロック、グラフ
トポリマーの場合にはミクロ相分離した親、疎水領域の
大きさおよび形態は親水性ポリマーと疎水性ポリマーの
組成比、親水性ポリマーと疎水性ポリマーの間の化学的
親和性、成形方法などによって著しく影響を受は再現性
のあるミクロ相分離構造を形成することは非常に困難で
ある。したがってミクロ相分離構造を有する材料の場合
には再現性の良好な生体適合性を得ることは非常に難し
い。

更に該材料の場合には疎水性部分に生体成分が付着する
ことにより疎水性が変化し、明瞭なミクロ相分離構造が
消失し易く、特に生体成分が付着し易いような環境、即
ち体液が停滞し易い皮下に埋植した場合あるいは血流の
遅い部分に留置した時には著明な生体成分の付着あるい
は血栓形成が認められるという重大な欠点を有している
。

以上、従来の生体適合性材料について概観してきたが、
その性能は不充分であり、各種の人工臓器や治療診断機
器に応用した時に生体成分が付着して機器の性能が著し
く低下したり、すでにのべたように遊離血栓による組織
壊死、形成血栓に起因する敗血症、ＤＩＣなどの重篤な
副作用が生ずることが度々認められている。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、上述したように生体成分特に血液成分
と直接接触して使用される医用材料に生体成分が付着し
たり、その医用材料が損傷を受けるといった重大な問題
点を解決し、医用機能性を高めると同時に生体成分の付
着によって誘発される重篤な副作用を軽減した生体成分
の付着防止材料を提供することにある。

課題を解決するための手段 上記の目的は新規な生体成分付着防止材料を提供する本
発明によって達成された。

本発明の生体成分付着防止材料は使用温度付近にＬＣ５
Ｔを有する温度感応性高分子化合物からなることを特徴
とする。ここでＬ　ＣＳ　Ｔ　（ＬｏｗｅｒＣｒ１ｔｉ
ｃａｌ　５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）
とは温度感応性高分子化合物の水和と脱水和の転移温度
をいう。

本発明の材料は使用温度付近にＬＣ５Ｔを有する温度感
応性高分子化合物からなり、しかも本発明の目的を達成
するものであれば、その形状、構造や他の構成要素は特
に制限されない。このため本発明の材料は使用温度付近
にＬＣＳＴを有する温度感応性高分子化合物のみからな
るものであってもよいし該高分子化合物と支持体からな
るものであってもよい。また該高分子化合物に架橋構造
が導入されたものであってもよい。また支持体への結合
はコーティング、グラフト重合等の通常使用される手段
によるものであっても良い。

本発明に用いる温度感応性高分子化合物はＬＣ５Ｔ以上
の温度では疎水性を示しＬＣＳＴ以下の温度になると親
水性に変化しかつ該変化は熱的に可逆的であることに特
徴がある。

温度感応性高分子化合物の状態変化は、水和と脱水和に
よるものとされている。これについては、Ｈａｓｋｉｎ
ｓ、　Ｍ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍａｃｒｏｗｏ
ｌ、　Ｓｃｆ、　Ｃｈｅｔ。

Ａ２（８）、　１４４１．１９６８に、該高分子化合物
のひとつであるポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
（ＰＮＩＰＡＡｍ）を例に挙げて説明がなされている。

ＰＮＩＰＡＡｍは水に対する溶解度温度係数が負の高分
子化合物である。そして、低温においては、ＰＮＩ　Ｐ
ＡＡｍ分子と水分子との水素結合に依存する水和物（オ
キソニウムヒドロキシド）が生成しているために親水性
を示す。

しかし、これはＬＣＳＴ以上に温度を上げることによっ
て分解し、脱水和するため、結果としてＰＮＩＰＡＡｉ
分子が疎水性に変化して沈澱するとされている。

上記の変化は該高分子化合物に架橋が導入された系にお
いてもかつ該高分子がグラフト重合された系においても
同様に観察される。したがってＬＣＳＴ付近では該高分
子化合物は疎水性と親水性の両相間を転移していて非常
に不安定である。

−船釣に極性基を有する親水性物質問の相互作用は主と
して極性基間の双極手間結合力によるものであり、極性
基を有しない疎水性物質量の親和力は主として介在する
水分子の疎水性結合力によるものであり、これらの結合
力が働かない親水性物質と疎水性物質の間には相互作用
がないものと考えられている。

