JP2006312804A - 吸着材および体外循環用カラム - Google Patents
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Abstract
顆粒球や単球などの細胞を除去し、かつ残存した細胞に対し、活性化を促すよう
なサイトカイン類も、残存した液成分中に残らない吸着材を提供する
【解決手段】
ゼータ電位が−20mV以上であって、血液中の顆粒球および/または単球と、サイトカインとを同時に吸着することを特徴とする吸着材。
【選択図】なし
Description
本発明は、顆粒球や単球などの細胞を除去し、かつ残存した細胞に対し、活性化を促すようなサイトカイン類も、残存した液成分中に残らないようにすることが課題である。このためには、細胞除去と同時に異常に増加するサイトカインをも除去できる機能を吸着担体に付与することで、これらの問題点が解決できると考えた。
さらに、ゼータ電位は−15mV以上であるとリポ多糖(LPS)に対する吸着特性がいっそう優れるので好ましく、−10mV以上になるとより効果が高く、−2mV以上がさらに好ましい。
なお、本発明の吸着材は、血球を吸着する作用を有するものであるが、さらに濾過作用を有するものであってもよい。この場合の上記吸着率の算出対象は、吸着により血液中から除去される血球だけでなく濾過により除去される血球も含まれることになる。
白(IAP)からなる群から選ばれる少なくとも1種のサイトカインである。これらは、
すべて白血球除去療法適用が考えられている、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウ
マチなどでその病態への関与が指摘されているサイトカイン等である。
具体的な例としては、反応性官能基を結合させたクロルアセトアミドメチル化ポリスチレン、クロルアセトアミドメチル化したユーデル・ポリスルホン、クロルアセトアミドメチル化したポリエーテルイミドなどが使用される。さらに、これらのポリマーは有機溶媒に対し可溶であるものが、成形のしやすさの上から、特に好ましく使用される。
血液中の炎症性白血球の大部分が、円筒形状フィルターの外周部の大きな面積の不織布で
迅速に除去され、除去されずに残ったわずかな炎症性白血球も、円筒形状フィルターの内
周部に到って、その小さな面積の不織布でも十分に除去され、効率的な炎症性白血球除去
が可能であるので、最も好ましい。特に本発明の吸着材の形態を不織布とする場合には、癌治療用体外循環カラム調製にあたり、後述するようなネットとの2層構造、好ましくは、ネットを不織布で包み込んだような構造とした状態で円筒状に巻く等することにより形態保持性を高めることができる。
(ゼータ電位の測定)
表面ゼータ電位は、流動電位測定装置(ZP−10B(島津製作所製))によって、流動電位と液体を流すために加えた圧力及び、液体の動電率誘電率を測定することによって計算より求めた。流動液は、1mM KCl水溶液を使用し、pH6±1、温度20±5℃で測定した。
牛胎仔血清にヒト天然型IL−1、IL−6を添加し、それぞれ500pg/mlに調製した。この血清に吸着担体を添加し、37℃2時間で振とうし、上清を採取し、サンプルとした。担体:血清量=30mg:1mlの固液比で統一し、振とう前後のサイトカイン量を求め除去率を測定した。
(不織布)
36島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合によりなるものを次の成分を用いて、紡糸速度800m/分、延伸倍率3倍の製糸条件で得た。
島の芯成分;ポリプロピレン
島の鞘成分;ポリスチレン90重量%、ポリプロピレン10重量%
海成分;エチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位とし、共重合成分として5-ナトリウムスルホイソフタル酸3重量%含む共重合ポリエステル
複合比率(重量比);芯:鞘:海=44:44:12
この繊維85重量%と、直径20μmのポリプロピレン15重量%からなるシート状物を作製した後、ニードルパンチすることによって不織布を得た。次に、この不織布を90℃水酸化ナトリウム水溶液で処理して、海成分のエチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位とし、共重合成分として5-ナトリウムスルホイソフタル酸3重量%含む共重合ポリエステルを溶解することによって、芯鞘繊維の直径が5μmで、嵩密度が0.05g/cm3 (総目付250g/m2)の不織布を作製した(不織布1)。
