JPH067429A - 血液濾過材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 血液の濡れ性に優れ、且つ血液または血漿の
濾過時にキニンの上昇を起こさない濾過材を提供する。 【構成】 平均孔径が１〜１００μｍ、全細孔容積が
０．４〜０．９５ｍｌ／ｍｌ、細孔直径が１〜１００μ
ｍの孔が全細孔容積の７５％以上を占める高分子からな
る多孔性の血液濾過材であって、表面に陰性荷電を有
し、且つその総荷電量が−３０μｅｇ／ｇ以上である血
液濾過材。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血液中の不要物質を除
去するための血液濾過材に関する。

【０００２】

【従来の技術】輸血分野において、輸血に伴い頭痛、吐
き気、悪寒、非溶血性発熱反応、アロ抗原感作、輸血後
対宿主移植片拒否反応（ＧＶＨＤ）、ウイルス感染等の
重篤な副作用が発症することが知られている。この副作
用予防のため、ポリエステル製の不織布やコットン綿な
どの濾過材による、輸血血液中からの白血球の除去が行
われている。

【０００３】また、全身性エリテマトーデス、慢性関節
リウマチ、多発性硬化症などの自己免疫疾患、白血病、
癌などの治療、あるいは移植前の免疫機能低下の目的
で、不織布などの濾過材を用いた血液中の白血球の除去
が行われている。

【０００４】心臓外科分野においても、例えば冠動脈バ
イパス手術後に灌流する血液より白血球を除去する試み
がなされている。これは白血球が手術部位で活性化され
た結果、スーパーオキサイド（超酸化物）を放出し、こ
のスーパーオキサイドが手術部位に損傷を与えるため、
あらかじめ白血球を除去しておこうとするものである。
また種々の外科手術後に、術野に流出した血液を回収
し、患者に返血する事も行われている。この際、術野に
流出した血液中には手術により発生した組織片、骨破
片、その他のゴミなどが混入しているため、これらを濾
過材で濾過して除くことが実施されている。更に、体外
循環による血漿成分の吸着除去療法において、吸着材を
容器に充填したものが利用されている。この容器の血漿
流出部や容器の後方にも、吸着材やその破片などの濡れ
防止用に濾過材が設けられている。これらの濾過材には
綿あるいは不織布などの繊維状のもの、スポンジなどの
連続孔を有する多孔体などが利用あるいは研究されてい
る。これら濾過材は一般に血液の濡れ性を高めるための
親水化を、表面に陰性荷電を導入する事によって行って
いる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ところでガラスなど、
表面に多量の陰性荷電を有する材料表面と血液とが接触
すると、血液凝固第ＸＩＩ因子の活性化が起こり、活性
化血液凝固第ＸＩＩ因子によってプレカリクレインから
カリクレインが生成され、更にカリクレインによって高
分子量キニノーゲンが限定分解されてキニン（血液キニ
ン：Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）が生成される事が知られて
いる。このキニンは、血圧低下、顔面紅潮、結膜充血、
平滑筋収縮、発痛等のアナフィラキシー反応の原因物
質、即ちアナフィラトキシンの一つであることも知られ
ている。しかし一方でキニンの生成と材料表面の陰性荷
電量との定量的な知見は十分に知られておらず、特に臨
床的に使用できる濾過材料について至適な表面の陰性荷
電量についての検討はなされていない。更に臨床的にア
ナフィラキシー反応による症状とキニン量との間の定量
的な関係についても知られていない。本発明者等の知見
によるとキニンの血漿濃度が１，０００ｐｇ／ｍｌ以上
特に４，０００ｐｇ／ｍｌを越えると特に重篤なアナフ
ィラキシー反応症状が現れた。本発明者等の研究による
と、前記の用途に利用されている公知の血液濾過材料
は、血液の濡れ性が良好な反面、材料表面の陰性荷電量
が多く、キニンの上昇を引き起こし、このためしばしば
キニン上昇に起因するアナフィラキシーを引き起こす事
が判明した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、血液の
濡れ性に優れ、且つ血液または血漿の濾過時にキニンの
上昇を起こさない濾過材を提供することにある。即ち本
発明の要旨は下記のとおりのものである。平均孔径が１
〜１００μｍ、全細孔容積が０．４〜０．９５ｍｌ／ｍ
ｌ、細孔直径が１〜１００μｍの孔が全細孔容積の７５
％以上を占める高分子からなる多孔性の血液濾過材であ
って、表面に陰性荷電を有し、且つその総荷電量が−３
０μｅｑ／ｇ以上の血液濾過材である。本発明において
総荷電量とは陽性荷電量をプラス（＋）、陰性荷電量を
マイナス（−）で表わした時の両荷電が相殺された後の
荷電量をいう。従って総荷電量が−３０μｅｇ／ｇ以上
とは、陰性荷電の絶対量が３０μｅｇ／ｇより多くない
ことを意味する。本発明でいう血液濾過材とは血液又は
血漿と接触して、サイズによる分画、粘着、付着、或い
は静電的、疎水的などの化学的、物理的、更には生物学
的相互作用による吸着、等により、或いはこれらの複数
の作用によって血液の成分、不純物、共雑物等の一部又
は全部を分離するための材料をいう。血液濾過器とは、
上記濾過材を容器に装着或いは充填した血液の導出入口
を有する血液の処理器をいう。又本発明にいう血液に
は、全血、血漿の他赤血球製剤、血小板製剤など、血液
成分を含む懸濁液、溶液の全てが含まれる。本発明の濾
過材の具体的用途としては血液中からの白血球、血小板
などの血球成分、凝固因子を介した血液中の凝集物（マ
イクロアグリケート）や混入した骨破片、肉片などの組
織片、医療材料から発生した固形物片等の血漿中の微粒
子等の、除去、分画、分離、採取に用いられる。又、濾
過材の具体例としては、織布、不織布、綿等の濾布型、
スポンジ、多孔質膜等の多孔体のビーズ状、中空糸状の
物などが挙げられる。又モノクローナル抗体等を表面に
不溶化して特定の白血球分画のみを特異的に採取、分離
する場合も含む。

【０００７】表面陰性荷電量測定法 表面の陰性荷電量の測定方法としては、酸アルカリによ
る中和滴定、逆滴定、酸化還元滴定、色素吸着、ゼータ
電位による測定、核磁気共鳴スペクトル法、赤外吸光ス
ペクトル測定法、Ｘ線光電子分光（ＥＳＣＡ）、電子線
プロープマイクロアナリシス（ＥＰＭＡ）、二次イオン
質量分析（ＳＩＭＳ）、オージェ電子分光（ＡＥＳ）、
蛍光Ｘ線分析等の方法が知られており、いずれの方法で
も測定可能である。しかし中和滴定、逆滴定、酸化還元
滴定、ゼータ電位による測定、色素吸着などは、検出感
度が低く、且つ精度的にも必ずしも満足できるものでは
ない。又核磁気共鳴スペクトル法、赤外吸光スペクトル
測定法、Ｘ線光電子分光（ＥＳＣＡ）、電子線プロープ
マイクロアナリシス（ＥＰＭＡ）、二次イオン質量分析
（ＳＩＭＳ）、オージュ電子分光（ＡＥＳ）、蛍光Ｘ線
分析等は、良好な手段であるが、高価な器材を必要と
し、更に測定技術も必要とするため簡便な方法とはいえ
ない。更に紙、綿、織布、不織布、スポンジ、多孔質ビ
ーズ等、多孔質材料表面が血液と接触した時に有効に働
く陰性荷電を測定する意味で必ずしも最適な方法とはい
えない。そこで、本発明に先立って、測定対象である材
料の表面の陰性荷電を触媒としてアルコール等の有機溶
剤中でヨウ素とヨウ化物イオンとを反応させて三ヨウ化
物錯イオンを生成し、該三ヨウ化物錯イオン量を吸光度
測定する事によって、多孔質濾過材表面の陰性荷電量の
測定する方法を完成した。以下本測定法という。

【０００８】以下、本測定法についてより詳細に説明す
る。表面の陰性荷電量を測定する材料を水又はアルコー
ルなどの溶媒中でヨウ素及びヨウ化物塩を反応させ、生
成されるヨウ化物錯イオンを、波長３５９ｎｍでの吸光
度を測定する。材料から溶出物が存在する場合は、測定
への影響を除くためあらかじめ除去操作を施すことが、
より正確に陰性荷電量を求めるために望ましい。別に表
面にカルボキシル基等の陰性荷電が既知量固定された材
質を用意し、同様の操作を行って検量線を作製する。こ
の検量線より前記材料の表面の陰性荷電量を求めること
ができる。この他に波長２９０ｎｍでの吸光度や、２９
０ｎｍと３５９ｎｍとの両方の吸光度からも求めること
もできる。本測定法でいうヨウ化物錯イオンを与える物
質としては、全てのヨウ化物塩を用いることができる
が、好ましい例を挙げると、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化マ
ンガン、ヨウ化鉄（Ｉ）、ヨウ化リチウム等アルコール
性溶媒に容易に溶解するヨウ化物塩である。特に、ヨウ
化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化物塩がアルコ
ール性溶媒への溶解性、入手のしやすさ及び保存の容易
さより良好に用いられる。又、ヨウ素は、ヨウ化物に含
まれる微量のヨウ素を用いてもよいし、それに更に、ヨ
ウ素を添加しても良好な測定が実施できる。微量の陰性
荷電量を測定する場合は、ヨウ化物塩に含まれる微量の
ヨウ素だけでも良好に測定できる。用いられるヨウ化物
塩は、上記の塩に限定されるものではない。

【０００９】本測定で言うアルコール性溶媒とは、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピル
アルコール、ｔ−ブタノール等のアルコールに、水及び
３５９ｎｍに吸収を持たない有機溶媒を混合した液を指
し、更に材料自体を溶解せずしかもヨウ化物塩を溶解す
る溶媒を指す。上記のアルコール性溶媒全てにおいて測
定が可能であるが、アルコール性溶媒には、２００ｎｍ
から５００ｎｍの間に可視及び紫外領域に吸収のない溶
媒が使用できる。更にこの波長を限定するならば、２５
０ｎｍから４５０ｎｍの間の波長、より限定すれば３０
０ｎｍから４００ｎｍの間の波長に吸収を持たないこと
が有用である。好ましくは、水の混合比が５０重量％以
下のアルコールが挙げられ、より好ましくは、１００％
アルコールが良好である。特に、ポリエステル等の不織
布の表面荷電量を測定する場合には、溶媒と材料との親
和性の良さ及びヨウ化物塩の溶解性より１００％メタノ
ールが最も良好なアルコール性溶媒として挙げられる。

【００１０】本測定法においてヨウ素及びヨウ化物イオ
ンのアルコール性溶媒中での濃度は、特に制限はない
が、そのアルコール性溶媒に反応温度において溶解する
濃度である必要がある。３５９ｎｍ付近の吸収とは、ア
ルコール性溶媒中で表面陰性荷電が触媒となってヨウ素
とヨウ化物イオンから生成する三ヨウ化物錯イオンの水
又はアルコール性溶媒中での吸収を示している。従っ
て、三ヨウ化物錯イオンによる３５９ｎｍ付近の吸収
は、表面陰性荷電量が大きいほど比例して大きくなる。
一定時間における吸光度の増加量が三ヨウ化物錯イオン
の増加量に相当し、これが被測定物質の表面陰性荷電量
として求められる。これにより表面陰性荷電量が数μｅ
ｑ／ｇ量存在すれば測定が可能で、微量の陰性荷電量に
ついても測定が可能となる。さらに生成した三ヨウ化物
錯イオン量を紫外吸光度に置き換えて測定するために明
確な数値化が行え、又表面陰性荷電量を三ヨウ化物錯イ
オン増量に置き換えることで、陰性荷電量の差が増幅さ
れ、大きな吸光度の差として現れるために、高精度の測
定が可能となる。

【００１１】本測定法において濾過材料からの抽出物が
存在する場合、抽出物自身が測定波長で吸収を有する、
或いは陰性荷電を有することがあるため、本測定法に影
響することがある。そのため、あらかじめ十分に除去す
る、或いは抽出物の非溶媒を使用することが好ましい。
しかし、本発明者等の研究によると、特にポリエステル
系材料からのオリゴマーの抽出では、測定条件のアルコ
ール性溶液と測定される材料の重量比において、測定に
用いられる温度で、測定の為の反応時間における溶出物
の紫外吸収領域での吸光度が０．１以下であれば測定結
果への影響は少なく、更には、上記吸光度が０．０１以
下、最も好ましくは０．００１以下であれば好適に測定
が実施できる。本測定法では、容器状、板状、フィル
ム、シート、薄膜、平膜、中空糸等の膜、ゲル等の無定
型個体、ビーズ、裁断片、粒状、、粉末状、多孔糸、
綿、織布、不織布、メッシュ、紙状などの公知の材料の
いずれの形態の物質でも測定が可能であるが、特に比表
面積が５ｍ² ／ｇ以下の低表面積の材料において好適で
ある。具体的例をあげると、メルトブロー法やフラッシ
ュ紡糸法、抄造法等によって得られる不織布に対して
は、特に好適な測定法である。尚、ここで不織布とは、
編織によらずに繊維或いは糸の集合体が、化学的、熱
的、または機械的に結合された布状のものをいう。繊維
と繊維が互いに接触することにより一定の形状を保って
いる場合、機械的に結合されたことに含める。本測定法
は特にポリエステル系の不織布に対して、好適な測定法
である。なお、上記の測定法にしたがって、血液濾過材
の表面陰性荷電量が実質的に０と測定された場合は、該
血液濾過材表面には全く陰性（官能）基が存在しない場
合と、陰性（官能）基を有しながら、共存する陽性官能
基により電気的に相殺されている場合とがあり得る。そ
こで、次に陰性（官能）基の存在の有無を、以下の方法
により確認する。

【００１２】陽性荷電過多存在下での陰性荷電量簡便化
測定法 陰性荷電と陽性荷電が共存しており、且つ陽性荷電量が
高い、濾過材料の陰性荷電の有無を簡便に測定する方法
として本方法を用いる。陰性を示す官能基に対し、陽性
荷電を有する色素を吸着させ、その吸着量より、その陰
性荷電量を求める。その例を以下に示す。濾過材料を密
栓のできるガラス製容器に０．０１ｇ秤量する。これに
０．０１３重量％のサフラニン０水溶液１０ｍｌ入れ、
密栓後、３０℃、４８時間振とうする。４８時間経過
後、上清のみを取りだし、５１５ｎｍの波長で吸光度測
定を行う。更に、濾過材料を加えずに同様の操作を行
い、未吸着時の吸光度を測定する。予め、本陰性荷電量
測定法によって、陰性荷電量の解った材料で、検量線を
作製し、濾過材料に吸着したサフラニン０の量より、陰
性荷電の有無と、その陰性荷電量を求める。

