JPS6039688B2 - 血液新和性医療用材料 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血液親和性医療用材料に関する。

更に詳しくは、親水性高分子セグメントと疎水性高分子
セグメントの両者を有するブロック又はグラフト共重合
体からなる医療用材料であって、該材料の血液との接触
面は親水性高分子セグメントが連続相、疎水性高分子セ
グメントが大きさ１０００Ａ以下の分散相を形成するミ
クロ相分離構造を与える血液親和性医療用材料に関する
。近年、医療技術の進歩に伴って、生体組織や血液と合
成材料が接触する機会が増大しているが、この場合、常
に材料の生体親和性が問題となり、特に血液と接触する
場合には、凝血、溶血、血液成分の変性などを起ごない
ものが要求されている。

この問題を解決するために従来、シリコーン樹脂、フッ
素樹脂などの疎水性高分子が使われてきたが近年ポリビ
ニルアルコール、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシェチル
）などの親水性高分子がよりすぐれた生体親和性を有す
ることが認められている。本発明は「 これら疎水性又
は親水性高分子のいずれよりもすぐれた血液親和性、特
にすぐれた抗血栓性を有する医療用材料を与えるもので
ある。上述の親水性高分子は、生体と接触した状態では
常に吸水して使用されるので、吸水時の強度が弱いこと
が実用上の欠点となっている。

又、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子は血液に
対する親和性が優れているが、水溶性のための材料とし
ては使えないという難点があった。本発明は血液との接
触面を親水性高分子セグメントが連続相、疎水性高分子
セグメントが大きさ１０００Ａ以下の分散相からなるミ
クロ相分離構造とすることによって、これら親水性高分
子の弱点である機械的性質を改良したのみならす、血液
親和性、特に抗血栓性がさらに向上するという長所を有
する医療用材料を与えるものである。

ここで親水性及び疎水性セグメントという語は吸水率（
即ち平衡吸水重合体重量‐絶乾重合体重量Ｘ，。

０絶乾重合体重量 （％））によって定義されるもので、ここでは該セグメ
ントのみの重合体の吸水率が１０％以上又は水溶性のも
のを親水性、１０％禾満のものを疎水性と称するが必ず
しも厳密な定義ではなく、該ヒドロゲル基材が吸水率に
大きな差のある二種以上の高分子セグメントから成って
いるものであればよし、。

具体的には、親水性セグメントとしてはメタクリル酸ヒ
ドロキシェチル、アクリル酸ヒドロキシブロピルなどの
メタクリル酸又はアクリル酸（以下（メタ）アクリル酸
と略す）のヒドロキシアルキルェステル類；アクリルア
ミド類、メタクリルアミド類：ビニルビロリドンなどの
へテロ環含有モノマー類などを少なくとも主成分とする
重合体、ポリビニルアルコール、エチレン−ポリビニル
アルコール共重合体でビニルアルコール含量が高いもの
、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール
などのポリェーテル類又はゼラチン、アルブミン、デン
プンなどの親水性又は水溶性天然高分子などがあげられ
る又、疎水性セグメントとしては、エチレン、プロピレ
ンなどのオレフイン類、スチレン、Ｑーメチルスチレン
などの置換スチレン類、メタクリル酸メチル、アクリル
酸ブチル、メタクリル酸ラウリルなどの（メタ）アクリ
ル酸ェステル類、アクリロニトリル、メタクリロニトリ
ルなど、酢酸ビーニルなどのビニルェステル類、ブタジ
ェン、イソブレンなどのジェン類などを少なくとも主成
分とする重合体、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリ
エステル、ポリアミド、ェポキシ樹脂などの縮合系重合
体などがあげられる。

本発明の親水性高分子セグメントを連続相、疎水性高分
子セグメントを分散相とする共重合体からなる血液親和
性医療用材料の製造方法としては種々の方法が採用でき
るが、特に個々の重合体間の組合に対して適当な方法を
次に例示する。

ｉ ポリビニルアルコールを親水性セグメントとするも
の良く知られているように、第二セリウム塩を触媒とし
てメタクリル酸ェステル類、アクリロニトリルなどの疎
水性単量体をグラフト重合することができる。