一方、生体成分、特に血液成分である血漿蛋白、各種血
球成分膜には特に親水性の高いもの、あるいは疎水性の
高いもの、さらには親水性部分と疎水性部分を兼ねそな
えているものなどがある。したがってこれらの血液成分
が該高分子化合物と相互作用する場合には、その温度が
該高分子化合物のＬＣＳＴよりも充分高い場合には該高
分子化合物が疎水性を示すために疎水性の高い血液成分
あるいは成分中の疎水性部分と該高分子化合物は選択的
に相互作用するのに対して、温度がＬＣＳＴよりも充分
低い場合には該高分子化合物が高い親水性を示すために
逆に親水性の高い血液成分あるいは成分中の親水性部分
と選択的に相互作用することになる。一方、温度がＬＣ
３Ｔ近傍である場合、あるいは温度がＬＣＳＴの上下を
変化する場合には該高分子化合物は親水性と疎水性の中
間的状態であるか、その両相間を転移していることにな
る。このような状態では血液成分は該高分子化合物と安
定に相互作用することができず、したがってＬＣ３Ｔ近
傍では血液成分は該高分子化合物には付着することがで
きず、たとえ付着したとしてもその付着力は極めて微弱
なものとなる。

本発明の基材に使用することのできる温度感応性高分子
化合物としては、ポリＮ置換アクリルアミド誘導体、ポ
リＮ置換メタアクリルアミド誘導体およびこれらの共重
合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキサ
イド、エーテル化メチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール部分酢化物などが挙げられる。特に好ましいのは、
ポリＮ置換アクリルアミド誘導体またはポリＮ置換メタ
アクリルアミド誘導体またはこれらの共重合体、ポリビ
ニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール部分酢化物
である。

好ましい高分子化合物を以下にＬＣ３Ｔが低い順に列挙
する。

ポリ−Ｎ−アクリロイルピペリジン； ポリ−Ｎ−ｎ−プロピルメタアクリルアミド；ポリ−Ｎ
−イソプロピルアクリルアミド；ポリ−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアクリルアミド；ポリ−Ｎ−イソプロピルメタアクリ
ルアミド；ポリ−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド；
ポリ−Ｎ−アクリロイルピロリジン； ポリ−Ｎ、Ｎ−エチルメチルアクリルアミド；ポリ−Ｎ
−シクロプロピルメタアクリルアミド；ポリ−Ｎ−エチ
ルアクリルアミド 上記の高分子は単独でも、他の単量体と共重合してもよ
い。共重合する単量体としては、親水性単量体、疎水性
単量体のいずれも用いることができる。−船釣には親水
性単量体と共重合するとＬＣ３Ｔは上昇し、疎水性単量
体と共重合するとＬＣ５Ｔは下降する。従って、これら
を選択することによっても所望のＬＣ５Ｔを有する高分
子化合物を得ることができる。

親水性単量体としては、Ｎ−ビニルピロリドン、ビニル
ピリジン、アクリルアミド、メタアクリルアミド、Ｎ−
メチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルメタアクリレ
ート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチ
ルメタアクリレート、ヒドロキシメチルアクリレート、
酸性基を有するアクリル酸、メタアクリル酸およびそれ
らの塩、ビニルスルホン酸、スチルスルホン酸など、並
びに塩基性基を有するＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルメ
タクリレート、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリ
レート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミ
ドおよびそれらの塩などが挙げられるがこれらに限定さ
れるものではない。

一方、疎水性単量体としては、エチルアクリレート、メ
チルメタクリレート、グリシジルメタクリレート等のア
クリレート誘導体およびメタクリレート誘導体、Ｎ−ｎ
−ブチルメタアクリルアミドなとのＮ置換アルキルメタ
アクリルアミド誘導体、塩化ビニル、アクリロニトリル
、スチレン、酢酸ビニルなどが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。