【００１３】キニンの生成性 血液の抗凝固剤にはヘパリンなどの抗トロンビン活性を
示すことによるもの、クエン酸及びその塩、エチレンジ
アミン四酢酸及びその塩等の二価金属イオンと錯体を形
成することによって抗凝固活性を示すもの、メシル酸ナ
ファモスタット（Ｎａｆａｍｏｓｔａｔ Ｍｅｓｉｌａ
ｔｅ）等蛋白分解酵素阻害剤などが用いられている。本
発明者等の研究ではメシル酸ナファモスタットはカリク
レイン活性を阻害し、キニン生成に抑制的に作用するの
に対して、二価金属イオンと錯体を形成することによっ
て抗凝固活性を示すものではキニン分解酵素（キニナー
ゼ）活性を阻害しキニン分解に抑制的に作用する。この
為、抗凝固剤はいずれであっても使用できるが、抗凝固
剤に二価金属イオンと錯体を形成することによって抗凝
固活性を示すものを使用する時、表面の総荷電量が−３
０μｅｑ／ｇ以下、特に−５０μｅｑ／ｇ以下と高い濾
過材料でキニン上昇がより激しく問題であった。更にカ
プトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（Ｅ
ｎａｒａｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン転換酵素阻害
剤が血漿中に存在するとき、キニンの分解がやはり阻害
され、やはりキニン上昇が多かった。よって、濾過材料
のキニン生成性の評価には、クエン酸等の抗凝固剤が好
ましく、実用的には、メシル酸ナファモスタットがキニ
ン上昇性を抑制できるため安全上好ましい。

【００１４】表面の総荷電量が−３０μｅｑ／ｇ以下、
特に−５０μｅｑ／ｇ以下と高い血液濾過材料は、フラ
スコ中でクエン酸及びその塩等を０．１〜２０重量％程
度含んだ血液と接触させるインビトロ血液試験による
と、血漿中のキニン濃度が上昇し、４０００ｐｇ／ｍｌ
以上の高い濃度となることが分かった。更に実用時にも
該血液濾過材料では血漿中のキニン濃度を４０００ｐｇ
／ｍｌ以上に上昇させ、且つキニン濃度４０００ｐｇ／
ｍｌ以上の血漿が体内に入った時、顔面紅潮、血圧低下
等のアナフィラキシー症状を呈することが分かった。よ
ってキニン濃度を４０００ｐｇ／ｍｌ以上に上昇させな
い濾過材料が副作用をおこさない安全な血液或いは血液
製剤を得るために必要である。本発明者等が濾過材料に
よるキニン上昇性と濾過材料表面の陰性荷電量との関係
に注目し、研究したところ両者に明らかな正の相関関係
があり、濾過材料表面の陰性荷電量を下げることによっ
て血液濾過材料によるキニン上昇を防止できることを見
いだした。そこで表面の陰性荷電量の少ない血液濾過材
料を得るべく鋭意研究した結果、表面の陰性荷電絶対量
が３０μｅｑ／ｇ以下の血液濾過材料の製造に成功し、
本発明を成すにいたった。即ち本発明は、表面の陰性荷
電絶対量が３０μｅｑ／ｇ以下の、血液キニン上昇性の
低い血液濾過材料を提供することにある。本発明者等の
研究の結果、血液濾過材料の表面の陰性荷電絶対量が３
０μｅｑ／ｇ以下の時、血漿中の血液凝固第ＸＩＩ因子
の活性化は少なく、それ故キニン濃度の上昇は軽微で、
インビトロ血液試験にて４０００ｐｇ／ｍｌ以上に上昇
しないことが分かった。

【００１５】表面陰性荷電量は少なければ少ない程好ま
しく、濾過材料の表面陰性荷電絶対量のより好ましい範
囲は、２５μｅｇ／ｇ以下である。更に好ましくは２０
μｅｇ／ｇ以下である。血液濾過材料の表面の陰性荷電
量は少ないほど好ましく、特に下限は無い。が、使用時
の血液の濡れ性と血液適合性の点、更に、血漿蛋白質の
非特異吸着性が低い点より、表面に陰性荷電を有するこ
とが好ましく、０．０１μｅｑ／ｇよりは多いことが好
ましい。更に好ましくは０．１μｅｑ／ｇ以上、最も好
ましくは１μｅｑ／ｇ以上である。物質表面の荷電量は
表面積あたりの荷電密度で現されるのが一般的ではある
が、本発明者等の研究では荷電密度が低くても表面積が
大きければそれだけキニンが生成される機会は多く、よ
って単に表面積あたりの荷電密度で表現することは好ま
しくなかった。

【００１６】キニンと表面の陰性荷電量との関係 材料と血液又は血漿との接触により、血液凝固ＸＩＩと
カリクレインとが活性化して高分子量キニノーゲンが分
解され、血液キニンが生成されて血液中の濃度が上昇す
る。この時の血液キニン濃度の上昇の大きさを以下キニ
ンの生成性と称し、濃度の上昇が大きい時キニンの生成
性が高いとした。本発明者等の研究によると、材料の表
面の陰性荷電量が多いとキニンの生成性は高く、特に陰
性荷電量が１００μｅｑ／ｇを越えると、非常に大きな
キニン生成性を示し、一方、陰性荷電量が少ないとキニ
ン生成性は低い事がわかった。即ち、材料の表面の陰性
荷電量とキニンの生成性とは正の相関を示すのである。
この時、材料の表面の陰性荷電絶対量が３０μｅｑ／ｇ
より多くなるとキニンの生成量は臨床上問題となるレベ
ルに達する場合があるが、３０μｅｑ／ｇ以下である
と、キニンの生成性は非常に低く、特に好ましかった。

【００１７】本発明において表面とは血液又は血漿と接
触出来得る濾過材料の全表面を指すものであり、血液と
の接触が不可能な濾過材料内部は含まない。表面が何ら
かの表面処理されていても、その処理も含めて血液が接
触できる全表面を示す。表面の荷電とは該表面及び表面
近傍に存在する荷電であって、血液中の成分に対して静
電的作用を及ぼし得るものをいう。あえて定量的に示す
ならば、表面及び表面より１０Åの深さまでの間に存在
する荷電である。

【００１８】陰性荷電の定義 ここでいう陰性荷電とは、カルボキシル基、リン酸基、
亜燐酸基、スルホン酸基、硫酸エステル基、亜硫酸基、
次亜硫酸基、スルフィド基、フェノール基、ヒドロキシ
ル基など中性のｐＨで陰性を示す酸性官能基をいう。上
記の酸性官能器はほんの１例を示したのみで、これに限
定されるものではない。好ましくは血液及び血漿中で陰
性を示す上記官能基である。この中でカルボキシル基と
スルホン酸基及び硫酸エステル基が荷電強度が高く、実
用上特に重要である。この陰性荷電には、血液濾過材料
自身が本来持つ陰性官能基、血液濾過材料の製造過程で
例えば熱、酸化物や酸、アルカリ溶液などの薬品、放射
線などによって加水分解で生じたもの、陰性荷電を有す
る化合物を共有結合、グラフト、物理吸着、イオン結
合、包埋などの方法で導入されたものを含む。更に、放
射線グラフトやプラズマグラフトによって陰性基を有す
るモノマーをグラフト重合した結果導入されたもの、或
いは陰性基を有しないモノマーをグラフト重合した時に
モノマー或いは担体に新たに生成した陰性荷電が含まれ
る。従って、結果的に実用時に濾過材料表面に存在する
全ての陰性荷電が含まれる。

【００１９】共存する官能基 更に、上記陰性基と共に陽性基や非イオン性基が共存し
てもよい。非イオン性基の例を挙げると、非イオン性基
で特に親水性の向上を目的にした水酸基、ポリエチレン
グリコール鎖、ジメチルアミド基、ジエチルアミド基、
ジイソプロピルアミド基等のアミド基、ポリエチレンテ
レフタレート鎖、ポリブチレンテレフタレート鎖等の芳
香族ポリエステル鎖及び脂肪族ポリエステル鎖等のポリ
エステル鎖、メチレングリコール鎖、プロピレングリコ
ール鎖等のポリエーテル鎖、ポリカーボネート鎖、等の
非イオン性親水性基、又は、疎水性付与を目的としたア
ルキル鎖、フッ化アルキル鎖、アリル鎖等の非イオン性
基全般を含む。以上の何れの官能基が共存しても良い
が、好ましくは、該非イオン性親水性基を有する場合で
あり、特に白血球除去フィルターに好適な効果が得られ
る。

【００２０】陽性基の定義 本発明でいう陽性基とは、アミン類、及びアミン誘導体
等が含まれ、３級及び４級アミノ基があげられ、いずれ
であつても良い。好ましい例としてはｐＫｂが２．０以
上、より好ましくはｐＫｂが３．０以上のものがあげら
れる。更に血液は抗凝固剤として通常ヘパリンが用いら
れることがあるため、ヘパリンの吸着が少ないことがよ
り望ましい。この点より、より好ましい例を示すと次式
（イ）で現されるものである。

【００２１】

【化１】

【００２２】置換基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３に特に制限
は無く、任意の置換基を与えることができるが、どこか
の置換基（例えばＲ１）が濾過材料上の何れかの主鎖と
共有結合によって接続されているものである。例えば水
素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベ
ンジル基などの炭化水素置換基であっても良いし、メチ
ロール、エチロールなどの異核種の原子を含んだ置換基
でも良い。さらにはＲ１とＲ２（又はＲ３）とで主鎖を
構成する構造であっても良い。Ｒ２、Ｒ３は２つ以上で
環状となっているものでもよく、例えばピリジン、イミ
ダゾール、ピペリジン、ピロール、ピリミジンなどがこ
れに相当する。

【００２３】陽性官能基の一例を単量体名で例示する
と、アリルアミン、ジアリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアリルピペラジン、Ｎ，Ｎ−
ジアリルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジアリルメラミン、アミノ
スチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノスチレン、ビニルベンジルアミン、ビニ
ルフェネチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルビニルフェネチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルビニルフェネチルアミン、
Ｎ−プロピルビニルフェネチルアミン、ビニルピリジ
ン、２−メチル−５−ビニルピリジン、２−エチル−５
−ビニルピリジン、２−ビニルキノリン、２−ビニルイ
ミダゾール、４−ビニルイミダゾール、ビニルピラゾリ
ン、ビニルピラジン、４−ビニルピリミジン、ビニルア
ミン、ビニルカルバゾール、エチレンイミン、Ｎ−フェ
ニルエチレンイミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ビニルフ
ェネチルアミン、ジエチルアミノエチルメタクリレー
ト、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルア
ミノエチルスチレンなどのモノマーや、これらのいずれ
かを重合単位とするオリゴマーやポリマーがあげられ
る。またこれらを４級化したアンモニウム基であっても
良い。これらの中で、特にＲ２、Ｒ３は水素（Ｈ）又は
炭素数１以上１２以下のアルキル鎖であることが好まし
い。更にはＲ２、Ｒ３は水素（Ｈ）又は炭素数１以上６
以下のアルキル鎖であることがより好ましい。具体例を
示すとジエチルアミノエチルスチレン、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−Ｎ−ビニルフェネチルアミン、ジエチルアミノエチ
ルメタクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミ
ノエチルアクリレートがより好ましい例としてあげられ
る。

【００２４】またこれらの重合単位と他の重合性単量
体、例えばヒドロキシスチレン、ヒドロキシメチルスチ
レン、ビニルアルコール、２−ヒドロキシエチルアクリ
レート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、セグメ
ント化ポリウレタン、セグメント化ポリエステル等との
共重合体であったも良い。特に重合体中にヒドロキシル
基を有していることが血液適合性向上の点で好ましい。
ヒドロキシル基の重合体中における結合様式に特に制限
はない。特に式（イ）で現される陽性官能基を持つ重合
体単位を１から５０重量％含む、ヒドロキシル基を有す
る重合体単位との共重合体であることが好ましい。

【００２５】本発明にいう血液濾過材表面の総荷電量と
は、表面に陰性基のみ、又は陰性基と非イオン性基とを
有し、いずれも陽性基を有さない場合は、陰性基の量を
いう。又、表面に陰性と陽性が共存する場合、血液濾過
材使用時のｐＨ５から９付近の血液中において共存する
陽性荷電と陰性荷電とを相殺した結果残った荷電量をい
う。

【００２６】本発明において血液濾過材の総荷電量を−
３０μｅｑ／ｇ以上にする手段には次の方法がある。 （１）原料チップの含水率を下げる、溶融時の温度や水
分率を下げるなどの方法によって、濾過材の製造過程で
の加水分解、熱分解を防止する。 （２）放射線、電子線、プラズマ照射等の際に酸素の共
存量を下げる事で過酸化物（パーオキサイド）の生成を
防止する。 （３）非陰性の化合物を陰性基に共有結合するなどし
て、化学的に陰性基をブロックする。 （４）非陰性の化合物をコーティング等の物理的方法に
よって陰性基を被覆する。 （５）化学的或いは物理的に陽性基を導入して静電的に
中和する方法。 いずれの方法も利用できる。より好ま
しい方法は濾過材の種類や用途によって異なるため一概
に断定できないが、一般には親水性の中性或いは陽性基
を有する化合物、重合体の被覆層を形成する方法が最も
容易で、実用上好ましい。

【００２７】本発明でいうところのフィルターは、前述
のとおり、濾過材のうちで、輸血分野での白血球除去
用、自己免疫疾患での白血球除去治療用、心臓外科にお
ける術後灌流血液中からの白血球除去、術野血液回収時
の骨破片などのゴミ取り、体外循環などでの吸着材破片
の体内流入防止用等それぞれの用途によって異なるが、
上記で用いる総称として用いる。特に、白血球除去フィ
ルターに関しては、おもに白血球を粘着、濾過、除去す
るメインフィルターと、ゲルやマイクロアグリゲート等
を除去するために用いるプレフィルターとに大別され
る。