こ場合、反応は主としてポリピニルアルコールの１，２
ーグリコール結合の関裂によって開始すると考えられる
ので、生成物はＡ−Ｂ−Ａ型（ここでＡは疎水性セグメ
ント、Ｂはポリビニルアルコールからなる親水性セグメ
ント）のブロック共重合体となると思われる。又、片末
端に重合性二重結合を有するポＩＪスチレン、ポリメタ
クリル酸メチルなどの疎水重合体が米国特許３７８６１
１６（ＣＰＣインターナショナル）や米国特許３３９０
２０６（ィンベリアル・ケミカル・インダストリーズ）
などの方法で得られるので、これと酢酸ビニル又はギ酸
ビニルなどのビニルェステル類との共重合を行なったの
ち、ビニルェステル類のェステル結合部分をケン化する
ことにより、主鎖にポリビニルアルコールよりなる親水
性セグメント、側鉄に疎水性セグメントを有するグラフ
ト型共重合体が得られる。

このほか、公知の方法による放射線グラフト重合も利用
できる。ｕ （メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルェ
ステル類を親水性セグメントとするものｉと同様に第二
セリウム塩を触媒とそて、ポリ（メタクリル酸ヒドロキ
シェチル）などの親水性高分子にメタクリル酸メチルな
どの疎水性（メタ）アクリル酸ェステル類をグラフト重
合することができる。

この場合、主鎖となる親水性高分子が水不溶性の場合に
はグラフト反応を円滑に進めるために水−ジオキサン又
は水−テトラヒドロフランなどの混合溶媒中で反応させ
ることが望ましい。又、メタクリル酸メチルを疎水性セ
グメントとして用いる時は、該モノマーは過酸化水素な
ど水酸基を開始種とする開始剤で、重合すると片末端に
１個の水酸基を有するポリメタクリル酸メチルとなるの
で、これとメタクリル酸ク。

ラィドを反応させると、片末端に１個の重合性二重結合
を有するポリメタクリル酸メチルとなり、これを（メタ
）アクリル酸ヒドロキシアルキル類と共重合することに
よって、親水性主鎖と疎水性側鎖を有するグラフト型共
重合体が得られる。又、ヒドロキシアルキルェステル類
の水酸基を利用して、末端にィソシアナート基を有する
ポリウレタンプレポリマーと反応させることによっても
、疎水性ポリウレタンセグメントと親水性メタクリレー
ト又はアクリレートセグメントを有するグラフト型共重
合体が得られる。餌 ポリピニルピロリドンを親水性セ
グメントとするもの過酸化水素など、水酸基を開始種と
するラジカル重合で得られるポリビニルピロリドンは両
末端に水酸基を有しており、これを利用して第二セリウ
ム塩触媒でメタクリル酸メチル、アクリロニトリルなど
をグラフト重合し、親水性ボリビニルピロリドン鎖を中
央に有するＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体を得ることが
できる。

又、この両末端に水酸基を有するポリビニルピロリドン
をジオール成分として、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリ
カーボネートなどの親水性成分に用いることもできる。
このように種々の親水性高分子セグメントと疎水性高分
子セグメントの両者を有するブロック又はグラフト共重
合体が得られるが、これらに吸水させるとヒドロゲルと
なる。

本発明における血液親和性医療用材料は含水状態で（ヒ
ドロゲルとして）用いることが望ましい。一般にヒドロ
ゲルの生体親和性は含水率が高い程すぐれているが、吸
水率が高いと機械的強度が低下するので、用途と用いた
セグメントの組合せにより最適組成が存在する。これら
のヒドロゲルは、実施例に示すように従来の医用材料に
比べて抗凝血性（抗血栓性）がすぐれており、溶血性も
低い。本発明における共重合体を薄膜として、そのミク
ロ構造を電子顕微鏡写真で観察すると、分散相の座が数
百Ａのミクロ相分離構造をなしている、という特徴があ
る。

ポリマーブレンドなどの方法で、淵散相の大きさが数千
Ａ以上の相分離構造を作ると、不透明となり抗血栓性な
どの血液親和性も低下するし、ＨＥＭＡ／ＭＭＡランダ
ムコポリマ−のように親水性／疎水性両モノマーのラン
ダムコポリマ−でも抗血栓性は良くないので、該医療用
材料においては分散相の大きさが血液親和性を左右する
要因となっていると考えられる。このようなミクロ相分
離構造をもった医療用材料が血液親和性、特に抗血栓性
が優れている理由は明らかでないが、一つには血液成分
自身も親水性部分と疎水性部分を有する高分子から成っ
ており、合成材料でも生体と類似した親水性・疎水性の
両成分が適当に分散した構造が生体にとって異物と認識
されにくいためではないかとも考えられる。このような
血液親和性の優れた高分子材料は、血液と接触する医療
器具、たとえば血管カテーテル、カニューレ、シャント
、チップ、体外血液循環用回路などに使用できる。以下
に実施例により説明する。

