JP3808968B2 - 血液適合性多孔質膜の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液適合性多孔質膜および該多孔質膜の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、血液透析、血液ろ過、血漿分離等の血液浄化や人工臓器等に有用で、優れた血液適合性と親水性を有する多孔質膜とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血液浄化膜の材料としては、再生セルロース、酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリプロピレン等の素材が使用されている。これらのポリマーから膜を製造するときに製造条件を適当に選ぶことにより、各種目的に応じた孔径を持った血液浄化膜を得ることができる。これらの血液浄化膜の形状としては、中空糸型、チューブ状型、平板状型等の形状で使用されている。
これらの血液浄化膜の孔径としては、一般的に０．０１〜１μｍものが使用されている。
一般にこれらの血液浄化膜を用いる血液浄化療法では、患者の血液を体外へ導き出して不要な成分を除去したりする治療が行われる。このため、血液は生体にとって異物となる様々な材料と接触することとなり、例えば、血液凝固反応や、多くの生体の自己防衛反応が血液中で引き起こされる。
そのため血液浄化療法では、上記の血液凝固反応により中空糸膜が詰まり血液の循環が不可能となることが最大の問題点となっている。血液の凝固反応を抑制するために多量のヘパリンが投与されている。しかしながらヘパリンの大量投与や長期間の投与による副作用が指摘されていて、ヘパリンを大量に投与せずにかつ血液浄化膜の血液凝固反応による目ずまりをしない多孔質膜が望まれている。
また、材料から溶出する不純物による生体内での種種の不都合が生じる。
例えば、人工臓器第２６巻（１）第１２６〜１２９頁、同１５７〜１６０頁（１９９７年）には、ポリスルホンの透析膜を用いた場合の付着蛋白質の検討や洗浄液への溶出物の検討がなされている。
しかし、生体適合性と安全性の両方に優れた血液適合性多孔質膜については、報告されていないのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、優れた血液適合性、親水性を有する多孔質膜を提供することにある。 本発明の第２の目的は、優れた血液適合性、親水性を有する該多孔質膜の製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の問題点に鑑み、鋭意検討した結果、特定の側鎖を有する重合体Ａを、重合体Ｂと、良溶媒で溶解して均質とし、ついで重合体Ａの良溶媒でかつ重合体Ｂの貧溶媒に入れると、特定の側鎖を有する重合体Ａの一部が溶解して多孔質状となり、重合体Ａの血液適合性を多孔質表面に有する多孔質膜ができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の（１）である。
【０００５】
（１）次の工程１、２および３からなることを特徴とする血液適合性多孔質膜の製造方法。
工程１；（ａ１）下記一般式［１］
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜４の整数を示す。）
で表される基を有する単量体を単独、または該単量体を１００モル％未満と（ａ２）他の単量体９９モル％以下とを含む単量体混合物を重合して数平均分子量１，０００〜７００，０００の重合体Ａを合成する。
工程２；前記の重合体Ａと、他の重合体Ｂであるポリスルホンとを重合体Ａ／重合体Ｂの重量比５／９５〜２０／８０で良溶媒に溶解して、均質な高分子混合物を得る。
工程３；前記の高分子混合物を、重合体Ｂの貧溶媒でかつ重合体Ａの良溶媒に浸漬させて多孔質膜とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる重合体Ａは、下記一般式［１］
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜４の整数を示す。）
で表される基を側鎖に有する重合体である。
重合体Ａは、（ａ１）下記一般式［１］
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜４の整数を示す。）
で表される基を有する単量体を単独、または該単量体１００モル％未満と（ａ２）他の単量体９９モル％以下とを含む単量体混合物をラジカル重合してなる重合体である。
【０００７】
ａ1の下記一般式［１］で表わされる基を有する単量体としては、具体的には、分子中に重合性の二重結合と前記の一般式［１］で表わされる基を有する単量体であり、その単量体の具体例としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルエチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリエチルアンモニオ)プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、
【０００８】