次に、ニトロベンゼン600mLと硫酸390mLの混合液にパラホルムアルデヒド3gを20℃で溶解した後、0℃に冷却し、75.9gのN−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて、5℃以下で溶解した。これに5gの上記原糸1を浸し、室温で2時間静置した。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで良く洗った後、水洗し、乾燥して、7.0gのα−クロルアセトアミドメチル化ポリスチレン繊維(中間体1)を得た。ゼータ電位は−21mVであった。
N,N−ジメチルオクチルアミン50gとヨウ化カリウム8gを360mLのDMFに溶かした溶液に5gの中間体A1を浸し、85℃のバス中で3時間加熱した。繊維をイソプロパノールで洗浄後、1mol/L濃度の食塩水に浸漬した後、水洗し、真空乾燥して、8.3gのジメチルオクチルアンモニウム化繊維(吸着体1)を得た。ゼータ電位は−1mVであった。
健常者ボランティアの血液50mlをヘパリン採血し、その中へ、500pg/mlになるようにヒト天然型IL−1、IL−6を溶解し、以下の検討を行った。
中間体1を用いて、実施例1と同様の試験を行った(血液量は25ml)。リンパ球吸着率は19.5%、顆粒球吸着率は78%、単球吸着率は78%であり、IL−1吸着率、IL−6吸着率は、それぞれ2%、3%であった。同様に、健常者ボランティア血液を用い作成したクエン酸血漿で、凝固因子XIIIの活性低下を見たところ16%であった。別途、サイトカイン吸着評価を行った結果、吸着率はIL−1、IL−6で、それぞれ12%、13%であった。
[実施例2〜7]
顆粒球・単球の吸着率と繊維径の相関を取るために、ヒト健常者の血液(Ht=43%)を用いて、以下の手順で吸着試験を行った。
繊維径がそれぞれ、2μm、3μm、4μm、6μm、10μm、17μmの繊維を準備し、20mg/mlの固液比になるように健常者ヒト血液中に浸漬し、37℃に保ち、毎分3回の転倒混和を5分間行った。この後繊維を取り除き、浸漬前の全血中、および浸漬後の全血中の顆粒球(好中球の値を代用した)、単球、リンパ球の数をそれぞれシスメックス社製血球計算機(XT1800iv)を用いて測定し、吸着率を測定した。各血球の吸着率(除去率)を表1に示す。
顆粒球・単球の吸着率と繊維径の相関を取るために、ヒト健常者の血液(Ht=43%)を用いて、吸着試験を行った。この検討では、カラムでの循環に対し、1/2程度の除去率として得られる。この結果、表1から明らかなように、検討を行ったこの範囲の繊維径ではリンパ球の吸着率は低率でかつあまり変動が無いこと、顆粒球(好中球)・単球の除去率をカラムにおいて50%以上の高率に保てる範囲が繊維径が約3ミクロンを超える領域であることがわかった。
[実施例8〜10及び比較例2〜4]
以下の実施例では、ゼータ電位とリポ多糖吸着能の関係、及びインターフェロンガンマの産生促進効果について調べた。
表面ゼータ電位の測定は、上記実施例1と同様の条件で行った。
サイトカイン吸着評価は、牛胎仔血清にヒト天然型IL−1、IL−6を添加し、それぞれ500pg/mlに調製した。この血清に吸着担体を添加し、37℃2時間で振とうし、上清を採取し、サンプルとした。担体:血清量=30mg:1mlの固液比で統一し、振とう前後のサイトカイン量を求め除去率を測定した。定量はEIA 法を用い、市販のキット(IL−1:R&D System社製ヒトIL−1βELISAキット、IL−6:鎌倉テクノサイエンス製)を用いて行った。
ヒトボランティア血液10mlを用い吸着体を0.3g充填した内容積2mlのポリプロピレン製円筒型カラムに血流速2ml/minで通過させ、吸着体刺激血液を得た。カラム通過有無の血液をそれぞれフィコール密度勾配遠心法でリンパ球分画を分離する。吸着体接触前の血液と接触後8時間後のリンパ球濃縮液に、1〜10μgのPHA(フィトヘマグルチニン−L:和光純薬製)で刺激し、刺激前後でのインターフェロンガンマの濃度を測った。定量はEIA法を用い市販のキット(ENDOGEN社製ヒトインターフェロンガンマELISAキット)を用いておこなった。(刺激後インターフェロンガンマ濃度/刺激前インターフェロンガンマ濃度)を求め、インターフェロン産生活性を求めた。
体液中の血球数の定量、ヘマトクリット値の測定は、シスメックス社XT−1800iVを用いて行った。