実施例 試料１の製造： 水５そ中にメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）５０机を溶解
し、３５％週酸化水素９．７の【及び硫酸第一鉄アンモ
ニウム４夕を加えて窒素中３ぴ０で１餌時間櫨拝し、数
平均分子量２．２×１びのＰＭＭＡを得た。

該重合体はＰａｌｉｔら（ジャーナル・オブ・マクロモ
レキュラー・サイエンス、２巻、２２５頁（１９６８年
））の方法により重合体鎖１本当り１個の水酸基を有す
ることが確認された。該重合体５夕をピリジン２０の‘
に溶解し、メタクリル酸クロラィド１の‘を加えて窒素
中５０ｑＣで３時間蝿拝し、反応溶液をメタノールに加
えて反応生成物を沈澱として回収した。回収率は６７％
であった。該重合体とメタクリル酸ヒドロキシェル（Ｈ
ＥＨＡ）を重量比１：２となるように混合してジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、ジィソプロピルパ−
オキシジカーボネート（ＩＰＰ）を開始剤として重合し
、収率８５％で共重合体を得た。該共重合体をベンゼン
で抽出してベンゼン可溶部を除くと、ＭＭＡ単位２０重
量％を含む共重合体が得られ、該共重合体をＤＭＦ溶液
から流延法によって製膜すると無色透明のフィルムが得
られた。該フィルムの吸水率は４０％、平衡舎水時の引
張強度は５ｋ９／めであった。またこのフィルムは電子
顕微鏡によってＰＨＥＭＡが連続相、ＰＭＭＡが直径１
００〜１０００△の分散相をなすミクロ構造を有してい
ることがわかった。比較のためＨＥＭＡとＭＭＡのそれ
ぞれの単独重合体をＤＭＦ溶液として混合し、流延法に
よって製膜すると、相分離した不均一なフィルムとなっ
た。試料２の製造： ＰＨＥＭＡ５夕をジオキサン２０Ｍ／水２０の‘の混合
溶媒に溶解し、窒吹込後ＭＭＡ５の‘を加え、さらに硝
酸第二セリウムアンモニウム０．２５夕をＩＮ石肖酸４
の‘に溶かして加えた。

これを５００で擬伴すると黄色の反応液が十数分で白濁
状態となった。６時間反応後、白色ェマルジョン状の反
応液をイオン交換樹脂処理により酸及び塩類を除去し、
イオン交≠灘樹脂を炉別したのち炉液を大量の水中に投
じて反応物を得た。

富。生したＭＭＡ単独重合体をベンゼン抽出にて除くと
、グラフト率は１１％であり、ＮＭＲスペクトルにてＨ
ＥＭＡ及びＭＭＡ両成分の存在を確認した。生成物は薄
層クロマトグラフィーにより単一物であり、ＤＭＦ溶液
から得たフィルムは乾燥状態及び吸水状態で透明であっ
た。またこのフィルムの薄片をオスミウム酸で処理した
のち電顕写真をとると、ＰＨＥＭＡが連続相、ＰＭＭＡ
が直径数百Ａの分散相をなしたミクロ相分離構造を示し
た。試料３の製造： ＰＨＥＭＡＩＯ夕をジオキサン７０泌／水３０泌の混合
溶媒に溶解し、窒素吹込み後、ラウリルメタクリレート
（ＬＭＡ）５の‘を加え、さらに硝酸第二セリウムアン
モニウム０．３夕をＩＮ硝酸５の‘に溶かして加え、５
００で５時間燈拝して白色乳濁液を得た。

これをイオン交換処理後、大量の水中に投じて重合体１
３夕を回収した。ベンゼン抽出残留物のグラフト率は１
５％であった。又これから製膜してつくったフィルムの
陣頭写真からＰＨＥＭＡが連続相、ＰＬＭＡが径数百△
の分散相をなしていることがわかった。試料４の製造： 両末端に水酸基を有する分子量４万のポリビニルピロリ
ドン（ＰＶＰ）５夕を水２５０の【に溶解し、窒素吹込
後、ＭＭＡＩＯ泌を加え、さらに硝酸第二セリウムアン
モニウム０．２夕をＩＮ硝酸１０机上に溶かして加えた
。