２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリブチルアンモニオ)プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリエチルアンモニオ)プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリブチルアンモニオ)プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルエチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリプロピルアンモニオ)プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェートが挙げられる。
さらには、一般式［１］の基が１〜２個エステル化されたマレイン酸、フマル酸、イタコン酸の単量体の誘導体等を挙げることができる。
また、スチリル基に一般式［１］の基が１個置換された単量体を挙げることができる。具体的には次の構造である。
【０００９】
【化５】
（ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎは前記の一般式［１］に同じであり、ａは０または１の数である）
前記の単量体は、これらの一種ないし二種以上を混合して用いることができる。
入手性等の点から好ましくは、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートが挙げられる。
【００１０】
重合体Ａは前記のａ1の単量体を単独でラジカル重合するかあるいは前記のａ1の単量体と後述のａ2の他の単量体とからなる単量体混合物をラジカル重合して得られる。
（ａ2）の他の単量体としては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ドデシル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート等の水酸基含有（メタ）アクリレート；（メタ）アクリル酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリル酸アミド等のアミド系単量体；（メタ）アクリル酸を挙げることができる。
さらに（ａ2）の他の単量体として、例えば、スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン等の置換もしくは無置換のスチレン系単量体；エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル系単量体；酢酸ビニル等のビニルエステル系単量体；エチレン、プロピレン、イソブチレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン等の置換もしくは無置換の炭化水素系単量体；ジエチルフマレート、ジエチルマレエート等の二塩基酸エステル系単量体；Ｎ−ビニルピロリドンを挙げることができる。
【００１１】
重合体Ａの重合方法としては、通常のラジカル重合でよく、特に好ましくは溶液重合法により３０〜９０℃の重合温度で重合を行うことができる。
この場合、使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコールや水、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
ラジカル重合開始剤としては、通常使用されるものでよく、具体的には、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスバレロニトリル、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイルなどの油溶性のもの、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化水素などの水溶性のものが挙げられる。ラジカル重合開始剤は、全単量体原料の０．０１〜１０重量％の割合で使用される。
【００１２】
本発明に用いる重合体Ａは、一般式［１］で示される基を有する単量体に基づく構成単位を、少なくとも１モル％以上、好ましくは１０モル％以上、さらに好ましくは、５０モル％以上含有する。１モル％未満の場合には血液適合性を十分発揮させることができなくなるので好ましくない。
重合体Ａの分子量としては、数平均分子量として、１，０００〜７００，０００が好ましく挙げられる。分子量が１，０００より小さいと、使用時に樹脂に一部が溶けだすので好ましくなく、分子量が７００，０００より大きいと重合体組成物から重合体Ａが溶解しにくくなるので好ましくない。
【００１３】
また、本発明で用いる重合体Ｂは、具体的には、ポリスルホンが挙げられる。
【００１４】
重合体Ａと重合体Ｂの配合割合は、目的とする多孔質膜の状態にもよるが、重合体Ａ／重合体Ｂは重量比で、１／９９〜９９／１である。重合体Ａ／重合体Ｂの重量比が１／９９より少ないと 血液適合性が低下するので好ましくない。重合体Ａ／重合体Ｂの重量比が９９／１より多いと膜の強度が低下するので好ましくない。重合体Ａ／重合体Ｂの重量比は、より好ましくは、５／９５〜２０／８０である。