LPSの吸着量は和光純薬製のトキシノメーターで測定した。1%FCS添加生理食塩水中に10ng/mlとなるように和光純薬製LPS(カタログ番号:120−04531)を分散させ、300mgの吸着材と4時間、37℃の条件で水浴中でインキュベーションを行った。上清中に残存したLPS量を測定し、同様にトキシノメーターにて測定した。添加液中のLPSとの差および比から除去量および除去率を求めた。規格値は除去率90%以上、吸着量は100pg/mg以上のLPS吸着能を有することである。
(不織布)
36島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合によりなるものを次の成分を用いて、紡糸速度800m/分、延伸倍率3倍の製糸条件で得た。
島の芯成分;ポリプロピレン
島の鞘成分;ポリスチレン90重量%、ポリプロピレン10重量%
海成分;エチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位とし、共重合成分として5-ナトリウムスルホイソフタル酸3重量%含む共重合ポリエステル
複合比率(重量比);芯:鞘:海=44:44:12
この繊維75重量%と、直径20μmのポリプロピレン25重量%からなるシート状物を作製した後、ニードルパンチすることによって不織布を得た。次に、この不織布を90℃水酸化ナトリウム水溶液で処理して海成分のエチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位とし、共重合成分として5-ナトリウムスルホイソフタル酸3重量%含む共重合ポリエステルを溶解することによって、芯鞘繊維の直径が4.5μmで、嵩密度が0.03g/cm3 (総目付200g/m2)の不織布を作製した(不織布1)。
次に、ニトロベンゼン600mLと硫酸390mLの混合液にパラホルムアルデヒド3gを20℃で溶解した後、0℃に冷却し、75.9gのN−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて、5℃以下で溶解した。これを20℃に昇温後直ちに5gの上記原糸1を浸し、室温で2時間静置した。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで良く洗った後、水洗し、乾燥して、7.0gのα−クロルアセトアミドメチル化ポリスチレン繊維(中間体2)を得た。ゼータ電位は−23mVであった。
N,N−ジメチルオクチルアミン50gとヨウ化カリウム8gを360mLのメタノールに溶かした溶液に5gの中間体2を浸し、50℃のバス中で3時間加熱した。繊維をイソプロパノールで洗浄後、1mol/L濃度の食塩水に浸漬した後、水洗し、真空乾燥して、8.1gのジメチルオクチルアンモニウム化繊維(吸着体3)を得た。ゼータ電位は−0.3mVであった。
健常者ボランティアの血液50mlをヘパリン採血し、その中へ、500pg/mlになるようにヒト天然型IL−1、IL−6を溶解し、以下の検討を行った。
(体外循環治療)
吸着体3を0.3g、内径1cm、内容積2mLのポリプロピレン製円筒形カラムに充填して、体外循環カラムを調製した。12週令のWKAH:Hkmラット(雄)の背部皮下に4−ジメチルアミノアゾベンゼン誘発肝癌細胞KDH−8{矢野 諭、北海道医誌、68巻5号、654−664(1993)}を1×106個接種した。癌細胞は100%の確率で生着した。(通常、接種1週間後から腫瘍が大きくなり、接種後5.5週間で死亡する。)体外循環カラムは、体外循環前に1000単位のヘパリンナトリウムを含む生理食塩水で予備洗浄し、さらに500mLの生理食塩水で洗浄して用いた。
中間体2を用いて、実施例8と同様の試験を行った(血液量は25ml)。リンパ球数19.5%減少、顆粒球78%減少、単球78%減少が見られ、IL−1、IL−6、はそれぞれ2%、3%減少していた。LPS除去率については、78%であった。別途、サイトカイン吸着評価を行った結果、除去率はIL−1、IL−6、それぞれ12%、13%であった。
中間体2を0.3g、内径1cm、内容積2mLのポリプロピレン製円筒形カラムに充填して、実施例8と同じ手法でKDH細胞接種2週間後のラットに、体外循環を実施した。大腿動脈から採血し、体外循環前の顆粒球およびリンパ球の数を自動血液分析器で確認したところ、顆粒球は10300個/μL、リンパ球は8400個/μLであった。縫合等の処置を行い、160時間後に採血を行い、自動血液分析機により顆粒球およびリンパ球の数を測定したところ、顆粒球は15200個/μL、リンパ球は8100個/μLであり、処置前に比べ、リンパ球は減少し、顆粒球は増大していた。