【００２８】濾過材の至適な陰性荷電 本発明者等は、各種の濾過材料について表面陰性荷電の
測定を行ったところ、これまでの濾過材料は、保存血小
板製剤中の白血球の除去に用いられる陽性荷電導入型の
白血球除去器Ｓｅｐａｃｅｌｌ ＰＬ（旭メディカル社
製）を除き、いずれも絶対量が５０μｅｑ／ｇ以上の多
くの陰性荷電量を有するものであった。濾過材料表面
は、陰性荷電量が例えば５０μｅｑ／ｇ以上と多いとキ
ニンが大量に生成され問題であり、このキニン生成の点
では陰性荷電が少ないほど好ましく、さらには表面に陽
性荷電を有する場合もキニン生成の問題は無かった。し
かし一方でＳｅｐａｃｅｌｌ ＰＬなど表面に陽性荷電
を有する濾過材料は、例えば血液灌流時に濾過材料を内
蔵した容器やチューブ等で生じた活性化補体をまったく
吸着せず、直接体内に活性化補体が進入し、問題となる
可能性があること、体外循環時に抗凝固剤として用いら
れるヘパリンを吸着し、血液凝固をおこし易いこと、血
液中の例えば血小板由来増殖因子、α１−酸性糖タンパ
ク質など微量な有用タンパク質が多く存在する酸性のタ
ンパク質を吸着する可能性があることなどの問題点があ
り、表面に陽性荷電を多量に有することは必ずしも好ま
しくなかった。又表面に陰性を有するものは、その酸性
基の親水性が高く、血液の濡れ性の点でも優れており特
に好ましかった。

【００２９】本発明の濾過材の材質としては、ポリエチ
レンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート及び
ポリオキシエチレンテレフタレート等のポリエステル、
ポリアクリロニトリル、ナイロン６、及びナイロン６、
６等のポリアミド、芳香族ポリアミド、ポリスチレン及
びその誘導体、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポ
リブテン等のポリオレフィン、メチルメタクリレート、
及びエチルメタクリレート等のメタクリル酸エステル誘
導体を重合して得られる高分子化合物、メチルアクリレ
ート、及びエチルアクリレート等のアクリル酸エステル
誘導体を重合して得られる高分子化合物、ポリトリフル
オロクロルエチレン、ポリビニルマール、ポリスルホ
ン、ポリウレタン、ポリビニルアセタール、ポリカーボ
ネイト等の合成高分子化合物で、上記高分子化合物の単
量体の単独重合体、共重合体、ブロック重合体及び上記
高分子化合物の、ブレンド及びアロイ化したものを含む
ものや、セルロース及び／またはその誘導体等の再生繊
維及び上記に示した合成高分子化合物とのブレンド、ア
ロイ化したものを含むものなどが挙げられる。上記の中
で、特にポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテ
レフタレート、ポリオキシエチレンテレフタレートなど
のポリエステル系合成高分子材料が、不織布への成形性
や、得られる不織布の繊維径、繊維によって形成される
細孔状態等が制御し易く、白血球等の除去対象物質に合
わせた最適な血液濾過材の製造が可能で好ましい。この
ポリエステル系合成高分子材料は、血液の濡れ性の点で
も好ましい。

【００３０】本発明の濾過材の製造には、多孔質状にあ
っては、公知の常圧発泡法、加圧発泡法、押出発泡法、
射出発泡法等の発泡分解法、溶剤気散法、気体混入法、
化学反応法、溶出法、燒結法等が採用でき、熱プレス圧
縮、適当な液体による膨潤等の２次加工を施し、本発明
で規定する孔径分布になるように制御することが好まし
い。また、繊維状の濾過材の製造法としてはメルトブロ
ー法やフラッシュ紡糸等の方法が挙げられ、更に製造さ
れた繊維にプレス圧縮や熱収縮、適当な液体による処理
等の２次加工を施し、本発明で規定する孔径分布になる
ように制御することが好ましい。

【００３１】濾過材の表面修飾法 濾過材に、種々の低分子量、高分子量の化合物を共有結
合、イオン結合、放射線やプラズマによるグラフト法、
物理吸着、包埋あるいは濾過材料表面への沈澱不溶化等
あらゆる公知の方法を用いて固定して用いることもでき
る。例えば、高分子化合物やその単量体を放射線或いは
プラズマ等を用いてグラフト重合したり、共有結合する
などの公知の方法により表面改質（特開平１−２４９０
６３、特開平３−５０２０９４）を施した濾過材料が知
られている。表面改質に用いられる単量体及び高分子化
合物の例として、メタクリル酸、アクリル酸、２−メタ
クリロイルオキシエチルコハク酸、モノ（２−アクリロ
イルオキシエチル）アシッドフォスフェート、２−スル
ホエチルメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエ
チルフタル酸、等のアクリル酸もしくはメタクリル酸誘
導体や、ｐ−スチレンスルホン酸、ｐ−ビニル安息香酸
等のスチレン誘導体、ビニルフェノール等のフェノール
誘導体、アリルスルホン酸ナトリウム等のアリル化合物
等の各種ビニルモノマー、アセチレン誘導体、トリオキ
サン誘導体等の陰性基を有する単量体を重合して得られ
る高分子化合物、また上記の単量体と重合性官能基、好
ましくはビニル基または、アセチレン基を有する、例え
ば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロ
キシエチルアクリレート、１、２−ジヒドロキシエチル
メタクリレート、メトキシトリエチレングリコールメタ
クリレート、メトキシノナエチレングリコールメタクリ
レート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレー
ト、メチルアクリレート、エチルアクリレート等のアク
リル酸エステル及びメタクリル酸エステル誘導体、スチ
レン及びその誘導体等の中性の単量体、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチ
ルメアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアク
リレート等のカチオン性の単量体との共重合体、ブロッ
ク重合体として得られる高分子化合物或いはオリゴマー
等の合成化合物があるが、特に、ビニルモノマーを重合
して得られる高分子化合物が重合性が高く、入手も容易
であるため好ましい。上記の表面修飾を行う濾過材料の
中で、特にポリエチレンテレフタレート、ポリブチレン
テレフタレート、ポリオキシエチレンテレフタレートな
どのポリエステル系合成高分子材料が、グラフト及びコ
ート等の表面修飾性に優れている点で特に好ましい。

【００３２】濾過材の陰性荷電絶対量を３０μｅｑ／ｇ
以下にする手段 本発明における表面陰性荷電量を下げる手段の例を挙げ
るならば、表面陰性荷電絶対量を３０μｅｑ／ｇ以下に
する手段としてポリエステル不織布の場合、紡糸する際
にメルトブロー前の原料チップの水分率を公知の真空乾
燥機及びホッパードライヤー等乾燥機を用いて下げ、乾
燥条件で紡糸すること、及び押し出し温度、ブロー温度
を下げる事によって実施できる。他の表面陰性荷電絶対
量を３０μｅｑ／ｇ以下にする方法の例として、公知の
ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミドを
用いて公知の第１及び第２アミン及びそれらアミノ基を
有する化合物と反応する事によるアミド化や、ジアゾメ
タンを用いるメチルエステル化等のエステル化反応など
がある。エステル化剤及びアミド化剤の例を挙げると、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジアゾメ
タン、硫酸ジアルキル、ハロゲン化アルキル等があるが
これに限定されるものではない。他に、真空下加熱脱水
処理を行うことにより、自己水酸基とのエステル化反
応、疎水面との接触による陰性基の包埋等の方法などで
ある。更に、公知の放射線及びプラズマ等を用いたグラ
フト法により、表面を改善することにより実施できる。
また、公知の陰性荷電を有しない親水性ポリマーまたは
含窒素陽性ポリマー等をコートすること等によって陰性
官能基を有する表面を被覆する事で表面陰性荷電絶対量
を３０μｅｑ／ｇ以下にすることもできる。ポリエステ
ル系合成高分子濾過材料は、製造工程で熱などによって
加水分解されてカルボキシル基が生じる。発明者らの測
定では現在利用されているポリエステル系合成構成高分
子濾過材料からなる不織布は、いずれも表面の陰性荷電
絶対量は３０μｅｑ／ｇより多いものばかりであった。
この例では、発明者等の研究では特に原料チップの水分
率を下げることが、表面陰性荷電量を下げる上で最も好
適な結果が得られた。即ち、原料チップの水分率が１５
ｐｐｍ以下、より好ましくは１０ｐｐｍ以下とする時、
表面の陰性荷電絶対量を３０μｅｑ／ｇ以下とすること
ができた。

【００３３】濾過材の血液の濡れ性 濾過材料は表面の陰性荷電量が少なければ少ないほどキ
ニン生成の点で好ましいが、一方で本発明者等の研究に
よると、表面の陰性荷電を下げるにしたがって表面の濡
れ性が下がり、血漿タンパク質の非特異吸着が多くなる
事、血小板の粘着が多くなること、使用開始時の湿潤化
が容易でなくなることがわかった。濡れ性を臨界湿潤表
面張力（ＣＷＳＴ）で表現する時５０ｄｙｎｅ／ｃｍ以
上であることが好ましかった。特に５８ｄｙｎｅ／ｃｍ
以上である時最も好ましかった。濡れ性は表面の陰性官
能基の量のみによって決まるのではないが、通常利用さ
れる血液濾過材料、特に白血球除去の目的で利用される
濾過材料、例えばポリエステル不織布等ではカルボキシ
ル基の寄与が最も高く、よってＣＷＳＴを高めることに
よってカルボキシル基の量もまた増加する事がわかっ
た。ＣＷＳＴの上限は、高ければ高いほど濡れ性が上が
るため好ましいが、一方でキニン生成が高まる事がある
ため、実際には１０２ｄｙｎｅ／ｃｍ以下である事が好
ましく、より好ましくは９０ｄｙｎｅ／ｃｍ以下であっ
た。しかし、例えば中性の親水基を表面に保持させるこ
とにより、陰性官能基を３０μｅｑ／ｇ以下に維持した
まま、ＣＷＳＴを上げる事が可能である。ＣＷＳＴは、
以下の方法によって測定できる。即ち、表面張力が順次
２〜４ｄｙｎｅ／ｃｍずつ異なる一連の試薬用標準液を
調整する。少なくとも２種の連続した表面張力を持つ標
準液の少なくとも１０滴を別個に濾過材料表面の典型的
部分に乗せ１０分間放置する。１０分後観察し、１０滴
のうち９滴以上が濡れている場合は、当該表面張力の液
で湿潤されたと判断する。また、１０滴のうち８滴以下
しか濡れなかった場合は、湿潤されなかったと判断す
る。滴下した連続した表面張力を持つ２種の標準液の
内、一方が湿潤し他方が湿潤しないことが確認されるま
で順次より高いか、より低い表面張力を持つ標準液を用
い試験を続ける。上記現象が確認されれば、この時用い
た２種の標準液の表面張力の平均値を算出し、濾過材料
のＣＷＳＴ値とする。

【００３４】濾過材の接触角の定義、接触角の至適範囲 液体を濾過材料表面と接触させ、液体と濾過材料表面と
のなす角を接触角θとした時、濾過材料表面の親水性を
接触角で表せる。即ち、本発明で、測定方法としては、
表面張力１００ｄｙ／ｃｍの液体を用いて、濾過材料表
面の液滴を落とした時、液滴と周りの気体との濾過材料
との接点における接線と濾過材料平面との成す角を接触
角θとする時、このθが１２０度以下のとき、白血球除
去時に湿潤が起こりやすい。更に、その親水性が高い
と、必要な血漿タンパク質が吸着するのを防ぐことがで
きる事より、好ましくは、折衝角が９０度以下で、より
好ましくは、７０度以下の時、良好な白血球除去フィル
ターとなる。

【００３５】濾過材のゼータ電位 ゼータ電位は、流動電位測定装置（島津製作所製、ＺＰ
−１０Ｂ）でＫＣＩ濃度１０^-3ｍｏｌ／ｌで測定でき
る。ゼータ電位もある意味において表面荷電と親水性を
みる基準となり、その親水性によって値が左右される。
濾過材において、そのゼータ電位が−２５ｍＶ以上の
時、血液キニンの上昇のない安全な濾過材となる。血液
キニンの上昇は陰性基によるゼータ電位がより高い時に
低くなることより、好ましくは、−２０ｍＶ以上で、よ
り好ましくは、−１５ｍＶ以上０ｍＶ以下のときより良
好な濾過材となる。

【００３６】濾過材の平均孔径、全表面積の定義 本発明における平均孔径とは、濾過材を血液の流れ方向
に対して垂直方向に切断し、断面全体に分散している細
孔の各々について直径を測定して直径と細孔の数との関
係を調べたときに、最も数の多い細孔の、円に換算した
直径を表すものである。即ち、濾過材の任意の切断面に
分散する細孔はいろいろな形で、その直径もさまざまで
あるが、個々の細孔をその細孔の断面積と同じ面積の円
に換算し、その直径を横軸にとり、縦軸に細孔の数をと
ってグラフを描くと一般に正規分布に近い曲線となる。
そして、その曲線のピークに当たる直径が本発明でいう
平均孔径である。即ち、平均孔径とは、任意の切断面各
々につきその切断面上に分散する細孔の平均直径のこと
であり、どの切断面上の平均孔径も１〜３００μｍの範
囲内にあることが好ましい。また、血液上流側及び下流
側とは、濾過材最表面から濾過材の厚み方向に対して
０．５ｍｍ以下の部分をいい、血液上流側及び下流側の
平均孔径の測定は走査電子顕微鏡でフィルターの表面を
撮影し、目視により撮影面上に分散している細孔の直径
をランダムに１０００個以上測定して求める。また、濾
過材の平均孔径を求める際に、細孔の直径を測定するこ
とが困難な場合には、濾過材表面から濾過材の厚み方向
に対して０．５ｍｍ以下の部分で血液の流れ方向に対し
できるだけ垂直に切断したある厚みを持った検体を水銀
圧入法（島津製作所、ポアサイザ９３２０）で測定し、
縦軸に細孔の数をとり、横軸に孔径をとってグラフを描
き、そのピークにあたる点を平均孔径とすることもでき
る。また、本発明における濾過材の表面積は、水銀圧入
法で測定した比表面積（ｍ² ／ｇ）に濾過材のかさ密度
（ｇ／ｃｍ³ またはｇ／ｍｌ）を乗じた値であり、実際
に白血球選択除去フィルター装置内に濾過材を充填した
ときと同等またはそれに近い状態で測定されるものであ
る。なお、水銀圧入法による測定は、１〜２６５０ｐｓ
ｉａの圧力範囲で測定した値である。