【００１５】
本発明の血液適合性多孔質膜は、次のようにして製造することができる。すなわち、次の工程１、２および３からなる血液適合性多孔質膜の製造方法である。
工程１；（ａ１）下記一般式［１］
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｎは２〜４の整数を示す。）
で表される基を有する単量体を単独、または該単量体を１００モル％未満と（ａ２）他の単量体９９モル％以下とを含む単量体混合物を重合して数平均分子量１，０００〜７００，０００の重合体Ａを合成する。
工程２；前記の重合体Ａと、他の重合体Ｂであるポリスルホンとを重合体Ａ／重合体Ｂの重量比５／９５〜２０／８０で良溶媒に溶解して、均質な高分子混合物を得る。
工程３；前記の高分子混合物を、重合体Ｂの貧溶媒でかつ重合体Ａの良溶媒に浸漬させて多孔質膜とする。
【００１６】
前記の重合体Ａと重合体Ｂを溶解する良溶媒としては、具体的には、例えば塩化メチレン（ＭＣ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＰｒＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）およびこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの溶媒の使用量は、重合体ＡとＢの合計量に対して、２倍〜２０倍（重量）である。２倍より少ないと溶媒に溶け難くなるので好ましくなく、２０倍より多いと溶媒を除去するのに時間を要するので好ましくない。
【００１７】
また、重合体Ｂの貧溶媒としては、具体的には、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
貧溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、重合体ＡとＢの合計量に対して、１０倍以上（重量）である。１０倍より少ないと膜の形成が困難となる。
【００１８】
重合体組成物は目的とする孔径の大きさや孔径の密度にもよるが、貧溶媒に１０〜８０℃の温度、１０分〜７２時間の浸漬条件が好ましく挙げられる。
通常孔径の大きさは、０．０００１〜３０μｍで、孔径の密度は０．００１〜２０，０００個／（μｍ）2である。好ましくは、孔径の大きさは、０．０１〜１０μｍで孔径の密度は０．０１〜１５，０００個／（μｍ）2である。
【００１９】
ａ1単量体の配合量および共単量体の種類と配合量により重合体Ａの組成や物性を変えることができ、また重合体Ａと重合体Ｂの種類と配合量により多孔質膜の分子設計することができる。
本発明の血液適合性多孔質膜は、平板膜やチューブ状膜に加工したり、湿式紡糸法を用いて中空糸状に成形して使用することができる。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の血液適合性多孔質膜は、一般式（１）で表わされる側鎖を有する単量体を重合成分として含む重合体Ａと、他の重合体Ｂとの混合物であるので、一般式（１）で表わされる側鎖を有する単量体に起因する優れた血液適合性および親水性と、他の重合体が備える実用的な機械的強度等の物性とを兼ね備えている。また、他の重合体としてポリスルホンを採用することにより、特に耐久性を必要とする場合や力学的変形を受けやすい場合にも使用することができる。
したがって、生体適合性、親水性かつ膜強度に優れた血液適合性多孔質膜を提供することが出来る。
また、本発明の製造方法によれば、重合体組成物の重合体Ａ部分のみが一部溶出するので、多孔質膜を作成してから血液適合性の処理をすることなく、一段で血液適合性の膜とすることができる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明する。
合成例１；＜ＭＰＣ／ＢＭＡ＝５０／５０重合体＞
ａ１として、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート（以下ＭＰＣと略す）１４．８ｇ（５０ミリモル）とａ2として、ブチルメタクリレート（以下ＢＭＡと略す）７．１ｇ（５０ミリモル）をガラス製重合管に秤量し、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．８２ｇを加え、エタノール１００ｍｌに溶解した。溶液中にアルゴンガスを５分間吹き込んだ後、重合管を熔封し６０℃で６時間重合反応を行った。反応終了後、反応混合物をエーテル中に滴下し、沈殿した共重合体をろ別し、未反応の単量体を除去した後減圧乾燥し、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体を得た。
得られた共重合体は、リン定量により、共重合体中のＭＰＣの組成比を求めた。さらにゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により標準ポリスチレンを用いて分子量を求めた。結果を表１に示した。
【００２２】
合成例２、３；＜ＭＰＣ／ＢＭＡ＝７０／３０重合体、ＭＰＣ／ＢＭＡ＝８０／２０重合体＞