本発明の基材の形状は特に限定されず、膜状、板状、チ
ューブ状、粒子状、繊維状、スポンジ状など種々の形状
であるうる。これらの形状への成形は通常の高分子化合
物の成形法を用いることができる。例えば高分子化合物
を水あるいは有機溶媒に溶解しソルベントキャスティン
グ法により膜状、板状に成形する方法、ＬＣＳＴ以下に
冷却された液状の高分子化合物を口金を用いてＬＣ３Ｔ
Ｃ１０温度の水中あるいは水と混合しない有機溶媒中に
押し出すことによりチューブ状、膜状、粒子状あるいは
繊維状に成形する方法、懸濁重合あるいは沈澱重合によ
り高分子化合物を直接粒子状に成形する方法などによっ
て、所望の形状に成形することができる。

支持体表面に高分子化合物をコーティングした基材を製
造する場合には、あらかじめ所望の形状の支持体を用意
して、通常の方法でその支持体表面に高分子化合物をコ
ーティングすることができる。

支持体表面に高分子化合物をグラフト重合する場合には
、それ自体所望のＬＣ３Ｔをもつ高分子化合物を選択す
る他、前記のように、各種の単量体と共重合グラフト法
を用いることによって所望のＬＣ５Ｔに調節することが
できる。共重合グラフト法を行う場合には、親水性単量
体、疎水性単量体のいずれも用いることができる。−船
釣には親水性単量体と共重合するとグラフト共重合体の
ＬＣ５Ｔは上昇し、疎水性単量体と共重合するとＬＣＳ
Ｔは下降する。使用しうる親水性単量体、疎水性単量体
は上記の通りである。

表面に高分子化合物をグラフト重合する場合の支持体と
しては、従来医用材料として使用されてきた材料が好ま
しい。例えば、ガラス、ポリスチレン、ポリカーボネー
ト、ポリメタクリレート、ポリスチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリフ
ッ化ビニリデン、ポリオキシメチレン、ポリ塩化ビニル
、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフロロエチレン、
ポリジメチルシロキサン、セルロース系ポリマーなどが
挙げられるが、これらに限定されるものではない。

支持体への温度感応性単量体のグラフト重合法は材質、
その形状などによって最適な方法を選ぶことができる。

低温プラズマ重合法は、支持体が板状、フィルム状、平
膜状の場合に好適に用いることができる。該方法は支持
体の表面のみにグラフト重合が可能であり、支持体のバ
ルクの性質を損なうことが少なく、比較的ラジカルが発
生しにくいポリマー、例えばポリプロピレン、ポリエチ
レン、ポリテトラフロロエチレン、ポリジメチルシロキ
サン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリメチルメ
タクリレートなどのポリマーに容易にグラフト重合でき
るからである。その他、特に膜状、繊維状、粒子状、中
空糸状、スポンジ状などのセルロース系ポリマーの場合
はオゾン酸化法あるいはセリウムイオン法が好適である
。

また、上述した支持体の表面にグラフト重合する不均一
系とは別に均−系で該高分子化合物をグラフト重合する
ことも可能である。

架橋構造を形成する方法としては、単量体を重合する時
に架橋構造を導入する方法と、重合修了後に架橋構造を
導入する方法とがあるが、本発明ではいずれの方法も採
用することができる。

前者の方法は具体的には、二官能性単量体を共重合する
ことによって行う。例えば、Ｎ、Ｎ−メチレンビスアク
リルアミド、ヒドロキシエチルジメタクリレート、ジビ
ニールベンゼンなどを用いて行うことができる。

後者の方法では、光、電子線、γ線照射により分子間に
架橋を形成するのが一般的である。

発明の効果 本発明の材料は使用温度付近で親水性と疎水性の中間状
態を示し、生体成分特に血液成分の付着を著しく抑制し
医用材料として使用された時、生体成分の付着に伴う医
用機能性の劣化を著しく抑制すると同時に生体成分の材
料表面への沈着、特に血栓形成による重篤な副作用の軽
減を可能にする。

以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明の範囲は特許請求の範囲の項の記載により定
まるものであり、以下の実施例によって制限を受けるも
のではない。

実施例−１： Ｎ−イソプロピルアクリルアミドモノマー（ＮＩＰＡＡ
ｍ、　Ｅａｓｔｏｔｓａｎ　Ｋｏｄａｋ　Ｃｏ、）　５
０ｇをベンゼン５００ｍ１に溶解し２，２′−アゾビス
イソブチロニトリル（Ａ　Ｉ　Ｂ　Ｎ）　　０．２ｇを
重合開始剤として使用し６０℃で１２時間、窒素気流中
、撹拌下に重合を行った。重合物はベンゼン中で沈澱す
るためデカンテーションした後沈澱物をテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）に溶解しエチルエーテルを用いて沈澱精
製を行った。得られたポリ−Ｎ−イソプロピルアクリル
アミド（ＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍ）の各種溶液（ＰＮＩ　Ｐ
ＡＡｍ濃度：１ｗ／ｖ％）のＬＣＳＴを濁度法で測定し
た結果を表１に示す。

ＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍは水中と同様、牛血清中でもＬＣ３
Ｔを示すことがわかった。

表Ｉ　　ＰＮＩＰＡＡｍ（７）各種溶液（７）ＬＣＳＴ
実施例−２＝ ＮＩＰＡＡｍモノマー５０ｇとアクリルアミド（ＡＡｍ
）モノマー３．１ｇと重合開始剤としてＡ　Ｉ　Ｂ　Ｎ
ｏ、２１ｇをＴ　ＨＦ　５００ｍ１　Ｊ、：溶解し、５
０℃。

１２時間、窒素気流中で撹拌下に重合を行った。

重合液はエバポレーターによって２倍に濃縮した後、エ
チルエーテルを用いて沈澱精製を行い、真空乾燥により
フレーク状ポリマー（Ｃｏｐ。

（Ｎ　Ｉ　ＰＡＡｍ／ＡＡｍ）−１）を得た。更にＮＩ
ＰＡＡｍモノ７−５０ｇに対してＡＡｍモノマー９．３
ｇを用いてＣｏｐ、（ＮＩＰＡＡｍ／ＡＡｍ）１の場合
と全く同様の方法で重合、精製を行いＣｏｐ、（Ｎ　Ｉ
　ＰＡＡｍ／ＡＡｍ）−２を得た。それぞれのポリマー
の各種溶液（ポリマーの濃度＝５　ｗ／ｖ％）を作製し
、濁度法によってＬＣＳＴを測定し表２に示す。親水性
モノマーであるＡＡｍの仕込み比の増加とともにＬＣ５
Ｔが増加することが認められた。

表２　各種ポリマーの各種溶液中の ＬＣ３Ｔ（’Ｃ） ＮＩ　ＰＡＡｍモノ７−５０ｇとｎ−ブチルメタアクリ
レート（ｎＢＭＡ）モノマー３．３ｇと重合開始剤とし
テＡ　Ｉ　Ｂ　Ｎｏ、２１ｇをＴ　ＨＦ　５００ｍ１に
溶解し、５０℃、１２時間、窒素気流中で撹拌下に重合
を行った。重合液はエバポレーターによって２倍（こ濃
縮した後、エチルエーテルを用いて沈澱精製を行い、真
空乾燥によりフレーク状のポリマー（Ｃｏｐ、（ＮＩ　
ＰＡＡｍ／ＢＭＡ）−１）を得た。

更にＮＩ　ＰＡＡｍモノ？−５０ｇに対してｎ−ブチル
メタアクリレート６．６ｇを用いてＣｏｐ。

（ＮＩ　ＰＡＡｍ／ＢＭＡ）−１の場合と全く同様の方
法で重合、精製を行イｃｏｐ、（Ｎ　Ｉ　Ｐ　ＡＡｍ／
ＢＭＡ）−２を得た。それぞれのポリマーの各種溶液（
ポリマーの濃度：５ｖ／ｖ％）を作製し、濁度法によっ
てＬＣＳＴを測定し表３に示す。疎水性モノマーである
ｎ　−ＢＭＡの仕込み比の増加とともにＬＣＳＴが低下
することが認められた。

表３　各種ポリマーの各種溶液中の ＬＣＳＴ（’Ｃ） 実施例−４： 実施例−１で作製したＰＮＩ　ＰＡＡｍをＴＨＦに溶解
して濃度が約５　ｗ／ｖ％の溶液を作製した。

該溶液を用いてポリエステルフィルム（厚さ約１００μ
ｓ）上に約１０−の厚さのＰＮＩＰＡＡｍ層をソルベン
トキャスティング法によって形成させた。

該ＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティングポリエステルフィルム
のＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍコーティング面上の水の接触角の
温度依存性を測定した結果を図１に示す。図１から明ら
かなようにＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティング表面はＬＣＳ
Ｔ　（約３２℃）以下では接触角が約４０″以下で親水
性を示すのに対してＬＣ５Ｔ以上では接触角が急激に増
加し疎水性を示す。即ちＬＣ３Ｔ近傍では接触角の温度
依存性が大きく、疎水性と親水性の中間的状態を示して
いる。一方、被コーテイングフィルムであるポリエステ
ルフィルムの表面は温度によって接触角は変化せず疎水
性を示した。