【００３７】濾過材の平均孔径 以下、本発明の実施態様に基づき詳細に説明する。平均
孔径の好ましい範囲は、１μｍ〜３００μｍであり、白
血球除去性能より考慮すると、より好ましい範囲は１〜
１５０μｍである。本発明の細孔が、厚み方向に変化す
る場合、白血球選択除去フィルターにおいて、血液上流
側の平均孔径は１０μｍ〜３００μｍ、より好ましくは
１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１０μｍ〜１００μ
ｍであることが望ましい。即ち平均孔径が１０μｍ未満
であると白血球除去操作時において、濾過材表面で血球
目詰まりを引き起こし、圧力損失が増大するため不適で
あり、一方、平均孔径が３００μｍを超えるものである
と、血球と濾過材表面との接触頻度が低下するため、白
血球の血液上流側濾過材表面での除去率が低下し、濾過
材内部での血球目詰まりを引き起こすためである。ま
た、血液下流側の平均孔径は、上流側と同等もしくはよ
り小さいことが望ましく、好ましい範囲を示すと１〜３
０μｍである。平均孔径が１μｍ未満であると孔路が狭
すぎるため圧力損失が増大し、一方３０μｍを超える平
均孔径であると、白血球の除去量が低下してしまうた
め、より好ましくは２〜２０μｍ、最も好ましくは３〜
１５μｍである。

【００３８】メインフィルターの平均孔径と表面積の最
適値 また、本発明の血液下流側の濾過材、即ちメインフィル
ターの全表面積は０．２０〜５．７０ｍ² ／ｍｌ以上で
あることが好ましく、より好ましくは０．５０ｍ² ／ｍ
ｌ以上、最も好ましくは０．７０ｍ² ／ｍｌ以上であ
り、上限は特にない。しかし、全表面積が非常に大きい
と、血漿蛋白等の非特異吸着が増加する可能性があり、
好ましくは１０ｍ² ／ｍｌ以下、より好ましくは５．７
０ｍ² ／ｍｌ以下である。このうち１〜１０μｍの細孔
部分の表面積は血液下流側の多孔質体の全表面積の５０
％以上、より好ましくは５５％以上、最も好ましくは６
０％以上であることが望ましく、１〜３０μｍの細孔部
分の表面積は血液下流側の多孔質体の全表面積の６０％
以上、より好ましくは６５％以上、最も好ましくは７０
％以上であることが望ましく、１μｍ未満の細孔部分の
表面積は３８％以下、より好ましくは３０％以下、最も
好ましくは２８％以下であることが望ましい。血液下流
側のメインフィルターの全表面積が０．３５ｍ² ／ｍｌ
未満であると白血球が粘着する表面積が少ないため、白
血球漏出が起こり、５．７０ｍ² ／ｍｌを超えると血液
処理に要する時間が長くなったり、白血球のみならず赤
血球や血小板も除去されやすくなり、目詰まりによる圧
力損失の増加が起こるため不適である。また、血液下流
側のメインフィルターの１〜１０μｍ及び１〜３０μｍ
の細孔部分の表面積が血液下流側のメインフィルターの
全表面積の５０％未満、６０％未満であると、リンパ球
漏出または目詰まりを誘発するため不適である。また、
１μｍ未満の細孔部分は血球が通過し難い細孔であるた
め、１μｍ未満の細孔部分の表面積が３８％を超えると
赤血球や血小板の回収量が低下するため不適である。ま
た、本発明の血液上流側の平均孔径は血液下流側の平均
孔径の２〜１００倍、より好ましくは３〜５０倍、最も
好ましくは３〜２５倍であることが望ましい。即ち、血
液上流側と下流側の平均孔径比が２倍未満であると白血
球による目詰まりが生ずる、または白血球の捕捉量が低
下し、一方平均孔径比が１００倍を超えると、血液下流
側での白血球の目詰まりが生じ、圧力損失が増大するた
め不適である。

【００３９】濾過材の全細孔容積 本発明における細孔容積とは、濾過材料の体積当たりの
細孔の体積の割合を示し、上記平均細孔と同様に、濾過
材表面から濾過材の厚み方向に対して０．５ｍｍ以下の
部分で血液の流れ方向に対しできるだけ垂直に切断した
ある厚みを持った検体を水銀圧入法（島津製作所、ポア
サイザ９３２０）で測定し、縦軸に細孔の数をとり、横
軸に孔径をとってグラフを描き、細孔数とその孔径より
求めた値である。本発明の白血球除去フィルターの全細
孔容積は、ある程度の機械的な強度をもたせるために、
上限は０．９５ｍｌ／ｍｌ以下であることが、好まし
く、更に白血球除去性能の観点からいえば、好ましい孔
径の細孔が多く存在し、その接触面積がより大きいこと
が有効であることより、下限は０．４ｍｌ／ｍｌ以上が
良好で、好ましくは０．４５ｍｌ／ｍｌ以上、更に好ま
しくは０．５０ｍｌ／ｍｌ以上である。

【００４０】濾過材の孔径分布 高い白血球除去率を有する白血球除去フィルターを開発
すべく検討を行ったところ、上記特定範囲の平均孔径及
び全孔容積を有し、且つ孔径１〜１００μｍの孔部分の
容積が全孔容積の７５％以上である必要があり、好まし
くは、孔径１〜１００μｍの孔部分の容積が全孔容積の
８５％以上、更に、血球による目詰まりが少なく、白血
球残存率が１０^-4以下と高い白血球除去能を有する為に
は、上記特定範囲の平均孔径及び全孔容積を有し、且つ
孔径１〜１００μｍの孔部分の容積が全孔容積の９０％
以上であることが良好な結果を導くことがわかった。特
に、下流側に用いるメインフィルターにおいては、孔径
１〜３０μｍの孔部分の容積が全孔容積の７５％以上で
ある必要があり、好ましくは、孔径１〜３０μｍの孔部
分の容積が全孔容積の８５％以上、更に、血球による目
詰まりが少なく、白血球残存率が１０^-4以下と高い白血
球除去能を有する為には、上記特定範囲の平均孔径及び
全細孔容積を有し、且つ孔径１〜３０μｍの孔部分の容
積が全孔容積の９０％以上であることが良好な結果を導
くことがわかった。

【００４１】濾過材の比表面積 比表面積は、機械的強度及び白血球除去性能を加味し、
０．５〜１５ｍ² ／ｇである時良好で、好ましくは、１
〜１５ｍ² ／ｇ、更に好ましくは、２〜１５ｍ² ／ｇの
時十分な白血球除去性能となる。

【００４２】濾過材の平均繊維直径、繊維直径変動係数 不織布などの、繊維状の濾過材を用いる場合、繊維径が
孔径及び細孔分布に寄与する為、その有効な平均繊維直
径を示すことも重要である。本発明の平均繊維直径の測
定は走査型電子顕微鏡で繊維状の濾過材の表面を撮影
し、目視により撮影面上に分散している糸の直径をラン
ダムに１００個以上測定して求める。機械的強度及び白
血球除去性能において有効なメインフィルターの繊維直
径は０．３μｍ以上１０μｍ以下で、糸径は細いほど白
血球除去性能は向上することより、好ましくは０．３μ
ｍ以上５μｍ以下、更に好ましくは０．３μｍ以上３μ
ｍ以下である。更に、平均繊維直径からの繊維直径の変
動の分布は、狭い方が好ましく、上下変動が２０〜６０
％以内である必要がある。好ましくは上下変動が２０〜
５０％以内で、更に好ましくは、２０〜４５％以内のと
き、均一な濾過材を与える。

【００４３】ブラジキニン濃度の測定方法 濾過材料のブラジキニン濃度を測定する方法として、血
液の入口と出口を有する容器に濾過材料を充填して血液
を流し、その出口側より血液をサンプリングし、ブラジ
キニン濃度を測定することもできるが、多量の血液を必
要とし、一度にたくさんの濾過材料を評価することが困
難なため、本発明では、以下に示す方法により評価を行
った。以後、インビトロ血液試験と呼ぶ。表面積を一定
に揃えた表面荷電量を測定した濾過材料をポリカーボネ
ート製の５０ｍｌ三角フラスコに入れ、これにＡＣＤ−
Ａ液を１１．１％添加してヘマトクリット値を４０％以
上６０％以下とした血液、または、赤血球濃厚液にＡＣ
Ｄ−Ａ液１１．１％（体積％）の生理食塩液を加えてヘ
マトクリットを調整した液を、３７℃に加温した後、５
ｍｌ加え３７℃で５分間放置する。本発明者等の研究で
は、赤血球濃厚液より調整した液がブラジキニンの上昇
性も高く、入手も比較的容易であり、特に好適であっ
た。正確に５分後カリクレインの分解阻害剤及びキニナ
ーゼ阻害剤としてトラジオール、大豆トリプシンインヒ
ビター、硫酸プロタミン、エチレンジアミン四酢酸−２
−ナトリウム塩を添加後、４℃で冷却遠心して血漿成分
のみを取り出し冷凍後、公知のラジオイムノアッセイ法
（ＰＥＧ沈澱法）によりブラジキニン濃度を測定してブ
ラジキニン量の定量とした。同時に陰性コントロールと
して、濾過材料を入れないポリカーボネート製三角フラ
スコを同様のインビトロ血液試験を行い、比較の対象と
した。なお、ガラス製三角フラスコを用いた陽性コント
ロールのインビトロ血液試験は、三角フラスコの材質が
ガラスになったことと及び濾過材料を入れないこと以外
はインビトロ血液試験と同じ操作を行うものとする。

【００４４】白血球除去器 本発明の血液濾過材は血液の入口と出口を有する容器に
充填して、白血球除去器として使用できる。容器へ充填
する際、該濾過材のみを充填しても良く、更にプレフィ
ルターと共に充填しても良い。

【００４５】白血球除去器の容器形状 容器形状としては、血液の入口と出口を有する容器であ
れば特に限定はないが、敢えて例を挙げると、濾過材を
積層状に充填できる公知の容器や、円柱状、三角柱状、
四角柱状、六角柱状、八角柱状、等の角柱状容器、更
に、濾過材を円筒状に巻きこれを充填できる容器、又
は、血液の流れが円筒の外周より入り内側へと流れ、最
も内側に集まり血液流出口より出ることを特徴とする容
器等が良好な形状となる。また、錘状等の断面積が入口
から出口に向かうに従って、小さくなる形状を有する容
器等が用いられる。この時の容器の断面積と長さの比
（断面積／長さ、Ｓ／Ｌ）は、１０ｃｍ以上５００ｃｍ
以下が良好なＳ／Ｌとなる。

【００４６】白血球除去器の充填密度 充填密度は、容器中に本発明の濾過材を充填した時の一
定体積当たりの重さをいい、該容器に該濾過材を充填密
度０．０５以上０．５ｇ／ｃｍ³ 以下充填して、白血球
除去器とする事が望ましい。更に、目詰まりを防ぎ、圧
損の上昇を防ぎ流れをスムーズにする為に、好ましい充
填密度は、０．１以上０．４ｇ／ｃｍ³以下で、更に好
ましい充填密度は０．１以上０．３ｇ／ｃｍ³ 以下であ
る。

【００４７】白血球除去器の断面積、厚み 該白血球除去器の好ましい断面積は何れの大きさでも良
いが、その製造上の容易さ及び血液処理量より０．５ｃ
ｍ² 以上３００ｃｍ² 以下が好ましく、小型化及び操作
性の観点から好ましくは２５０ｃｍ² 以下、更に好まし
くは、２００ｃｍ² 以下が好ましい。又、濾過材全体の
厚みは、その形状に依存するが、実用的な範囲として濾
過材全体の厚みが０．１ｍｍ以上５００ｍｍ以下が好ま
しい。プライミング性から考慮すると好ましくは０．１
ｍｍ以上４５０ｍｍ以下が好ましく、更に好ましくは
０．１ｍｍ以上４００ｍｍ以下が実用的である。

【００４８】白血球除去器のカスケード 又、本発明の白血球除去器は１〜１００μｍの平均孔径
を有する、白血球除去用濾過材を血液の入口と出口を有
する容器内に全部又は一部充填した白血球除去器であ
る。血液の入口から出口に向かって濾過材の平均孔径が
実用的に連続的又は段階的に減少し、且つ血液最下流側
の濾過材の全表面積は０．３５〜５．７０ｍ² ／ｍｌで
あり、このうち１〜１０μｍ及び１〜３０μｍの孔部分
の表面積がそれぞれ５０％以上、６０％以上である白血
球選択除去器とする事もできる。又、本発明の白血球除
去器は、血液最下流側の濾過材の１μｍ未満の孔部分の
表面積が３８％以下であることが好ましい。又、本発明
の白血球選択除去器は、白血球除去用として血液上流側
の平均孔径が３〜１００μｍ、血液下流側の平均孔径が
１〜３０μｍであって、しかも血液上流側の濾過材の平
均孔径が血液下流側のそれの平均孔径の２〜１００倍で
あるものを充填したものであることが好ましい。本発明
における平均孔径の連続的又は段階的減少とは、濾過材
１枚を血液の流れ方向に切断した時、血液の上流側から
下流側に向かって、濾過材の孔径が徐々に小さくなる場
合を連続的減少といい、平均孔径がほぼ均一な数枚の濾
過材を平均孔径の大きさ順に積層し、容器内に充填する
場合を段階的減少という。特に濾過材が不織布等の繊維
の場合、その平均繊維直径が、入口側で１．５μｍ〜
３．０μｍで、出口付近で０．３μｍ〜１．９μｍの濾
過材を用いて白血球除去器とすることができる。更に、
その平均繊維直径が、入口側で１．５μｍ〜１．８μｍ
で、出口付近で０．５μｍ〜１．３μｍを用い、これに
プレフィルターとして入口側に平均繊維直径が、１ｍｍ
〜５μｍの白血球除去用フィルターを付与した白血球除
去器が良好に用いられる。