合成例１におけるＭＰＣとＢＭＡの重量比率ＭＰＣ／ＢＭＡ＝５０／５０と反応時間６時間を、合成例２では、ＭＰＣ／ＢＭＡ＝７０／３０と反応時間２時間に、合成例３では、ＭＰＣ／ＢＭＡ＝８０／２０と反応時間１時間に代えた以外は合成例１と同様にしてＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体を得た。結果を表１に示した。
【００２３】
合成例４；＜ＭＰＣ／ＤＭＡ＝５０／５０重合体＞
ａ2成分として、合成例１の単量体のＢＭＡ７．１ｇ（５０ミリモル）の代わりにｎ−ドデシルメタククリレート（以下ＤＭＡと略す）１２．７ｇ（５０ミリモル）を用いて、反応時間５時間に代えた以外は、合成例１と同様に重合反応を行いＭＰＣ−ＤＭＡの共重合体を得た。結果を表１に示した。
【００２４】
合成例５；＜ＭＰＣ／Ｓｔ＝７０／３０重合体＞
合成例１のａ2の単量体ＢＭＡ７．１ｇ（５０ミリモル）の代わりにスチレン（以下Ｓｔと称す）を５．２ｇ（５０ミリモル）用い、反応時間１４時間にした以外は、合成例１と同様に重合反応を行いＭＰＣ−Ｓｔの共重合体を得た。結果を表１に示した。
【００２５】
実施例１−１
ポリスルホン９．５ｇと合成例１で得られたＭＰＣ共重合体０．５ｇとを クロロホルム／メタノール（＝８５／１５、ｖ／ｖ）５０ｍｌの溶媒に温度２５℃、溶解時間１５時間溶解させ、これをガラス基盤に流延した後、メタノールに浸漬させて多孔質膜を得た。
得られた多孔質膜は、次の方法により水の接触角、多孔質の孔径を顕微鏡観察より求めた。
＜多孔質膜表面の水に対する接触角の測定方法＞；
作成した膜を１．０ｃｍ×３．０ｃｍの大きさに切り動的接触角測定装置（オリエンテック社製、ＤＣＡ−１００）を用いて、室温（２２℃）で測定した。
なお、試料膜の移動速度は１５ｍｍ／分である。
＜孔径の平均粒径を算出方法＞；
走査型電子顕微鏡（ＪＥＯＬ）で試料片の観察を行い平均粒径を算出した。
【００２６】
実施例１−２〜１−６
表２に示したようにポリスルホンと合成例２〜５で得られたＭＰＣの重合体とを混合溶媒を用いて実施例１−１と同様にして多孔質膜を得た。
得られた多孔質膜は実施例１−１と同様にして水の接触角、多孔質の孔径を顕微鏡観察より求めた。結果を表２に示した。
【００２７】
比較例１−１
ポリスルホン１０ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン５０ｍｌに温度２５℃、溶解時間１５時間溶解させ、これをガラス基盤に流延した後、メタノールに浸漬させて膜を得た。
得られた膜表面の水に対する接触角を測定し、さらに走査型電子顕微鏡で観察を行った。結果を表２に示した。
【００２８】
実施例２−１；血小板の粘着試験２−１
実施例１−１で得られた膜を直径１．５ｃｍに打ち抜き、細胞培養用シャーレに設置し、シリコーンリングで固定した。リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で２４時間平衡化した後、ＰＢＳを取り除き、ウサギ血小板多血漿（血小板濃度 １×１０８個／ｍｌ）を０．６ｍｌ加えて１時間３７℃で静置した。ウサギ血小板多血漿を取り除き、ＰＢＳで３回洗浄した後に、続いて細胞融解液（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００の０．５％ＰＢＳ溶液）２ｍｌに浸漬し、４℃で１晩静置する。体外診断用乳酸脱水素酵素測定キット溶液を０．３ｍｌ加えた後、直ちにかき混ぜて、３４０ｎｍの吸光度変化を測定することにより血小板数を求めた。結果を表２に示した。
【００２９】
実施例２−２〜２−６；血小板の粘着試験２−２〜２−６
表２に示した実施例１−２〜１−６の膜を用いて実施例２−１と同様にして血小板の粘着試験を行った。結果を表２に示した。
【００３０】
比較例２−１；
比較例１−１で作成した膜を用いた以外は実施例２−１と同様に血小板の粘着試験を行い、血小板の数を測定した。その結果を表２に示した。
【００３１】
また、実施例１−１、２、３、５、６の走査型電子顕微鏡写真をそれぞれ図１、２、３、４、５に示した。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
以上の表２の結果、顕微鏡写真から、実施例１−１〜１−６の多孔質膜は接触角が低く、親水性に優れていることが明らかである。また、膜の製造条件を変化させることで平均孔径を調整することが可能であることがわかる。
またさらに、実施例２−１〜２−６の結果から、実施例１−１〜１−６で作成した膜すべてにおいて、血小板がほとんど粘着していないことが明らかとなり、これらの膜が血液適合性に優れていることがわかる。