実施例−５： 実施例３で作製したＣｏｐ、（Ｎ　Ｉ　ＰＡＡｍ／ＢＭ
Ａ）−１、およびＣｏｐ、（ＮＩ　ＰＡＡｍ／ＢＭＡ）
−２をそれぞれＴＨＦに溶解し約５Ｗ／Ｖ％の濃度の溶
液を作製し実施例−４と同様の方法でそれぞれのポリマ
ーを厚さ約１０ｔｍでコーティングしたポリエステルフ
ィルムを作製し実施例−４と全く同様の方法でそれぞれ
のポリマー表面の水に対する接触角の温度依存性を測定
した結果を図２に示す。図２から明らかなようにＣｏｐ
。

（ＮＩＰＡＡｍ／ＢＭＡ）−１はＰＮＩＰＡＡｍと比較
して親、疎水の中間頭載の温度（Ｌ　ＣＳ　Ｔに対応）
は低温側に移動していると同時に全温度領域で接触角は
大きくより疎水的であった。この差異はＢＭＡの共重合
によるものと考えられる。

ＢＭＡの共重合が大きいＣｏｐ、（ＮＩ　ＰＡＡｍ／Ｂ
ＭＡ）−２の場合はこの傾向が更に強まった。

実施例６： 実施例−４で作製したＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍコーティング
ポリエステルフィルムのＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍ表面への犬
の血小板付着実験を行った。

成犬の大腿静脈中にカニユーレを挿入しあらかじめ３．
８シ／Ｖ％クエン酸ソーダーを血液容量９に対して１の
容量で含むプラスチックチューブ中に脱血し直ちに１１
０００ｒｐ、　１５分間、遠心分離し犬の新鮮多血小板
血漿を作成した。次にＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティングフ
ィルム（１ｃｍＸ１ｃｍ）を上記多血小板血漿２ｍｌ中
に浸漬し各種温度で３時間接触させた。コントロール実
験としてＰＮＩ　ＰＡＡｍ非コーティングフィルム（ポ
リエステルフィルム）についても同様の接触実験を行っ
た。多血小板血漿に接触後は３７℃のリン酸緩衝液にて
数回洗浄した後、１％ゲルタールジアルデヒド生食水に
て固定し、最後に蒸留水にて洗浄し真空乾燥して走査電
顕写真用試料とした。新鮮多血小板血漿との接触温度は
約３７℃、約３０℃、約４℃であった。また多血小板血
漿接触後のＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティング層の残存の確
認はＦＴ−ＩＲ（ＡＴＲ）法によりＰＮＩ　ＰＡＡｍの
特性吸収である３３００〜３３５０ｃ＋ｎ−’、　１６
５６〜１８４２ｃｍ−’のピークの強度を測定すること
によって行った。これらの結果をまとめて表４に示す。

また典型的な血小板付着の走査電顕写真を図３に示す。

表４から明らかなようにコントロール試料であるポリエ
ステルフィルムの場合には接触温度が３７℃、３０℃、
４℃のいずれの場合にも多量の血小板付着が認められた
のに対してＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティングフィルムの場
合にはＬＣＳＴよりも高い温度、即ち３７℃の場合には
多量の血小板付着が認められたもののＬＣＳＴ近傍の３
０℃、およびＬＣ５Ｔ以下の４℃では血小板の付着は全
く認められなかった。一方、多血小板血漿との接触後の
ＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍコーティングの残存性に関しては３
７℃と３０℃の場合には完全にＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍ層は
残存していたものの４℃の場合にはＰＮＩＰＡＡｍ層の
残存性は全く認められなかった。即ちＬＣＳＴ近傍の３
０℃では該ＰＮＩ　ＰＡＡｍは血漿中に溶解しなかった
が４℃では完全に溶解してしまうことを示唆している。