【００４９】白血球除去器のプレフィルター 更に、本発明の白血球除去器は、採血直後でない血液、
例えば採血後１時間以上経過した後の血液を処理する場
合等には、血液中に凝集物、例えばマイクロアグリゲー
ト等が生じ、これによる目詰まりが発生する場合があ
る。この目詰まりを未然に防ぐ為、プレフィルターとし
て平均孔径が１００〜４００μｍの濾過材材料を用いる
ことができる。プレフィルターの構造は、繊維体或い
は、多孔質体等の該白血球除去フィルターの形態と同様
の何れの形態であっても良く、平均孔径が１００〜４０
０μｍ或いは平均繊維直径が５μｍ〜１ｍｍであること
が好ましい。

【００５０】白血球除去器のプライミングボリウム 本発明の白血球除去器のプライミング量は、何れの量で
も良いが、その量は操作性の面及び白血球除去時間の短
縮の為少ないことが好まれる。好ましいプライミング量
の例を示すと、０．５〜３００ｍｌが良く、更に好まし
くは１〜２５０ｍｌ、最も好ましくは、５〜２５０ｍｌ
である。

【００５１】白血球除去器の滅菌方法 滅菌方法は、公知の何れの方法を用いても良いが、敢え
て例を挙げるならば、オートクレーブ等の熱滅菌、エチ
レンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌、γ線滅菌、電子線
滅菌等の放射線滅菌、ＵＶ照射等の滅菌法を使用でき
る。

【００５２】白血球除去器の使用形状 本発明の白血球除去器の使用方法の具体例を示すと、白
血球除去器の前後に血液バッグ、血液回路、チェンバ
ー、クランプ、ローラクランプ、ドリップチェンバー、
針、メッシュ付きドリップチェンバー、血液ポンプ用チ
ューブ等の何れかもしくは複数組み込んだ体外循環用回
路又は輸血用回路を用いることができる。又、回路中に
組み込まれる器材は、上記に限定されるものではない。
更に、血液処理は回路の途中に血液ポンプ或いは送液ポ
ンプ或いは吸引ポンプ等のポンプを組み込んで使用する
こともできる。又、血液の自重による落差でも良好に用
いることができる。

【００５３】白血球除去器の用途 本発明の白血球除去器は、輸血用の白血球除去フィルタ
ー及び全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、慢性関
節リウマチ等の自己免疫疾患患者血からの白血球の除
去、白血病、癌患者血からの白血球除去、移植前の免疫
機能低下の目的での白血球除去等の体外循環に用いられ
る他、心臓外科における術後灌流血液中からの白血球の
除去、術野血液回収時の骨破片等のゴミ取り、体外循環
等で吸着材破片の体内流入防止用等に良好に用いられ
る。

【００５４】白血球除去器の性能 本発明の白血球除去用フィルターを用いた白血球除去器
は、血液処理後の白血球残存率が１０^-4以下とする事も
できる。

【００５５】白血球除去方法 本発明は、上記白血球除去フィルター及び白血球除去器
を用いた白血球除去方法についても開示している。

【００５６】白血球除去条件 本発明は、上記白血球除去フィルター及び白血球除去器
を用いて、血液を流速１〜１００ｍｌ／分で流す除去方
法であり、この時の線速は、０．０５〜１５ｃｍ／分で
ある。流速は遅い方が白血球除去能力は高いが、処理時
間が長くなる為、実用上から、より好ましくは、流速が
１〜８０ｍｌ／分で、線速が０．１〜１０ｃｍ／分であ
るとき、高い白血球除去能力を示す。又、血液の通過方
法としては、使用上の必要に応じ、或いは設備の装置状
況に応じて、連続的に通過しても良いし、又断続的に通
液しても良い。この時血液が長く白血球除去器内に滞留
するとそれだけブラジキニンは活性化される。更に高い
白血球除去性能を得るためには、滞留時間は長い方が良
く、好ましくは白血球除去器内での血漿の滞留時間は１
０秒以上であるが、長時間血液が白血球除去器内に滞留
することは、血液成分の非特異吸着や血液凝固を引き起
こす危険性が生じるため、滞留時間は３０分以下である
ことが好ましい。本発明が特に優れた効果を発揮するの
は、滞溜時間が１分以上で血液を処理する場合である。

【００５７】返血時間 ブラジキニンは血漿中のアンジオテンシン転換酵素等の
キニン分解酵素によって徐々に分解される。白血球除去
器で処理後、時間をおいて血漿を体内に注入する場合は
ブラジキニンの上昇は問題とならない。本発明の効果は
白血球除去器で処理後の血液を速やかに体内に注入する
ときに高い効果を発揮する。具体的には血液が白血球除
去器流出後１時間以内に注入するときに、本発明は効果
的に用いられる。更に３０分以内に注入するときより高
い効果が得られ、１０分以内に注入する用途に用いる時
特に好ましい。最も好ましくは体外循環など処理後直ち
に用いる場合である。

【００５８】白血球除去方法 本発明の白血球除去方法では、新鮮全血や、新鮮血小板
濃厚液、保存血等の血液製剤を該白血球除去器を用い
て、白血球を粘着除去する物である。血液製剤の例を挙
げると、クエン酸系の抗凝固剤（ＡＣＤ−Ａ、ＡＣＤ−
Ｂ、ＡＣＤ−Ｃ、ＣＰＤ）を加えた赤血球濃厚液（ＣＲ
Ｃ）、又は濃厚血小板液（ＰＣ）及び赤血球保存液とし
てＭＡＰ（Ｍａｎｎｉｔｏｌ−ａｄｅｎｉｎｅ−ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ）又はＳＡＧＭ（Ｓａｌｉｎｅ−Ａｄｅｎ
ｉｎｅ−Ｇｌｕｃｏｓｅ−Ｍａｎｎｉｔｏｌ）又はＡＤ
ＳＯＬを加えたＣＲＣ等があり、これらの白血球を血液
キニンの血中濃度を上昇させずに白血球除去処理する目
的でも使用できる。更に、該白血球除去器を用いて血液
キニンの血中濃度を上昇させずに体外循環により白血球
を除去する事ができる。

【００５９】白血球除去時の抗凝固剤 本発明の白血球除去方法において、使用できる抗凝固剤
に特に限定はないが、例を挙げると、ＡＣＤ−Ａ、ＣＰ
Ｄ、エチレンジアミンテトラアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）
ヘパリン、ＭＡＰ、メシル酸ナファモスタット、等であ
る。本発明の効果がより大きく発揮されるのはクエン酸
系のＡＣＤ−Ａ、ＣＰＤ、ヘパリンで、より効果が発揮
されるのは、クエン酸系のＡＣＤ−Ａ、ＣＰＤを用いた
時であり、血液キニン濃度を上昇させることなく白血球
を除去できる。更に、カプトプリル等のアンジオテンシ
ン転換酵素阻害剤（ＡＣＤ−インヒビター）を用いてい
る患者血においても、血液キニン濃度を上昇させること
なく白血球を除去できる。特に、メシル酸ナファモスタ
ットを抗凝固剤として含む血液や、ＡＣＥ−インヒビタ
ーを含まない血液を、本発明の白血球除去器を用いて処
理する時、キニン上昇の点で最も好ましい結果が得られ
る。

【００６０】本発明の白血球除去フィルターを用いれ
ば、血液キニンの血中濃度を４０００ｐｇ／ｍｌ以上に
上昇させずに白血球を除去することができる。

【００６１】

【実施例】

【実施例１】乾燥機を用いてポリエチレンテレフタレー
ト（極限粘度η＝０．４９）（ＰＥＴ）の原料チップ
（比重１．３７）を十分乾燥した後、ラインを通じてホ
ッパードライヤーにて乾燥したまま、溶融押し出し紡糸
し、紡口からネット面までの距離（ディスタンス長）
を、１０ｃｍに設定し、目付け４０ｇ／ｍ² 、厚み０．
３２ｍｍ、密度０．１２５の平均繊維直径１．６μｍ不
織布を紡糸した。この乾燥時のチップ水分率は１１ｐｐ
ｍであった。押し出し成形時の押し出し温度は３２０
℃、スチーム温度は３８０℃で、スチーム圧は２．５気
圧、吐出量は０．２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布の
ＣＷＳＴ値は５８ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径５．３μ
ｍであった。この不織布の表面陰性荷電量を測定した。
不織布を予め８０％エタノールで十分洗浄して、溶出物
を除去した。該不織布を十分に乾燥させた後、１ｇを秤
量し、５％ヨウ化カリウム（ｗｔ／ｗｔ）を溶解したメ
タノール液５０ｍｌに浸漬した。これを３０℃、２４時
間振とう下で反応させた。反応後、上清を回収して３５
９ｎｍ及び２９０ｎｍで吸光度測定を行った。この時対
照（ブランク）として上記反応で用いたのと同じ５％ヨ
ウ化カリウムを溶解したメタノール液を用いた。別にポ
リプロピレンとポリエチレンとの２成分からなる不織布
に、放射線グラフト法にてメタクリル酸０．５７２ｍｅ
ｑ／ｇを固定した不織布（平均繊維直径１．５μｍ）を
重量をかえて用いて上記と同様にして３５９ｎｍ及び２
９０ｎｍで吸光度を測定をした。この不織布の表面陰性
荷電量は、予めＥＣＨ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４ｂ（Ｐ
ｈａｒｍａｃｉａ社製）を対照にして測定した。この測
定値より吸光度と表面陰性荷電量との検量線を作製し、
この検量線より検体の表面陰性荷電量を算定した。この
ＰＥＴ不織布の陰性荷電量は、２５．５μｅｑ／ｇであ
った。更に不織布のキニン生成能は次のようにして測定
した。抗凝固剤としてＣＰＤを用いて採取した後、処理
された赤血球濃厚液（ヘマトクリット値６５％）をＡＣ
Ｄ−Ａ１１．１％を含む生理食塩液でヘマトクリット値
を４５％に調製して試験血液として用いた。この試験血
液５ｍｌを採取し、ポリカーボネート製三角フラスコに
入れ、１．３５×４．０４ｃｍの不織布を添加して、３
７℃、５分間反応させた。反応後血液を速やかに回収
し、直ちに氷冷下でトラジロール５，０００Ｕ、大豆ト
リプシンインヒビター２ｍｇ、硫酸プロタミン５ｍｇ、
エチレンジアミンテトラ酢酸ナトリウム２０ｍｇを加え
て混合し、４℃で３，０００ｒｐｍ×１０分間遠心し
て、上清を回収した。この上清中のブラジキニン濃度を
ラジオアイソトープを用いたポリエチレングリコール沈
澱法にて定量したところ、７７２ｐｇ／ｍｌであった。
この時同時に、不織布を加えずに反応させた対照では、
血漿中のブラジキニン濃度は６５．４ｐｇ／ｍｌであ
り、不織布存在下でのブラジキニン濃度の上昇があった
ものの、対照の１０倍程度の軽微な上昇であった。

【００６２】

【実施例２】乾燥機を用いてポリエチレンテレフタレー
ト（極限粘度η＝０．４９）の原料チップ（比重１．３
７）を十分乾燥した後、ラインを通じてホッパードライ
ヤーにて乾燥したまま、溶融押し出し紡糸し、紡口から
ネット面までの距離（ディスタンス長）を、１０ｃｍに
設定し、目付け４０ｇ／ｍ² 、厚み０．３２ｍｍ、密度
０．１２５の平均繊維直径２．４μｍ不織布を紡糸し
た。この乾燥時のチップ水分率は１３ｐｐｍであった。
押し出し成形時の押し出し温度は３１０℃、スチーム温
度は３３０℃で、スチーム圧は３．５気圧、吐出量は
０．２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布のＣＷＳＴ値は
６０ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１５．３μｍであっ
た。この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法によ
り測定したところ２６．０μｅｑ／ｇであった。更に、
実施例１の方法によってブラジキニン上昇性を求めたと
ころ、血漿中のブラジキニン濃度は９１２ｐｇ／ｍｌで
あり、極僅かの上昇しか認められなかった。

【００６３】

【実施例３】乾燥機を用いてポリエチレンテレフタレー
ト（極限粘度η＝０．４９）の原料チップ（比重１．３
７）を十分乾燥した後、ラインを通じてホッパードライ
ヤーにて乾燥したまま、溶融押し出し紡糸し、紡口から
ネット面までの距離（ディスタンス長）を、１０ｃｍに
設定し、目付け４０ｇ／ｍ² 、厚み０．３２ｍｍ、密度
０．１２５の平均繊維直径１．８μｍ不織布を紡糸し
た。この乾燥時のチップ水分率は１５ｐｐｍであった。
押し出し成形時の押し出し温度は３１０℃、スチーム温
度は３６５℃で、スチーム圧は３．０気圧、吐出量は
０．２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布のＣＷＳＴ値は
５８ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１２．５μｍであっ
た。この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法によ
り測定したところ２５．０μｅｑ／ｇであった。更に、
実施例１の方法によってブラジキニン上昇性を求めたと
ころ、血漿中のブラジキニン濃度は６５０ｐｇ／ｍｌで
あり、極僅かの上昇しか認められなかった。

【００６４】

【実施例４】乾燥機を用いてポリエチレンテレフタレー
ト（極限粘度η＝０．４９）の原料チップ（比重１．３
７）を十分乾燥した後、ラインを通じてホッパードライ
ヤーにて乾燥したまま、溶融押し出し紡糸し、紡口から
ネット面までの距離（ディスタンス長）を、１０ｃｍに
設定し、目付け４０ｇ／ｍ² 、厚み０．３２ｍｍ、密度
０．１２５の平均繊維直径１．２μｍ不織布を紡糸し
た。この乾燥時のチップ水分率は６ｐｐｍであった。押
し出し成形時の押し出し温度は３１０℃、スチーム温度
は３２０℃で、スチーム圧は２．５気圧、吐出量は０．
３ｇ／ｍｉｎであった。この不織布のＣＷＳＴ値は５８
ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径２．９μｍであった。この
不織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法により測定し
たところ２１．０μｅｑ／ｇであった。更に、実施例１
の方法によってブラジキニン上昇性を求めたところ、血
漿中のブラジキニン濃度は４９１ｐｇ／ｍｌであり、極
僅かの上昇しか認められなかった。