【００３５】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１−１の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【図２】実施例１−２の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【図３】実施例１−３の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【図４】実施例１−５の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【図５】実施例１−６の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液適合性多孔質膜および該多孔質膜の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、血液透析、血液ろ過、血漿分離等の血液浄化や人工臓器等に有用で、優れた血液適合性と親水性を有する多孔質膜とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血液浄化膜の材料としては、再生セルロース、酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリプロピレン等の素材が使用されている。これらのポリマーから膜を製造するときに製造条件を適当に選ぶことにより、各種目的に応じた孔径を持った血液浄化膜を得ることができる。これらの血液浄化膜の形状としては、中空糸型、チューブ状型、平板状型等の形状で使用されている。
これらの血液浄化膜の孔径としては、一般的に０．０１〜１μｍものが使用されている。
一般にこれらの血液浄化膜を用いる血液浄化療法では、患者の血液を体外へ導き出して不要な成分を除去したりする治療が行われる。このため、血液は生体にとって異物となる様々な材料と接触することとなり、例えば、血液凝固反応や、多くの生体の自己防衛反応が血液中で引き起こされる。
そのため血液浄化療法では、上記の血液凝固反応により中空糸膜が詰まり血液の循環が不可能となることが最大の問題点となっている。血液の凝固反応を抑制するために多量のヘパリンが投与されている。しかしながらヘパリンの大量投与や長期間の投与による副作用が指摘されていて、ヘパリンを大量に投与せずにかつ血液浄化膜の血液凝固反応による目ずまりをしない多孔質膜が望まれている。
また、材料から溶出する不純物による生体内での種種の不都合が生じる。
例えば、人工臓器第２６巻（１）第１２６〜１２９頁、同１５７〜１６０頁（１９９７年）には、ポリスルホンの透析膜を用いた場合の付着蛋白質の検討や洗浄液への溶出物の検討がなされている。
しかし、生体適合性と安全性の両方に優れた血液適合性多孔質膜については、報告されていないのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、優れた血液適合性、親水性を有する多孔質膜を提供することにある。 本発明の第２の目的は、優れた血液適合性、親水性を有する該多孔質膜の製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の問題点に鑑み、鋭意検討した結果、特定の側鎖を有する重合体Ａを、重合体Ｂと、良溶媒で溶解して均質とし、ついで重合体Ａの良溶媒でかつ重合体Ｂの貧溶媒に入れると、特定の側鎖を有する重合体Ａの一部が溶解して多孔質状となり、重合体Ａの血液適合性を多孔質表面に有する多孔質膜ができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の（１）である。
【０００５】
（１）次の工程１、２および３からなることを特徴とする血液適合性多孔質膜の製造方法。
工程１；（ａ１）下記一般式［１］
【化２】
で表される基を有する単量体を単独、または該単量体を１００モル％未満と（ａ２）他の単量体９９モル％以下とを含む単量体混合物を重合して数平均分子量１，０００〜７００，０００の重合体Ａを合成する。
工程２；前記の重合体Ａと、他の重合体Ｂであるポリスルホンとを重合体Ａ／重合体Ｂの重量比５／９５〜２０／８０で良溶媒に溶解して、均質な高分子混合物を得る。
工程３；前記の高分子混合物を、重合体Ｂの貧溶媒でかつ重合体Ａの良溶媒に浸漬させて多孔質膜とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる重合体Ａは、下記一般式［１］
【化３】
で表される基を側鎖に有する重合体である。
重合体Ａは、（ａ１）下記一般式［１］
【化４】
で表される基を有する単量体を単独、または該単量体１００モル％未満と（ａ２）他の単量体９９モル％以下とを含む単量体混合物をラジカル重合してなる重合体である。
【０００７】
ａ1の下記一般式［１］で表わされる基を有する単量体としては、具体的には、分子中に重合性の二重結合と前記の一般式［１］で表わされる基を有する単量体であり、その単量体の具体例としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルエチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリエチルアンモニオ)プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、
【０００８】