したがって４℃で血小板付着が全く認められなかったの
はＰＮＩＰＡＡｍ層が溶解してしまったためと考えられ
る。一方、ＬＣＳＴ近傍の３０℃ではＰＮＩＰＡＡｍ層
は完全に残存していたが血小板の付着は全く認められな
かった。この事実はＬＣＳＴ近傍ではＰＮＩ　ＰＡＡｒ
ｒｘ層は疎水性と親水性の中間的性質を有し血液成分の
強固な付着を防止することを証明している。即ち使用温
度を約３０℃に設定すると該ＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティ
ングフィルムは優れた生体成分付着抑制効果を示すこと
がわかった。

表４ ポリエステル表面およびＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティング
表面への血小板の付着程度およびＰＮＩ　ＰＡＡｍコー
ティング層の残存性 ＋：血小板付着有り、またはＰＮＩ　ＰＡＡｍ残存 ：血小板付着無し、またはＰＮＩＰＡＡｍ非残存 実施例−７： 実施例−２で作製したＣｏｐ、（ＮＩＰＡＡｍ／ＡＡｍ
）−２をＴＨＦに溶解し約５　ｗ／ｖ％の濃度の溶液を
作製し実施例−４と同様の方法でポリマーと厚さ約１０
！Ｅｎでコーティングしたポリエステルフィルムを作製
した。実施例−６で用いたＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティン
グフィルムを該Ｃｏｐ。

（ＮＩ　ＰＡＡｍ／ＡＡｍ）−２コーティングフィルム
を実施例−６と全く同様の方法で３７℃で大の新鮮多血
小板血漿に接触させ血小板の付着実験を行った。更に血
漿接触後のコーティング層の残存性を実施例−６で用い
たＦＴ−ＩＲ法により確認した結果、両試料共にコーテ
ィング層の残存が確認された。両試料の血小板付着の走
査電顕写真を図４に示す。図４かられかるようにＰＮ　
Ｉ　ＰＡＡｍコーティングフィルムの場合には多量の血
小板付着が認められたもののＣｏｐ。

（Ｎ　Ｉ　ＰＡＡｍ／ＡＡｍ）−２コーティングフィル
ムの場合には３７℃ではほとんど血小板付着が認められ
なかった。これはＣｏｐ、（Ｎ　Ｉ　ＰＡＡｍ／ＡＡｍ
）−２の場合には３７℃がＬＣＳＴ近傍であるためと考
えられる。従って生体温度、即ち３７℃が使用温度の場
合にはＣｏｐ、（ＮＩ　ＰＡＡｍ／ＡＡｍ）−２が血液
成分の付着を効果的に抑制することがわかった。

実施例−８＝ 実施例−４で用いたポリエステルフィルム（厚さ約１０
０ｚｓ、　　５　ｃｍ　Ｘ　５　ｃｍ）を内部電極型の
プラズマ照射装置（サムコインターナショナル■）のチ
ェンバー内に挿入しチェンバー内を約０．８Ｔｏｒｒま
で排気した後アルゴンガスを流量３０ｍ１／ｗｉｎで導
入し出力５０ＷａＨ，周波数１３．５６ＭＨｚで１５秒
間プラズマ照射を行った後、直ちにＮＩ　ＰＡＡｍのｌ
ＯＷ／Ｖ％水溶液をチェンバー内に導入し該ポリエステ
ルフィルムを該液中に浸漬し常温で２０時間グラフト重
合を行った。モノマー水溶液をチェンバー内に導入する
前にアルゴンによって充分バブリングすることによって
水溶液中に溶存している空気を完全に除去した。また該
モノマーの導入なしで全く同様の条件でプラズマ照射を
行ったフィルムも同時に作製した。これらのフィルムに
ついてそれぞれ１０℃と４０℃における水に対する接触
角を測定し表５に示す。表５かられかるように未処理フ
ィルムの場合には１０℃と４０℃では接触角に変化は全
く認められなかった。またプラズマ処理フィルムの場合
には接触角が未処理フィルムと比較すると低下するもの
の１０℃と４０℃では接触角の差異は全く認められなか
った。一方、ＰＮＩ　ＰＡＡｍプラズマグラフトフィル
ムの場合にはＰＮＩＰＡＡｍコーティングフィルムの場
合と同様、１０℃と４０℃で明確に接触角の差異が認め
られ、１０℃で親水性、４０℃で疎水性が認められた。