【００６５】

【比較例１】実施例１と同じ原料チップ（比重１．３
７）を用い、ホッパードライヤー乾燥を行わずに、溶融
押し出し紡糸し、紡口からネット面までの距離（ディス
タンス長）を、６０ｃｍに設定し、目付け４０ｇ／ｍ
² 、厚み０．３２ｍｍ、密度０．１２５の平均繊維直径
１．７μｍ不織布を紡糸した。このチップ水分率は５０
ｐｐｍであった。押し出し成形時の押し出し温度は３１
０℃、スチーム温度は３２０℃で、スチーム圧は２．５
気圧、吐出量は０．２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布
のＣＷＳＴ値は６４ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１２．
５μｍであった。この不織布の表面陰性荷電量を実施例
１の方法により測定したところ４１．２μｅｑ／ｇであ
った。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇
性を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は４，０
００ｐｇ／ｍｌであり、非常に顕著な上昇が認められ
た。

【００６６】

【比較例２】実施例１と同じ原料チップ（比重１．３
７）を用い、ホッパードライヤー乾燥を行わずに、溶融
押し出し紡糸し、紡口からネット面までの距離（ディス
タンス長）を、６０ｃｍに設定し、目付け４０ｇ／ｍ
² 、厚み０．３２ｍｍ、密度０．１２５の平均繊維直径
１．７μｍ不織布を紡糸した。このチップ水分率は２３
５０ｐｐｍであった。押し出し成形時の押し出し温度は
３１０℃、スチーム温度は３５０℃で、スチーム圧は
３．５気圧、吐出量は０．２５ｇ／ｍｉｎであった。こ
の不織布のＣＷＳＴ値は６６ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔
径１２．５μｍであった。この不織布の表面陰性荷電量
を実施例１の方法により測定したところ７９．５μｅｑ
／ｇであった。更に、実施例１の方法によってブラジキ
ニン上昇性を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度
は１４，０００ｐｇ／ｍｌ以上の、非常に顕著な上昇が
認められた。

【００６７】

【実施例５】乾燥機を用いてポリエチレンテレフタレー
ト（極限粘度η＝０．４９）の原料チップ（比重１．３
７）を十分乾燥した後、ラインを通じてホッパードライ
ヤーにて乾燥したまま、溶融押し出し紡糸し、紡口から
ネット面までの距離（ディスタンス長）を、１０ｃｍに
設定し、目付け４０ｇ／ｍ² 、厚み０．３２ｍｍ、密度
０．１２５の平均繊維直径１．６μｍ不織布を紡糸し
た。この乾燥時のチップ水分率は１５ｐｐｍであった。
押し出し成形時の押し出し温度は３１０℃、スチーム温
度は３６５℃で、スチーム圧は３．０気圧、吐出量は
０．２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布のＣＷＳＴ値は
５８ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１１．２μｍ、全細孔
容積が、０．８５ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．８９ｍ
² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９８
％であった。この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の
方法により測定したところ２５．１μｅｑ／ｇであっ
た。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性
を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は６５０ｐ
ｇ／ｍｌであり、極僅かの上昇しか認められなかった。

【００６８】

【実施例６】乾燥機を用いてポリブチレンテレフタレー
ト（固有粘度η＝０．８５）の原料チップ（比重１．３
１）を十分乾燥した後、ラインを通じてホッパードライ
ヤーにて乾燥したまま、溶融押し出し紡糸し、紡口から
ネット面までの距離（ディスタンス長）を、１０ｃｍに
設定し、目付け４０ｇ／ｍ² 、厚み０．３２ｍｍ、密度
０．１２５の平均繊維直径１．７μｍ不織布を紡糸し
た。この乾燥時のチップ水分率は１５ｐｐｍであった。
押し出し成形時の押し出し温度は３１０℃、スチーム温
度は３６５℃で、スチーム圧は３．０気圧、吐出量は
０．２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布のＣＷＳＴ値は
５８ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１５．２μｍ、全細孔
容積が、０．８１ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．８９ｍ
² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９７
％であった。この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の
方法により測定したところ２５．０μｅｑ／ｇであっ
た。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性
を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は６５０ｐ
ｇ／ｍｌであり、極僅かの上昇しか認められなかった。

【００６９】

【比較例３】実施例３と同じ原料チップ（比重１．３
７）を用い、ホッパードライヤー乾燥を行わずに、溶融
押し出し紡糸し、紡口からネット面までの距離（ディス
タンス長）を、６０ｃｍに設定し、目付け４０ｇ／ｍ
² 、厚み０．３２ｍｍ、密度０．１２５の平均繊維直径
１．６μｍ不織布を紡糸した。このチップ水分率は５０
ｐｐｍであった。押し出し成形時の押し出し温度は３１
０℃、スチーム温度は３５０℃で、スチーム圧は２．７
気圧、吐出量は０．２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布
のＣＷＳＴ値は６２ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１５．
１μｍ、全細孔容積が、０．７５ｍｌ／ｍｌ、全細孔面
積が０．８０ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容
積が全体の７１％であった。この不織布の表面陰性荷電
量を実施例１の方法により測定したところ５５．０μｅ
ｑ／ｇであった。更に、実施例１の方法によってブラジ
キニン上昇性を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃
度は７２００ｐｇ／ｍｌであり、非常に顕著な上昇が認
められた。

【００７０】

【実施例７】乾燥機を用いてポリエチレンテレフタレー
ト（極限粘度η＝０．４９）の原料チップ（比重１．３
７）を十分乾燥した後、ラインを通じてホッパードライ
ヤーにて乾燥したまま、溶融押し出し紡糸し、紡口から
ネット面までの距離（ディスタンス長）を、１０ｃｍに
設定し、目付け４０ｇ／ｍ² 、厚み０．３２ｍｍ、密度
０．１７４の平均繊維直径１．２μｍ不織布を紡糸し
た。この乾燥時のチップ水分率は１５ｐｐｍであった。
押し出し成形時の押し出し温度は３２０℃、スチーム温
度は３８０℃で、スチーム圧は２．８気圧、吐出量は
０．２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布のＣＷＳＴ値は
６０ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１２．５μｍ、全細孔
容積が、０．８６ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．９５ｍ
² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９８
％であった。この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の
方法により測定したところ２２．０μｅｑ／ｇであっ
た。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性
を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は６２０ｐ
ｇ／ｍｌであり、極僅かの上昇しか認められなかった。

【００７１】

【比較例４】実施例４と同じ原料チップを用い、ホッパ
ードライヤー乾燥を行わずに、溶融押し出し紡糸し、紡
口からネット面までの距離（ディスタンス長）を、６０
ｃｍに設定し、目付け４０ｇ／ｍ² 、厚み０．３２ｍ
ｍ、密度０．１２５の平均繊維直径１．６μｍ不織布を
紡糸した。このチップ水分率は５０ｐｐｍであった。押
し出し成形時の押し出し温度は３２０℃、スチーム温度
は３６０℃で、スチーム圧は２．６気圧、吐出量は０．
２ｇ／ｍｉｎであった。この不織布のＣＷＳＴ値は６２
ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１５．２μｍ、全細孔容積
が、０．８５ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．９０ｍ² ／
ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９７％で
あった。この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法
により測定したところ５３．０μｅｑ／ｇであった。更
に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性を求め
たところ、血漿中のブラジキニン濃度は７０００ｐｇ／
ｍｌであり、非常に顕著な上昇が認められた。

【００７２】

【比較例５】ポリプロピレンチップ（比重０．９０）を
溶融押し出し紡糸し、紡口からネット面までの距離（デ
ィスタンス長）を、４５ｃｍに設定し、目付け６０ｇ／
ｍ²、厚み０．２３ｍｍ、平均繊維直径１．２μｍ不織
布を紡糸した。この不織布のＣＷＳＴ値は２０ｄｙｎｅ
／ｃｍで、平均孔径１３．２μｍ、全細孔容積が、０．
８９ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．９２ｍ² ／ｍｌ、１
〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９５％であった。
この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法により測
定したところ２２．０μｅｑ／ｇであった。更に、実施
例１の方法によってブラジキニン濃度を求めたところ、
血漿中のブラジキニン濃度は４２０ｐｇ／ｍｌであった
が、この不織布は親水性が低いため血液があまり浸漬し
なかった。

【００７３】

【比較例６】公知の放射線グラフト法により、０．４３
重量％の２−ヒドロキシルエチルメタクリレートを０．
０８２重量％のメタクリル酸とともに０．４重量％のｔ
−ブタノールを含んだ水溶液中にポリブチレンテレフタ
レート不織布を浸漬し、窒素バブリングを行い、重合溶
液中の溶存ガスを窒素置換した。これにγ線を２７．３
ｋＧｙ（１．２ｋＧｙ／時間）照射してグラフト重合さ
せた。この不織布のＣＷＳＴ値は１０２ｄｙｎｅ／ｃｍ
で、平均繊維直径２．３μｍ、平均孔径１０．２μｍ、
全細孔容積が、０．８７ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．
９３ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体
の９７％であった。この不織布の表面陰性荷電量を実施
例１の方法により測定したところ１１２μｅｑ／ｇであ
った。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇
性を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は１２，
０００ｐｇ／ｍｌであり、上昇が認められた。

【００７４】

【比較例７】公知の放射線グラフト法により、０．４３
重量％の２−ヒドロキシルエチルメタクリレートを０．
０８２重量％のメタクリル酸メチルとともに０．４重量
％のｔ−ブタノールを含んだ水溶液中にポリブチレンテ
レフタレート不織布を浸漬し、窒素バブリングを行い、
重合溶液中の溶存ガスを窒素置換した。これにγ線を２
７．３ｋＧｙ（１．２ｋＧｙ／時間）照射してグラフト
重合させた。この不織布のＣＷＳＴ値は９０ｄｙｎｅ／
ｃｍで、平均繊維直径１．８μｍ、平均孔径９．７８μ
ｍ、全細孔容積が、０．８７ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が
０．９４ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が
全体の９６％であった。この不織布の表面陰性荷電量を
実施例１の方法により測定したところ１２５μｅｑ／ｇ
であった。更に、実施例１の方法によってブラジキニン
上昇性を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は１
４，０００ｐｇ／ｍｌであり、非常に顕著な上昇が認め
られた。

【００７５】

【実施例８】比較例２で用いた不織布と同様のポリエチ
レンテレフタレート不織布に、比較例５と同様な方法の
公知の放射線グラフト法により、０．４重量％の２−ヒ
ドロキシルエチルメタクリレートを０．０１２重量％の
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートととも
に、０．４重量％のｔ−ブタノールを含んだ水溶液を用
いてグラフトした。この不織布のＣＷＳＴ値は１０２ｄ
ｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径１２．３μｍ、全細孔容積
が、０．８６ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．８８ｍ² ／
ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９６％で
あった。この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法
により測定したところ２３．３μｅｑ／ｇであった。更
に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性を求め
たところ、血漿中のブラジキニン濃度は７００ｐｇ／ｍ
ｌであり、極僅かの上昇しか認められなかった。

【００７６】

【比較例８】公知の放射線グラフト法により、ｐ−スチ
レンスルホン酸２．５重量％のメタノール溶液中に平均
繊維径が１．５３μｍのポリエチレン／ポリプロピレン
（１：１）の組成よりなる不織布を浸漬し、窒素を通気
して脱気した。この溶液にγ線を２７．３ｋＧｙ（１．
２ｋＧｙ／時間）照射してグラフト重合させた。この不
織布のＣＷＳＴ値は１０４ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径
９．９μｍ、全細孔容積が、０．８７ｍｌ／ｍｌ、全細
孔面積が０．８９ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細
孔容積が全体の９８％であった。この不織布の表面陰性
荷電量を実施例１の方法により測定したところ１２３μ
ｅｑ／ｇであった。更に、実施例１の方法によってブラ
ジキニン上昇性を求めたところ、血漿中のブラジキニン
濃度は１３，２００ｐｇ／ｍｌであり、非常に顕著な上
昇が認められた。

【００７７】

【実施例９】比較例２で用いた不織布と同様のポリエチ
レンテレフタレート不織布に、公知のプラズマ照射グラ
フト法により、１０重量％のメトキシトリエチレングリ
コールメタクリレートを０．５重量％のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノエチルメタクリレートとともに、メタノール溶
液に含浸した後、溶液から取り出し、真空乾燥機により
溶媒を蒸発した後、プラズマ照射を３分行い、グラフト
した。この不織布のＣＷＳＴ値は７４ｄｙｎｅ／ｃｍ
で、平均孔径１２．５μｍ、全細孔容積が、０．８６ｍ
ｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．８８ｍ² ／ｍｌ、１〜３０
μｍの孔径の細孔容積が全体の９６％であった。この不
織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法により測定した
ところ２４．０μｅｑ／ｇであった。更に、実施例１の
方法によってブラジキニン上昇性を求めたところ、血漿
中のブラジキニン濃度は７１２ｐｇ／ｍｌであり、極僅
かの上昇しか認められなかった。

【００７８】

【実施例１０】ポリビニルホルマールの高分子多孔質体
（比重１．２）に実施例５と同様の操作で公知のプラズ
マ照射グラフト法により、１０重量％のメトキシノナエ
チレングリコールメタクリレートを０．５重量％のＮ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートとともに、メ
タノール溶液に含浸した後、溶液から取り出し、真空乾
燥機により溶媒を蒸発した後、グラフトした。この高分
子多孔質体のＣＷＳＴ値は７４ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均
孔径８．２μｍ、全細孔容積が、０．８６ｍｌ／ｍｌ、
全細孔面積が０．７９ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径
の細孔容積が全体の９２％であった。この高分子多孔質
体の表面陰性荷電量を実施例１の方法により測定したと
ころ２３．０μｅｑ／ｇであった。更に、実施例１の方
法によってブラジキニン上昇性を求めたところ、血漿中
のブラジキニン濃度は６７２ｐｇ／ｍｌであり、極僅か
の上昇しか認められなかった。

【００７９】

【実施例１１】ポリビニルホルマールの高分子多孔質体
（比重１．２）に実施例５と同様の操作で公知のプラズ
マ照射グラフト法により、１０重量％のメトキシトリエ
チレングリコールメタクリレートを０．５重量％のＮ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートとともに、メ
タノール溶液に含浸した後、溶液から取り出し、真空乾
燥機により溶媒を蒸発した後、グラフトした。この高分
子多孔質体のＣＷＳＴ値は７４ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均
孔径３０μｍ、全細孔容積が、０．８２ｍｌ／ｍｌ、全
細孔面積が０．７７ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の
細孔容積が全体の９１％であった。この高分子多孔質体
の表面陰性荷電量を実施例１の方法により測定したとこ
ろ２３．６μｅｑ／ｇであった。更に、実施例１の方法
によってブラジキニン上昇性を求めたところ、血漿中の
ブラジキニン濃度は８７２ｐｇ／ｍｌであり、極僅かの
上昇しか認められなかった。