２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリブチルアンモニオ)プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリエチルアンモニオ)プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリブチルアンモニオ)プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルエチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリプロピルアンモニオ)プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェートが挙げられる。
さらには、一般式［１］の基が１〜２個エステル化されたマレイン酸、フマル酸、イタコン酸の単量体の誘導体等を挙げることができる。
また、スチリル基に一般式［１］の基が１個置換された単量体を挙げることができる。具体的には次の構造である。
【０００９】
【化５】
前記の単量体は、これらの一種ないし二種以上を混合して用いることができる。
入手性等の点から好ましくは、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートが挙げられる。
【００１０】
重合体Ａは前記のａ1の単量体を単独でラジカル重合するかあるいは前記のａ1の単量体と後述のａ2の他の単量体とからなる単量体混合物をラジカル重合して得られる。
（ａ2）の他の単量体としては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ドデシル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート等の水酸基含有（メタ）アクリレート；（メタ）アクリル酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリル酸アミド等のアミド系単量体；（メタ）アクリル酸を挙げることができる。
さらに（ａ2）の他の単量体として、例えば、スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン等の置換もしくは無置換のスチレン系単量体；エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル系単量体；酢酸ビニル等のビニルエステル系単量体；エチレン、プロピレン、イソブチレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン等の置換もしくは無置換の炭化水素系単量体；ジエチルフマレート、ジエチルマレエート等の二塩基酸エステル系単量体；Ｎ−ビニルピロリドンを挙げることができる。
【００１１】
重合体Ａの重合方法としては、通常のラジカル重合でよく、特に好ましくは溶液重合法により３０〜９０℃の重合温度で重合を行うことができる。
この場合、使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコールや水、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
ラジカル重合開始剤としては、通常使用されるものでよく、具体的には、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスバレロニトリル、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイルなどの油溶性のもの、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化水素などの水溶性のものが挙げられる。ラジカル重合開始剤は、全単量体原料の０．０１〜１０重量％の割合で使用される。
【００１２】
本発明に用いる重合体Ａは、一般式［１］で示される基を有する単量体に基づく構成単位を、少なくとも１モル％以上、好ましくは１０モル％以上、さらに好ましくは、５０モル％以上含有する。１モル％未満の場合には血液適合性を十分発揮させることができなくなるので好ましくない。
重合体Ａの分子量としては、数平均分子量として、１，０００〜７００，０００が好ましく挙げられる。分子量が１，０００より小さいと、使用時に樹脂に一部が溶けだすので好ましくなく、分子量が７００，０００より大きいと重合体組成物から重合体Ａが溶解しにくくなるので好ましくない。
【００１３】
また、本発明で用いる重合体Ｂは、具体的には、ポリスルホンが挙げられる。
【００１４】
重合体Ａと重合体Ｂの配合割合は、目的とする多孔質膜の状態にもよるが、重合体Ａ／重合体Ｂは重量比で、１／９９〜９９／１である。重合体Ａ／重合体Ｂの重量比が１／９９より少ないと 血液適合性が低下するので好ましくない。重合体Ａ／重合体Ｂの重量比が９９／１より多いと膜の強度が低下するので好ましくない。重合体Ａ／重合体Ｂの重量比は、より好ましくは、５／９５〜２０／８０である。
【００１５】
本発明の血液適合性多孔質膜は、次のようにして製造することができる。すなわち、次の工程１、２および３からなる血液適合性多孔質膜の製造方法である。
工程１；（ａ１）下記一般式［１］
【化６】
で表される基を有する単量体を単独、または該単量体を１００モル％未満と（ａ２）他の単量体９９モル％以下とを含む単量体混合物を重合して数平均分子量１，０００〜７００，０００の重合体Ａを合成する。