これを室温で鷹拝すると十数分で白濁状態となった。５
時間反応後、白色ェマルジョン状の反応液をイオン交換
樹脂処理して酸および塩類を除去し、イオン交換樹脂を
炉別した後、炉液を大量のアセトン中に投じ共重合体を
得た。この共重合体をＤＭＦに溶解し、ギャスト法によ
りフィルムを得た。該フィルムは乾燥状態および吸水状
態で透明であり、吸水率は２５％であった。該フィルム
の函顕写真は径数百Ａの分散相が連続相中に分散した構
造を示しており、吸水率や含水強度の測定から、ＰＶＰ
が連続相、ＰＭＭＡが分散相となっていると考えられる
。試料５及び６の製造： 分子鎖の両末端に水酸基を有する分子量４万のＰＶＰ３
．０夕と重合度１７００のポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）３．０夕とを３００私の水に加熱熔解した。

３０℃に冷却し、窒素置換した後、ＭＭＡ６．０９（試
料５の場合）、またはアクリロニトリル（ＡＮ）６．０
夕（試料６の場合）を加え、さらに硝酸第二セリウムア
ンモニウム１．２９夕をＩＮ硝酸１２肌に溶解して加え
た。

これを３０ｏｏで蝿拝すると数分で白濁状態になった。
３時間反応を行いポリマーの収率は約１００％であった
。

このェマルジョンをイオン交換樹脂処理により酸や塩類
を除去した。このェマルジョンにＩＮの塩酸を加えてＰ
Ｈ＝１に調節し、型枠に流し込んで室温で風乾しフィル
ムを得た。試料５及び６の組成及び性質は表１の通りで
ある。・ 抗凝血性評価： 上記の方法でつくった親水性−牲水性ミクロ相分離構造
を有するブロック又はグラフト共重合体フィルムに吸水
させて平衡膨潤に達したものを試料とし、今井らの動力
学的方法（ジャーナル・オフ・バイオメディカル・マテ
リアル・リサーチ、６巻、１６５頁（１９７２王））に
準じて抗凝血性の評価を行なった。

即ち、上記各試料で表面コートしたガラス時計皿を３７
０の垣温槽に置き、各時計皿上に０．２５机の大のＡＣ
Ｄ血液をのせ、０．１モル／その塩化カルシウム水溶液
０．０２５叫を加て凝血を開始させた。ガラス板で時計
皿をおおし、所定時間毎に水を加えて希釈し、凝血を停
止させた。生成した凝血塊を水中に５分間浸糟、さらに
ホルマリンに１０分間浸して固定し、水洗後水分を除い
て秤量した。非コートガラス時計皿上における最大凝血
重量を１００とし、各試料の各接触時間における凝血重
量をこれに対する百分率として記録した。この百分率を
凝血生成率と定義する。血液接触時間９分における凝血
生成率を表２に示す。表２ 各試料の血液接触時間９分
における凝血生成率 （ガラス＝１００とする） この結果から親水性−疎水性ミクロ相分離構造を有する
共重合体からなる医療用材料が優れた抗凝血性を有する
ことがわかる。

溶血性評価： 試料１及び４について行なった溶血性評価結果を表３に
示す。

表３ 直接接触の溶血性 評価方法としては、径１比帆のガラス試験管内面に試料
ポリマーをコーティングし、この中へ１０％大赤血球懸
濁液（リン酸緩衝液）を３の‘とり、３７℃で２日間静
瞳したのち、熔血により上燈中に溶出してきたヘモグロ
ビンの４１４ｎｍの吸光度を測定した。

この結果から、本発明における親水性−疎水性ミクロ相
分離構造を有する共重合体からなる医療用材料が溶血性
においても優れていることがわかる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 親水性高分子セグメントと疎水性高分子セグメント
   の両者を有するブロツク又はグラフト共合体からなる医
   療用材料であつて、該材料の血液との接触面は親水性高
   分子セグメントが連続相、疎水性高分子セグメントが大
   きさ１０００Å以下の分散相を形成するミクロ相分離構
   造からなつていることを特徴とする血液親和性医療用材
   料。