ヒト末梢血を用いて吸着体4を用いてインターフェロンガンマ産生能の評価を行った。吸着体未処理の場合は、インターフェロンガンマ濃度比が20.4倍であった。これに対し処理時には35.2倍となり、免疫活性が向上していることがわかった。
ヒト末梢血を用いて中間体2を用いてインターフェロンガンマ産生能の評価を行った。吸着体未処理の場合は、インターフェロンガンマ濃度比が20.1倍であった。これに対し処理時には21.2倍となり、免疫活性状態は変化がないことがわかった。
Claims (19)
- ゼータ電位が−20mV以上であって、血液中の顆粒球、単球およびサイトカインを吸着することを特徴とする吸着材。
- 顆粒球の吸着率が50%以上、かつ単球の吸着率が50%以上であることを特徴とする請求項1に記載の吸着器。
- リンパ球の吸着率が40%以下であることを特徴とする請求項1または2に記載の吸着材。
- 前記サイトカインがインターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−10(IL−10)、TNF−α、トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ(TGF−β)、血管新生増殖因子(VEGF)および免疫抑制酸性蛋白(IAP)からなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の吸着材。
- 凝固第XIII因子の吸着率が30%以下であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の吸着材。
- ゼータ電位が−15mV以上であって、1vol%牛胎仔血清(FCS)溶解生理食塩水中で90%以上のリポ多糖(LPS)吸着能を有することを特徴とする請求項1に記載の吸着材。
- 前記吸着材の形状が、繊維、膜、中空糸及びビーズから選ばれる形状であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の吸着材。
- 官能基を結合してなる水不溶性担体を含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の吸着材。
- 前記水不溶性担体の形状が、繊維径が3μmを超える繊維あるいは中空糸、及び表面の突起の径が3μmを超えるビーズから選ばれる形状であることを特徴とする請求項8に記載の吸着材。
- 前記水不溶性担体の形状が、繊維径が4〜8μmの繊維あるいは中空糸、及びビーズの表面の突起の径が4〜8μmのビーズから選ばれる形状であることを特徴とする請求項8に記載の吸着材。
- 前記水不溶性担体の形状が、繊維径が4.5〜8μmの繊維あるいは中空糸、及びビーズ粒子の表面の突起の径が4.5〜8μmのビーズから選ばれる形状であることを特徴とする請求項8に記載の吸着材。
- 前記水不溶性担体の形状が、繊維径が10〜50μmの繊維あるいは中空糸を更に含むことを特徴とする請求項9〜11のいずれかに記載の吸着材。
- 水不溶性担体に4級アンモニウム塩および/または直鎖状アミノ基を結合してなる請求項8〜12のいずれかに記載の吸着材。
- 4級アンモニウム塩がN、N−ジメチルヘキシルアミン、N、N−ジメチルオクチルアミン、N,N−ジメチルラウリルアミン、テトラエチレンペンタミンから選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項13に記載の吸着材。
- 白血球除去療法に用いられることを特徴とする請求項1〜14のいずれかに記載の吸着材。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の吸着材を容器に充填してなる血液処理カラム。
- 血液を循環させることを特徴とする請求項16記載の血液処理カラム。
- 白血球除去療法に用いられることを特徴とする請求項16または17に記載の血液処理カラム。
- 生物との体外循環後150〜180時間経過後に、体外循環前に比べ、リンパ球数の増加と顆粒球数の減少を示す請求項16〜18のいずれかに記載の血液処理カラム。
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