工程２；前記の重合体Ａと、他の重合体Ｂであるポリスルホンとを重合体Ａ／重合体Ｂの重量比５／９５〜２０／８０で良溶媒に溶解して、均質な高分子混合物を得る。
工程３；前記の高分子混合物を、重合体Ｂの貧溶媒でかつ重合体Ａの良溶媒に浸漬させて多孔質膜とする。
【００１６】
前記の重合体Ａと重合体Ｂを溶解する良溶媒としては、具体的には、例えば塩化メチレン（ＭＣ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＰｒＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）およびこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの溶媒の使用量は、重合体ＡとＢの合計量に対して、２倍〜２０倍（重量）である。２倍より少ないと溶媒に溶け難くなるので好ましくなく、２０倍より多いと溶媒を除去するのに時間を要するので好ましくない。
【００１７】
また、重合体Ｂの貧溶媒としては、具体的には、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
貧溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、重合体ＡとＢの合計量に対して、１０倍以上（重量）である。１０倍より少ないと膜の形成が困難となる。
【００１８】
重合体組成物は目的とする孔径の大きさや孔径の密度にもよるが、貧溶媒に１０〜８０℃の温度、１０分〜７２時間の浸漬条件が好ましく挙げられる。
通常孔径の大きさは、０．０００１〜３０μｍで、孔径の密度は０．００１〜２０，０００個／（μｍ）2である。好ましくは、孔径の大きさは、０．０１〜１０μｍで孔径の密度は０．０１〜１５，０００個／（μｍ）2である。
【００１９】
ａ1単量体の配合量および共単量体の種類と配合量により重合体Ａの組成や物性を変えることができ、また重合体Ａと重合体Ｂの種類と配合量により多孔質膜の分子設計することができる。
本発明の血液適合性多孔質膜は、平板膜やチューブ状膜に加工したり、湿式紡糸法を用いて中空糸状に成形して使用することができる。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の血液適合性多孔質膜は、一般式（１）で表わされる側鎖を有する単量体を重合成分として含む重合体Ａと、他の重合体Ｂとの混合物であるので、一般式（１）で表わされる側鎖を有する単量体に起因する優れた血液適合性および親水性と、他の重合体が備える実用的な機械的強度等の物性とを兼ね備えている。また、他の重合体としてポリスルホンを採用することにより、特に耐久性を必要とする場合や力学的変形を受けやすい場合にも使用することができる。
したがって、生体適合性、親水性かつ膜強度に優れた血液適合性多孔質膜を提供することが出来る。
また、本発明の製造方法によれば、重合体組成物の重合体Ａ部分のみが一部溶出するので、多孔質膜を作成してから血液適合性の処理をすることなく、一段で血液適合性の膜とすることができる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明する。
合成例１；＜ＭＰＣ／ＢＭＡ＝５０／５０重合体＞
ａ１として、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート（以下ＭＰＣと略す）１４．８ｇ（５０ミリモル）とａ2として、ブチルメタクリレート（以下ＢＭＡと略す）７．１ｇ（５０ミリモル）をガラス製重合管に秤量し、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．８２ｇを加え、エタノール１００ｍｌに溶解した。溶液中にアルゴンガスを５分間吹き込んだ後、重合管を熔封し６０℃で６時間重合反応を行った。反応終了後、反応混合物をエーテル中に滴下し、沈殿した共重合体をろ別し、未反応の単量体を除去した後減圧乾燥し、ＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体を得た。
得られた共重合体は、リン定量により、共重合体中のＭＰＣの組成比を求めた。さらにゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により標準ポリスチレンを用いて分子量を求めた。結果を表１に示した。
【００２２】
合成例２、３；＜ＭＰＣ／ＢＭＡ＝７０／３０重合体、ＭＰＣ／ＢＭＡ＝８０／２０重合体＞
合成例１におけるＭＰＣとＢＭＡの重量比率ＭＰＣ／ＢＭＡ＝５０／５０と反応時間６時間を、合成例２では、ＭＰＣ／ＢＭＡ＝７０／３０と反応時間２時間に、合成例３では、ＭＰＣ／ＢＭＡ＝８０／２０と反応時間１時間に代えた以外は合成例１と同様にしてＭＰＣ−ＢＭＡ共重合体を得た。結果を表１に示した。
【００２３】
合成例４；＜ＭＰＣ／ＤＭＡ＝５０／５０重合体＞
ａ2成分として、合成例１の単量体のＢＭＡ７．１ｇ（５０ミリモル）の代わりにｎ−ドデシルメタククリレート（以下ＤＭＡと略す）１２．７ｇ（５０ミリモル）を用いて、反応時間５時間に代えた以外は、合成例１と同様に重合反応を行いＭＰＣ−ＤＭＡの共重合体を得た。結果を表１に示した。
【００２４】