これらの事実はＰＮＩ　ＰＡＡｍは材料表面にグラフト
されてもＬＣＳＴ上下で親、疎水性変換を行うことを示
唆している。

表５　各種フィルムの水に対する接触角実施例−９＝ 実施例−８で作製した各種フィルム表面への血小板の付
着程度を犬の新鮮多血小板血漿を用いて実施例−６の方
法で評価した。その結果を表６に示す。表６かられかる
ように未処理ポリエステルフィルム、プラズマ処理ポリ
エステルフィルムの場合にはいずれの温度でも多量の血
小板付着が認められた。一方、ＰＮＩＰＡＡｍプラズマ
グラフトフィルムの場合にはＬＣＳＴＣ１２即ち３７℃
でもＬＣＳＴ以下、即ち１０℃のいずれの温度でも多量
め血小板の付着が認められたものの、ＬＣ５Ｔ近傍の温
度、即ち３０℃では血小板の付着は全く認められなかっ
た。この事実は使用温度を約３０℃に設定すればＰＮＩ
ＰＡＡｍグラフト表面は疎水性と親水性の中間領域で、
血液成分の付着を有効に抑制することを示している。

表６　各種フィルム表面への血小板付着程度（走査電顕
による観察） ＋：血小板付着有り 一：血小板付着無し 実施例−１０： ｌｏｎｇのポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を２１のジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、約３ｇのジエチルジ
チオカルバミン酸ナトリウム（ＤＴＣ）を添加して撹拌
下に６０℃で４時間反応させた。反応終了後、ポリマー
溶液を水／メタノール（Ｌ／１）の混合媒体中に滴下し
てポリマーを沈澱させた。

さらに生成したＮａＣ１を除去するために脱イオン水に
より数回洗浄し室温で真空乾燥することによりＤＴＣ化
ポリ塩化ビニルを得た。次に該ＤＴＣ化ポリ塩化ビニル
ｌＯｇとＮＩＰＡＡｍモノマー３０ｇを約１ｐのＴＨＦ
に溶解し外部照射型の１００Ｗａｔｔの高圧水銀灯を用
いて３０℃にて１２時間、グラフト重合を行った。該グ
ラフト重合体溶液を水／メタノール（１／ｌ）混合媒体
中に滴下して沈澱し、常温にて真空乾燥することによっ
てＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍをグラフトしたポリ塩化ビニル（
ＰＮＩ　ＰＡＡｍ−ｇ　−ＰＶＣ）を得た。該ＰＮＩ　
ＰＡＡｍ−ｇ　−ＰＶＣをＴＨＦに溶解し３％溶液を作
製した。該ポリマー溶液をガラス板上に塗布し、常温で
真空乾燥して厚さが約３０１Ｅｎの膜を作製し、膜量量
を測定した。その後、１０〜５０℃範囲内の特定の温度
に保たれた水槽に浸した後、含水時の膜量量を測定した
。以下の式で表される含水率を算出して、温度と含水率
との関係をグラフにした（図５）。

図５からに明らかなようにＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍ　−ｇ−
ＰＶＣの含水率はＰＮＩ　ＰＡＡｍのＬ　ＣＳ　Ｔ。

即ち３０℃近傍で大きく変化しＬＣ３Ｔ以下では高く、
ＬＣ３Ｔ以上では急激に低下する。この事実はＰＮＩ　
ＰＡＡｍがグラフトされたポリマーでもＰＮＩ　ＰＡＡ
ｍと同様の親、疎水性変化を示すことを示唆している。

実施例−１１： 実施例−１０で合成したＰＮＩＰＡＡｍ−ｇ−ＰＶＣを
ＴＨＦに溶解し５％溶液を作製した。該ポリマー溶液を
用いてポリエステルフィルム（厚さ約１００−）上に厚
さ約５ｔｌＩｎのＰＮＩ　ＰＡＡｍｇ　−ｐｖｃコーテ
ィング層をソルベントキャスティング法によって形成さ
せた。該コーティングフィルムの水−空気一表面の三態
系の接触角の温度変化を測定した結果を図６に示す。図
６から明らかなように該コーティング層の接触角はＰＮ
Ｉ　ＰＡＡｍのＬＣ５Ｔに対応する約３０℃で大きく変
化しＬＣＳＴ以上では疎水性、ＬＣＳＴ以下では親水性
をそれぞれ示す。