【００８０】

【比較例９】実施例１０で用いたのと同様のポリビニル
ホルマールの高分子多孔質体に公知の放射線グラフト法
により、２重量％のモノ（２−メタクリロイルオキシエ
チル）アシッドフォスフェートを用いてグラフトした。
この高分子多孔質体の表面陰性荷電量を実施例１の方法
により測定したところ１１８μｅｑ／ｇであった。更
に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性を求め
たところ、血漿中のブラジキニン濃度は１２，７００ｐ
ｇ／ｍｌであり、非常に顕著な上昇が認められた。

【００８１】

【実施例１２】ポリウレタン（比重１．２）の高分子多
孔質体に比較例７と同様の操作で公知の放射線グラフト
法により、１０重量％のメトキシトリエチレングリコー
ルメタクリレートをメタノール溶液に含浸した後、溶液
から取り出し、真空乾燥機により溶媒を蒸発した後、グ
ラフトした。この高分子多孔質体のＣＷＳＴ値は８８ｄ
ｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径８．８μｍ、全細孔容積が、
０．８５ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．９０ｍ² ／ｍ
ｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９５％であ
った。この高分子多孔質体の表面陰性荷電量を実施例１
の方法により測定したところ２１．０μｅｑ／ｇであっ
た。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性
を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は４７２ｐ
ｇ／ｍｌであり、極僅かの上昇しか認められなかった。

【００８２】

【比較例１０】実施例１２で用いたとの同様のポリウレ
タンの高分子多孔質体に公知の放射線グラフト法によ
り、０．４３重量％の２−ヒドロキシルエチルメタクリ
レートを０．０８２重量％のメタクリル酸とともに０．
４重量％のｔ−ブタノールを含んだ水溶液中にポリウレ
タン高分子多孔質体を浸漬し、窒素バブリングを行い、
重合溶液中の溶存ガスを窒素置換した。これにγ線を２
５．３ｋＧｙ（１．２ｋＧｙ／時間）照射してグラフト
重合させた。この高分子多孔質体のＣＷＳＴ値は９８ｄ
ｙｎｅ／ｃｍで、平均孔径８．８μｍ、全細孔容積が、
０．８５ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．９０ｍ² ／ｍ
ｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９５％であ
った。この高分子多孔質体の表面陰性荷電量を実施例１
の方法により測定したところ１２８μｅｑ／ｇであっ
た。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性
を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は１４，４
００ｐｇ／ｍｌであり、非常に顕著な上昇が認められ
た。

【００８３】

【実施例１３】比較例４の不織布に、公知のジアゾメタ
ンを用いて、エステル化反応を行いカルボキシル基の一
部を、エステル化した。この不織布のＣＷＳＴ値は５８
ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均繊維直径１．６μｍ、平均孔径
８．２μｍであった。この不織布の表面陰性荷電量を実
施例１の方法により測定したところ２７．０μｅｑ／
ｇ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９５％であ
った。更に、実施例１の方法によって、ブラジキニン上
昇性を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は８２
０ｐｇ／ｍｌであり、上昇が認められなかった。

【００８４】

【実施例１４】比較例２の不織布に、公知のジアゾメタ
ンを用いて、エステル化反応を行いカルボキシル基の一
部を、エステル化した。この不織布のＣＷＳＴ値は６０
ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均繊維直径１．７μｍ、平均孔径
１２．５μｍ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の
９７％であった。この不織布の表面陰性荷電量を実施例
１の方法により測定したところ２４．０μｅｑ／ｇであ
った。更に、実施例１の方法によって、ブラジキニン上
昇性を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は６２
０ｐｇ／ｍｌであり、上昇が認められなかった。

【００８５】

【実施例１５】公知の放射線グラフト法により合成した
比較例８の不織布に、公知のジアゾメタンを用いて、エ
ステル化反応を行いカルボキシル基の一部を、エステル
化した。この不織布のＣＷＳＴ値は８４ｄｙｎｅ／ｃｍ
で、平均繊維直径１．５μｍ、平均孔径９．９μｍ、１
〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９８％であった。
この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法により測
定したところ２９μｅｑ／ｇであった。更に、実施例１
の方法によってブラジキニン上昇性を求めたところ、血
漿中のブラジキニン濃度は９００ｐｇ／ｍｌであり、上
昇が認められなかった。

【００８６】

【実施例１６】公知の放射線グラフト法により合成した
比較例８の不織布に、公知のアミド化剤であるジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを用いて、ジエチルアミンと反
応を行い、アミド化反応を行いカルボキシル基の一部を
アミドとした。この不織布のＣＷＳＴ値は８２ｄｙｎｅ
／ｃｍで、平均繊維直径１．５μｍ、平均孔径９．９μ
ｍ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９８％であ
った。この不織布の表面陰性荷電量を実施例１の方法に
より測定したところ２２．０μｅｑ／ｇであった。更
に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性を求め
たところ、血漿中のブラジキニン濃度は６５０ｐｇ／ｍ
ｌであり、顕著な上昇が認められなかった。

【００８７】

【実施例１７】比較例１０で用いたのと同様のポリウレ
タンの高分子多孔質体に、公知のジアゾメタンを用い
て、エステル化反応を行いカルボキシル基の一部を、エ
ステル化した。この不織布のＣＷＳＴ値は７８ｄｙｎｅ
／ｃｍで、平均孔径８．６μｍ、１〜３０μｍの孔径の
細孔容積が全体の９５％であった。この不織布の表面陰
性荷電量を実施例１の方法により測定したところ２８μ
ｅｑ／ｇであった。更に、実施例１の方法によってブラ
ジキニン上昇性を求めたところ、血漿中のブラジキニン
濃度は８７０ｐｇ／ｍｌであり、上昇が認められなかっ
た。

【００８８】

【実施例１８】比較例９で用いたのと同じのポリビニル
ホルマールの高分子多孔質体に、公知のジアゾメタンを
用いて、エステル化反応を行い燐酸基の一部を、エステ
ル化した。この不織布のＣＷＳＴ値は８０ｄｙｎｅ／ｃ
ｍで、平均孔径８．２μｍ、１〜３０μｍの孔径の細孔
容積が全体の９２％であった。この不織布の表面陰性荷
電量を実施例１の方法により測定したところ２９．０μ
ｅｑ／ｇであった。更に、実施例１の方法によってブラ
ジキニン上昇性を求めたところ、血漿中のブラジキニン
濃度は９７０ｐｇ／ｍｌであり、顕著な上昇が認められ
なかった。

【００８９】

【実施例１９】比較例２の不織布に、公知の放射線グラ
フト法にてメトキシトリエチレングリコールメタクリレ
ートを用いて、表面の一部を被った。この不織布のＣＷ
ＳＴ値は７４ｄｙｎｅ／ｃｍで、平均繊維直径１．７μ
ｍ、平均孔径１２．５μｍであった。この不織布の表面
陰性荷電量を実施例１の方法により測定したところ２
８．５μｅｑ／ｇであった。更に、実施例１の方法によ
ってブラジキニン上昇性を求めたところ、血漿中のブラ
ジキニン濃度は８５０ｐｇ／ｍｌであり、上昇が認めら
れなかった。

【００９０】

【実施例２０】１００％エタノール中に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノエチルメタクリレート（以下ＤＭと略す）を
０．０１５ｍｏｌ／ｌ、２−ヒドロキシエチルメタクリ
レート（以下ＨＥＭＡと略す）を０．０５ｍｏｌ／ｌ、
メチルメタクリレート（以下ＭＭＡと略す）を０．０３
ｍｏｌ／ｌ及びメタクリル酸（以下ＭＡＡと略す）を
０．０００３ｍｏｌ／ｌの濃度になるように加え、全量
を２５０ｍｌとした。重合開始剤としてアゾビスイソブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ）を０．０１モル／１の濃度に
なるように加え、窒素雰囲気下、４５℃にて４．５時間
重合させた後、蒸留水に滴下して析出した物質を集めて
凍結乾燥し、ＤＭとＨＥＭＡ及びＭＡＡとの共重合体を
得た。比較例２の平均繊維直径１．７μｍのポリエステ
ル不織布を充填密度０．２ｇ／ｃｍ³ 、厚み３ｍｍにな
るように、有効濾過面積６５ｍｍ×６５ｍｍの容器に充
填した後、上記の共重合体を１００％エタノール溶液に
０．０１ｇ／ｄｌの濃度になるように溶解した共重合体
液を上記容器に充填し１分間静置した。次いで窒素ガス
によって充填した共重合体液を追い出した後、更に１０
分間窒素ガスを流し続け、更に７０℃で７時間真空乾燥
させることにより、上記共重合体をポリエステル不織布
にコーティングした白血球除去フィルター材を作成し
た。この不織布のＣＷＳＴ値は１０２ｄｙｎｅ／ｃｍ
で、平均繊維直径１．７μｍ、平均孔径は１２．５μｍ
であった。この不織布の表面陰性荷電量をポリマーの酸
塩基滴定法により測定したところ２８μｅｑ／ｇであっ
た。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇性
を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は９５０ｐ
ｇ／ｍｌであり、顕著な上昇は認められなかった。

【００９１】

【実施例２１】ポリエチレンテレフタレートからなる実
施例５と同様の方法で製造した不織布の平均繊維直径
は、１．６μｍ、平均孔径が１１．２μｍ、全細孔容積
が、０．８５ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．９５ｍ² ／
ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９８％で
あった。これを断面積が４９×４９ｍｍの入口と出口を
有する容器に充填し、フィルター材の厚みを３．３ｍｍ
とした。４５０ｍｌの血液に６３ｍｌのＣＰＤ液（ｃｉ
ｔｒａｔｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｘｔｏｒｏｓｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えて調製した全血５１３ｍｌ
から、採血後８時間以内に遠心分離により多血小板血漿
２４３ｍｌを除去して調製し、４℃で１５日間保存した
赤血球製剤（ヘマトクリット６８％）を、２５℃になる
まで室温（２６．５℃）に放置した後、ゲル捕捉用とし
て、平均繊維径が２０μｍのニードル繊維体、マイクロ
アグリゲート（ＭＡ）捕捉用として平均繊維径が、３μ
ｍの不織布、第１ステージの白血球除去フィルターとし
て繊維径２．２μｍの不織布を、有効断面積が６７×６
７ｍｍの容器に充填して作成したフィルターで処理し、
ゲル、ＭＡ及び９０％の白血球を除去した後、該赤血球
製剤２００ｍｌを新しい血液バッグに移し、上記の白血
球除去器で濾過した。濾過を開始するに当たり、除去器
を血液回路を介して赤血球製剤が入っている血液バッグ
に接続した後、除去器内に血液を満たした。かくして血
液が除去器内に満たされた後、ペリスタポンプを用いて
５ｍｌ／分の一定流速で流し続け、濾過に伴う圧力損失
をデジタル式の圧力計で測定した。濾過の終了は、血液
バッグ内の血液がなくなった時点とし、フィルター装置
下流に血液回路を介して接続した回収バッグをフィルタ
ー装置の血液出口の下流３０〜４０ｃｍのところで回路
ごと切断し、回路及び回収バッグ内の血小板製剤を回収
液とした。

【００９２】濾過前の赤血球製剤（以下、濾過前液とい
う）及び回収液の体積、血小板数、白血球数を測定し、
赤血球回収率及び白血球残存率を求めた。 赤血球回収率＝｛回収液体積×ヘマトクリット（回収
液）｝／｛濾過前液体積×ヘマトクリット（濾過前
液）｝ 白血球残存率＝｛白血球数（回収液）｝／｛濾過前液体
積×白血球濃度（濾過前液）｝ なお、濾過前液及び回収液の体積は、それぞれの重量を
比重１．０７５で割った値とした。また白血球濃度の測
定は次の方法で行った。 濾過前液の白血球濃度の測定：チュルク液によって、１
０倍希釈した濾過前液をビルケルチュルク型の血球計算
板に注入し、光学顕微鏡を用いて大区画４区画中に存在
する白血球をカウントし、この値をｎ_pre とした。 白血球濃度（濾過面）＝ｎ_pre ×０．２５×１０⁵ 個／
ｍｌ

【００９３】また、回収液の白血球数の測定は、以下に
示す方法によって行った。 回収液の白血球数の測定：回収液１００ｍｌに５％フィ
コール４００ＤＬをＥＢＳＳ溶液（以下フィコール液と
いう）１００ｍｌを振とう混和しながら加えた後、４０
分静置した。静置後、沈降している赤血球層を乱さない
ように注意深く上澄を回収した後、再び１００ｍｌのフ
ィコール液を加え、同様の操作を繰り返した。２回の操
作により回収された上澄をコーニング２５３５０遠心チ
ューブに分注し、８４０×ｇ、１５分遠心し、沈査を吸
い上げぬように注意しながら、上澄をアスピレータで廃
棄した。各遠心チューブに２００ｍｌの溶血液（１．１
４５％しゅう酸アンモニウム生理食塩液）を加えて振と
う混和し、ただちに４６８×ｇ、１０分間遠心し、沈査
を吸い上げぬように注意しながら、上澄をアスピレータ
で廃棄した。沈査を容量１５ｍｌの遠心チューブに集
め、溶血液を加えて全量を１５ｍｌとした後、１０分間
室温に静置した。静置後、４６８×ｇ、１０分間遠心
し、沈査を含む０．５ｍｌを残して、上澄を慎重に廃棄
した。沈査を含む液を十分に攪拌して単一細胞浮遊液と
した後、蛍光染色液（６９．９ｍｇ／１アクリジンオレ
ンジ液）５０μｌを加え、更に攪拌した。この液を、改
良型ノイバウエル式血球計算盤６枚に注入し、落射式蛍
光顕微鏡を用いて大区画１０８区画中に存在する白血球
をカウントした。このカウント値ｎ₂ から次式によっ
て、回収液白血球数を算出した。 回収液白血球数＝ｎ₂ ×（１／１０８）×１０⁴ ×０．５５×（１／０．５５） ×｛回収液体積（ｍｌ）｝／１００ 下線部が回収液１００ｍｌからフィコール液を用いて最
終的に０．５５ｍｌまで濃縮した液（以下濃縮液とい
う）中の白血球濃度（個／ｍｌ）であり、これに濃縮液
の体積０．５５ｍｌを乗じて白血球数を算出する。更に
０．５５で割るのは、フィコール液を用いて白血球を回
収する際の回収率が５５％であるためである。以上の結
果、白血球残存率は１０^-4.5であった。濾過終了時の圧
力損失は２６ｍｍＨｇであった。血液の出口側よりサン
プリングした血液の血漿中のブラジキニン濃度は７５０
ｐｇ／ｍｌであり、上昇がほとんど認められなかった。