合成例５；＜ＭＰＣ／Ｓｔ＝７０／３０重合体＞
合成例１のａ2の単量体ＢＭＡ７．１ｇ（５０ミリモル）の代わりにスチレン（以下Ｓｔと称す）を５．２ｇ（５０ミリモル）用い、反応時間１４時間にした以外は、合成例１と同様に重合反応を行いＭＰＣ−Ｓｔの共重合体を得た。結果を表１に示した。
【００２５】
実施例１−１
ポリスルホン９．５ｇと合成例１で得られたＭＰＣ共重合体０．５ｇとを クロロホルム／メタノール（＝８５／１５、ｖ／ｖ）５０ｍｌの溶媒に温度２５℃、溶解時間１５時間溶解させ、これをガラス基盤に流延した後、メタノールに浸漬させて多孔質膜を得た。
得られた多孔質膜は、次の方法により水の接触角、多孔質の孔径を顕微鏡観察より求めた。
＜多孔質膜表面の水に対する接触角の測定方法＞；
作成した膜を１．０ｃｍ×３．０ｃｍの大きさに切り動的接触角測定装置（オリエンテック社製、ＤＣＡ−１００）を用いて、室温（２２℃）で測定した。
なお、試料膜の移動速度は１５ｍｍ／分である。
＜孔径の平均粒径を算出方法＞；
走査型電子顕微鏡（ＪＥＯＬ）で試料片の観察を行い平均粒径を算出した。
【００２６】
実施例１−２〜１−６
表２に示したようにポリスルホンと合成例２〜５で得られたＭＰＣの重合体とを混合溶媒を用いて実施例１−１と同様にして多孔質膜を得た。
得られた多孔質膜は実施例１−１と同様にして水の接触角、多孔質の孔径を顕微鏡観察より求めた。結果を表２に示した。
【００２７】
比較例１−１
ポリスルホン１０ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン５０ｍｌに温度２５℃、溶解時間１５時間溶解させ、これをガラス基盤に流延した後、メタノールに浸漬させて膜を得た。
得られた膜表面の水に対する接触角を測定し、さらに走査型電子顕微鏡で観察を行った。結果を表２に示した。
【００２８】
実施例２−１；血小板の粘着試験２−１
実施例１−１で得られた膜を直径１．５ｃｍに打ち抜き、細胞培養用シャーレに設置し、シリコーンリングで固定した。リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で２４時間平衡化した後、ＰＢＳを取り除き、ウサギ血小板多血漿（血小板濃度 １×１０８個／ｍｌ）を０．６ｍｌ加えて１時間３７℃で静置した。ウサギ血小板多血漿を取り除き、ＰＢＳで３回洗浄した後に、続いて細胞融解液（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００の０．５％ＰＢＳ溶液）２ｍｌに浸漬し、４℃で１晩静置する。体外診断用乳酸脱水素酵素測定キット溶液を０．３ｍｌ加えた後、直ちにかき混ぜて、３４０ｎｍの吸光度変化を測定することにより血小板数を求めた。結果を表２に示した。
【００２９】
実施例２−２〜２−６；血小板の粘着試験２−２〜２−６
表２に示した実施例１−２〜１−６の膜を用いて実施例２−１と同様にして血小板の粘着試験を行った。結果を表２に示した。
【００３０】
比較例２−１；
比較例１−１で作成した膜を用いた以外は実施例２−１と同様に血小板の粘着試験を行い、血小板の数を測定した。その結果を表２に示した。
【００３１】
また、実施例１−１、２、３、５、６の走査型電子顕微鏡写真をそれぞれ図１、２、３、４、５に示した。
【００３２】
【表１】
【表２】
以上の表２の結果、顕微鏡写真から、実施例１−１〜１−６の多孔質膜は接触角が低く、親水性に優れていることが明らかである。また、膜の製造条件を変化させることで平均孔径を調整することが可能であることがわかる。
またさらに、実施例２−１〜２−６の結果から、実施例１−１〜１−６で作成した膜すべてにおいて、血小板がほとんど粘着していないことが明らかとなり、これらの膜が血液適合性に優れていることがわかる。
【００３５】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１−１の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【図２】実施例１−２の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【図３】実施例１−３の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【図４】実施例１−５の走査型電子顕微鏡写真の図である。
【図５】実施例１−６の走査型電子顕微鏡写真の図である。
Claims (1)
- 次の工程１、２および３からなることを特徴とする血液適合性多孔質膜の製造方法。
工程１；（ａ１）下記一般式［１］
で表される基を有する単量体を単独、または該単量体を１００モル％未満と（ａ２）他の単量体９９モル％以下とを含む単量体混合物を重合して数平均分子量１，０００〜７００，０００の重合体Ａを合成する。
工程２；前記の重合体Ａと、他の重合体Ｂであるポリスルホンとを重合体Ａ／重合体Ｂの重量比５／９５〜２０／８０で良溶媒に溶解して、均質な高分子混合物を得る。
工程３；前記の高分子混合物を、重合体Ｂの貧溶媒でかつ重合体Ａの良溶媒に浸漬させて多孔質膜とする。
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