実施例−１２： 実施例−ｉｌで作製したＰＮ　Ｉ　ＰＡＡｍ　−ｇＰＶ
Ｃコーティングフィルムへの血小板の付着性を実施例−
６の方法によって評価した結果を表７に示す。表７から
れかるように血小板の付着は約３０℃で最も低く、ＬＣ
３Ｔ以上即ち３７℃およびＬＣＳＴ以下即ち１０℃で多
量の血小板付着を観察した。この事実はＰＮＩ　ＰＡＡ
ｍをグラフト重合したことにおいてもＰＮＩＰＡＡｍの
場合と同様ＬＣ５Ｔ近傍で血液成分の付着を効果的に抑
制されることを示唆している。

表７　　ＰＮＩＰＡＡｍ−ｇ−ＰＶＣ：Ｉ−ティングフ
ィルム表面への血小板 付着程度（走査電顕による観察） 実施例−１３： セルロースアセテート（ＣＡ）膜（ミリポアー社製１分
画分子量１ｏｏｏ、直径３０ｍｍ、膜厚１００μ）を三
角フラスコ中にＮ　Ｉ　Ｐ　ＡＡｍｌ−Ｏｇ、水１００
１１を注入し、硝酸第二セリウムアンモニウム２７ｍｇ
を水１０ｍ１に溶解した０、１Ｎ硝酸水溶戒を滴下し３
５℃で２時間、窒素気流中でグラフト反応を行った。反
応後、水洗し真空乾燥を行ないＰＮＩ　ＰＡＡｍ−ｇ−
ＣＡ膜を得た。該ＰＮＩＰＡＡｍ−ｇ−ＣＡ膜の含水率
は３７℃では約１８％であったのに対して、１０℃では
約５５％であり明らかにＰＮＩＰＡＡｍの示す親、疎水
性変化が認められた。

【図面の簡単な説明】

図１は、ＰＮＩ　ＰＡＡｍコーティング表面の水に対す
る接触角の温度依存性を示すものである。 図２は、各種ポリマーコーティング表面の水に対する接
触角の温度依存性を示すものである。 図３は、ポリエステルフィルム、ＰＮ［’ＡＡｍコーテ
ィングフィルムをそれぞれ大の新鮮多血小板血漿に接触
させた時の血小板付着を示す走査電顕写真である。 図４は、ＰＮＩＰＰｍおよびＣｏｐ、（Ｎ　Ｉ　ＰＡＡ
　ｍ／ＡＡｍ）−２コーテイングフイルムの血小板血漿
付着の走査電顕写真である。 図５は、ＰＮＩ　ＰＡＡｍ−ｇ　−ＰＶＣの含水率の温
度依存性を示すものである。 図６は、ＰＮＩ　ＰＡＡｍ−ｇ　−ＰＶＣコーティング
フィルムの接触角の温度依存性を示すものである。 回 度 （１仁） （０Ｃ） ＋７））　Ｐｌｈ　）”ＡＡｈ＝　７−　’ｙ’ｔ：ｉ
　７”’、、７４　ｉ　１４　（Ｈ触’Ｊ！Ｌ、ｉ’ｆ
’Ｌ　）Ｘ技恨：１１叉７ざ；−１゜ ロ ５ 油 度 （・Ｃ） 田 す 清 度 （＃Ｃ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、使用温度付近にＬＣＳＴを有する温度感応性高分子
   化合物から成る生体成分付着防止材料。 ２、前記高分子化合物がポリＮ置換アクリルアミド誘導
   体、ポリＮ置換メタアクリルアミド誘導体またはこれら
   の共重合体、ポリビニルメチルエーテルまたはポリビニ
   ルアルコール部分酢化物からなる群より選ばれることを
   特徴とする請求項１の生体成分付着防止材料。 ３、前記高分子化合物がグラフト重合されていることを
   特徴とする請求項１の生体成分付着防止材料。 ４、前記高分子化合物が架橋構造を有することを特徴と
   する請求項１の生体成分付着防止材料。 ５、前記高分子化合物が支持体表面にコーティングされ
   ていることを特徴とする請求項１の生体成分付着防止材
   料。 ６、前記高分子化合物が支持体表面にグラフト重合され
   ていることを特徴とする請求項１の生体成分付着防止材
   料。