【００９４】

【比較例１１】ポリエチレンテレフタレートからなる比
較例３と同様の方法で製造した不織布の平均繊維直径
は、１．６μｍ、平均孔径が１５．１μｍ、全細孔容積
が、０．８５ｍｌ／ｍｌ、全細孔面積が０．８９ｍ² ／
ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細孔容積が全体の９７％で
あった。これを断面積が４９×４９ｍｍの入口と出口を
有する容器に充填し、フィルター材の厚みを３．３ｍｍ
とした。４５０ｍｌの血液に６３ｍｌのＣＰＤ液（ｃｉ
ｔｒａｔｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｘｔｏｒｏｓｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えて調製した全血５１３ｍｌ
から、採血後８時間以内に遠心分離により多血小板血漿
２４３ｍｌを除去して調製し、４℃で１５日間保存した
赤血球製剤（ヘマトクリット６８％）を、２５℃になる
まで室温（２６．５℃）に放置した後、ゲル捕捉用とし
て、平均繊維径が２０μｍのニードル繊維体、マイクロ
アグリゲート（ＭＡ）捕捉用として平均繊維径が、３μ
ｍの不織布、第１ステージの白血球除去フィルターとし
て繊維径２．２μｍの不織布を、有効断面積が６７×６
７ｍｍの容器に充填して作成したフィルターで処理し、
ゲル、ＭＡ及び９０％の白血球を除去した後、該赤血球
製剤２００ｍｌを新しい血液バッグに移し、上記の白血
球除去器で濾過した。実施例２１と同様の操作を行った
結果、白血球残存率は１０^-4.4、であった。濾過終了時
の圧力損失は２８ｍｍＨｇであった。更に血液の出口側
よりサンプリングした血液の血漿中のブラジキニン濃度
は４７００ｐｇ／ｍｌであり、濾過前血液血漿中の濃度
６２ｐｇ／ｍｌに比べ、顕著な上昇が認められた。

【００９５】

【実施例２２】ポリエチレンテレフタレート（チップ水
分率１３ｐｐｍ）からなる実施例１と同様の方法で製造
した不織布の平均繊維直径は、１．７μｍ、平均孔径が
９．４μｍ、全細孔容積が、０．８１ｍｌ／ｍｌ、全細
孔面積が０．９１ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細
孔容積が全体の９８％であった。これを断面積が４９×
４９ｍｍの入口と出口を有する容器に充填し、フィルタ
ー材の厚みを３．３ｍｍとした。４５０ｍｌの血液に６
３ｍｌのＣＰＤ液（ｃｉｔｒａｔｅ ｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ ｄｅｘｔｏｒｏｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えて
調製した全血５１３ｍｌから、採血後８時間以内に遠心
分離によって多血小板血漿２４３ｍｌを除去して調製
し、４℃で１５日間保存した赤血球製剤（ヘマトクリッ
ト６８％）を、２５℃になるまで室温（２６．５℃）に
放置した後、上記の白血球除去器で濾過した。実施例２
１と同様の操作を行った結果、白血球残存率は１
０^-4.0、であった。濾過終了時の圧力損失は５０ｍｍＨ
ｇであった。この不織布の表面陰性荷電量は、２５．６
μｅｑ／ｇであった。血液の出口側よりサンプリングし
た血液の血漿中のブラジキニン濃度は７２５ｐｇ／ｍｌ
であり、濾過前血液血漿中の濃度７３ｐｇ／ｍｌに比
べ、上昇がほとんど認められた。

【００９６】

【比較例１２】ポリエチレンテレフタレート（原料チッ
プ水分率５０ｐｐｍ）からなる比較例１と同様の方法で
製造した不織布の平均繊維直径は、１．７μｍ、平均孔
径が３２．２μｍ、全細孔容積が、０．４０ｍｌ／ｍ
ｌ、全細孔面積が０．５０ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの
孔径の細孔容積が全体の６０％であった。これを断面積
が４９×４９ｍｍの入口と出口を有する容器に充填し、
フィルター材の厚みを３．３ｍｍとした。４５０ｍｌの
血液に６３ｍｌのＣＰＤ液（ｃｉｔｒａｔｅ ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ ｄｅｘｔｏｒｏｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）
を加えて調製した全血５１３ｍｌから、採血後８時間以
内に遠心分離により多血小板血漿２４３ｍｌを除去して
調製し、４℃で１５日間保存した赤血球製剤（ヘマトク
リット６８％）を、２５℃になるまで室温（２６．５
℃）に放置した後、上記の白血球除去器で濾過した。実
施例１３と同様の操作を行った結果、白血球残存率は１
０^-2.1、であった。濾過終了時の圧力損失は２８ｍｍＨ
ｇであった。この不織布の表面陰性荷電量は、４２．６
μｅｑ／ｇであった。更に血液の出口側よりサンプリン
グした血液の血漿中のブラジキニン濃度は５７００ｐｇ
／ｍｌであり、濾過前血液血漿中の濃度１７３ｐｇ／ｍ
ｌに比べ、顕著な上昇が認められた。

【００９７】

【実施例２３】ポリエチレンテレフタレート（チップ水
分率１３ｐｐｍ）からなる実施例１と同様の方法で製造
した不織布の平均繊維直径は、１．６μｍ、平均孔径が
９．２μｍ、全細孔容積が、０．８２ｍｌ／ｍｌ、全細
孔面積が０．９２ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の細
孔容積が全体の９８％であった。これを断面積が４９×
４９ｍｍの入口と出口を有する容器に厚み３．３ｍｍに
充填し、更に入口側に平均繊維直径２．４μｍ、平均孔
径３０μｍのＰＥＴ（チップ水分率１３ｐｐｍ）からな
る不織布を厚み０．７ｍｍ充填し、フィルター材の厚み
を４．０ｍｍとした。４５０ｍｌの血液に６７．５ｍｌ
のＡＣＤ−Ａ液（ａｃｉｄ ｃｉｔｒａｔｅｄｅｘｔｒ
ｏｓｅ−Ａ）を加えて調製した全血５１７．５ｍｌか
ら、採血後８時間以内に遠心分離により多血小板血漿２
４３ｍｌを除去して調製し、４℃で１５日間保存した赤
血球製剤（ヘマトクリット６８％）を、２５℃になるま
で室温（２６．５℃）に放置した後、上記の白血球除去
器で濾過した。結果、白血球残存率は１０^-4.5、であっ
た。濾過終了時の圧力損失は２２ｍｍＨｇであった。こ
の不織布の表面陰性荷電量は、２３．６μｅｑ／ｇであ
った。血液の出口側よりサンプリングした血液の血漿中
のブラジキニン濃度は８７２ｐｇ／ｍｌであり、濾過前
血液血漿中の濃度７３ｐｇ／ｍｌに比べ、上昇がほとん
ど認められなかった。

【００９８】

【比較例１３】ポリエチレンテレフタレート（チップ水
分率５３ｐｐｍ）からなる比較例１と同様の方法で製造
した不織布の平均繊維直径は、１．７μｍ、平均孔径が
１２．５μｍ、全細孔容積が、０．８６ｍｌ／ｍｌ、全
細孔面積が０．８８ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の
細孔容積が全体の９８％であった。これを断面積が４９
×４９ｍｍの入口と出口を有する容器に厚み３．３ｍｍ
に充填し、更に上流側に平均繊維直径２．４μｍ、平均
孔径３０μｍのＰＥＴ（チップ水分率１３ｐｐｍ）から
なる不織布を厚み０．７ｍｍ充填し、フィルター材の厚
みを４．０ｍｍとした。４５０ｍｌの血液に６７．５ｍ
ｌのＡＣＤ−Ａ液（ａｃｉｄ ｃｉｔｒａｔｅｄｅｘｔ
ｒｏｓｅ−Ａ）を加えて調製した全血５１７．５ｍｌか
ら、採血後８時間以内に遠心分離により多血小板血漿２
４３ｍｌを除去して調製し、４℃で１５日間保存した赤
血球製剤（ヘマトクリット６８％）を、２５℃になるま
で室温（２６．５℃）に放置した後、上記の白血球除去
器で濾過した。結果、白血球残存率は１０^-4.9、であっ
た。濾過終了時の圧力損失は２２ｍｍＨｇであった。こ
の不織布の表面陰性荷電量は、それぞれ２２．６μｅｑ
／ｇ（上流側）と４１．２μｅｑ／ｇ（下流側）であっ
た。血液の出口側よりサンプリングした血液の血漿中の
ブラジキニン濃度は４５００ｐｇ／ｍｌであり、濾過前
血液血漿中の濃度７３ｐｇ／ｍｌに比べ、上昇が認めら
れた。

【００９９】

【比較例１４】ポリエチレンテレフタレート（チップ水
分率１５ｐｐｍ）からなる実施例１と同様の方法で製造
した不織布の平均繊維直径は、１．８μｍ、平均孔径が
１２．５μｍ、全細孔容積が、０．８６ｍｌ／ｍｌ、全
細孔面積が０．８９ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の
細孔容積が全体の９７％であった。これを断面積が４９
×４９ｍｍの入口と出口有する容器に厚み３．３ｍｍに
充填し、更に上流側に平均繊維直径２．４μｍ、平均孔
径３０μｍのＰＥＴ（チップ水分率５５ｐｐｍ）からな
る不織布を厚み０．７ｍｍ充填し、フィルター材の厚み
を４．０ｍｍとした。４５０ｍｌの血液に６７．５ｍｌ
のＡＣＤ−Ａ液（ａｃｉｄ ｃｉｔｒａｔｅｄｅｘｔｒ
ｏｓｅ−Ａ）を加えて調製した全血５１７．５ｍｌか
ら、採血後８時間以内に遠心分離により多血小板血漿２
４３ｍｌを除去して調製し、４℃で１５日間保存した赤
血球製剤（ヘマトクリット６８％）を、２５℃になるま
で室温（２６．５℃）に放置した後、上記の白血球除去
器で濾過した。結果、白血球残存率は１０^-4.9、であっ
た。濾過終了時の圧力損失は２２ｍｍＨｇであった。こ
の不織布の表面陰性荷電量は、それぞれ５０．０μｅｑ
／ｇ（上流側）と２３．８μｅｑ／ｇ（下流側）であっ
た。血液の出口側よりサンプリングした血液の血漿中の
ブラジキニン濃度は７３００ｐｇ／ｍｌであり、濾過前
血液血漿中の濃度７３ｐｇ／ｍｌに比べ、上昇が認めら
れた。

【０１００】

【実施例２４】血液回路に血液ポンプ、ドリップチェン
バーを組み込み、ポリエチレンテレフタレート（チップ
水分率１３ｐｐｍ）からなる実施例１と同様の方法で製
造した不織布の平均繊維直径は、１．７μｍ、平均孔径
が９．４μｍ、全細孔容積が、０．８１ｍｌ／ｍｌ、全
細孔面積が０．９１ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μｍの孔径の
細孔容積が全体の９８％であった。この不織布を２０ｃ
ｍ×２４０ｃｍの大きさに切断し、これを円筒状に巻
き、直径（内径）５０ｃｍ×２０ｃｍの円筒容器に充填
し、上下両端をポリウレタンによって閉じ、血液の流れ
が外側から内側へと流れるように血液の下流側の中央部
に血液の出口の流路を作った白血球除去器を作成した。
これを血液ポンプ、ドリップチェンバーを組み込んだ血
液回路に接続し、実施例２３と同様の抗凝固剤にＡＣＤ
−Ａを用いた血液４１を血液プールより、流速５０ｍｌ
／ｍｉｎで流し、白血球除去を行った。結果、白血球残
存率は１０^-4.9、であった。濾過終了時の圧力損失は８
５ｍｍＨｇであった。この不織布の表面陰性荷電量は、
２５．５μｅｑ／ｇであった。血液出口側から採取した
血液の血漿中のブラジキニン濃度は８７２ｐｇ／ｍｌで
あり、濾過前血液血漿中の濃度６１ｐｇ／ｍｌに比べ、
顕著な上昇がほとんど認められなかった。

【０１０１】

【実施例２５】比較例２で用いた不織布と同様のポリエ
チレンテレフタレート不織布に、比較例５と同様な方法
で公知の放射線グラフト法により、２重量％の２−ヒド
ロキシルエチルメタクリレートを２重量％のＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノエチルメタクリレート、０．０１２重量％
のメタクリル酸と共に、０．４重量％のｔ−ブタノール
を含んだ水溶液を用いてグラフトした。このときのグラ
フト率は、グラフトの前後の重量変化より１５％であっ
た。この不織布のＣＷＳＴ値は９８ｄｙｎｅ／ｃｍで、
平均孔径が１２．３μｍ、全細孔容積が、０．８６ｍｌ
／ｍｌ、全細孔面積が０．８８ｍ² ／ｍｌ、１〜３０μ
ｍの孔径の細孔容積が全体の９６％であった。この不織
布の表面荷電量を実施例１の方法によって測定したとこ
ろ、陰性荷電量より陽性荷電量が明らかに多いため正確
な測定は出来ず、３μｅｑ／ｇ以下であった。また、サ
フラニンＯによる色素吸着より、陰性荷電の存在が確認
され、更に陰性荷電量が測定され、約９μｅｑ／ｇであ
った。更に、実施例１の方法によってブラジキニン上昇
性を求めたところ、血漿中のブラジキニン濃度は４００
ｐｇ／ｍｌであり、極僅かの上昇しか認められなかっ
た。各実施例及び比較例の結果を表１〜表６に示す。

【０１０２】

【表１】

【０１０３】

【表２】

【０１０４】

【表３】

【０１０５】

【表４】

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【表６】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 平均孔径が１〜１００μｍ、全細孔容積
   が０．４〜０．９５ｍｌ／ｍｌ、細孔直径が１〜１００
   μｍの孔が全細孔容積の７５％以上を占める高分子から
   なる多孔性の血液濾過材であって、表面に陰性荷電を有
   し、且つその総荷電量が−３０μｅｑ／ｇ以上である血
   液濾過材。